MX2008012185A - Compuestos de purina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de purina y metodos de uso de los mismos.

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Prakash Jagtap
Andrew L Salzmar
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Inotek Pharmaceuticals Corp
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Abstract

La invención se refiere a Compuestos de Purina; a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina; y a métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía; o para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, una condición isquémica, una lesión por reperfusión, obesidad, una enfermedad de consunción, diabetes un trastorno proliferativo celular, un trastorno de la piel, una lesión inducida por radiación, una herida, o una enfermedad inflamatoria, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un sujeto que lo necesite.

Description

COMPUESTOS DE PURINA Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/785,093, presentada el 20 de marzo de 2006, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/785,092, presentada el 23 de marzo de 2006, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/785,014, presentada el 23 de marzo de 2006, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/785,094, presentada el 23 de marzo de 2006, la divulgación total de cada una de las cuales se incorpora como referencia a la presente en su totalidad. 1 ¦ CAMPO DE LA I VENCIÓN La invención se refiere a compuestos de purina; a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de purina; y a métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía; o para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, una condición isquémica, una lesión por reperfusión, obesidad, una enfermedad de consunción, diabetes, un trastorno proliferativo celular, un trastorno de la piel, una lesión inducida por radiación, una herida, o una enfermedad inflamatoria, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de purina a un sujeto que lo necesite. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina es un nucleósido de purina que se presenta naturalmente, que es ubicuito en los tipos de células de mamífero. La adenosina ejerce sus efectos biológicos mediante su interacción con los receptores de superficie celular A(, A2 (además sub-clasificado como A2A y A2B), y A3, los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Se cree que los subtipos de receptores A, y A2A tienen papeles complementarios en la regulación de adenosina del suministro de energía una célula. La adenosina, que es un producto metabólico del ATP, se difunde desde la célula, y activa localmente al receptor A, para disminuir la demanda de oxígeno, o activa al receptor A2A para aumentar el suministro de oxígeno, reinstaurando de esta manera el equilibrio de suministro y demanda de energía dentro del tejido. La acción combinada de los subtipos At y A2 aumenta la cantidad de oxígeno disponible para el tejido, y protege a las células contra el daño causado por un desequilibrio de corto plazo de oxígeno. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir el daño del tejido durante los traumas, tales como hipoxia, una condición isquémica, hipotensión, y actividad de convulsión. La modulación de los receptores Ai hace más lenta la velocidad de conducción en el nodo aurículo-ventricular del corazón, dando como resultado la normalización de las taquicardias supraventriculares, y el control del índice ventricular durante la fibrilación y flúter auricular. La modulación de los receptores A2A también regula la vasodilatación de coronarias. En adición, la modulación de los receptores A2A también regula la vasodilatación de coronarias, y se sabe que los agonistas de A2A sub-regulan la producción de múltiples mediadores inflamatorios, y son benéficos en diferentes modelos animales de inflamación. La adenosina también es un neuromodulador, el cual modula los mecanismos moleculares subyacentes a muchos aspectos de la función cerebral fisiológica, mediante la mediación de los efectos inhibidores centrales. Un incremento en la liberación de neurotransmisores sigue a los traumas, tales como hipoxia, isquemia, y convulsiones. Los neurotransmisores son finalmente responsables de la degeneración neural y de la muerte neural, lo cual puede provocar daño cerebral o muerte. Se piensa que la adenosina es un agente anticonvulsionante endógeno que inhibe la liberación de glutamato desde las neuronas excitadoras y el disparo neuronal. Por consiguiente, los agonistas de adenosina son útiles como agentes antiepilépticos. La adenosina tiene un papel importante como un agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena aumentan en respuesta a la isquemia y a la hipoxia, y protegen al tejido cardíaco durante y después del trauma (preacondicionamiento) . Por consiguiente, los agonistas de adenosina son útiles como agentes cardioprotectores. Se ha descrito la preparación y uso de un número de agonistas del receptor de adenosina A, (Moos y colaboradores, J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985); Thompson y colaboradores, J. Med. Chem. 3_4:3388-3390 (1991); Vittori y colaboradores, J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen y colaboradores, J. Med. Chem, 39:1463-1471 (1996); van der Wenden y colaboradores, J. Med. Chem. 41:102-108 (1998); Dalpiaz y colaboradores, Pharm. Res. 1_8_:531-536 (2001), Beakers y colaboradores, J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003); Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,589,467 a Lau y colaboradores; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,789,416, a Lum y colaboradores; y C. E. Muller, Current Medicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288). Los ésteres de 5'-nitrato de nucleósido se reportan en Lichtenthaler y colaboradores, Synthesis, 199-201 (1974), y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 3832341 a Duchinsky y colaboradores. Los receptores de adenosina A2B son ubicuitos y regulan múltiples actividades biológicas. Los receptores A2B se han implicado en la activación de los mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal, y modulación de la neurosecreción. Por ejemplo, la adenosina se enlaza con los receptores A2B sobre las células endoteliales, y estimula la angiogénesis. La adenosina también regula el crecimiento de las poblaciones de células de músculo liso en los vasos sanguíneos, y estimula los receptores A2B sobre los mastocitos, modulando de esta manera las reacciones de hipersensibilidad Tipo I. En adición, la adenosina estimula la actividad gastrosecretora mediante su ligamiento con A2B en el intestino. Los estudios in vitro han demostrado que los agonistas de los receptores de adenosina promueven la migración de las células endoteliales y de los fibroblastos, y se ha probado que los agonistas de los receptores de adenosina son útiles para tratar heridas y para promover el sanado de heridas. Los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular. Véase Bradley y colaboradores, J. Pharmacl. Exptl Ther. 2001, 299:748-52. La Publicación Internacional Número WO 95/02604 da a conocer agonistas del receptor de adenosina A3, y su uso como depresores locomotores, agentes hipotensivos, agentes ansiolíticos, cerebroprotectores, y agentes contra convulsiones. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,443,836 a Downey y colaboradores, da a conocer el uso de agonistas del receptor de adenosina A3 para prevenir daño cardíaco isquémico. Las Publicaciones Internacionales Números WO 98/50047 y WO 99/20284 también se refieren a la protección isquémica. La Publicación Internacional Número WO 01/19360 da a conocer el uso de agonistas de A3 para inducir la secreción de G-CSF, para inducir la proliferación o diferenciación de células de médula ósea o de glóbulos blancos sanguíneos, para tratar o prevenir leucopenia, para tratar o prevenir los efectos secundarios tóxicos de ciertos fármacos, para inhibir el crecimiento celular anormal, y para tratar el cáncer.
La Publicación Internacional Número WO 01/083152, da a conocer el uso de agonistas del receptor de adenosina A3, para activar a las células aniquiladoras naturales (NK). La Publicación Internacional Número WO 02/055085 da a conocer el uso de agonistas de adenosina A3 para inhibir la réplica viral. Para una revisión de los desarrollos recientes en el campo de los agonistas de los receptores de adenosina, véase C. E. Muller, "Adenosine Receptor Ligands-Recent Developments Part I. Agonists", en Current Medicinal Chemistry 2000, 7:1269-1288. Las 2-(N'-alquiliden-hidrazino)-adenosinas y sus derivados de 5'-S-alqu¡l-5'-tio se reportan en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,278,150 a Olsson y colaboradores; en la Publicación Internacional Número WO 9602553 a Di Ayres; en Niiya y colaboradores, J. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992); en Niiya y colaboradores, J. Med. Chem. 35:4562-4566 (1992); en Maget y colaboradores, Eur. J. Med. Chem. 30:15-25 (1995); en Viziano y colaboradores, J. Med. Chem. 38:3581-3585 (1995); y en Tilburg y colaboradores, J. Med. Chem.45:420-429 (2002). Los derivados de 2-ciano-adenosina se reportan en Nair y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 111:8502-8504 (1989) y en Ohno y colaboradores, Bioorg. Med. Chem., 12:2995-3007 (2004). Las purinas 2-ciano-6-sustituidas se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,219,840 a Gadient y colaboradores; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,448,236 a Monaghan; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,638,914 a Fishman y colaboradores; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,921,753 a Mandell y colaboradores; en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0032168 a Mantell y colaboradores; y en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0058641 a Mantell y colaboradores. Las adenosinas 2-amino-sustituidas y sus derivados de 5'-amida se reportan en Francis y colaboradores, J. Med. Chem. 34:2570-2579 (1991); Hutchison y colaboradores, J. Med. Chem. 31:1919-1924 (1990); Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,968,697 a Hutchison y colaboradores; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,280,015 a Jacobsen y colaboradores; y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,368,573 a Leung y colaboradores. Las 2-alquiliden-adenosinas, 2-alquilen-adenosinas, y 5'-carboxamidas de las mismas, se reportan en Cristalli y colaboradores, J. Med. Chem. 38:1462-1472 (1995); Cristalli y colaboradores, J. Med. Chem. 37:1720-1726 (1994); Homma y colaboradores, J. Med. Chem. 3_5:2881 -2890 (1992); Matsuda y colaboradores, J. Med. Chem. 35:241-252 (1992); ieger y colaboradores, J. Med. Chem. 44:531-539 (2001); Beraldi y colaboradores, J. Med. Chem. 41:3174-3185 (1998); Vittori y colaboradores, J. Med. Chem. 39:4211-4217; Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,531,457 a Linden y colaboradores; y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,180,615 a Zablocki y colaboradores. Las adenosinas 2-cloro- y 5'-sustituidas se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,589,467 a Lau y colaboradores. Los derivados de 2-pirazol y tiofeno se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,403,567 a Zablocki y colaboradores; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,214,807 a Zablocki y colaboradores; y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,440,948 a Zablocki y colaboradores. Las 2-carboxamidas y los derivados de amino-metilen-adenosina se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,525,032 a Mantell y colaboradores; en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0032168 a Mantell y colaboradores; y en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0058641 a Mantell y colaboradores. La 2-alquil- y amino-alquil-adenosina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,326,359 a Monaghan y colaboradores; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,448,236 a Monaghan y colaboradores; y en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2003/0013675 a Yeadon y colaboradores.
Los nucleósidos de 2-tioéter se reportan en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2001/0051612 a Cristalli. Los nucleósidos de 2-amino-alquilo y 5'-heterocíclicos se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,426,337 a Cox y colaboradores; en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,534,486 a Alien y colaboradores; y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,528,494 a Cox y colaboradores. Las 2-alcoxi-adenosinas se reportan en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,140,015 a Olsson y colaboradores. Los derivados de 3'-amino-adenosina se reportan como agonistas de A3 altamente selectivos en DiNinno y colaboradores, J. Med. Chem., 46:353-355, (2003); y en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2003/0055021 a DeNinno y colaboradores. Los derivados de inosina sustituida por fosfato 2',3'-cíclico se dan a conocer como útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad por reperfusión o de una enfermedad de inflamación, en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 2003/0040502 a Salzman y colaboradores. Los derivados de 2'- y 3'-monofosfato de adenosina, así como el derivado de fosfato 2' ,3'-cíclico de adenosina, se dan a conocer en Brown y colaboradores, J. Chem. Soc, 52-58 (1952).
Los ésteres de monofosfato de adenosina se dan a conocer en Sakakura y colaboradores, Org. Letters 7:1999-2002 (2005). Los agonistas del receptor de adenosina A2B que no son de adenosina, se reportan en Beukers y colaboradores, J. Med. Chem., 47:3707-3709 (2004). La Publicación del TCP Número PCT/US2006/045845, presentada el 30 de noviembre de 2006, da a conocer compuestos de purina. La cita de cualquier referencia en la sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que la referencia sea técnica anterior para esta solicitud. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula (I): (l) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es -C(0)NHR3, -CH2NHR , -CH2OS02NH2, -CH2ON 002l -CH2ONO, -CH2OS03H, -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, -CH2OH ó -CH2OS02NH-arilo, en donde cada alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es independiente; B es -OR9; C es -OR10; R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido mediante su término C, o R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; cuando A es -C(0)NHR3, -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, ó -CH2OS02NH-arilo, en donde cada alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es independiente, entonces R1 es H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-halógeno, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -(CH2)n-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalqueno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)- OH, -(CH2)n-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -(CH2)n-arilo; cuando A es -CH2OS02NH2, entonces R1 es cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; cuando A es -CH2 HR11 , -CH2ON02, -CH2ONO, -CH2OH, ó -CH2OS03H, entonces R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -H, halógeno, -CN, -NHR4, -OR\ -SR4, -NHC(0)OR\ -NHC(0)R4, -NHC(0)NHR\ -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)NHR4, -NHNHC(0)OR4, -NH-N = C(R5)R6, -NR -N = C(R5)R6 ó -NR5-N(R7)R8; R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R4 es -H, -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -O-(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; cada presentación de R5 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heteroc¡clo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH , -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)m--C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); ó R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un anillo de ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, o un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; o, cuando A es -CH2OS02NH2, -CH2ONO, -CH2OH, ó -CH2OS03H, entonces R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R6 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)„-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fen¡leno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH1 ó -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fen¡leno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se unen para formar un -heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, o un -heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros; R8 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno- (CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); Rt1 es -C(0)0(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, -C(0)NH-ar¡lo, -CH(NH2)NH2, ó -CH(NH2)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada m es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 6; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona compuestos que tienen la Fórmula (II): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH, B es -OR3; C es -OR4; en donde R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que se une por medio de su término C, o R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -halógeno, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(0)R2, -NHC(0)N(R2), -NHC(0)OR2, -C(0)OR2, -C(0)R2, -C(0)N(R2)2, -OC(0)N(R )2, -C(halógeno)3, ó -N02; cada R2 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), ó -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono); cada n es un entero en el intervalo de 0 a 6; cada p es un entero en el intervalo de 1 a 6; y cada q es un entero en el intervalo de 1 a 6.
En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (III): (III) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es -C(0)NHR3; -CH2OH, -CH2ON02l ó -CH2OS03H; B es -OR5; C es -OR6; en donde R5 y R6 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que se une por medio de su término C, o se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis ó trans uno con respecto al otro; cuando A es -C(0)NHR3; entonces R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, ó -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-halógeno; cuando A es -CH2OH, -CH2ON02, ó -CH2OS03H, entonces R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de cárbono, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 miembros)-OH , -(CH2)nOH-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), ó -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-ar¡lo; R2 es -H, -halógeno, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -CN, -OR4, -C(0)NH(CH2)nR4, -C=C-R4, -CH-CHR4, -NH-N=CHR4, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -NH-((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-(CH2)n-COOH) , -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-heterocic!o monocíclico de 3 a 7 miembros), -CHz-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ó -CH2-arilo; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-CH2OH; y n es un entero en el intervalo de 0 a 6. Un compuesto de la Fórmula (I), de la Fórmula (II), o de la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto de Purina") es útil para: (i) tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, una condición isquémica, una lesión por reperfusión, obesidad, una enfermedad de consunción, diabetes, un trastorno proliferativo celular, un trastorno de la piel, una lesión inducida por radiación, una herida, o una enfermedad inflamatoria (cada una siendo una "Condición"); (¡i) reducir el índice de metabolismo de un sujeto; o (iii) proteger al corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía. La invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las composiciones son útiles para: (i) tratar o prevenir una Condición; (ii) reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o (iii) proteger al corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía. La invención además proporciona métodos para: (i) tratar o prevenir una Condición, (ii) reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o (i¡¡) proteger al corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un sujeto que lo necesite. Los detalles de la invención se estipulan en la descripción acompañante que sigue. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan a la presente como referencia para todos los propósitos. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los niveles en plasma del Compuesto 54, y el área pico media del Compuesto X después de la administración intra-traqueal del Compuesto 54 a ratas. Los niveles en plasma sanguíneo de cada compuesto se midieron a los 10 minutos, a los 30 minutos, a los 60 minutos, y a los 120 minutos después de la administración del Compuesto 54. La línea denotada con -¦-representa el Compuesto 54, y la línea denotada con -?- representa el Compuesto X. El eje x representa el tiempo después de la administración en minutos; el eje y de la izquierda representa la concentración en plasma del Compuesto 54 en nanogramos/mililitro, y el eje y de la derecha representa el área pico media del Compuesto X. El área pico media del Compuesto X se correlaciona con los niveles en plasma sanguíneo del Compuesto X. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5.1 DEFINICIONES El término "alquilo de 1 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 15 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, iso-octilo, neo-octilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, neodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, y pentadecilo. En una modalidad, el grupo alquilo de 1 a 15 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOFT, -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R\ ó -C(0)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el alquilo de 1 a 15 átomos de carbono está insustituido. El término "alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, ¡so-oct¡lo, neo-octilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, y neodecilo. En una modalidad, el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R')2, -NHC(0)R\ ó -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está insustituido. El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, y neohexilo. A menos que se indique, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido. El término "alquileno de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es reemplazado con un enlace. Un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado. Los grupos alquileno de 1 a 6 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)-, -(CH(CH3)CH2)-, -(CH2CH2CH2CH2)-, -(CH2CH(CH3)CH2)-, -(CH2CH2CH2CH2CH2)- y -(CH2CH2CH2CH2CH2CH2)-. A menos que se indique, el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido. El término "alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, iso-octilo, neo-octilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, y neodecilo. En una modalidad, el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R*)2, -NHC(0)R', ó C(0)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono está insustituido. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y cuando menos un doble enlace. Los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, butileno secundario, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, e ¡sohexeno. En una modalidad, el grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN', -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R" ó -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono está insustituido. El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y cuando menos un triple enlace. Los ejemplos de un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, butino secundario, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, e isohexino. El término "alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono", se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y cuando menos un triple enlace. Los ejemplos de un grupo alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, butino secundario, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, isohexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, isoheptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino, 4-octino, iso-octino, 1-nonino, 2-nonino, 3-nonino, 4-nonino, isononino, 1-decino, 2-decino, 3-decino, 4-decino, 5-decino, e isodecino. El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fenilo o a un grupo naftilo. En una modalidad, el grupo arilo está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', i -OC(0)R\ -N(R')2, -NHC(0)R', o -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo arilo está insustituido. El término "cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, es un anillo de cicloalquilo monocíclico no aromático saturado de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros. Los grupos cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. En una modalidad, el grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono está insustituido. El término "cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, es un anillo carbocíclico monocíclico no aromático de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros, que tiene cuando menos un doble enlace endocíclico, pero que no es aromático. Se debe entender que, cuando cualesquiera dos grupos, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 miembros, el átomo de carbono con el que están unidos los dos grupos sigue siendo tetravalente. Los grupos cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, 1 ,3-ciclobutadienilo, ciclopentenilo, 1,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, 1 ,3-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, -1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclo-octenilo, 1 ,3-ciclo-octadienilo, 1,4- ciclo-octadienilo, -1,3,5-ciclo-octatrienilo. En una modalidad, el grupo cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -halógeno, -0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOFT, -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R'. o -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono está insustituido. El término "cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, es un grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono es reemplazado con un enlace, formando enantiómeros, diaestereómeros, o mezclas de diaestereómeros. Los grupos cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a: El término "cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, es un sistema de anillos de cicloalquilo bicíclico no aromático, saturado, de 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros. Los grupos cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 miembros representativos incluyen, pero no se limitan a, decahidro-naftaleno, octahidro-indeno, decahidro-benzociclo-hepteno, y dodecahidro-heptaleno. En una modalidad, el grupo cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R\ -N(R')2, -NHCÍOJR1 o -C(0)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono está insustituido. El término "cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, es un sistema de anillos de cicloalquilo bicíclico aromático o no aromático, de 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, que tiene cuando menos un doble enlace endocíclico. Se debe entender que, cuando cualesquiera dos grupos, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, el átomo de carbono con el que están unidos los dos grupos sigue siendo tetravalente. Los grupos cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono representativos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidro-naftaleno, octahidro-naftaleno, hexahidro-naftaleno, hexahidro-indeno, tetrahidro-indeno, octahidro-benzo-ciclohepteno, hexahidro-benzo-ciclohepteno, tetra idro-benzo-ciclohepteno, decahidro-heptaleno, octahidro-heptaleno, hexahidro-heptaleno, y tetrahidro-heptaleno. En una modalidad, el grupo cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono está insustituido. El término "2-ciclopentenilo", como se utiliza en la presente, se refiere al siguiente grupo químico: El término "3-ciclopentenilo", como se utiliza en la presente, se refiere al siguiente grupo químico: El término "4-ciclopentenilo", como se utiliza en la presente, se refiere al siguiente grupo químico: El término "2-ciclohexenilo", como se utiliza en la presente, se refiere al siguiente grupo químico: El término "3-ciclohexenilo", como se utiliza en la presente, se refiere al siguiente grupo químico: El término "4-ciclohexenilo", como se utiliza en la presente, se refiere al siguiente grupo químico: El término "cantidad efectiva", como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de un Compuesto de Purina que es efectiva para el tratamiento o la prevención de una Condición. El término "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a -F, -Cl, -Br, ó -I. El término "heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros" se refiere a: (i) un cicloalquilo monocíclico no aromático de 3 ó 4 miembros, en donde uno de los átomos de carbono del anillo ha sido reemplazado con un átomo de N, O, ó S; o (i¡) un cicloalquilo monocíclico aromático o no aromático de 5, 6, ó 7 miembros, en donde de 1 a 4 átomos de carbono del anillo han sido independientemente reemplazados por un átomo de N, O, ó S. Los heterociclos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros se pueden unir por medio de un átomo de feitrógeno, azufre, o carbono del anillo. Los heterociclos monocíclicos aromáticos de 3 a 7 miembros se unen por medio de un átomo de carbono del anillo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros incluyen, pero no se limitan a, furanilo, furazanilo, ¡midazolidinilo, imidazolintlo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazol, pirido-imidazol, pirido-tiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidro-furanilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tieno-oxazolilo, tieno-imidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo. En una modalidad, el grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-OR\ -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)OF)', -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros está insustituido. En una modalidad, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es tetrazolilo. En otra modalidad, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es oxazolilo. En todavía otra modalidad, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es imidazolilo. En todavía otra modalidad, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es triazolilo. El término "heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros" se refiere a un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, en donde uno de los átomos de hidrógeno del heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es reemplazado con un enlace. Los ejemplos representativos de un grupo heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros incluyen, pero no se limitan a: En una modalidad, el grupo heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, ¦COOR', -OC(0)FT, -N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -OH ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros está insustituido. El término "heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros" se refiere a un cicloalquilo bicíclico aromático o no aromático de 8 a 12 miembros, en donde uno o ambos de los anillos del sistema de anillos bicíclicos tienen de 1 a 4 de sus átomos de carbono del anillo independientemente reemplazados con un átomo de N, O, ó S. En esta clase se incluyen los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que están fusionados con un anillo de benceno. Un anillo no aromático de un heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros está unido por medio de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono del anillo. Un heterociclo monocíclico aromático de 8 a 12 miembros está unido por medio de un átomo de carbono del anillo. Los ejemplos de los heterociclos bicíclicos de 8 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzo-furanilo, isoindazolilo, isoindoli!o, isoindolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, y xantenilo. En una modalidad, cada anillo del grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', - N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros está insustituido. El término "heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros" se refiere a: (i) un cicloalquilo monocíclico no aromático de 3 ó 4 miembros, en donde uno de los átomos de carbono del anillo ha sido reemplazado con un átomo de nitrógeno; o (ii) un cicloalquilo monocíclico aromático o no aromático de 5, 6, ó 7 miembros, en donde uno de los átomos de carbono del anillo ha sido reemplazado con un átomo de nitrógeno, y de 0 a 3 de los átomos de carbono del anillo restantes han sido independientemente reemplazados con un átomo de N, O, ó S. Los heterociclos monocíclicos que contienen nitrógeno de 3 a 7 miembros no aromáticos pueden estar unidos por medio de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono del anillo. Los heterociclos monocíclicos que contienen nitrógeno de 3 a 7 miembros aromáticos están unidos por medio de un átomo de carbono del anillo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros incluyen, pero no se limitan a, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazol, pirido-imidazol, pirido-tiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tieno-tiazolilo, tieno-oxazolilo, tieno-imidazolilo, tiomorfolinilo, triazinilo o triazolilo. En una modalidad, el grupo heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros está insustituido. El término "heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros" se refiere a un cicloalquilo bicíclico aromático o no aromático de 8 a 12 miembros, en donde uno de los átomos de carbono del anillo ha sido reemplazado con un átomo de nitrógeno, y de 0 a 3 de los átomos de carbono del anillo restantes han sido independientemente reemplazados con un átomo de N, O, ó S. En esta clase se incluyen los heterociclos monocíclicos que contienen nitrógeno de 3 a 7 miembros que están fusionados con un anillo de benceno. Un anillo no aromático de un heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros está unido por medio de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono del anillo. Los heterociclos monocíclicos que contienen nitrógeno de 8 a 12 miembros aromáticos están unidos por medio de un átomo de carbono. Los ejemplos de los heterociclos bicíclicos que contienen nitrógeno de 8 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, cinolinilo, decahidro-quinolinilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isoindazolilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, y xantenilo. En una modalidad, cada anillo del grupo heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', - N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el grupo heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros está insustituido. El término "arileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo arilo es reemplazado con un enlace. Los grupos arileno representativos incluyen, pero no se limitan a: En una modalidad, el grupo arileno está sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -halógeno, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', - N(R')2, -NHC(0)R' o -C(0)NHR', en donde R' es independientemente -H ó -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono insustituido. A menos que se indique, el arileno está insustituido. El término "fenileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo de benceno en donde dos de los átomos de hidrógeno del anillo de benceno han sido reemplazados con enlaces individuales. Los ejemplos representativos de un "grupo fenileno" se ilustran en seguida: La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, es una sal de un ácido y un átomo de nitrógeno básico de un Compuesto de Purina. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisínato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metan-sulfonato, etan-sulfonato, bencen-sulfonato, p-toluen-sulfonato, y pamoato (es decir, 1 , 1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal de un compuesto de purina que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o tri-alquil-aminas insustituidas o hidroxi-sustituidas, diciclohexil-amina; tributil-amina; piridina; N-metil-, N-etil-amina; dietil-amina; trietil-amina; mono-, bis-, o tris-(2-OH-alquilo inferior-aminas), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-etil)-amina, 2-hidroxi-terbutil-amina, o tris-(hidroxi-metil)-metil-amina, N,N-di-alquilo inferí o r-N-(hidroxi-alquilo inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxi-etil)-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye un hidrato de un compuesto de purina. Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo un ser humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, res, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, o babuino. En una modalidad, el mono es un Rhesus. En una modalidad, el sujeto es un ser humano.
El término "aislado y purificado", como se utiliza en la presente, significa que está separado de otros componentes de una mezcla de reacción o la fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene cuando menos el 30 por ciento, cuando menos el 35 por ciento, cuando menos el 40 por ciento, cuando menos el 45 por ciento, cuando menos el 50 por ciento, cuando menos el 55 por ciento, cuando menos el 60 por ciento, cuando menos el 65 por ciento, cuando menos el 70 por ciento, cuando menos el 75 por ciento, cuando menos el 80 por ciento, cuando menos el 85 por ciento, cuando menos el 90 por ciento, cuando menos el 95 por ciento o cuando menos el 98 por ciento de un Compuesto de Purina, en peso del aislado. En una modalidad, el aislado contiene cuando menos el 95 por ciento de un Compuesto de Purina en peso del aislado. El término "sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente", como se utiliza en la presente, significa que un Compuesto de Purina contiene no más de aproximadamente el 10 por ciento en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En una modalidad, el Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente, contiene no más de aproximadamente el 5 por ciento en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En una modalidad adicional, un Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente, no contiene más de aproximadamente el 1 por ciento en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, un Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente no contiene más de aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, un Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente no contiene más de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. El término "sustancialmente libre de su otro anómero correspondiente", como se utiliza en la presente, significa que el Compuesto de Purina no contiene más de aproximadamente el 10 por ciento en peso de su otro anómero correspondiente. En una modalidad, el Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su otro anómero correspondiente no contiene más de aproximadamente el 5 por ciento en peso de su otro anómero correspondiente. En una modalidad adicional, un Compuesto de Purina que sustancialmente libre de su otro anómero correspondiente, no contiene más de aproximadamente el 1 por ciento en peso de su otro anómero correspondiente. En otra modalidad, un Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su otro anómero correspondiente no contiene más de aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de su otro anómero correspondiente. En todavía otra modalidad, un Compuesto de Purina que está sustancialmente libre de su otro anómero correspondiente, no contiene más de aproximadamente el 0.1 por ciento en peso de su otro anómero correspondiente.
Algunas estructuras químicas se ilustran en la presente utilizando líneas en negrilla y punteadas, para representar .enlaces químicos. Estas líneas en negrilla y punteadas ilustran la estereoquímica absoluta. Una línea en negrilla indica que un sustituyente está arriba del plano del átomo de carbono con el que está unido, y una línea punteada indica que un sustituyente está debajo del plano del átomo de carbono con el que está unido. Por ejemplo, en la siguiente ilustración: El grupo A está arriba del plano del átomo de carbono con el que está unido, y el grupo B está debajo del plano del átomo de carbono con el que está unido. Un "aminoácido que se presenta naturalmente" es: L-glicina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L- isoleucina, L-serina, L-treonina, L-asparagina, L-glutamina, L-fenil-alanina, L-tirosina, L-triptófano, L-cisteína, L-metionina, L-prolina, L-aspartato, L-glutamato, L-lisina, L-arginina, o L-histidina. En la presente se utilizan las siguientes abreviaturas: Ac20 es anhídrido acético; ATP es trifosfato de adenosina; BAIB es diacetato de yodo-benceno; Bu3N es n-butil-amina; CBZCI es cloruro de carbobenciloxilo; CCPA es 2-cloro-N6-ciclopentil-adenosina; CDI es 4,5-diciano-imidazol; CHO es ovario de hámster chino; CSA es ácido canfor-sulfónico; DCC es N ,N-diciclohexil-carbodi-imida; DMF es N,N-dimet¡l-forrnamida; EDAC es clorhidrato de N-(3-dirnetil-amino-propil)-N'-etil-carbod¡-imida; EGTA es ácido bis-(3-amino-etil-éter)-?,?,?',?'-tetra-acético de etilenglicol; EtNH2 es etil-amina; EtN02 es nitro-etano; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; Et3SiCI es cloruro de trietil-sililo; LiHMDS es hexametil-disilazida de litio; eOH es metanol; MS es espectrometría de masas; ECA es adenosina-5'-(N-etil)-carboxamido; RMN es resonancia magnética nuclear; R-PIA es N6-(2-fenil-isopropil)-adenosina, isómero-R; TEMPO es 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxilo, radical libre; TFA es ácido trifluoro-acético; THF es tetrahidrof urano; TMS es trimetil-sililo; TMSOTf es triflato de trimetil-sililo. 5.1.1 LOS COMPUESTOS DE PURINA DE LA FÓRMULA ll) Como se menciona anteriormente, la presente invención abarca los Compuestos de Purina que tienen la Fórmula (I): (I) en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), y A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; y C y D son cis o trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros.
En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHC(0)OR4 ó -NHC(0)NHR\ En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)OR4, -NHNHC(0)NHR4, ó -NHNHC(0)NHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R5) R6. En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En otra modalidad, R3 es -arilo. En otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R9 y R10 son cada uno: En otra modalidad, R9 y R10 se unen para formar un grupo - P(0)(OH)-. una modalidad, A es -CH2S03Na.
En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R' es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En una modalidad específica, R1 es metilo o etilo. En otra modalidad, R es -arilo ó -(CH2)n-anlo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R9)R10. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=CH-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -NH-N=CH-fen¡leno-(CH2)mCOOH. En una modalidad adicional, R2 es -NH-N = CH-fenileno-(CH2)m-COO-(aiquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En otra modalidad, R3 es heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. En una modalidad específica, R3 es metilo. En otra modalidad específica, R3 es etilo. En una modalidad, R1 es -H, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es -H, y R3 es etilo. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 y R3 son cada uno etilo. En una modalidad, R1 es -H, R2 es -NH-N = C(R9)R10, y R3 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es -H, R2 es -NH-N=C(R9)R10, y R3 es etilo. En otra modalidad específica, R2 es -H, y R3 es etilo. En una modalidad, R3 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R es -H, R2 es -CN, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, R2 es -CN, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, R2 es -CN, y R3 es -metilo. En una modalidad adicional, R' es -metilo, R2 es -CN, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono'. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono).
En una modalidad, R2 es -halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4, ó -SR\ En otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R5)R6, y R5 y R, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R6 es -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R11 es -C(0)0-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En otra modalidad, R11 es -C(0)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, ó -C(0)NH-arilo. En otra modalidad, R11 es -CH(NH2)NH2) ó -CH(NH2)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En una modalidad, R11 es -(CH2)n-arilo. En una modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 5 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, A es -CH2ONO, -CH2OH, -CH2OS03H ó -CH2OS03Na, y R1 es -H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad adicional, A es -C(0)NHR3, R1 es -H, o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R2 es -CN, NH-N = C(R5)R6. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (I), y un vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (I) que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (I) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (I) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (I) a un sujeto que lo necesite. En una modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (167-la): (167-la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -C(0)NHR3, B es -OR9; C es -OR10; en donde R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros; R2 es -CN3 -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, - NHNHCOOR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N = C(R5)R6 o -NR5-N(R7)R8; R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R4 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); cada presentación de R5 es independientemente -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 12 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fen¡leno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)m-(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), ó R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un anillo de ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexilo, 2-ciclohexenilo, ó 3-ciclohexenilo; R6 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)„-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, ó -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se unen para formar un -heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, o un -heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros; R8 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(c¡cloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada m es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 4; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. En otra modalidad, R es -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -CN.
En otra modalidad, R2 es -NHC(0)OR4 ó -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, ó -NHNHC(0)NHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R5)R6. En una modalidad, R3 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En otra modalidad, R3 es -arilo. En otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R9 y R 0 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R9 y R10 son cada uno: En otra modalidad, R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (167-la), y un vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además los Compuestos de Purina de la Fórmula (167-la), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (167-la) a un sujeto que lo necesite. En una modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (167-lb): (167-lb) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -C(0)NHR3; B es -OR11; C es -OR12; en donde R11 y R12 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R'1 y R12 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -(CH2)n-arilo; R2 es -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NH-N = C(R9)R10, -NR5-N = C(R )R6 o -NR5-N(R7)R8; R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, o -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros; R4 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); cada presentación de R5 es independientemente -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquen¡lo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C(O)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un anillo de ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexilo, 2-ciclohexenilo, ó 3-ciclohexenilo; R6 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fen¡leno-(CH2)mCOOH , -fenileno-(CH2)m-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -fenileno-(CH2)m-COO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquen¡lo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-c¡cloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fen¡leno-(CH2)m-COO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se unen para formar un -heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, o un -heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros; R8 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R9 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)P-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)P- (cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)P-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)P-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)p-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros sustituido), -(CH2)p-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)pCOOH, -fenileno-(CH2)p-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fen¡leno-(CH2)pCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)-fenilo, ó -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó R9 y R10, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un grupo ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, ó 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; R10 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)P-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)P-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)P-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)P-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)P-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -f enileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada m es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 4; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5; cada p es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es etilo. En otra modalidad, R1 es -arilo ó -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R2 es -NHC(0)OR4 ó -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R\ -NHNHC(0)OR\ ó -NHNHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R9)R10; En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N = CH-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -NH-N=CH-fenileno-(CH2)mCOOH. En una modalidad adicional, R2 es -NH-N = CH-fenileno-(CH2)m-COO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -arilo.
En otra modalidad, R3 es - eterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros. En una modalidad específica, R3 es metilo. En otra modalidad específica, R3 es etilo. En una modalidad, R es -H, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es -H, y R3 es etilo. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 y R3 son cada uno etilo. En una modalidad, R1 es -H, R2 es -NH-N = C(R9)R10, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es -H, R2 es -NH-N=C(R9)R10, y R3 es etilo. En otra modalidad específica, R2 es -H, y R3 es etilo. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R11 y R12 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R11 y R12 son cada uno: En otra modalidad, R11 y R12 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de la Fórmula (167-lb), y un vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (167-lb), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (167-lb), a un sujeto que lo necesite. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (167-lc): (167-lc) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -C(0)NHR3; B es -OR9; C es -OR10; en donde R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; 6! D es A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis un con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -cicloaiquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloaiquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -(CH2)n-arilo; R2 es -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NR5-N=C(R5)R6, ó -NR5-N(R7)R8; R3 es cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloaiquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros; R4 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)„-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n- (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); ca'da presentación de R5 es independientemente -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un anillo de ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexilo, 2-ciclohexenilo, ó 3-ciclohexenilo; R6 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH , -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -fenileno-(CH2)mCOO-(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se unen para formar un -heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, o un -heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros; R8 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -f enileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH , -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada m es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 4; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En una modalidad específica, R1 es metilo. En una modalidad específica, R1 es etilo. En una modalidad, R1 es -arilo ó -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R' es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHC(0)OR4 ó -NHC(0)NHR\ En todavía otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, o -NHNHC(0)NHR4. En una modalidad, R3 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R9 y R10 son cada uno: En otra modalidad, R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (167-lc), y un vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (167-lc), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula ( 167- le) , a un sujeto que lo necesite. En una modalidad adicional, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (167-ld): (167-ld) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -C(0)NHR3; B es -OR9; C es -OR10; en donde R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trahs uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -(CH2)n-arilo; R2 es -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N = C(R5)R6, ó -NR5-N(R7)R8; R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R4 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); cada presentación de R5 es independientemente -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fenileno-(CH2)m-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un anillo de ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, ó 3-ciclohexenilo; R6 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -fenileno-(CH2)m-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquin¡lo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)n-fen¡leno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se unen para formar un -heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, o un -heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros; R8 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada m es independientemente un entero en el intervalo de 0 a cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En una modalidad específica, R1 es etilo. En otra modalidad, R1 es -arilo ó -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHC(0)OR4 ó -NHC(0)NHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, o -NHNHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NH-N=C(RR5)R6. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=CH-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -NH-N=CH-fenileno-(CH2)mCOOH. En una modalidad adicional, R2 es -NH-N = CH-fenileno-(CH2)m-COO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 á 10 átomos de carbono.
En otra modalidad, R3 es -arilo. En otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros.
En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R3 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad específica, R3 es metilo. En otra modalidad específica, R3 es etilo. En una modalidad, R1 es -H, y R2 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es -H, y R3 es etilo. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 y R3 son cada uno etilo. En una modalidad, R1 es -H, R2 es -NH-N=C(R5)R6, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es -H, R2 es -NH-N=C(R5)R6, y R3 es etilo. En otra modalidad específica, R2 es -H, y R3 es etilo. En una modalidad, R1 es -H, R2 es -CN, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, R2 es -CN, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, R2 es -CN, y R3 es -metflo. En una modalidad adicional, R1 es -metilo, R2 es -CN, y R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R9 y R10 son cada uno: En otra modalidad, R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (167-ld), y un vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (167-ld), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (167-ld), a un sujeto que lo necesite. En una modalidad adicional, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-la): (168-la) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OS02NH2; B es -OR9; C es -OR10; en donde R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -halógeno, -CN, -NHR8, -OR8, -SR8, -NHC(0)OR8, -NHC(0)R4, -NHC(0)NHR8, -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR8, -NHNHC(0)NHR8, o -NH-N = C(R6)R7; R4 es -H, -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)„-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R6 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)„-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(ctcloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n- arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R8 es -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C=C-arilo; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En una modalidad, R2 es -halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHR8, -OR8, ó -SR8. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(0)R4, -NHC(0)OR8, ó -NHC(0)NHR8. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR8, ó -NHNHC(0)NHR8. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R8)R7. En otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R6)R7, y R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R7 es -(CH2)n-(c¡cloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En una modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro.
En una modalidad, R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R9 y R10 son cada uno: otra modalidad, R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (la), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (la), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-la), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-la) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-la) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos Fórmula (168-lb): (168-lb) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ON02; B es -OR8; C es -OR9; en donde R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(ciclo-alquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-arilo; R2 es -CN, -NHR4, -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, -NHC(0)NHR4, -NHNHC(0)R4, - NHNHC(0)OR4, -NHNHC(0)NHR4, o -NH-N = C(R6)R7; R4 es -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R6 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n- (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R es -H. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHR4. En una modalidad adicional, R2 es NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, ó -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, ó -NHNHC(0)NHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R6)R7. En otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7, y R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R8 y R9 son independientemente el residuo aminoácido que se presenta naturalmente una modalidad específica, R8 y R9 son cada uno .
En otra modalidad, R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lb), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-lb), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lb), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lb) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lb) a un sujeto que lo necesite. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-lc): (168-lc) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2NHR5; B es -OR6; C es -OR7; en donde R6 y R7 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R6 y R7 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-arilo; R2 es -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, -NHC(0)NHR4, - NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)NHR4, o -NHNHC(0)OR4; R4 es -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C=C-arilo; R5 es -C(0)0-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)N-(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)2, -C(0)NH-arilo, -CN(NH2)NH2, ó -CH(NH2)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5.
En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En una modalidad, R1 es -arilo ó -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4, ó -SR4. En una modalidad adicional, R2 es -NMHC(0)R4, -NHC(0)OR4, ó -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, o -NHNHC(0)NHR4. En una modalidad, R5 es -C(0)0(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En otra modalidad, R5 es -C(0)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)N(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono)2, o -C(0)NH- arilo. En otra modalidad, R5 es -CH(NH2)NH2 ó -CH(NH2)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son c/'s uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R6 y R7 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R6 y R7 son cada uno: En otra modalidad, R6 y R7 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lc), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-lc), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lc), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula ( 168- te) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lc) a un sujeto que lo necesite. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-ld): (168-ld) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -R3; B es -OR8; C es -OR9; en donde R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-arilo; R2 es -H, -halógeno, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, -NHC(0)NHR4, -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)NHR4, -NHNHC(0)OR4 o -NH-N = C(R6)R7; R3 es -CH2ONO ó -CH2OS03H; R4 es -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n- arilo, -(CH2)n-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono), -(CH2)n-(heteroc¡clo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C=C-arilo; 6 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -arilo o -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -H. En una modalidad, R2 es halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4, ó -SR4.
En una modalidad adicional, R2 es -NHC(0)R\ -NHC(0)OR\ ó -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, NHNHC(0)OR4, ó -NHNHC(0)NHR\ En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R6)R7, y R6 y R7 junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R3 es -CH2ONO. En otra modalidad, R3 es -CH2OS03H. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R8 y R9 son cada uno: En otra modalidad, R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-ld), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-ld), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-ld), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-ld) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-ld) a un sujeto que lo necesite. En una modalidad adicional, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-le): (168-le) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -R3; B es -OR8; C es -OR9; en donde R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n- (cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-arilo; R2 es -halógeno, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, -NHC(0)NHR4, -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, -NHNHC(0)NHR4, o -NH-N = C(R6)R7; R3 es -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, o -CH2OS02NH-arilo, en donde cada alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es independiente; R4 es -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R6 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH , ó -fenileno- (CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 1 O átomos de carbono); R7 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), o R6 y R7, junto con átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 5. En una modalidad, R es -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4, o -SR4. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, o -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, o -NHNHC(0)NHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R6)R7. En otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7, y R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R7 es -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R8 y R9 son cada uno: En una modalidad, R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-le), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-le), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-le), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-le) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-le) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-lf): (168-lf) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ON02 ; B es -OR3; C es -OR4; en donde R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH; y R2 es -H ó -halógeno. En una modalidad, R1 es cicloalquilo monocíclico de 5 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es ciclopentilo. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -Cl. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R3 y R4 son cada uno: En otra modalidad, R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)\ La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lf), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-lf), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lf), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lf) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lf) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-lg): (168-lg) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ON02; B es -OR3; C es -OR4; en donde R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; y R2 es -H ó -halógeno. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R3 y R4 son independientemente el residuo un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R3 y R4 son cada uno.
En otra modalidad, R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lg), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-lg), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lg), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lg) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lg) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-lh): (168-lh) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ON02; B es -OR2; C es -OR3; en donde R2 y R3 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R2 y R3 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; y R1 es: En una modalidad, R1 es: En otra modalidad, R es: En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R2 y R3 son independientemente el residuo aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R2 y R3 son cada uno: En una modalidad, R2 y R3 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lh), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-lh), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lh), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lh) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-lh) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-11): (168-11) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B es -OR8; C es -OR9; en donde R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; cada R1 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)m-arilo, o ambos grupos R1, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -OR4, -SR4, -NHNHC(0)R3, -NHNHC(0)NHR3, -NHNHC(0)OR7, ó -NH-N=C(R5)R6; R3 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -0-(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R4 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -0-(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -0-(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -0-(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(c¡cloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -0-(C H2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -0-(CH2)n-arilo, o -C=C-arilo; R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R7 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-( eterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -C=C-arilo; m es un entero en el intervalo de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)m-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -OR4 ó -SR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R3, -NHNHC(0)OR7, o -NHNHC(0)NHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R5)R6. En una modalidad específica, R2 es -NH-N=CH-ciclopentilo. En una modalidad, una presentación de R1 es -H.
En otra modalidad, ambos grupos R1, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un -ciclo-alquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad, R4 es -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R8 y R9 son cada uno: En otra modalidad, RB y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (II), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (II), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-11), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-11) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-11) a un sujeto que lo necesite. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-111): (168-111) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -R3; B es -OR8; C es -OR9; en donde R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; cada R1 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -(CH2)m-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)m-arilo, o dos grupos R1, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -H, -CN, -halógeno, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, -NHC(0)NHR4, -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)NHR4, -NHNHC(0)OR4, o -NH- N=C(R6)R7; R3 es -CH2ON02, -CH2ON03 -CH2OS03H, -CH2OS02NH2, -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, -CH2OS02NH-ar¡lo, o -CH2N(R5)2; cada R4 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heteroc¡clo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -C(0)0-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2l -C(0)NH-arilo, -C(0)N(arilo)2, -CH(NH2)NH2, ó -CH(NH2)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada R5 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)„-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(c¡cloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquen¡lo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; m es un entero en el intervalo de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. En una modalidad, R1 es -NH. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros).
En todavía otra modalidad, R* es -(CH2)m-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)m-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En una modalidad adicional, R1 es -(CH2)m-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)m-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-arilo. En todavía otra modalidad, dos grupos R1, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 2. En todavía otra modalidad, m es 3. En una modalidad, R2 es -halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -N(R4)2, -OR4, ó -SR\ En una modalidad adicional, R2 es -NHC(0)R4, -NHC(0)OR4, ó -NHC(0)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, ó -NHNHC(0)NHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7, y R6 y R7, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono.
En una modalidad específica, R2 es -NH-N = CH-ciclopentilo. En una modalidad, R3 es -CH2ON02 ó -CH2ONO. En otra modalidad, R3 es -CH2OS03H, -CH2OS02NH2, -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -CH2OS02NH-arilo. En otra modalidad, R3 es -CH2N(R5)2. En una modalidad, una presentación de R1 es -H. En otra modalidad, una presentación de R1 es -H, y la otra presentación de R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, R3 es -CH2ON02. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R8 y R9 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R8 y R9 son cada uno: En otra modalidad, R8 y R9 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-111), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable.
La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-111), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-111), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-111) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-111) a un sujeto que lo necesite. En una modalidad adicional, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-IV): (168-IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B es -OR6; C es -OR7; en donde R6 y R7 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R6 y R7 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, ó -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; R2 es -H, -halógeno, -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -NHNHC(0)R3, -NHNHC(0)NHR3, -NHNHC(0)OR3, ó -NH-N=C(R4) R5; cada R3 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n- (cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, o -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó R4 y R5 junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. En una modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R' es ciclopentilo. En una modalidad, R2 es -H.
En otra modalidad, R2 es -halógeno. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -N(R3)2, -OR3, ó -SR3. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R3, -NHNHC(0)OR3, ó -NHNHC(0)NHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N=C(R4) R5. En una modalidad específica, R2 es -NH-N = CH-ciclopentilo. En una modalidad, R3 es -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R6 y R7 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R6 y R7 son cada uno: En otra modalidad, R6 y R7 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-IV), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-IV), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-IV), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-IV) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-IV) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (168-V): (168-V) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B es -OR7; C es -OFT; en donde R7 y R8 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C, o R7 y R8 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)m-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, o -(CH2)m-arilo, o R1 y R1a, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R1a es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono; R2 es -OR4, -SR4, -NHNHC(0)R3, -NHNHC(0)NHR3, -NHNHC(0)OR3, ó -NH-N=C(R5)R6; R3 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R4 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, o . -fenileno-(CH2)nCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; m es un entero en el intervalo de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. En una modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono.
En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros).
En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), o -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -(CH2)m-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En una modalidad adicional, R1 es -(CH2)m-arilo. En una modalidad, R1a es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, R1a es -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1a es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 y R1a, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R2 -OR4 ó -SR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(0)R3, -NHNHC(0)OR3, ó -NHNHC(0)NHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R5) R6. En una modalidad específica, R2 es -NH-N=CH-ciclopentilo. En una modalidad, R4 es -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R7 y R8 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R7 y R8 son cada uno: otra modalidad, R7 y R8 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-V), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (168-V), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-V), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-V) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-V) a un sujeto que lo necesite. 5.1.2 LOS COMPUESTOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (II) Como se menciona anteriormente, la presente invención abarca Compuestos de Purina que tienen la Fórmula (II): (li) en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (II), y A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; y C y D son cis o trans uno con respecto al otro. Se debe entender que, en el grupo D de los Compuestos de Purina (II), ilustrados en seguida: el grupo -(CH2)pOH se puede unir en cualquier átomo carbono del grupo: con el que está unido. En una modalidad, R es -H. En otra modalidad, R es -halógeno. En una modalidad específica, R es -Cl.
En otra modalidad, 1 es -CN. En todavía otra modalidad, R1 es -N(R2)2. En todavía otra modalidad, R1 es -OR2. En una modalidad adicional, R1 es -SR2. En otra modalidad, R1 es -NHC(0)OR2, -NHC(0)R2, ó -NHC(0)N(R2). En otra modalidad, R1 es -C(0)OR2, -C(0)R2, -C(0)N(R2)2, ó -OC(0)N(R2)2. En todavía otra modalidad, R1 es CF3. En todavía otra modalidad, R1 es -N02. En una modalidad, p es 1. En otra modalidad, p es diferente de 1. En una modalidad, q es 1. En otra modalidad, q es 2. En todavía otra modalidad, q es 3. En todavía otra modalidad, q es4. En una modalidad adicional, q es 5. En otra modalidad, q es 6. En una modalidad, R1 es -H, p es1, y q es 1. En otra modalidad, R1 es -halógeno, p es 1 , y q es1. En todavía otra modalidad, R1 es -Cl, p es 1 , y q es1. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad, R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente.
En otra modalidad, p es 1 , y R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente. En una modalidad específica, R3 y R4 son cada uno: En una modalidad, p es1, y R3 y R4 son cada uno: En otra modalidad, R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. En todavía otra modalidad, p es 1 , y R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. 5.1.3 LOS COMPUESTOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (III) Como se menciona anteriormente, la presente invención abarca los Compuestos de Purina que tienen la Fórmula (III): en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), y A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; y C y D son cis o trans uno con respecto al otro.
En una modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-1): (170-1) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -C(0)NHR3; B es -OR5; C es -OR6; en donde R5 y R6 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-. D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son c/s uno con respecto al otro; C y D son c/s o trans uno con respecto al otro; R es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)- (a rileno) -halógeno; R2 es -H, -halógeno, -OR4, -C(0)NH(CH2)nR4, -C=C-R4, - CH=CR4, -NH(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -N H((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo) , -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(ar¡leno)-(CH2)n-COOH), ó -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros); R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono; heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-CH2OH; y n es un entero en el intervalo de 0 a 6. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad específica, R1 es metilo. En otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo. En todavía otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileho)-halógeno. En una modalidad específica, R1 es 3-yodo-bencilo. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -OR4. En todavía otra modalidad, R2 es -C(0)NH(CH2)nR4. una modalidad adicional, R2 es -C=C-R4, ó -CH = CHR4 una modalidad específica, R2 otra modalidad específica, R2 En otra modalidad específica, R2 es -C=C-(CH2)5CH3. En una modalidad específica adicional, R2 es -C=C-fenilo. En otra modalidad, R2 es -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo) , -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-(CH2)n-COOH), ó -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros). En una modalidad, R3 es metilo o etilo. En una modalidad, R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R4 es -arilo. En otra modalidad, R4 es heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R4 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono.
En una modalidad adicional, R4 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-CH2OH. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-1), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable.
La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-1), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-1), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-1) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-1) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-11): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B es -OR4; C es -OR5; en donde R4 y R5 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), ó -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo; R2 es -halógeno, -CN, -C=C-R3, -C(0)NHR3, -CH = CHR3, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-N=CHR3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH(alquilo de. 1 a 6 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ó -CH2-N H-arilo; y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), ó -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -arilo. En otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros.
En todavía otra modalidad, R1 es -(arileno)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R1 es -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH. En una modalidad adicional, R1 es -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo. En otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros). En todavía otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -CN. En una modalidad adicional, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -C=C-R3 ó -CH=CHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -OH. En otra modalidad, R2 es -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -NH-N=CHR3. En una modalidad adicional, R2 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -arilo. En todavía otra modalidad, R2 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R2 es -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, ó -NH-(alqu¡leno de 1 a 6 átomos de carbono)-c¡cloalquilo. En otra modalidad, R2 es -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es-CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ó -CH2-NH-arilo. En una modalidad adicional, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -arilo. En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, ó -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-11), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-11), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-11), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-11) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-11) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-IIA): (170-IIA) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B es -OR4; C es -OR 5. en donde R4 y R5 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -arilo, -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(heferocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo; R2 es -H, -halógeno, -CN, -C=C-R3, -C(0)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-N = CHR3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo; y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -arilo. En todavía otra modalidad, R es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R1 es -(arileno)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R1 es -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH. En una modalidad adicional, R1 es -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 m¡embros)-S-arilo. En otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros). En todavía otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6^átomos de carbono)-arilo.
En otra modalidad, R2 es -CN. En una modalidad adicional, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -C=C-R3 ó -CH=CHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -OH. En otra modalidad, R2 es -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es-NH-N=CHR3. En una modalidad adicional, R2 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -arilo. En todavía otra modalidad, R2 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R2 es -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, o -NH-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo. En otra modalidad, R2 es-CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad adicional, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -arilo. En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IIA), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-IIA), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IIA), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IIA) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IIA) a un sujeto que lo necesite.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-111): (170-111) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OS03H; B es -OR4; C es -OR5; en donde R4 y R5 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -C(0)NHR3, -C=C-R3, -CH = CHR3, -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-N H-arilo, o -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R2 -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R es -arilo. En todavía otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -C=C-R3, o -CH = CHR3. En otra modalidad, R2 es-C(0)NHR3. En otra modalidad, R2 es-CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, Rz es -CH2-N H-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -arilo. En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o - eterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-111), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-111), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-111), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-111) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (168-ld) a un sujeto que lo necesite.
En una modalidad adicional, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-IV): (170-IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CHZ0N02; B es -OR4; C es -OR5; en donde R4 y R5 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -C(0)NHR3, -C=C-R3, -CH = CHR3, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH-arilo, o -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -arilo. En todavía otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -C=C-R3 ó -CH = CHR3. En otra modalidad, R2 es -C(0)NHR3. En una modalidad, R2 es -arilo. En todavía otra modalidad, R2 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R2 es -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -CH2-NH-arilo. En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -arilo.
En todavía otra modalidad, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R3 es -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula ( 70-IV), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-IV), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IV), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IV) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IV) a un sujeto que lo necesite.
En una modalidad adicional, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-V): (170-V) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -R3; B es -OR5; C es -OR6; en donde R5 y R6 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -CH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-OH)-((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R2 es -H, -halógeno, -CN, -C=C-R4, -CH=CHR4, -OH, -0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-N=CHR4, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-arilo, -NH(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -NH(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -CH2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. R3 es -(alquileno .de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; y n es O ó 1. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -arilo. En todavía otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R' es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R2 es -CN. En una modalidad adicional, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -C=C-R4 ó -CH=CHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -OH. En otra modalidad, R2 es -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) . En otra modalidad, R2 es -NH-N=CHR4. En una modalidad adicional, R2 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -arilo. En todavía otra modalidad, R2 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R2 es -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-arilo, o -NH-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono).
En otra modalidad, R2 es -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad adicional, R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros). En otra modalidad, R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros). En todavía otra modalidad, R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros) . En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En una modalidad, R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R4 es -arilo. En todavía otra modalidad, R4 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R4 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R4 es cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono sustituido por -HO. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans un con respecto al otro.
La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-V), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-V), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-V), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-V) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía , los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-V) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-VI)- (170-VI) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -C(0)NHR 3.
B es -OR 5.
C es -OR6; en donde R5 y R6 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-halógeno; R2 es -H, -halógeno, -OR4, -C(0)NH(CH2)nR4, -C=C-R4, -CH=CHR4, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-(CH2)n-COOH), o -N H((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros); R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-CH2OH; y n es un entero en el intervalo de 0 a 6. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo. En otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-halógeno. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -OR4. En una modalidad adicional, R2 es-halógeno. En otra modalidad, R2 es -C=C-R4 ó -CH=CHR4. En otra modalidad, R2 es -C(0)NH(CH2)nR4. En una modalidad adicional, R2 es -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-(CH2)n-COOH), o -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros). En una modalidad, R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. s 155 En otra modalidad, R4 es -arilo. En todavía otra modalidad, R4 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R4 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R4 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-CH2-OH. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad específica, R5 y R6 son cada uno: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula ( 70-VI), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-VI), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VI), a un sujeto que lo necesite.
La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VI) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VI) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-VII): (170-VII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CHjOH; B es -OR4; C es -OR5; en donde R4 y R5 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R' es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo; R2 es -H, -halógeno, -CN, -C=C-R3, -C(0)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-N = CHR3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -ario, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -N H ((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -CH2-0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-ar¡lo; y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R' es -arilo. En otra modalidad, R1 es -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad adicional, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH. En todavía otra modalidad, R1 es -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo. En otra modalidad, R1 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros). En una modalidad adicional, R1 es -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una modalidad, R* es -H.
En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R2 es -arilo. En una modalidad adicional, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -C=C-R3 ó -CH=CHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -OH. En otra modalidad, R2 es -C(0)NHR3. En una modalidad adicional, R2 es -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, o -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad adicional, R2 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R3 es -arilo. En otra modalidad, R3 es -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En una modalidad adicional, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros.
En todavía otra modalidad, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad específica, R4 y R5 son cada uno: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VII), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-VII), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VII), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VII) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VII) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-VIII): (170-VIII) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OSO3H; B es -OR"; C es -OR5; en donde R4 y R5 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C; D es: A y B son trans uno con respecto al otro B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cís o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -C(0)NHR3, -C=C-R3, -CH=CHR3, -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH-arilo, o-CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R1 es -arilo. En otra modalidad, R es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad adicional, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía otra modalidad, R1 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -C=C-R3, ó -CH=CHR3. En otra modalidad, R2 es -C(0)NHR3. En otra modalidad, R2 es-CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R3 es -arito. En una modalidad adicional, R3 es -heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterocíclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En todavía modalidad, R3 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad específica, R4 y R5 son cada uno: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VIII), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-VIII), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula ( 170- III), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VIII) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-VIII) a un sujeto que lo necesite. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-IX): (170-IX) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ON02; B es -OR4; C es -OR5; en donde R4 y R5 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C; D es A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R' es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - a r i I o , -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R2 es -H. -halógeno, -C(0)NHR3, -C=C-R3, -CH = CHR3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo bicíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos dé carbono), -CH2-NH-arilo, o -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R1 es -arilo. En una modalidad adicional, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros.
En todavía otra modalidad, R1 es -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -C=C-R3, o -CH=CHR3. En otra modalidad, R2 es -C(0)NHR3. En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad, R3 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, R3 es -arilo. En una modalidad adicional, R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad específica, R4 y R5 son cada uno: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IX), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-IX), que están en una forma aislada y purificada.
La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IX), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IX) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-IX) a un sujeto que lo necesite. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula (170-X): (170-X) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -F¡3; B es -OR5; C es -OR6; en donde R5 y R6 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido por medio de su término C; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -CH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-OH)-((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R2 es -H, -halógeno, -C=C-R4, -CH=CHR4, -OH, -0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-N=CHR4, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-arilo, -NH(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -NH(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2- NH(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-arilo; R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono), -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo bicíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; y n es 0 ó 1. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -arilo. En todavía otra modalidad, R es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono.
En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -CN. En una modalidad adicional, R2 es -halógeno. En otra modalidad, R2 es -C=C-R4, o -CH=CHR4. En todavía otra modalidad, R2 es -OH. En otra modalidad, R2 es-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es-NH-N=CHR4. En una modalidad adicional, R2 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -arilo. En todavía otra modalidad, R2 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R2 es -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-arilo, o - H-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono). En otra modalidad, R2 es -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). En todavía otra modalidad, R2 es -CH2-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -CH2-NH-arilo. En una modalidad adicional, R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros). En otra modalidad, R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros). En todavía otra modalidad, R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros) . En una modalidad, R4 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R4 es -arilo. En todavía modalidad, R4 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad adicional, R4 es -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad, R4 es -heterociclo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono sustituido por -HO. En una modalidad, n es 0. En otra modalidad, n es 1. En una modalidad, C y D son cis uno con respecto al otro. En otra modalidad, C y D son trans uno con respecto al otro. En una modalidad específica, R5 y R6 son cada uno: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-X), y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. La invención proporciona además Compuestos de Purina de la Fórmula (170-X), que están en una forma aislada y purificada. La invención proporciona todavía además, métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-X), a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-X) a un sujeto que lo necesite. La invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina de la Fórmula (170-X) a un sujeto que lo necesite. Los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), pueden existir en la forma de un solo enantiómero, por ejemplo, el ilustrado por cualquiera de la Fórmula (a') o de la Fórmula (a"): (a') (a") en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') es el enantiómero opuesto correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a') es el mismo grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a"), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a') es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a"). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") es el enantiómero opuesto correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a") es el mismo grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a'), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a") es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a'). En una modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (a'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (a') están sustancialmente libres de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (a"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (a") están sustancialmente libres de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (a"), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a') excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a"). En una modalidad adicional, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (a"), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a") excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla racémica de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (a"). En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) pueden existir en la forma de un solo enantiómero, por ejemplo, el ilustrado por cualquiera de las Fórmulas (aa') o (aa"): (aa") en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') es el enantiómero opuesto correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') es el mismo grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa").
Un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") es el enantiómero opuesto correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") es el mismo grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'). En una modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (aa'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (aa') están sustancialmente libres de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (aa"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C, y D se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (aa") están sustancialmente libres de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"). En una modalidad adicional, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'). En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (la), (II), o (III) existen como una mezcla racémica de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'), es el otro anómero correspondiente de un Compuesto de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') es el mismo que el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a'), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a'). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') es el otro anómero correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a') es el mismo que el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a') es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") es el otro anómero correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") es el mismo que el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a"), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a"). Un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") es el otro anómero correspondiente de un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") cuando el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (a") es el mismo que el grupo A del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"), y cuando el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (a") es el mismo que el grupo D del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"). En una modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (aa'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, y C se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (aa') están sustancialmente libres de su otro anómero correspondiente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (aa"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, y C se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (aa") están sustancialmente libres de su otro anómero correspondiente. En una modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (a'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, y C se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (a') están sustancialmente libres de su otro anómero correspondiente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) tienen la Fórmula (a"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, y C se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III), y en donde los Compuestos de Purina de la Fórmula (a") están sustancialmente libres de su otro anómero correspondiente. En una modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a') excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'). En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa') excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a'). En una modalidad adicional, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla racémica de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a') y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa'). En una modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a") excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"). En otra modalidad, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"), en donde la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (aa") excede a la cantidad del Compuesto de Purina de la Fórmula (a"). En una modalidad adicional, los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) existen como una mezcla racémica de un Compuesto de Purina de la Fórmula (a") y un Compuesto de Purina de la Fórmula (aa"). 5.2.1 EJEMPLOS ILUSTRATIVOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (I) Los ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen los compuestos enlistados en seguida: ?? y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (I) incluyen los compuestos enlistados en seguida: las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (I) cluyen los compuestos enlistados en seguida: lies farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuesto R1 R2 50a -H - C H H 51a -H -CH3 52a - C H C H - C H 2C H 53a - C H 2 C H -CH3 54a -CH3 -CH3 55a -CH3 -CH2C H3 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos ilustrativos de la Fórmula (I), son los siguientes compuestos: 56a" y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos ilustrativos de la Fórmula (I) son los y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos ilustrativos de la Fórmula (I) son los siguientes compuestos. i88 Otros Compuestos de Purina ilustrativos de la Fórmula cluyen los compuestos enlistados en seguida: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros Compuestos de Purina ilustrativos de la Fórmula (I) incluyen los compuestos enlistados en seguida: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos ilustrativos de la Fórmula I incluyen los compuestos enlistados en seguida: Otros compuestos ilustrativos de la Fórmula (I) son siguientes compuestos: 68 68a y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros Compuestos de Purina ilustrativos de la Fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Todavía otros Compuestos de Purina ilustrativos de la Fórmula (I) incluyen los siguientes compuestos: =CH(ciclopentilo) =CH(c¡clopent¡lo) NH-N=CH(c¡clopentilo) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.2.2 EJEMPLOS ILUSTRATIVOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (II) Los Compuestos de Purina ilustrativos de la Fórmula (II) incluyen los compuestos de la Fórmula (?G) como se estipulan en seguida: (?G) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 ?? 25 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los Compuestos de Purina ilustrativos de la Fórmula (II) incluyen los compuestos de la Fórmula (II"), como se estipulan seguida: 25 208 25 25 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Purina Fórmula (II) incluyen los siguientes compuestos: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5.2.3 EJEMPLOS ILUSTRATIVOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (III) Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Purina de la Fórmula (III) incluyen los siguientes compuestos: Compuesto R' RJ III- 1 -H -CH3 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de Compuestos de Purina Fórmula (III) incluyen los siguientes compuestos. y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de Compuestos de Purina Fórmula (III) incluyen los siguientes compuestos: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Purina de la Fórmula (III) tienen las siguientes estructuras: Otros ejemplos ilustrativos de Compuestos de Purina Fórmula (III) incluyen: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de Compuestos de Purina Fórmula (III) incluyen los siguientes compuestos: Compuesto R' - lll-20a -H lll-14a -CI las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos ilustrativos de la Fórmula (III) son: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de Compuestos de Purina Fórmula (III) tienen las estructuras: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los Compuestos de Purina de las Fórmulas (I), (II), o (III) pueden contener uno o más centros quirales. Cuando no se indica ninguna estereoquímica en una estructura o nombre químico, la estructura o el nombre abarca ambos enantiomeros, su racemato, y todas las mezclas de los mismos. Adicionalmente, los Compuestos de Purina pueden contener uno o más dobles enlaces. Cuando no se indica ningún isómero geométrico particular de un doble enlace en una estructura o nombre químico, la estructura o el nombre abarca el isómero cis del doble enlace, el isómero trans, y todas las mezclas de los mismos. 5.3 MÉTODOS PARA LA ELABORACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE PURINA Los Compuestos de Purina se pueden elaborar de acuerdo con los métodos bien conocidos por un experto en la técnica de la química orgánica, o mediante el empleo de los procedimientos sintéticos ilustrados más adelante en los Esquemas 1 a 34. El Esquema 1 muestra métodos para la elaboración de intermediarios de adenosina que son útiles para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Esquema I en donde R2 es como se define anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). El compuesto de ribosa protegido de la Fórmula 1 se puede acolar con un Compuesto de Purina de la Fórmula 2 utilizando hexametildisilazida de litio y triflato de TMS, seguido por remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético (TFA), para proporcionar los intermediarios de nucleósidos de la Fórmula 3 y sus otros anómeros correspondientes de la Fórmula 4. De una manera similar, el tetra-acetato de ribosa protegido de la Fórmula 5 se puede acoplar con un compuesto de la Fórmula 2 para proporcionar los intermediarios de nucleósidos de acetilo protegidos de la Fórmula 6, y sus otros anómeros correspondientes de la Fórmula 7. El Esquema 2 muestra un método útil para la elaboración de los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8, los cuales son útiles para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Esquema 2 en donde R1 y R2 son como se definen en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). El derivado de 6-cloro-adenosina de la Fórmula 3a se convierte en su 2',3'-acetonida utilizando acetona y 2,2-dimetoxi-propano en la presencia de ácido canfor-sulfónico (CSA). Entonces la acetonida se puede derivar adicionalmente utilizando una amina de la Fórmula R1-NH2 en la presencia de una base, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 8. De una manera alternativa, un Compuesto de Purina de la Fórmula 2 se puede acoplar con un compuesto de ribosa protegido por tetra-acetato de la Fórmula Z, utilizando exametil-disilazida de litio y trimetil-silil-trifluoro-metan-sulfonamida (triflato de TMS). El aducto resultante se puede proteger como su derivado de acetonida utilizando acetona y 2,2-dimetoxi-propano en la presencia de ácido canfor-sulfónico, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 8, como se muestra en el Esquema 3. Esquema 3 Cl tr s¾ El Esquema 4 ilustra un método general para la elaboración de los Compuestos de Purina que tienen un fosfato 2',3'-cíclico. Esquema 4 en donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Un compuesto de la Fórmula L se puede hacer reaccionar con ácido fosfórico en la presencia de 1 -butil-imidazol y n-butil-amina, en una mezcla de N.N-dimetil-formamida (DMF) y nitroetano, como se describe en Sakakura y colaboradores, Org. Letters 7:1999-2002 (2005), para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula M, que tienen un grupo fosfato 2',3'-cíclico. El Esquema 5 ilustra un método general para la elaboración de los Compuestos de Purina que tienen un 2',3'-diéster, en donde los ésteres se derivan a partir de un aminoácido que se presenta naturalmente. Esquema 5 en donde R1, Ft2, y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I); Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula Un Compuesto de Purina de la Fórmula L se puede acoplar con el término carboxilo de un aminoácido que se presenta naturalmente protegido por BOC, utilizando diciclohexil-carbodi-imida (DCC) y 4-pirrolidin-piridina en tolueno. El éster resultante se trata entonces con ácido fórmico para remover el grupo protector de BOC, y para proporcionar un Compuesto de Purina de la Fórmula L, que tiene un 2',3'-diéster. El Esquema 6 ilustra un método útil para la elaboración de los Compuestos de Purina, en donde R2 es -NH-N = C(R Esquema 6 en donde X es -Cl, ó -I; Z es R9 o R10 como se define para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I); y R1, R3, R5, y R6 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina.
Los derivados de 2-cloro-adenosina o de 2-yodo-adenosina de la Fórmula 9 se convierten hasta sus derivados de acetonida de la Fórmula 10 después de su tratamiento con 2,2-dimetoxi-propano en la presencia de ácido canfor-sulfónico, o de una manera alternativa, mediante su tratamiento con acetona en la presencia de ácido perclórico. El grupo hidroxi-metilo de los compuestos de la Fórmula 10 se convierte entonces hasta las amidas de la Fórmula 11, empleando un procedimiento de tres pasos. El grupo hidroxilo del 10 se oxida primero utilizando TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxilo, radical libre), para proporcionar los intermediarios de ácido carboxílico correspondientes, los cuales entonces se convierten hasta los intermediarios de cloruro o éster de ácido correspondientes utilizando cloruro de tionilo en metanol. Los intermediarios de cloruro de ácido se acoplan entonces con una amina de la Fórmula R3NH2, para proporcionar los compuestos de amida de la Fórmula 11. El grupo protector de acetonida de los compuestos de la Fórmula 11 se remueve entonces utilizando ácido trifluoro-acético, y, como se ilustra de una manera específica en el Esquema 1, los compuestos desprotegidos se pueden tratar entonces con hidrato de hidrazina para proporcionar las hidrazinas de la Fórmula 12, las cuales subsiguientemente se pueden acoplar con una cetona o con un aldehido que tiene la fórmula R5C(0)R6, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 13. El grupo 2', 3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 13 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina en donde R2 es -NH-N = C(R5)R6. El Esquema 7 ilustra un método para la elaboración de los Compuestos de Purina, en donde R2 es -NHNHC(0)R4, NHNHC(0)OR4, ó -NHNHC(0)NHR4. Esquema 7 en donde X es -Cl ó -I; Z es R9 y R10 como se define para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I); R1 y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de la Fórmula (I); y Ra es R4, OR4 ó -NHR4. El grupo 2',3'-isopropilidino de 2-cloro-adenosina o 2-yodo- adenosina de la Fórmula 11 se remueve utilizando ácido trifluoro- acético, y los derivados de dihidroxilo resultantes se pueden hacer reaccionar con hidrato de hidrazina para proporcionar los derivados de 2-hidrazino correspondientes. Los derivados de 2-hidrazino se pueden acoplar entonces con un compuesto de la Fórmula Ra-C(0)-G para proporcionar los compuestos de la Fórmula 14. El grupo 2', 3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 14 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina en donde R2 es -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)OR4, ó -NHNHC(0)NHR4. El Esquema 8 muestra un método útil para la elaboración de los Compuestos de Purina, en donde R2 es -CN.
Esquema TF A-agua (1:4)óHCI en donde Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I); y R1 y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina. El acetato de 2-amino-purinilo de la Fórmula 15 se convierte hasta su análogo de 2-yodo, el cual entonces se hace reaccionar con una amina de la Fórmula R1NH2 para proporcionar los derivados de 2-yodo-adenosina de la Fórmula 16. Los compuestos de la Fórmula 16 se convierten entonces hasta sus derivados de 2-ciano correspondientes después de la cianatacion catalizada por Pd de la fracción de yoduro aromático, y subsiguientemente se oxida el grupo hidroxi-metilo hasta los ácidos carboxilicos correspondientes de la Fórmula 17 utilizando TEMPO. Los ácidos carboxilicos de la Fórmula 17 se pueden acoplar entonces con una amina que tiene la Fórmula R3NH2 en la presencia de EDAC (clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida) para proporcionar las amidas correspondientes de la Fórmula 18. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula 17 se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula 18 haciendo reaccionar primero un compuesto de la Fórmula 17 con cloruro de tionilo en metanol, y luego acoplando el metil-éster resultante con una amina de la Fórmula R3NH2. Entonces los compuestos de la Fórmula 18 se tratan con ácido (ácido trif luoro-acético o HCI), para remover el grupo acetonida, y para proporcionar los Compuestos de la Fórmula 19. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 19 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 3, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, para elaborar los Compuestos de Purina en donde Ft2 es -CN.
El Esquema 9 muestra un método para la elaboración de los Compuestos de Purina, en donde Ft2 es -NHC(0)OF¡4 ó -NHC(0)NHR4.
Esquema 9 en donde R' y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina; Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I); Rb es -R4, -OR4, o -NHR4, R4 se define como anteriormente para los compuestos de Purina de la Fórmula (I); y X es -Cl o -Br.
El grupo 2-amino del acetato de purinilo de la Fórmula 15 se acopla con un haluro de acilo, formato de halógeno, o halo-carbamilo de la fórmula R C(0)-X, o un ¡socianato de la fórmula RbN=C=0, y luego se trata con carbonato de potasio en metanol, para proporcionar los compuestos de hidroxi-metilo de la Fórmula 20. El grupo cloro de los compuestos 20 se hace reaccionar entonces con una amina de la fórmula R1-NH2, para proporcionar los compuestos de 6-amino correspondientes, los cuales entonces se oxidan utilizando TEMPO, para proporcionar los intermediarios de ácido carboxílico de la Fórmula 21. Los compuestos de ácido carboxílico de la Fórmula 21 se pueden entonces acoplar con una amina de la fórmula R3NH2, para proporcionar los compuestos de carboxamido correspondientes de la Fórmula 22. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula 21 se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula 22 haciendo reaccionar primero un compuesto de la Fórmula 21 con cloruro de tionilo en metanol, y luego acoplando el metil-éster resultante con una amina de la fórmula R3NH2. Los compuestos de la Fórmula 22 se tratan entonces con ácido (trifluoro-acético o HCI), que se pueden tratar con ácido para remover el grupo acetonida, y proporcionar los compuestos de la Fórmula 23. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 23 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 3, o de una manera alternativa, se pueden convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, para elaborar los Compuestos de Purina, en donde R2 es -NHC(0)OR4 o - NHC(0)NHR4. El Esquema 10 muestra otro método útil para la elaboración de los Compuestos de Purina, en donde R2 es -CN. Esquema 10 en donde Z es R9 o R'° como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I); y R1 y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina.
La 2,6-dicloro-purina (A) se hace reaccionar con una amina de la fórmula R NH2, para proporcionar el compuesto de amino correspondiente de la Fórmula B. El grupo 2-cloro de B se puede entonces convertir hasta un nitrilo utilizando una reacción de acoplamiento catalizada por paladio, como se describe, por ejemplo, en Zapf y colaboradores, Chemical Communications, 4:431-440 (2005), para proporcionar un compuesto de 2-ciano-purinilo de la Fórmula C. El compuesto de la Fórmula C se acopla entonces con tetra-acetato de ribofuranosa, para proporcionar un compuesto de nucleósido de triacetato de la Fórmula D. Los grupos de acetato de D subsiguientemente se hidrolizan utilizando, por ejemplo, carbonato de potasio, y el compuesto resultante de la Fórmula 17 se puede modificar adicionalmente como se describe en el Esquema 7 anterior, para proporcionar los Compuestos de Purina en donde R2 es -CN. El Esquema 11 muestra un método útil para la elaboración de los Compuestos de Purina, en donde R2 es -CN, y en donde R1 y R3 son iguales. ' Esquema 11 l.SOCI), eOH 2. R Hj 3. TFA en donde Z es R o R como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (la); y R1 y R3 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina. El grupo 2-amino del compuesto de purinilo de la Fórmula F se diazotiza utilizando, por ejemplo, ácido nitroso o un nitrito de alquilo, y la sal de diazonio resultante se puede hacer reaccionar entonces con CuCN, para proporcionar un compuesto de 2-ciano-purinilo de la Fórmula G. El grupo 5'-hidroxi-metilo de G se oxida entonces hasta el ácido carboxílico correspondiente H, utilizando TEMPO. El compuesto de la Fórmula H se hace reaccionar entonces con cloruro de t i o n i I o en metanol, para proporcionar un metil-éster intermediario, el cual subsiguientemente se hace reaccionar con una amina de la fórmula RNH2, y luego se trata con ácido trifluoro-acético, para proporcionar los compuestos de 2',3'-diol de la Fórmula K. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula K se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina, en donde R2 es -CN, y en donde R1 y R3 son iguales. El Esquema 12 muestra un método útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (la): Esquema 12 en donde R1 y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), y Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8 se pueden convertir hasta sus análogos de ácido 5'-sulfónico, los cuales entonces se pueden clorar utilizando cloruro de tionilo, para proporcionar los intermediarios correspondientes de 5'-cloro-sulfonato. Los intermediarios de cloro-sulfonato se pueden hacer reaccionar entonces con amoniaco, para proporcionar los intermediarios correspondientes de 5'-sulfonamida. La remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua, proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8a. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 8a se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Otra metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I) se describe en el Esquema 13. Esquema 13 en donde R1 y F¡2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), y Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8 se pueden convertir hasta sus análogos de 5'-nitrato utilizando ácido nítrico en la presencia de anhídrido acético, u otros agentes nitratantes, tales como MsCI/ON03, o tetrafluoroborato de nitrosonio. La remoción de acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8b. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 8b se puede convertir entonces hasta un fosfato ácido utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de (I). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde A es -CH2NHR5, se ilustra en seguida en el Esquema 14. Esquema 14 en donde F¡\ R2, y R5 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), y Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). Los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8 se pueden convertir hasta sus análogos de perclorato de 5'-alcoxi-fosfonio, utilizando CCI4-P(NMe2)3, y luego se trata el producto de esta reacción con perclorato de amonio. Subsiguientemente se puede hacer reaccionar el intermediario de perclorato de 5'-alcoxi-fosfonio con una amina de la Fórmula NH2R5, para proporcionar los análogos de 5'-amino. La remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua, proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8c. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 8c se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde A es -CH2OS03H, se ilustra en el Esquema 15. Esquema 15 en donde R1 y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), y Z es R9 o Ft10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R3 es -CH2OS03H. Los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8 se pueden tratar con un complejo de trióxido de azuf re/piridina, para proporcionar el intermediario de la sal de piridina del ácido 5'-sulfónico correspondiente. Entonces el intermediario de la sal de piridina se puede neutralizar utilizando NaOH o KOH, seguido por remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua, para proporcionar la sal de sodio o de potasio correspondiente, respectivamente, de los Compuestos de Purina de la Fórmula (Id), en donde R3 es -CH2OS03H. El tratamiento de la sal de sodio o de potasio con un ácido acuoso fuerte, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8d. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 8d, se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde A es -CH2OS03H.
La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R3 es -CH2ONO, se ilustra en el Esquema 16.
Esquema 16 en donde R1 y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (Id), y Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R3 es -CH2ONO. Los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8 se pueden tratar con un complejo de fluoroborato de nitrosonio para proporcionar los intermediarios de nitroso-oxilo correspondientes. La remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua, proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8e. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 8e se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 2, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta 2' ,3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 3, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R3 es -CH2ONO. La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde F¡3 es -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, o -CH2OS02NH-arilo, se ilustra en el Esquema 17.
Esquema 7 en donde R1 y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), y Z es R9 o R10 como se definen para los Compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -CH2OS02NH-arilo. Los intermediarios de adenosina de la Fórmula 8 se pueden hacer reaccionar con un complejo de trióxido de azuf re/piridina, para proporcionar los intermediarios de ácido 5'-sulfónico correspondientes, los cuales subsiguientemente se pueden tratar con cloruro de tionilo para proporcionar los intermediarios de 5'-cloro-sulfonato. Los intermediarios de cloro-sulfonato se pueden entonces hacer reaccionar con una amina de la fórmula H2N-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), HN(atquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, o H2N-arilo, para proporcionar los intermediarios de 5'-sulfonamida correspondientes. La remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua, proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8f. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los Compuestos de la Fórmula 8f se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R3 es -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), o -CH2OS02NH-arilo. La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I) se ilustra en el Esquema 18.
Esquema 18 en donde R1 y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-11), y Z es R8 o R9 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-II). Los derivados de 6-cloro-adenosina de la Fórmula 168-9 (preparados mediante la protección del grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 3a como su derivado de isopropilideno), se pueden hacer reaccionar con bromuro de bencilo en la presencia de KOH, para proporcionar los intermediarios de 5'-0-bencilo correspondientes. La remoción del grupo isopropilideno utilizando ácido trifluoro-acético, seguida por la reacción con hidrazina, proporcionan los derivados de 6-hidrazina de la Fórmula 168-10. Los compuestos de la Fórmula 168-10 se pueden tratar entonces con un compuesto de carbonilo de la Fórmula 168-11, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 168-12. El grupo 2' ,3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 168-12 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2,3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5. La remoción del grupo bencilo utilizando hidrogenación catalítica proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-11). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-111) se ilustra en el Esquema 19.
Esquema 19 en donde R1, R2, y R3 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-111), y Z es R8 o R9 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-111). El grupo 5'-OH de los compuestos de la Fórmula 168-9 puede ser convertido hasta un grupo R3 por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, empleando los métodos estipulados anteriormente en los Esquemas 5 a 10. La remoción subsiguiente de la unidad de acetonida utilizando ácido trifluoro-acético, seguida por la reacción con hidrazina, proporcionan los compuestos de 6-hidrazino de la Fórmula 168-13, que entonces se pueden hacer reaccionar con un compuesto de carbonilo de la Fórmula 168-11, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula 168-14. El grupo 2', 3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 168-14 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-111). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-IV) se ilustra en el Esquema 20. Esquema 20 en donde R1 y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-IV), y Z es R6 o R7 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-IV). Los derivados de 6-cloro-adenosina de la Fórmula 168-9 se pueden hacer reaccionar con bromuro de bencilo en la presencia de KOH, para proporcionar los intermediarios de 5'-0-bencilo correspondientes. La remoción del grupo isopropilideno utilizando ácido trifluoro-acético, seguida por la reacción con hidrazina, proporcionan los derivados de 6-hidrazino de la Fórmula 168-10. Los compuestos de la Fórmula 168-10 se pueden tratar entonces con un compuesto de carbonilo de la Fórmula 168-15, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 168-16. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 168-16 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5. La remoción del grupo bencilo utilizando hidrogenación catalítica proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula 8168-IV). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-V) se ilustra en el Esquema 21. Esquema 21 en donde R1, R1a, y R2 se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-V), y Z es R7 o R8 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-V).
Los derivados de 6-cloro-adenosina de la Fórmula 168-9 se pueden hacer reaccionar con bromuro de bencilo en la presencia de KOH, para proporcionar los intermediarios de 5'-0-bencilo correspondientes. La remoción del grupo isopropilideno utilizando ácido trifluoro-acético, seguida por la reacción con hidrazina, proporcionan los derivados de 6-hidrazino de la Fórmula 158-10. Los compuestos de la Fórmula 168-10 se pueden tratar entonces con un compuesto de carbonilo de la Fórmula 168-17, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 168-18. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula 168-18 se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5. La remoción del grupo bencilo utilizando hidrogenación catalítica proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula (168-V). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R1 es ciclopent-1 -ol-2-ilo, se ilustra en el Esquema 22.
Esquema 22 en donde R2 se define anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I), y Z es R2 o R3 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (I). El 2-am¡no-ciclopentanol (D') se hace reaccionar con cloruro de carboxi-bencilo (CBZCI) para proteger la funcionalidad de amino como su derivado de carboxi-bencilo. El grupo hidroxilo del derivado de carboxi-bencilo se convierte entonces hasta su trietil-silil-éter correspondiente, utilizando cloruro de trietil-sililo en la presencia de imidazol. Entonces se remueve el grupo protector de carboxi-bencilo por medio de hidrogenación catalítica, para proporcionar el compuesto de amina E', el compuesto E' se acopla con el compuesto F' en etanol a reflujo para proporcionar el compuesto G', el cual subsiguientemente se nitrata utilizando anhídrido acético/ácido nítrico, y luego se hace reaccionar con ácido trifluoro-acético para remover el grupo acetonida, y para proporcionar el compuesto H'. El grupo 2',3'-dihidroxilo del compuesto de la Fórmula H' se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R1 es ciclopent-1 -ol-2-ilo. Se debe apreciar que el Esquema 22 puede dar lugar a ocho isómeros quirales cuando R1 es ciclopent-1 -ol-2-ilo. Estos isómeros de -NHR1 se ilustran como sigue: La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R1 es ciclopent-1 - o I - 2 - i I o se ilustra en el Esquema 23.
Esquema 23 en donde R2 se define anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I), y Z es R2 o F¡3 como se definen para los Compuestos de Purina de la Fórmula (1). El 3-amino-ciclopentanol ( ) se hace reaccionar con CBZCI para proteger a la funcionalidad de amino como su derivado de carboxi-bencilo. El grupo hidroxilo del derivado de carboxi-bencilo se convierte entonces hasta su trietil-silil-éter correspondiente, utilizando cloruro de trietil-sililo en la presencia de imidazol. Entonces el grupo protector de carboxi-bencilo se remueve por medio de hidrogenación catalítica para proporcionar el compuesto de amina J'. El compuesto J' se acopla con el compuesto K' en etanol a reflujo para proporcionar el compuesto L', el cual subsiguientemente se nitrata utilizando anhídrido acético/ácido nítrico, y luego se hace reaccionar con ácido trifluoro-acético para remover el grupo acetonida y proporcionar el compuesto M'. El grupo 2',3'-dihidroxilo del compuesto de la Fórmula M' se puede entonces convertir hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para elaborar los compuestos de Purina de la Fórmula (I), en donde R1 es ciclopent-1 -ol-3-ilo.
El Esquema 24 muestra la metodología útil para la elaboración del Compuesto P', el cual es útil para elaborar los Compuestos de Purina de la Fórmula (II): Esquema 24 en donde R1, p, y q son como se definen en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (II). Un compuesto de la Fórmula N' se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula O' en etanol a reflujo, seguido por la protección del grupo2',3'-dihidroxilo como su derivado de isopropilideno, para proporcionar los compuestos de la Fórmula P'. Los compuestos hidroxilo primario de los compuestos de la Fórmula F' se protegen entonces como sus bencil-éteres, seguido por la remoción mediada por ácido del grupo isopropilideno, para proporcionar los compuestos intermediarios de la Fórmula Q'. El Esquema 25 ilustra un método para la elaboración de los Compuestos de Purina que tienen un fosfato 2',3'-cíclico: Esquema 25 en donde p y q son como se definen en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (II). Un Compuesto de Purina de la Fórmula Q' se puede hacer reaccionar con ácido fosfórico en la presencia de 1 -butil-imidazol y N-butil-amina en una mezcla de ?,?-dimetil-formamida (DMF) y nitro-etano, como se describe en Sakakura y colaboradores, Org. Letters 7:1999-2002 (2005), para proporcionar el derivado de fosfato 2',3'-cíclico correspondiente. Entonces el derivado de fosfato cíclico se somete a hidrogenación catalítica para remover los grupos protectores de bencilo, y para proporcionar un Compuesto de Purina de la Fórmula (II) que tiene un fosfato 2',3'-cíclico.
El Esquema 26 ilustra un método para la elaboración de los Compuestos de Purina que tienen un 2',3'-triéster, en donde los ásteres se derivan a partir de un aminoácido que se presenta naturalmente.
Esquema 26 en donde R1, p, y q son como se definen en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (II); y Z es F¡3 y R4 como se definen en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (II). El Esquema 27 estipula la metodología útil para la elaboración de los compuestos de la Fórmula 169-9, en donde p es 1 , y q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (II): Esquema 27 CH Intermediarios de amina de la Fórmula 169-9. en donde p es 1. en donde R' es -H o metilo, p es 1 , y q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (II). Un compuesto de la Fórmula 169-10 se hace reaccionar con hidroxilamina en un solvente tal como etanol, y la oxima resultante se reduce, utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 169-9, en donde p es 1 , y q es 1 , 2, 3, 5, ó 6. Los compuestos de la Fórmula 169-10 están comercialmente disponibles, o de una manera alternativa, se pueden preparar a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles utilizando los métodos conocidos por un experto en ta técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, los queto-ésteres 1 ,2-sustituidos de la Fórmula 169-10 se pueden sintetizar mediante la reacción de un enolato de cicloalcanona (preparado a partir de una cicloalcanona comercialmente disponible) con un cloroformato de alquilo; los queto-ésteres 1 ,3-sustituidos de la Fórmula 169-10 se pueden sintetizar mediante la 1,4-adición a una cicloalquenona conjugada comercialmente disponible; y los queto-ésteres 1 ,4-sustituidos de la Fórmula 169-10 se pueden sintetizar mediante la oxidación de los cicloalcanoles sustituidos por 4-carboxilato comercialmente disponibles. El Esquema 28 estipula la metodología útil para la elaboración de los compuestos de la Fórmula 169-9, en donde p es un entero en el intervalo de 3 a 6, y q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (II): Esquema 28 1. NH2OH ,COOR .', 2. Reducción 3. Oxidación 169-10 ,??=??-<?? ?(0)???, Hidrogenación Reducción Intermediarios de amina de la Fórmula 169-9, en donde p es de 3 a 6 en onde R' es -H o metilo, p es un entero en el intervalo de 3 a 6, q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (II), y r es un entero en el intervalo de 0 a 3. Un compuesto de la Fórmula 169-10 se hace reaccionar con hidroxilamina, y la oxima resultante se reduce, utilizando, por ejemplo, hidruro de di-isobutil-aluminio (DIBAL), seguido por la oxidación del grupo -CH2OH resultante, para proporcionar un compuesto de la Fórmula 169-11. El compuesto de la Fórmula 169-11 se puede hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula 169-12 mediante una reacción de Wittig, para proporcionar un compuesto de la Fórmula 169-13 (véase March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 956-963 (4a Edición, 1992)). La hidrogenación del compuesto de la Fórmula 169-13, utilizando, por ejemplo, H2 y Pd/C, proporciona el compuesto de la Fórmula 169-14, que entonces se puede reducir utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 169-9, en donde p es un entero en el intervalo de 3 a 6, y q se define para los Derivados de Purina de la Fórmula (II).
El Esquema 29 estipula la metodología útil para la elaboración de los intermediarios de amina de la Fórmula 169-9, en donde p es 2, y q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (II): Esquema 29 Fórmula 169-9, en donde p es 2. en donde R' es -H o metilo, p es un entero en el intervalo de 3 a 6, y q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (I). Un compuesto de la Fórmula 169-15 se puede convertir hasta la amina correspondiente mediante la reacción de la Fórmula 169-15 con hidroxilamina, seguida por la reducción selectiva de la oxima resultante, utilizando, por ejemplo, magnesio, en la presencia de formato de amonio (véase Abiraj y colaboradores, Synth. Commun. 34:599-605 (2004)). Entonces se inserta un grupo metileno entre el grupo etil-éster y el anillo carbocíclico del 169-15 utilizando, por ejemplo, una reacción de homologación de éster de Kowalski (Kowalski y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 57:7194 (1992)), para proporcionar un compuesto de la Fórmula 169-16. El compuesto de la Fórmula 169-16 se puede reducir entonces hasta el alcohol correspondiente utilizando, por ejemplo, hldruro de litio y aluminio, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 169-9, en donde p es 2 y q se define anteriormente para los Derivados de Purina de la Fórmula (I). Los compuestos de la Fórmula 169-15 están comercialmente disponibles, o de una manera alternativa, se pueden preparar a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles, empleando los métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. El Esquema 30 muestra la metodología empleada para la elaboración de los compuestos de la Fórmula (III). Esquema 30 TFA-agua en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de la Fórmula (III), y Z es R5 y R6 se define anteriormente para los Compuestos de la Fórmula (III). El grupo hidroxi-metilo de los compuestos de la Fórmula Q se convierte hasta las amidas de la Fórmula R empleando un procedimiento de tres pasos. El grupo hidroxilo de Q se oxida primero utilizando TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidiniloxilo, radical libre), para proporcionar los intermediarios de ácido carboxílico correspondientes, los cuales entonces se convierten hasta los intermediarios de cloruro o éster de ácido correspondientes, utilizando cloruro de tionilo en metanol. Los intermediarios de cloruro de ácido se acoplan entonces con una amina de la fórmula R3NH2, para proporcionar los compuestos de amida de la Fórmula R. Entonces se remueve el grupo protector de acetonida de los compuestos de la Fórmula R utilizando ácido trifluoro-acético, para proporcionar los compuestos de la Fórmula S. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula S se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (III). El Esquema 31 muestra un método útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (III): Esquema 31 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), y Z es R4 o R5 como se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III). Los compuestos intermediarios de la Fórmula Q se pueden tratar con bromuro de bencilo en la presencia de una base, tal como hidróxido de potasio, seguido por la remoción del grupo 2', 3'-isopropilideno en ácido, para proporcionar los compuestos de 2', 3'-dihidroxilo de la Fórmula T. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula T se puede entonces convertir hasta un fosfato cíclico empleando la metodología estipulada en el Esquema 4, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (III). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de las Fórmulas (170-111) y (170-VIII) se ilustra en el Esquema 32.
Esquema 32 en donde R1 y F¡2 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (170-111) y (170-VIII), y Z es R4 o R5 se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (170-VIII). Los intermediarios de adenosina de la Fórmula Q se pueden tratar con un complejo de trióxido de azufre/piridina, para proporcionar el intermediario de la sal de piridina del ácido 5'-sulfónico correspondiente. Entonces el intermediario de la sal de piridina se puede neutralizar utilizando NaOH o KOH, seguido por remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua, para proporcionar la sal de sodio o de potasio del ácido sulfónico correspondiente. El tratamiento de la sal de sodio o de potasio con un ácido acuoso fuerte, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula U. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula U se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula ( 170- I II). La metodología adicional útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (III) se describe en el Esquema 33. Esquema 33 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), y Z es 4 o R5 como se define anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III). Los intermediarios de adenosina de la Fórmula Q se pueden convertir hasta sus análogos de 5'-nitrato utilizando ácido nítrico en la presencia de anhídrido acético, u otros agentes nitratantes, tales como MsCI/ON03, o tetrafluoroborato de nitrosonio. La remoción de la acetonida utilizando ácido trifluoro-acético/agua proporciona los Compuestos de Purina de la Fórmula V. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula V se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (III). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), en donde n es 1, se describe en el Esquema 34. Esquema 34 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), en donde n es 1 ; y Z es R5 o R6 como se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (III). El grupo 5'-hidroxilo de los intermediarios de adenosina de la Fórmula Q se puede hacer reaccionar con cloruro de tionilo, para proporcionar el derivado de 5'-cloro correspondiente, el cual entonces se puede acoplar con un cuprato de la Fórmula R3CuLi, para proporcionar los compuestos de la Fórmula W. El grupo 2', 3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula W se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2',3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (III), en donde R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros). La metodología útil para la elaboración de los Compuestos de Purina de las Fórmulas (170-V) y (170-X), en donde n es 0, se describe en el Esquema 35.
Esquema 35 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente para los Compuestos de Purina de las Fórmulas (170-V) y (170-X); R3 es -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), o -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), en donde n es 0; y Z es R5 o R6 como se definen anteriormente para los Compuestos de Purina de la Fórmula (170-x). El 5'-hidroxilo de los intermediarios de adenosina de la Fórmula Q se puede convertir hasta R3, en donde R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, utilizando la química bien conocida por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, tales como los métodos estipulados en March y colaboradores, Advanced Organic Chemistry, Apéndice B, páginas 1286-1287 (4! Edición, 1992), para proporcionar los compuestos de la Fórmula Y. El grupo 2',3'-dihidroxilo de los compuestos de la Fórmula Y se puede convertir entonces hasta un fosfato cíclico utilizando la metodología estipulada en el Esquema 4, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (170-V), o de una manera alternativa, se puede convertir hasta un 2', 3'-diéster utilizando la metodología estipulada en el Esquema 5, para proporcionar los Compuestos de Purina de la Fórmula (170-X), en donde R3 es -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, o -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. 5.4 ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN Debido a su actividad, los Compuestos de Purina convenientemente son útiles en medicina veterinaria y humana. Como se describe anteriormente, los Compuestos de Purina son útiles para: (i) tratar o prevenir una condición en un sujeto que lo necesite; (ii) reducir el índice de metabolismo de un sujeto; o (iii) proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía. Cuando se administran a un sujeto, los Compuestos de Purina se pueden administrar como un componente de una composición que comprenda un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto de Purina, se pueden administrar oralmente. Los Compuestos de Purina también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales (por ejemplo, la piel) o mucocutáneos (por ejemplo, orales, rectales, y de la mucosa intestinal, etc.), mediante administración intratraqueal, o mediante inhalación, y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se pueden emplear diferentes sistemas de suministro conocidos, incluyendo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y cápsulas. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación, o tópica, en particular a los oídos, a la nariz, a los ojos, o a la piel. En algunos casos, la administración da como resultado la liberación de los Compuestos de Purina hacia la corriente sanguínea. El modo de administración se puede dejar a discreción del médico. En una modalidad, los Compuestos de Purina se administran oralmente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina se administran intravenosamente. En otra modalidad, los Compuestos de Purina se administran tópicamente. En todavía otra modalidad, los Compuestos de Purina se administran mediante inhalación. En una modalidad adicional, los Compuestos de Purina se administran intratraquealmente. En otras modalidades, puede ser deseable administrar los Compuestos de Purina localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica (por ejemplo, directamente a una herida, o en conjunto con un parche para heridas), mediante inyección, mediante intubación, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo este implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los Compuestos de Purina en el sistema nervioso central, en el sistema circulatorio, o en el tracto gastrointestinal, mediante cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, inyección intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema, y mediante inyección adyacente a un nervio periférico. La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, conectado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. En todavía otras modalidades, puede ser deseable administrar los Compuestos de Purina ocularmente. La administración ocular de los Compuestos de Purina se puede lograr utilizando un gotero para los ojos, o un lente de contacto recubierto o impregnado con el Compuesto de Purina. También se puede emplear la administración pulmonar, por ejemplo, mediante la utilización de un inhalador o nebulizador, mediante intubación, y la formulación con un agente aerosolizante, o por medio de perfusión en un tensoactivo pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos de Purina se pueden formular como un supositorio, con los aglutinantes y excipientes tradicionales, tales como triglicéridos. En otra modalidad, los Compuestos de Purina se pueden suministrar en una vesícula, en particular en un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Lopez-Berestein y colaboradores, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En todavía otra modalidad, los Compuestos de Purina se pueden suministrar en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (por ejemplo, véase Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, volumen 2, páginas 115-138 (1984)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Reí. Biomed. Eng. 1_4:201 (1987); Buchwald y colaboradores, Surgery 88.: 507 (1980); y Saudek y colaboradores, N. Engl. J Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise editores, 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball editores, 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sc¡. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy y colaboradores, Science 228:190 (1935); During y colaboradores, Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard y colaboradores, J. Neurosurg. 71:105 (1989)). En todavía otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada o sostenida en proximidad a un objetivo de los Compuestos de Purina, por ejemplo la columna vertebral, el cerebro, colon, piel, corazón, pulmón, ojo, tráquea, o tracto gastrointestinal, requiriendo de esta manera solamente de una fracción de la dosis sistémica. Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable. Estos excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquéllos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser suero, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. En adición, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administrar a un sujeto. El agua es un excipiente particularmente útil cuando se administra el Compuesto de Purina intravenosamente. También se pueden emplear soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol como excipientes líquidos, en particular para las soluciones inyectables.
Los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada y deshidratada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol, y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, o cualquier otra forma adecuada para utilizarse. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de los excipientes fisiológicamente aceptables adecuados se describen en Flemington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro editores, 19a Edición, 1995), incorporado a la presente como referencia. En una modalidad, los Compuestos de Purina se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adecuada para administración oral a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartame, o sacarina; agentes saborizantes, tales como menta, aceite de hierbabuena, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente sabrosa. Más aún, cuando están en forma de tabletas o pildoras, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta manera una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. También son adecuadas las membranas selectivamente permeables rodeando a una plataforma osmóticamente activa que impulse a un Compuesto de Purina para las composiciones oralmente administradas. En éstas últimas plataformas, el fluido desde el medio ambiente circundante a I cápsula puede ser embebido por el compuesto de impulso, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente del orden de cero, opuestamente a los perfiles en picos de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerol, o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, los Compuestos de Purina se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un regulador acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las n composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local, tal como lignocaína, para disminuir el dolor en el sitio de la inyección. En términos generales, los ingredientes se suministran ya sea por separado bien mezclados entre sí en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco, o como un concentrado sin agua, en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolleta o bolsita, indicando la cantidad del agente activo. Cuando los Compuestos de Purina se vayan a administrar mediante infusión, se pueden dosificar, por ejemplo, con una botella para infusión que contenga agua de grado farmacéutico estéril o suero. Cuando los Compuestos de Purina se administran mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o suero, de tal manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de su administración. Los Compuestos de Purina se pueden administrar por medios de liberación controlada o de liberación sostenida, o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos en este campo. Estas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar una liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos, utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los o mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para utilizarse con los ingredientes activos de la invención. Por consiguiente, la invención abarca formas de dosificación unitaria individuales adecuadas para administración oral, tales como, pero no limitándose a, tabletas, cápsulas, gelcaps, y caplets, que se adaptan para la liberación controlada o sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto de Purina para tratar o prevenir la Condición, reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o proteger el corazón de un sujeto contra el daño de miocardio durante la cardioplegía en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un mayor cumplimiento del paciente. En adición, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo del establecimiento de acción u otras características, tales como los niveles en sangre del Compuesto de Purina, y por lo tanto, pueden reducir la presentación de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un compuesto de purina que produzca inmediatamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y pueden liberar de una manera gradual y continua otras cantidades del Compuesto de Purina para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del Compuesto de Purina en el cuerpo, el Compuesto de Purina se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad del Compuesto de Purina que se esté metabolizando y excretando desde el cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo se puede estimular mediante diferentes condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de las enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad del Compuesto de Purina que sea efectiva para tratar o prevenir una Condición, para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, se puede determinar mediante técnicas clínicas convencionales. En adición, opcionalmente se pueden emplear ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se vaya a emplear también puede depender de la vía de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando, y se puede decidir de acuerdo con el juicio de un practicante del cuidado de la salud. Sin embargo, las cantidades de dosificación efectivas adecuadas están en el intervalo desde aproximadamente 10 microgramos hasta aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 horas, aunque típicamente son de aproximadamente 500 miligramos o menos por cada 4 horas. En una modalidad, la dosificación efectiva es de aproximadamente 0.01 miligramos, 0.05 miligramos, de aproximadamente 1 miligramo, de aproximadamente 50 miligramos, de aproximadamente 100 miligramos, de aproximadamente 200 miligramos, de aproximadamente 300 miligramos, de aproximadamente 400 miligramos, de aproximadamente 500 miligramos, de aproximadamente 600 miligramos, de aproximadamente 700 miligramos, de aproximadamente 800 miligramos, de aproximadamente 900 miligramos, de aproximadamente 1 gramos, de aproximadamente 1.2 gramos, de aproximadamente 1.4 gramos, de aproximadamente 1.6 gramos, de aproximadamente 1.8 gramos, de aproximadamente 2.0 gramos, de aproximadamente 2.2 gramos, de aproximadamente 2.4 gramos, de aproximadamente 2.6 gramos, de aproximadamente 2.8 gramos, de aproximadamente 3.0 gramos, de aproximadamente 3.2 gramos, de aproximadamente 3.4 gramos, de aproximadamente 3.6. gramos, de aproximadamente 3.8 gramos, de aproximadamente 4.0 gramos, de aproximadamente 4.2 gramos, de aproximadamente 4.4 gramos, de aproximadamente 4.6 gramos, de aproximadamente 4.8 gramos, y aproximadamente 5.0 gramos, cada 4 horas. Se pueden administrar dosificaciones equivalentes durante diferentes períodos de tiempo, incluyendo, pero no limitándose a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y la frecuencia de las dosificaciones correspondientes a un curso de terapia completo pueden ser determinados de acuerdo con el juicio de un practicante de la salud. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en la presente se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto de Purina, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada. La cantidad de un Compuesto de Purina que sea efectiva para tratar o prevenir una Condición, para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, típicamente está en el intervalo de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, en una modalidad, de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y en otra modalidad, de aproximadamente 1 miligramo/kilogramo a aproximadamente 20 miligramos/kilogramo de peso corporal al día.
La cantidad de un Compuesto de Purina que es efectiva para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o la temperatura corporal central de un sujeto, está típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 microgramo/miligramo a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo, en una modalidad, de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día, y en otra modalidad, de aproximadamente 1 miligramo/kilogramo a aproximadamente 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal al día. Cuando un Derivado de Purina es un componente de una solución que es útil para mantener la viabilidad de un órgano ex vivo, la concentración del Compuesto de Purina en la solución que es efectiva para mantener la viabilidad del órgano es de entre aproximadamente 1 nM y aproximadamente 1 mM. Los Compuestos de Purina se pueden ensayar in vitro o in vivo para determinar la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de utilizarse en seres humanos. Se pueden utilizar sistemas de modelos animales para la seguridad y la eficacia. Los presentes métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, pueden comprender además administrar otro agente terapéutico al sujeto al que se esté administrando un compuesto de Purina. En una modalidad, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva.
Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas por los expertos en este campo. Sin embargo, está bien dentro de la experiencia del experto determinar el intervalo de cantidad efectiva óptimo del otro agente terapéutico. En una modalidad de la invención, en donde se administra otro agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del Compuesto de Purina es menor la que sería su cantidad efectiva cuando no se administrara el otro agente terapéutico. En este caso, sin obligarse por la teoría, se cree que los Compuestos de Purina y el otro agente terapéutico actúan de una manera sinérgica. En una modalidad, el otro agente terapéutico es un agente antiinflamatorio. Los ejemplos de los agentes anti-inflamatorios útiles incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides, tales como cortisol, cortisona, fluorocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metil-prednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona; y los agentes anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, quetorolaco, ibuprofeno, naproxeno, f lurbiprofeno, quetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolaco, y nimesulida. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente anti-diabético. Los ejemplos de los agentes anti-diabéticos útiles incluyen, pero no se limitan a, glucágones; somatostatina; diazóxido; sulfonil-ureas, tales como toibutamida, acetohexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, y glimepirida; secretagogos de insulina, tales como repaglinida, y nateglinida; biguanidas, tales como metformina y fenformina; tiazolidinadionas, tales como pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona; e inhibidores de a-glucosidasa, tales como acarbosa y miglitol. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente contra glaucoma. Los ejemplos de los agentes contra glaucoma incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de apraclonidina, tartrato de brimonidina, clorhidrato de dipivefrina, clorhidrato de epinefrina, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metipranolol, timolol, maleato de timolol, clorhidrato de pilocarpina, pilocarpina, clorhidrato de dorzolamida, brinzolamida, y latanoprost. En una modalidad adicional, el otro agente terapéutico es un agente contra las enfermedades cardiovasculares. Los ejemplos de los agentes contra las enfermedades cardiovasculares útiles incluyen, pero no se limitan a, carnitina; tiamina; y los antagonistas de los receptores muscarínicos, tales como atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropio, y tolterodina. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente analgésico. Los ejemplos de los agentes analgésicos útiles incluyen, pero no se limitan a, buprenorfina, meperidina, morfina, codeína, propoxifeno, fentanilo, sufentanilo, clorhidrato de etorfina, hidrocodona, hidromorfona, nalbufina, butorfanol, oxicodona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno-sodio, acetaminofeno, xilazina, metedomidina, carprofeno, naprosina, y pentazocina. En una modalidad específica, el otro agente terapéutico es buprenorfina. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente anti-emético. Los agentes anti-eméticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetil-leucina-monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidro-canabinoles, tietil-perazina, tioproperazina, y tropisetrón. Un Compuesto de Purina y el otro agente farmacéutico pueden actuar aditivamente, o en una modalidad, sinérgicamente. En una modalidad, se administra un Compuesto de Purina de una manera concurrente con otro agente terapéutico. En otra modalidad, las presentes composiciones pueden comprender además otro agente terapéutico. En una modalidad adicional, se puede administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. De una manera alternativa, se pueden administrar de una manera concurrente una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina y una composición diferente que comprenda una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra modalidad, se administra una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el Compuesto de Purina se administra mientras que el otro agente terapéutico ejerza su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras que el Compuesto de Purina ejerza su efecto preventivo o terapéutico para el tratamiento o la prevención de una Condición, para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, o para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un factor estimulante de colonias hematopoiético. Los factores estimulantes de colonias hematopoiéticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, filgastrim, sargramostim, molgramostim , y epoietina-alfa. En todavía otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente analgésico. En una modalidad, el agente analgésico es un analgésico opioide. En otra modalidad, el analgésico es un agente analgésico no opioide. Los agentes analgésicos opioides adecuados incluyen, pero no se limitan a, morfina, eroína, codeína, nalbufina, butorfanol, xilazina, metedornidina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopón, apomorfina, normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, levorfanol, dextrometorfano, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona, y propoxifeno.
Los agentes analgésicos no opioides adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetaminofeno, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, quetoprofeno, indometacina, quetorolaco, meclof enamato, ácido mefanámico, nabumetona, naprosina, naproxeno, piroxicam, y sulindaco. En todavía otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente ansiolítico. Los agentes ansiolíticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, buspirona, y las benzodiazepinas, tales como diazepam, lorazepam, oxazapam, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido, y alprazolam. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente antibacteriano. Los agentes antibacterianos adecuados incluyen, pero no se limitan a, beta-lactamas, tales como las penicilinas, las cefalosporinas, moxalactama, imipenem/cilastatina, y aztreonam; los aminoglicósidos, tales como amicacina, gentamicina, netilmicina, y tobramicina; los macrólidos, tales como eritromicina, azitromicina, y claritromicina; las fluoroquinolinas; metronidazol; sulfonamidas; tetraciclinas; trimetotropim; y vancomicina. En todavía otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente antiviral. Los agentés antivirales adecuados incluyen, pero no se limitan a, aciclovir, amantadina, didanosina, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, rimatandina, estavudina, zalcitavina, y zitovudina. En todavía otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente anti-fúngico. Los agentes anti-fúngicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, anti-fúngicos de poiieno, tales como mistatina, anfotericina, candicidina; derivados de azol, tales como itraconazol, clotrimazol, miconazol, quetoconazol, y fluconazol; equinocandinas; 5-fluoro-citosina; griseofulvina; anfotericina B; flucitosina; triazoles, y terbinafina. En una modalidad adicional, el otro agente terapéutico es un agente anti-parasitario. Los agentes anti-parasitarios adecuados incluyen, pero no se limitan a, ivermectina, mebendazol, mefloquina, pentamidina, praziquantel, pirimetamina, y quinina. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente anti-prurítico. Los agentes anti-pruríticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alantoína, lignocaína, aceite de meleleuca, alquitrán de pino, y crotamitón. Un Compuesto de Purina y el otro agente terapéutico pueden actuar de una manera aditiva, o en una modalidad, de una manera sinérgica. En una modalidad, el Compuesto de Purina se administra de una manera concurrente con otro agente terapéutico. En otra modalidad, las presentes composiciones pueden comprender además otro agente terapéutico. En una modalidad adicional, se puede administrar una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. De una manera alternativa, se pueden administrar de una manera concurrente una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina y una composición diferente que comprenda una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En otra modalidad, se administra una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina antes o después de la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, el Compuesto de Purina se administra mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra mientras que el Compuesto de Purina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para el tratamiento o la prevención de una Condición. Una composición de la invención se puede preparar empleando un método que comprende mezclar un Compuesto de Purina y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. La mezcla se puede llevar a cabo empleando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto (o una sal) y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. 5.5 USOS TERAPÉUTICOS O PROFILÁCTICOS DE LOS COMPUESTOS DE PURINA 5.5.1 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Una enfermedad cardiovascular se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Las enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, choque circulatorio, cardiomiopatía, trasplante cardíaco, isquemia cardíaca, cardioplegía, infarto de miocardio, y una arritmia cardíaca, tal como fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, y taquicardia auricular paroxismal. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es una isquemia cardíaca, hipertensión, o ateroesclerosis. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es una arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, choque circulatorio, o cardiomiopatía. En una modalidad, la arritmia cardíaca es una taquicardia o una arritmia idiotípica. En otra modalidad, los métodos para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular son útiles para convertir una arritmia cardíaca hasta un ritmo de seno normal. En todavía otra modalidad, la taquicardia es una fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, taquicardia supraventricular paroxismal, taquicardia auricular paroxismal, taquicardia de seno, taquicardia de entrada nodal aurículo-ventricular, o taquicardia provocada por Síndrome de Wolff-Parkinson-White. En una modalidad adicional, los métodos para el tratamiento de una taquicardia son útiles para disminuir el ritmo ventricular del sujeto hasta un ritmo no menor de aproximadamente 40 latidos por minuto. En una modalidad específica, los métodos son útiles para disminuir el ritmo ventricular de un sujeto hasta un ritmo de aproximadamente 60 latidos por minutos a aproximadamente 100 latidos por minuto. 5.5.1.1 PROTECCIÓN DEL CORAZÓN DE UN SUJETO CONTRA DAÑO DE MIOCARDIO DURANTE LA CARDIOPLEGÍA En una modalidad, la invención proporciona métodos para inducir cardioplegía, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un agente inductor de cardioplegía y un Compuesto de Purina. Los agentes inductores de cardioplegía útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de potasio, procaína, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solución de St. Thomas, solución de Fremes, monoxima de 2,3-butanodiona, y esmolol. En una modalidad, el agente inductor de cardioplegía es lidocaína. En una modalidad, un agente inductor de cardioplegía y un Compuesto de Purina están presentes dentro de la misma composición. Los presentes métodos para inducir cardioplegía son útiles para prevenir o minimizar que se presente daño de miocardio durante la cardioplegía. En todavía otra modalidad, la invención proporciona métodos para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de: (a) un agente inductor de cardioplegía; y (b) un Compuesto de Purina. En una modalidad, el agente inductor de cardioplegía se administra antes de la administración del Compuesto de Purina. En otra modalidad, el Compuesto de Purina se administra antes de la administración del agente inductor de cardioplegía. En una modalidad adicional, el agente inductor de cardioplegía y el Compuesto de Purina se administran de una manera concurrente. En otra modalidad, el agente inductor de cardioplegía y el Compuesto de Purina se administran de tal manera que el Compuesto de Purina ejerza su efecto profiláctico de protección contra el daño de miocardio, mientras que el agente inductor de cardioplegía ejerza su efecto cardiopléjico. 5.5.2 TRATAMIENTO O PREVENCION DE UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA Una enfermedad inflamatoria se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir mediante la administración efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, rechazo de trasplante de órgano; lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano, incluyendo, pero no limitándose a, trasplante de los siguientes órganos: corazón, pulmón, hígado, y riñon; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades óseas asociadas con resorción ósea incrementada; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileítis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias de los pulmones, tales como asma, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias de los ojos, incluyendo distrofia de córnea, tracoma, oncocerciasis, uveítis, oftalmitis simpática, y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; enfermedades inflamatorias de las articulaciones, incluyendo artritis y osteoartritis; enfermedades inflamatorias de los ríñones, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonef ritis, y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, soriasis, y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA, y enfermedad de Alzheimer; meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, y encefalitis viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus tipo I y tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero no limitándose a, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía, tal como microaluminuria, y nefropatía diabética progresiva, polineuropatía, gangrena de los pies, enfermedad arterial coronaria ateroesclerótica, enfermedad arterial periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetótico, mononeuropatías, neuropatía autónoma, úlceras de los pies, problemas de las articulaciones, y una complicación de la piel o de la membrana mucosa, tal como una infección, una verruga, una infección candidial, o necrobiosis lipoidica diabeticorum; vasculitis inmuno-compleja, lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, enfermedad cardíaca isquémica, hipercolesterolemia, y ateroesclerosis; así como otras diferentes enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia; insuficiencia crónica del hígado, trauma de cerebro y de médula espinal, y cáncer. La enfermedad inflamatoria también puede ser una infamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque gram-positivo o gram-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo choque asociado con las citoquinas pro-inflamatorias. Este choque puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que se administre como un tratamiento para el cáncer. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de los pulmones, una enfermedad inflamatoria autoinmune, una enfermedad inflamatoria de los ojos, una enfermedad inflamatoria de las encías, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria del piel, una enfermedad inflamatoria del intestino, o una enfermedad inflamatoria de una articulación. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria de la piel es soriasis. En otra modalidad, la enfermedad inflamatoria de los pulmones es asma. 5.5.3 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UN TRASTORNO NEUROLÓGICO Un trastorno neurológico se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina.
Los trastornos neurológicos que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, un trastorno de convulsiones, tal como epilepsia; dolor, incluyendo dolor post-operatorio agudo, dolor por cáncer, dolor neuropático, dolor resultante de cirugía, dolor de parto durante el nacimiento, un síndrome de dolor psicogénico, y dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza por migraña y cefalea en racimos; delirio y demencia, tal como demencia corporal de Lewis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, o una enfermedad de Creutzfeldt- Jakob; un trastorno del sueño, tal como insomnio, hipersomnio, un síndrome de apnea del sueño, síndrome de piernas inquietas, o un parasomnio; un trastorno de nervio craneal, tal como parálisis de Bell; un trastorno del movimiento, tal como temblor, distonia, síndrome de Tourette, mioclono, enfermedad de Huntington, degeneración cortico- basal, corea, un trastorno del movimiento inducido por fármaco, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, o un síndrome Parkinsoniano, tal como atrofia de múltiples sistemas, enfermedad de Wilson, o estado de múltiples infartos; una enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple o esclerosis lateral amiotrófica; una enfermedad neuromuscular, tal como distrofia muscular; una enfermedad cerebrovascular, tal como embolia; un trastorno neuro-oftálmico; y un trastorno psiquiátrico, incluyendo, pero no limitándose a, trastornos somatoformes, tales como hipocondriasis, o trastorno dismórfico corporal; trastornos de disociación, tales como trastorno de pánico, trastornos fóbicos, o trastornos obsesivos-compulsivos; trastornos de humor, tales como depresión o trastornos bipolares; trastornos de personalidad; trastornos psicosexuales; comportamiento suicida; esquizofrenia; trastorno psicótico breve; y trastorno de desilusión. En una modalidad, el trastorno neurológico tratado o prevenido es epilepsia, dolor, o embolia. En una modalidad, los presentes métodos para el tratamiento de dolor comprenden además la administración de un agente analgésico adicional. En una modalidad específica, el agente analgésico adicional es buprenorfina. 5.5.4 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA CONDICIÓN OFTÁLMICA Una condición oftálmica se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina.
Las condiciones oftálmicas que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, glaucoma con presión infraocular normal, glaucoma con hipertensión infraocular, síndrome de pseudo-exfoliación, retinopatía isquémica, retinopatía diabética, y degeneración macular aguda. En una modalidad, el trastorno neurológico tratado o prevenido es glaucoma con hipertensión infraocular, o glaucoma con presión infraocular normal. 5.5.5 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA CONDICIÓN ISQUÉMICA Una condición isquémica se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina.
Las condiciones isquémicas que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, angina estable, angina inestable, isquemia de miocardio, isquemia hepática, isquemia de arteria mesentérica, isquemia intestinal, isquemia de miembro crítico, isquemia de miembro crítico crónica, isquemia cerebral, isquemia cardíaca aguda, y una enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como embolia o isquemia cerebral. En una modalidad, la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, enfermedad cardíaca isquémica, o isquemia cerebral. 5.5.6 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA LESIÓN POR REPERFUSIÓN Una lesión por reperfusión se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. La lesión por reperfusión puede resultar en seguida de un accesorio que se presente naturalmente, tal como un infarto de miocardio, embolia, o durante un procedimiento quirúrgico en donde se bloquee intencionalmente o no intencionalmente el flujo sanguíneo en los vasos. Las lesiones por reperfusión que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión intestinal, lesión por reperfusión de miocardio; y lesión por reperfusión resultante de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma toracoabrominal, cirugía de endaretectomía de carótida, o choque hemorrágico. En una modalidad, la lesión por reperfusión resulta de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma toracoabrominal, cirugía de endaretectomía de carótida, o choque hemorrágico. 5.5.7- TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UN TRASTORNO DE LA PIEL Un trastorno de la piel se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Los trastornos de la piel que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, pruritis; acné; irritaciones de la piel, tales como soriasis, dermatitis, rosácea, liquen plano, queratosis, irritaciones por fármacos, y granuloma anular; reacciones a quemadura de sol y fotosensibilidad de la piel; verrugas, tales como verrugas plantares, verrugas comunes, verrugas filiformes, verrugas planas, verrugas genitales, y queratosis; trastornos del pigmento de la piel, tales como albinismo, melasma, y vitíligo. En una modalidad, el trastorno de la piel es soriasis. 5.5.8 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE DIABETES La diabetes se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Los tipos de diabetes que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de insulina), diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), diabetes gestacional, insulinopatía, diabetes debida a enfermedad pancreática, diabetes asociada con otra enfermedad endocrina, tal como síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario, o somatostatinoma), síndrome de resistencia a la insulina tipo A, síndrome de resistencia a la insulina tipo B, diabetes lipatrófica, y diabetes inducida por toxinas de células-ß. En una modalidad, la diabetes es diabetes mellitus tipo I.
En otra modalidad, la diabetes es diabetes mellitus tipo II. 5.5.9 MÉTODOS PARA REDUCIR EL INDICE DE METABOLISMO DE UN SUJETO En una modalidad, la invención proporciona métodos para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad de un Compuesto de Purina que sea efectiva para hacer más lento el índice de metabolismo de un sujeto. La reducción del índice de metabolismo de un sujeto es útil para hacer más lento el ritmo cardíaco de un sujeto durante la cirugía de corazón; para proteger el tejido de un sujeto del daño durante la cirugía, en particular de la cirugía de corazón o de cerebro; para reducir la hipertensión intracraneal causada por lesión cerebral en un sujeto; o para inducir la hibernación en un sujeto. De conformidad con lo anterior, la presente invención abarca métodos para hacer más lento el ritmo cardíaco de un sujeto durante la cirugía de corazón; para proteger el tejido de un sujeto del daño durante la cirugía, en particular la cirugía de corazón o cerebro; para reducir la hipertensión intracraneal causada por lesión cerebral en el sujeto; o para inducir la hibernación en un sujeto, comprendiendo los métodos administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un sujeto que lo necesite. La reducción del índice de metabolismo en un sujeto también es útil para reducir el índice de consumo de oxígeno del sujeto. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona métodos para reducir el índice de consumo de oxígeno de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad de un Compuesto de Purina que sea efectiva para reducir el índice de consumo de oxígeno del sujeto. El suministro de oxígeno de un sujeto se podría comprometer debido a: (i) un procedimiento médico, tal como cirugía de corazón, cirugía de cerebro, trasplante de órgano, obstrucción mecánica del suministro vascular, o estenosis vascular; (i¡) un trastorno o condición médica, tal como isquemia, un trastorno respiratorio, insuficiencia respiratoria, un trastorno pulmonar, anemia, choque anafiláctico, choque hemorrágico, deshidratación, síndrome de compartimiento, trombo intravascular, choque séptico, fibrosis quística, cáncer pulmonar, embolia, una quemadura, o hemorragia interna; (¡ii) una lesión, tal como ahogamiento, una lesión de aplastamiento a uno o más miembros, ahogamiento, o sofocamiento; (iv) una vía respiratoria comprometida debido a asma, un tumor, una lesión pulmonar, o una lesión traqueal; (v) una compresión externa de uno o más vasos sanguíneos; o (vi) una obstrucción intrínseca de uno o más vasos sanguíneos. La reducción del índice de consumo de oxígeno de un sujeto es útil para el tratamiento o la prevención de daño del tejido o embolia, resultante de un suministro inadecuado de oxígeno a una célula, un tejido, un órgano, o un sistema de órganos.
En una modalidad, el índice de consumo de oxígeno de un sujeto se reduce para aumentar la resucitación de emergencia en un sujeto lesionado.
En otra modalidad, el índice de consumo de oxígeno de un sujeto se reduce antes y durante la cirugía de corazón. En una modalidad específica, el sujeto es un niño humano que se someta a cirugía de corazón pediátrica. En otra modalidad, el índice de consumo de oxígeno de un sujeto se reduce para tratar una insuficiencia respiratoria en el sujeto. En una modalidad, el índice de consumo de oxígeno de un sujeto se reduce para ayudar al metabolismo del tejido en el sujeto cuya respiración y ventilación sea facilitada por un ventilador. En una modalidad específica, el sujeto cuya ventilación y respiración es facilitada por un ventilador es un ser humano geriátrico. En otra modalidad específica, el sujeto cuya respiración y ventilación es facilitada por un ventilador es un bebé humano prematuro. En una modalidad, se puede guardar un órgano ex vivo en una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. La composición es útil para conservar la viabilidad de un órgano después de removerse de un donador, y antes de que se trasplante el órgano a un receptor. En una modalidad, el donador y el receptor son el mismo. En otra modalidad, se puede administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un sujeto que esté esperando trasplante de órgano, para reducir el índice de consumo de oxígeno del sujeto antes o durante el trasplante del órgano. La reducción del índice de metabolismo de un sujeto también es útil para reducir la temperatura corporal central de un sujeto. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona métodos para reducir la temperatura corporal central de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad de un Compuesto de Purina que sea efectiva para reducir la temperatura corporal central del sujeto. En una modalidad, la temperatura corporal central del sujeto se reduce hasta una temperatura de aproximadamente 4°C a aproximadamente 34°C. En ciertas modalidades, la temperatura corporal central del sujeto se reduce hasta aproximadamente 34°C, hasta aproximadamente 30°C, hasta aproximadamente 25°C, hasta aproximadamente 20°C, hasta aproximadamente 15°C, hasta aproximadamente 10°C, o hasta aproximadamente 4°C. En una modalidad específica, se reduce la temperatura corporal central de un sujeto para inducir hipotermia terapéutica. 5.5.10 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE OBESIDAD La obesidad se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Los tipos de obesidad que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, obesidad androide, obesidad ginoide, obesidad abdominal, obesidad relacionada con la edad, obesidad inducida por la dieta, obesidad inducida por la grasa, obesidad hipotalámico, obesidad patológica, obesidad multigénica, y obesidad visceral .
En una modalidad, la obesidad es obesidad androide. 5.5.11 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA ENFERMEDAD DE CONSUNCIÓN En una modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad de consunción, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad de un Compuesto de Purina que sea efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de consunción. Los tipos de enfermedades de consunción que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de consunción crónica, enfermedad de consunción por cáncer, y síndrome de consunción por SIDA. 5.5.12 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UN TRASTORNO PROLIFER ATIVO CELULAR Un trastorno proliferativo celular se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Los tipos de trastornos proliferativos celulares que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, cáncer, fibroides uterinos, hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, soriasis, glomerulonef ritis, restenosis en seguida de angioplastía o de cirugía vascular, formación de cicatrización hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico, infecciones fúngicas, y condiciones asociadas con apoptosis defectuosa. En una modalidad, el trastorno proliferativo celular es cáncer. 5.5.13 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE CÁNCER En una modalidad, los Compuestos de Purina también se pueden administrar para prevenir el progreso hasta un estado neoplásico o maligno, incluyendo, pero no limitándose a, los cánceres enlistados en la Tabla 1. Este uso profiláctico se indica en las condiciones conocidas o de las que se sospeche que preceden al progreso hasta neoplasia o cáncer, en particular cuando se haya presentado un crecimiento celular neoplásico consistente en hiperplasia, metaplasia, o más particularmente displasia (para una revisión de estas condiciones de crecimiento anormal, véase Robbins y Angelí, 1976, Basic Pathology, 2a Edición, W. B. Saunders Co., Filadelfia, páginas 68-79). La hiperplasia es una forma de proliferación celular controlada que involucra un incremento en el número de células en un tejido u órgano, sin una alteración significativa en la estructura o función. Por ejemplo, la hiperplasia endometrial con frecuencia precede al cáncer endometrial, y los pólipos de colon pre-cancerosos con frecuencia se transforman en lesiones cancerosas. La metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en donde un tipo de célula adulta o completamente diferenciada sustituye a otro tipo de célula adulta. La metaplasia puede presentarse en las células del tejido epitelial o conectivo. Una metaplasia típica involucra un epitelio un poco desordenadamente metaplásico. La displasia es con frecuencia un anticipo de cáncer, y se encuentra principalmente en el epitelio; es la forma más desordenada de crecimiento celular no neoplásico, que involucra una pérdida en la uniformidad celular individual y en la orientación arquitectónica de las células. Las células displásicas con frecuencia tienen núcleos anormalmente grandes y profundamente teñidos, y exhiben pleomorf ismo. La displasia se presenta característicamente cuando existe irritación crónica o inflamación, y se encuentra con frecuencia en el cérvix, en los pasajes respiratorios, en la cavidad oral, y en la vesícula biliar. De una manera alternativa o en adición a la presencia de un crecimiento celular anormal caracterizado por hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, exhibidas in vivo o exhibidas in vitro por una muestra celular de un sujeto, puede indicar la recomendabilidad de la administración profiláctica/terapéutica de la composición de la invención. Estas características de un fenotipo transformado incluyen cambios de morfología, unión más floja del sustrato, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasa, mayor transporte de azúcar, requerimiento reducido de suero, expresión de antígenos fetales, desaparición de la proteína de superficie celular de 250,000 dáltones, etc. (véase también id., en las páginas 84-90 para ver las características asociadas con un fenotipo transformado o maligno). En una modalidad específica, una leucoplacia, una lesión hiperplásica o displásica de aparición benigna del epitelio, o enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ, son lesiones pre-neoplásicas que indican la recomendabilidad de intervención profiláctica. En otra modalidad, la enfermedad fibroquística (hiperplasia quística, displasia mamaria, en particular adenosis (hiperplasia epitelial benigna)), indica la recomendabilidad de intervención profiláctica. El uso profiláctico de los compuestos y métodos de la presente invención también se indica en algunas infecciones virales que puedan conducir a cáncer. Por ejemplo, el virus de papiloma humano puede conducir a cáncer cervical Hernandez-Avila y colaboradores, Archives of Medical Research (1997) 28:265-271), el virus de Epstein-Barr (EBV) puede conducir a linfoma (véase, por ejemplo, Herrmann y colaboradores, J. Pat ol (2003) 199(2):140-5), el virus de hepatitis B o C puede conducir a carcinoma de hígado (véase, por ejemplo, El-Serag, J. Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suplemento 2):S72-8), el virus de leucemia de células-T humana (HTLV)-I puede conducir a leucemia de células-T (véase, por ejemplo, Mortreux y colaboradores, Leukemia (2003) 17(1 ):26-38), la infección por virus de herpes-8 humano puede conducir a sarcoma de Kaposi (véase, por ejemplo, Kadow y colaboradores, Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3(1 I) : 1574-9) , y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) contribuye al desarrollo de cáncer como una consecuencia de la inmunodef iciencia (véase, por ejemplo, Dal Maso y colaboradores, Lancet Oncol (2003) 4(2):110-9). En otras modalidades, un sujeto que exhiba uno o más de los siguientes factores de predisposición para malignidad, se puede tratar mediante la administración de los compuestos o métodos de la invención: una translocalización cromosómica asociada con una malignidad (por ejemplo, el cromosoma Filadelfia para la leucemia mielógena crónica, t(14;18) para el linfoma folicular, etc.), poliposis familiar o síndrome de Gardner (posibles predictores de cáncer de colon), gammopatía monoclonal benigna (un posible predictor de mieloma múltiple), un parentesco de primer grado con personas que tengan un cáncer o una enfermedad pre-cancerosa que muestre un patrón hereditario Mendeliano (genético) (por ejemplo, poliposis familiar del colon, síndrome de Gardner, exostosis hereditaria, adenomatosis poliendocrina, carcinoma de tiroides medular con producción amiloide y feocromosomoticoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, retinoblastoma, tumor de cuerpos carótidos, melanomacarcinoma cutáneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia, síndrome de Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplásica de Fanconi, y síndrome de Bloom; véase Robbins y Angelí, 1976, Basic Pathology, 2a Edición, W. B. Saunders Co., Filadelfia, páginas 112-113), etc.), y la exposición a carcinógenos (por ejemplo, fumar, e inhalación de, o contacto con, ciertos productos químicos).
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a: aniquilación de una célula de cáncer o célula neoplásica; inhibición del crecimiento de una célula de cáncer o célula neoplásica; inhibición de la réplica de una célula de cáncer o célula neoplásica; o mejoría de un síntoma de los mismos, comprendiendo los métodos administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad de los Compuestos de Purina efectiva para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer, comprendiendo este método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad de un Compuesto de Purina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo esta cantidad suficiente para tratar el cáncer. En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer, comprendiendo este método administrar a un sujeto que lo necesite, una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un Compuesto de Purina efectiva para tratar el cáncer. En una modalidad específica, el sujeto que necesita el tratamiento se ha sometido previamente a tratamiento para cáncer. Estos tratamientos previos incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia previa, radioterapia, cirugía, o inmunoterapia, tales como vacunas de cáncer. Los cánceres que se pueden tratar con los compuestos y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los cánceres que se dan a conocer en seguida en la Tabla 1, y las metástasis de los mismos. TABLA 1 Tumores sólidos, incluyendo, pero no limitándose a: Fibrosarcoma Mixosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Sarcoma osteogénico Cordoma Angiosarcoma Endoteliosarcoma Linfangiosarcoma Linfangioendoteliosarcoma Sinovioma Mesotelioma Tumor de Ewing Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Cáncer de colon Cáncer colo-rectal Cáncer de riñon Cáncer pancreático Cáncer de huesos Cáncer mama Cáncer de ovario Cáncer de próstata Cáncer de esófago Cáncer de estómago Cáncer oral Cáncer nasal Cáncer de garganta Carcinoma de células escamosas Carcinoma de células básales Adenocarcinoma Carcinoma de glándulas sudoríparas Carcinoma de glándulas sebáceas Carcinoma papilar Adenocarcinomas papilares Cis ta denoca re inoma Carcinoma medular Carcinoma broncogénico Carcinoma de células renales Cáncer adrenal Hepatoma Carcinoma de conducto biliar Coriocarcinoma Seminoma Carcinoma embrionario Tumor de Wilms Cáncer cervical Cáncer uterino Cáncer testicular Carcinoma pulmonar microcelular Carcinoma de vejiga Cáncer pulmonar Carcinoma epitelial Cáncer de cerebro Glioma Glioblastoma multiforme Astrocitoma Meduloblastoma Craneofaringioma Ependimoma Pinealoma hemangioblastoma Neuroma acústico Oligodendroglioma Meningioma Cáncer de piel Melanoma Neuroblastoma Retinoblastoma Cánceres de la sangre, incluyendo, pero no limitándose Leucemia linfoblástica aguda ("ALL") Leucemia de células-B linfoblástica aguda Leucemia de células-T linfoblástica aguda Leucemia mieloblástica aguda ("AML") Leucemia promielocítica aguda ("APL") Leucemia monoblástica aguda Leucemia eritroleucémica aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia no linfocítica aguda Leucemia no diferenciada aguda Leucemia mielocítica crónica ("CML") Leucemia linfocítica crónica ("CLL") Leucemia de células pilosas Mieloma múltiple Leucemias agudas y crónicas: Linfoblástica Mielógena Linfocítica Leucemias mielocíticas Linfomas: Enfermedad de Hodgkin Linfoma no de Hodgkin Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenstróm Enfermedad de cadena pesada Policitemia vera En una modalidad, el cáncer es cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de esófago, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de riñon, cáncer adrenal, cáncer testicular, cáncer de ovario, cáncer cervical, leucemia, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de huesos, un cáncer del sistema nervioso central, o un cáncer de la sangre o del sistema linfático. 5.5.13.1 TERAPIA DE MÚLTIPLES MODALIDADES PARA CÁNCER Los Compuestos de Purina se pueden administrar a un sujeto que se haya sometido o que se esté sometiendo actualmente a una o más modalidades de tratamiento contra el cáncer adicionales, incluyendo, pero no limitándose a, quimioterapia, radioterapia, cirugía, o inmunoterapia, tal como vacunas de cáncer. En una modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento de cáncer, los cuales comprenden: (a) administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un Compuesto de Purina; y (b) administrar a este sujeto, una o más modalidades de tratamiento contra el cáncer adicionales, incluyendo, pero no limitándose a, radioterapia, quimioterapia, cirugía, o inmunoterapia, tal como una vacuna de cáncer. En una modalidad, la administración del paso (a) ocurre antes de la administración del paso (b). En otra modalidad, la administración del paso (a) ocurre después de la administración del paso (b). En todavía otra modalidad, la administración del paso (a) ocurre de una concurrente con la administración del paso (b). En una modalidad, la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional es quimioterapia. En otra modalidad, la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional es cirugía. En todavía otra modalidad, la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional es terapia de radiación. En todavía otra modalidad, la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional es inmunoterapia, tal como vacunas de cáncer. El Compuesto de Purina y las modalidades de tratamiento adicionales de las terapias de combinación de la invención pueden actuar de una manera aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica permite el uso de dosificaciones más bajas del Compuesto de Purina y/o de la modalidad de tratamiento adicional, y/o una administración menos frecuente del Compuesto de Purina y/o de la modalidad de tratamiento adicional, a un sujeto con cáncer. La capacidad para utilizar dosificaciones más bajas de un Compuesto de Purina y/o de una modalidad de tratamiento adicional, y/o para administrar un Compuesto de Purina y la modalidad de tratamiento adicional con menos frecuencia, puede reducir la toxicidad asociada con la administración de un Compuesto de Purina y/o la modalidad de tratamiento adicional a un sujeto, sin reducir la eficacia de un Compuesto de Purina y/o de la modalidad de tratamiento adicional en el tratamiento de cáncer. En adición, un efecto sinérgico puede dar como resultado una mejor eficacia del tratamiento de cáncer, y/o la reducción de los efectos secundarios adversos o indeseados asociados con la administración de un Compuesto de Purina y/o de una modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional como monoterapia. Cuando el Compuesto de Purina y la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional se administran a un sujeto de una manera concurrente, el término "concurrente" no se limita a la administración de un Compuesto de Purina y una modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional exactamente al mismo tiempo, sino más bien significa que se administran a un sujeto en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que pueden actuar sinérgicamente para proporcionar un mayor beneficio que si se administraran de otra manera. Por ejemplo, los Compuestos de Purina se pueden administrar al mismo tiempo o en secuencia en cualquier orden en diferentes puntos del tiempo, que una modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, se deben administrar suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado, de preferencia en una forma sinérgica. El Compuesto de Purina y la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional se pueden administrar por separado, en cualquier forma apropiada, y por cualquier vía adecuada. Cuando el Compuesto de Purina y la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional no se administran de una manera concurrente, se entiende que se pueden administrar en cualquier orden a un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, un Compuesto de Purina se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas antes de), de una manera concomitante con, o subsiguientemente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas después de), la administración de una modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional (por ejemplo, radioterapia), a un sujeto que lo necesite. En diferentes modalidades, el Compuesto de Purina y la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional se administran con 1 minuto de separación, con 10 minutos de separación, con 30 minutos de separación, con menos de 1 hora de separación, con 1 hora de separación, con 1 a 2 horas de separación, con 2 horas a 3 horas de separación, con 3 horas a 4 horas de separación, con 4 horas a 5 horas de separación, con 5 horas a 6 horas de separación, con 6 horas a 7 horas de separación, con 7 horas a 8 horas de separación, con 8 horas a 9 horas de separación, con 9 horas a 10 horas de separación, con 10 horas a 11 horas de separación, con 11 horas a 12 horas de separación, con no más de 24 horas de separación, o con no más de 48 horas de separación. En una modalidad, los componentes de las terapias de combinación de la invención se administran dentro de la misma cita en el consultorio o en el hospital. En otra modalidad, el Compuesto de Purina y la modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional se administran con 1 minuto a 24 horas de separación. En una modalidad, un Compuesto de Purina se administra antes o después de una modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional, de preferencia cuando menos 1 hora, 5 horas, 12 horas, 1 día, 1 semana, 1 mes, más preferiblemente varios meses (por ejemplo, hasta 3 meses), antes o después de la administración de una modalidad de tratamiento contra el cáncer adicional. Cuando la terapia de combinación de la invención comprende administrar un Compuesto de Purina con uno o más agentes contra el cáncer adicionales, el Compuesto de Purina y los agentes contra el cáncer adicionales se pueden administrar de una manera concurrente o en secuencia a un sujeto. Los agentes también se pueden administrar cíclicamente. La terapia cíclica involucra la administración de uno o más agentes contra el cáncer durante un período de tiempo, seguida por la administración de uno o más agentes contra el cáncer diferentes durante un período de tiempo, y se repite esta administración en secuencia, es decir, el ciclo, con el objeto de reducir el desarrollo de resistencia a uno o más de los agentes contra el cáncer que se estén administrando, con el fin de evitar o reducir los efectos secundarios de uno o más de los agentes contra el cáncer que se estén administrando, y/o para mejorar la eficacia del tratamiento. Un agente contra el cáncer adicional se puede administrar durante una serie de sesiones; se puede administrar cualquiera o una combinación de los agentes contra el cáncer adicionales enlistados más adelante. La presente invención incluye métodos para el tratamiento de cáncer, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, un Compuesto de Purina, y uno o más agentes contra el cáncer adicionales, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El Compuesto de Purina y los agentes contra el cáncer adicionales pueden actuar de una manera aditiva o sinérgica. En una modalidad, el agente contra el cáncer adicional puede ser, pero no se limita a, un fármaco enlistado en la Tabla 2. TABLA 2 Agentes alquilantes Mostazas de nitrógeno: Ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Clorambucil Nitrosoureas: Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquil-sulfonatos: Busulfano Treosulfano Triazenos: Dacarbazina Complejos de platino: Cisplatina Carboplatina Oxaliplatina Alcaloides de plantas Alcaloides vinca: Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina Taxoides: Paclitaxel Docetaxel Inhibidores de topoisomerasa de ADN Epipodofilinas: Etoposida Teniposida Topotecano 9-amino-campto tecina Camptotecina Crisnatol Mitomicinas: Mitomicina C Anti-metabolitos Anti-folatos Inhibidores de DHFR: Metotrexato Trimetrexato Inhibidores de deshidrogenasa de IMP: Ácido micofenólico Tiazofurina Ribavirina EICAR Inhibidores de reductasa de ribonucleotido: Hidroxi-urea Deferoxamina Análogos de pirimidina Análogos de uracilo: 5-fluoro-uracilo Floxuridina Doxifluridina Ratitrexed Análogos de citosina Citarabina (ara C) Citosina-arabinosida Fludarabina Gemcitabina Capecitabina Análogos de purina Mercaptopurina Tioguanina Anti-metabolitos de ADN 3-HP 2'-desoxi-5-fluoro-uridina 5-HP Alfa-TGDR Glicinato de afidicolina ara-C 5-aza-2'-desoxi-citidina beta-TGDR Ciclocitidina Guanazol Glicodialdehído de inosina Macebecina II Pirazolo-imidazol Terapias hormonas Antagonistas de receptores: Anti-estrógeno: Tamoxifeno Raloxifeno Megestrol Agonista de LHRH: Goserelina Acetato de leuprolida Anti-andrógenos: Flutamida Bicalutamida Retinoides/Deltoides Ácido cis-retinoico Derivado de vitamina A: Ácido retinoico todo trans (ATRA-IV) Análogos de vitamina D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060 Terapias fotodinámicas: Vertoporfina (BPD-MA) Ftalocianina Fotosensilizante Pc4 Desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Citoquinas lnterferón-a lnterferón-ß lnterferón-? Factor de necrosis tumoral Inhibidores de anqioqénesis Angiostatina (fragmento de plasminógeno) Antitrombina anti-angiogénica III Angiozima ABT-627 Bay 12-9566 Benef ina Bevacizumab BMS-275291 Inhibidor derivado de cartílago (CDI) CAI Fragmento de complemento CD59 CEP-7055 Col 3 Combretastatina A-4 Eridostatina (fragmento de colágeno XVIII) Fragmento de fibronectina Gro-beta Halofuginosa Heparinasas Fragmento de hexasacárido HMV833 Gondotropina coriónica humana (hCG) IM-862 Interferón alfa/beta/gamma Proteína inducible por interferón (IP-10) Interleucina 12 Kringle 5 (fragmento de plasminógeno) Marimastato Inhibidores de metaloproteinasa (TIMPs) 2-metoxiestradiol MMI 270 (CGS 27023A) MoAb IMC-IC11 Neovastato NM-3 Panzem PI-88 Inhibidor de ribonucleasa placentaría Inhibidor de activador de plasminógeno Factor de plaquetas-4 (PF4) Prinomastato Fragmento de 16kD de prolactina Proteína relacionada con proliferina (PRP) PTK 787/ZK 222594 Retinoides Solimastato Escualamina SS 3304 SU 5416 SU6668 SU11248 Tetrahidrocortisol-S Tetratiomolibdato Talidomida Trombospondina 1 (TSP-1) TNP-470 Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-ß) . Vasculostatina Vasostatina (fragmento de calreticulina) ZD6126 ZD 6474 Inhibidores de farnesil-transferasa (FTI) Bisfosfonatos Agentes antimitóticos Alocolquicina Halicondrina B Colquicina Derivado de colquicina Dolstatina 10 Maytansina Rizoxina Tiocolquicina Tritil-cisteína Otros Inhibidores de isoprenilación: Neurotoxinas dopaminérgicas: lón de 1 -metil-4-fenil-piridinio Inhibidores del ciclo celular: Estaurosporina Actinomicinas: Actinomicina D Dactinomicina Bleomicinas: Bleomicina A2 Bleomicina B2 Peplomicina Antraciclinas: Daunorrubicina Doxorrubicina (adriamicina) Idarrubicina Epirrubicina Pirarrubicina Zorrubicina Mitoxantrona Inhibidores de MDR: Verapamil Inhibidores dé ta2* ATPasa: Tapsigargina En un aspecto adicional de la invención, los Compuestos de Purina se pueden administrar en conjunto con agentes químicos que se entiende que imitan los efectos de la radioterapia, y/o que funcionan mediante contacto directo con el ADN. Los agentes preferidos para utilizarse en combinación con los Compuestos de Purina para el tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cis-diamina-dicloro-platino (II) (cisplatina) , doxorrubicina , 5-fluoro-uracilo, taxol, e inhibidores de topoisomerasa, tales como etoposida, teniposida, irinotecano, y topotecano. Adicionalmente, la invención proporciona métodos para el tratamiento de cáncer utilizando los Compuestos de Purina como una alternativa a la quimioterapia sola o a la radioterapia sola, en donde la quimioterapia o la radioterapia haya probado o pueda probar ser demasiado tóxica, por ejemplo, que dé como resultado efectos secundarios inaceptables o insoportables, para el sujeto que se esté tratando. El sujeto que se está tratando se puede tratar opcionalmente con otra modalidad de tratamiento contra el cáncer, tal como quimioterapia, cirugía, o inmunoterapia, dependiendo de cuál tratamiento se encuentre aceptable o soportable. Los Compuestos de Purina también se pueden utilizar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo, pero no limitándose a, leucemias y linfomas, involucrando este tratamiento trasplantes de células totipotentes autólogos. Esto puede involucrar un proceso de múltiples pasos, en donde se cosechan las células totipotentes hematopoiéticas autólogas del sujeto, y se purgan de todas las células de cáncer, y luego se administra al sujeto una cantidad de un Compuesto de Purina efectiva para erradicar la población de células de médula ósea restantes del sujeto, y entonces se infunde el inserto de células totipotentes de regreso al sujeto. Luego se puede proporcionar cuidado de apoyo mientras que se restablece la función de la médula ósea y se recupera el sujeto. 5.5.14 TRATAMIENTO DE HERIDAS También se abarca un método para el tratamiento de una herida, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. Las heridas que se pueden tratar mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina incluyen, pero no se limitan a, una avulsión, una incisión, una magulladura, una laceración, una amputación, una herida por punción, una abrasión, una úlcera isquémica, una úlcera de decúbito, una úlcera debida a un proceso infeccioso, una úlcera debida a un proceso inflamatorio, y una herida causada por una quemadura. Las heridas pueden ser causadas accidentalmente o se pueden infligir intencionalmente, tales como aquéllas que se infligen durante la cirugía u otros procedimientos médicos. En una modalidad, los métodos para el tratamiento de una herida agilizan el sanado de la herida. En otra modalidad, los métodos para el tratamiento de una herida pueden comprender además la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Otros agentes terapéuticos útiles en los métodos para el tratamiento de una herida incluyen, pero no se limitan a, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antifúngico, un agente antiparasitario, un agente anti-inflamatorio, un agente analgésico, un agente anti-prurítico, o cualquier combinación de los mismos, por ejemplo, como se dan a conocer en la presente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para estimular el influjo de fibroblastos, células endoteliales vasculares, o células epiteliales, hacia la herida, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. 5.5.15 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA LESIÓN INDUCIDA POR RADIACIÓN Una lesión inducida por radiación se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un sujeto. Los ejemplos de una lesión inducida por radiación que se pueda tratar o prevenir utilizando los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a, un síndrome de radiación agudo, tal como un síndrome cerebral; un síndrome gastrointestinal; un síndrome hematopoiético; malestar agudo por radiación; fibrosis pulmonar; proctitis por radiación; neuropatía; náusea; vómito; alopecia; dolor; dolor de cabeza; estrictura esofágica; úlcera gástrica; neumonitis por radiación; cardiomiopatía; piel fotodañada, la cual se caracteriza por pigmentación localmente exagerada, aflojamiento, líneas finas, arrugas, poros agrandados, y el desarrollo de tapones oscurecidos en las glándulas sebáceas; cáncer de piel; quemadura de sol; dermatitis solar; dermatitis fotoalérgica; manchas por el sol; manchas por la edad; y envenenamiento por el sol. En una modalidad, el tratamiento de una lesión inducida por radiación incluye aumentar el tiempo de sobrevivencia de un sujeto en seguida de la exposición a la radiación. En otra modalidad, la muerte es un ejemplo de una lesión inducida por radiación que se puede prevenir de acuerdo con la presente invención. Los Compuestos de Purina también son útiles para proteger al tejido sano en espera de una lesión inducida por radiación durante la administración de radiación terapéutica. Una lesión inducida por radiación puede resultar de la exposición de un sujeto a radiación ionizante desde numerosas fuentes, incluyendo, pero no limitándose a, un arma nuclear, tal como una bomba atómica, una bomba de neutrones, o una "bomba sucia"; una fuente industrial, tal como una planta de energía nuclear, un submarino nuclear, o un sitio de disposición de desechos nucleares; luz solar; o una aplicación médica o dental de diagnóstico o terapéutica, tal como rayos-X, exploraciones de tomografía computarizada, terapia de radiación externa, terapia de radiación interna (por ejemplo, implantes de "siembra" radioactiva utilizados en la terapia de cáncer). La lesión podría resultar de un accidente, un acto de guerra o terrorismo, exposición acumulativa en el hogar o en el trabajo, exposición a propósito durante el diagnóstico o tratamiento médico, o exposición a radiación ultravioleta, tal como de la luz solar. Los ejemplos de una lesión inducida por radiación causada por la exposición a la luz solar incluyen, pero no se limitan a, piel fotodañada, la cual se caracteriza por pigmentación localmente exagerada, aflojamiento, líneas finas, arrugas, poros agrandados, y el desarrollo de tapones oscurecidos en las glándulas sebáceas; cáncer de piel; quemadura de sol; dermatitis solar; dermatitis fotoalérgica; manchas por el sol; manchas por la edad; y envenenamiento por el sol. En una modalidad, un sujeto que se esté tratando para una lesión inducida por radiación causada por exposición a la luz solar se ha sensibilizado a la luz solar por una enfermedad o por medicación (sensibilidad inducida por fármacos). En una modalidad, la lesión es inducida por radiación desde un arma nuclear. En otra modalidad, la lesión es inducida por radiación desde una planta de energía nuclear. En todavía otra modalidad, la lesión es inducida por radiación de la terapia de radiación que está recibiendo el sujeto para el tratamiento de un trastorno no relacionado con radiación. En todavía otra modalidad, la lesión es inducida por radiación de la terapia de radiación que está recibiendo el sujeto para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, la lesión es inducida por radiación desde un material radioactivo que es ingerido por un sujeto. En otra modalidad, la lesión es provocada por exposición a la luz del sol. En una modalidad, la lesión inducida por radiación está en una célula o tejido que se expone a una especie reactiva. 5.5.16 MÉTODOS PARA REDUCIR LA TEMPERATURA CORPORAL CENTRAL DE UN SUJETO En una modalidad, la invención proporciona métodos para reducir la temperatura corporal central de un sujeto, los cuales comprenden administrar a un animal que lo necesite, una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. La reducción de la temperatura corporal central de un sujeto es útil para hacer más lento el metabolismo o para reducir el consumo de oxígeno, en particular en donde el suministro de oxígeno hacia un tejido sea inadecuado. Los ejemplos de las condiciones caracterizadas por un suministro inadecuado de oxígeno hacia un tejido incluyen, pero no se limitan a: (i) un procedimiento químico, tal como cirugía de corazón, cirugía de cerebro, trasplante de órganos, obstrucción mecánica del suministro vascular, o estenosis vascular; (ii) un trastorno o condición médica, tal como isquemia, un trastorno respiratorio, insuficiencia respiratoria, un trastorno pulmonar, anemia, choque anaf ¡láctico, choque hemorrágico, deshidratación, síndrome de compartimiento, trombo intravascular, choque séptico, fibrosis quística, cáncer pulmonar, embolia, una quemadura, o hemorragia interna; (iii) una lesión tal como ahogamiento, una lesión por aplastamiento a uno o más miembros, ahogamiento, o sofocamiento; (iv) una vía respiratoria comprometida debido a asma, un tumor, una lesión pulmonar, o una lesión traqueal; (v) una compresión externa de uno o más vasos sanguíneos; o (vi) una obstrucción intrínseca de uno o más vasos sanguíneos. De conformidad con lo anterior, la presente invención abarca métodos para hacer más lento el ritmo cardíaco de un sujeto durante la cirugía de corazón; para proteger el tejido de un sujeto del daño durante la cirugía, en particular cirugía de corazón o de cerebro; para reducir la hipertensión intracraneal causada por lesión del cerebro en un animal; o para inducir hibernación en un sujeto, comprendiendo cada método administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un animal que lo necesite. La reducción de la temperatura corporal central de un animal también es útil para reducir el índice de consumo de oxígeno de un sujeto. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona métodos para reducir el índice de consumo de oxígeno de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de Compuesto de Purina. La reducción de la temperatura corporal central de un sujeto es útil para tratar o prevenir daño de tejido o embolia, resultante de un suministro inadecuado de oxígeno hacia una célula, un tejido, un órgano, o un sistema de órganos. En una modalidad, se reduce la temperatura corporal central de un sujeto para aumentar la resucitación de emergencia en un sujeto lesionado. En otra modalidad, se reduce la temperatura corporal central de un sujeto antes de y/o durante la cirugía de corazón. En una modalidad específica, el sujeto es un niño humano que se somete a cirugía de corazón pediátrica. En otra modalidad, se reduce la temperatura corporal central de un sujeto para tratar insuficiencia respiratoria en el sujeto. En una modalidad, se reduce la temperatura corporal central de un sujeto para ayudar al metabolismo del tejido en un sujeto cuya respiración y ventilación sea facilitada por un ventilador. En una modalidad específica, el sujeto cuya respiración y ventilación es facilitada por un ventilador, es un ser humano geriátrico. En otra modalidad específica, el sujeto cuya respiración y ventilación es facilitada por un ventilador es un bebé humano prematuro. En una modalidad, se puede guardar un órgano ex vivo en una composición que comprenda una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina. La composición es útil para conservar la viabilidad de un órgano después de removerse de un donador, y antes de que se trasplante el órgano a un receptor. En una modalidad, el donador y el receptor son el mismo. En otra modalidad, se puede administrar una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina a un animal que esté esperando trasplante de órgano, para reducir la temperatura corporal central del sujeto antes o durante el trasplante de órgano. En una modalidad, se reduce la temperatura corporal central del sujeto hasta una temperatura de aproximadamente 4°C a aproximadamente 34°C. En ciertas modalidades, se reduce la temperatura corporal central del sujeto hasta aproximadamente 34°C, hasta aproximadamente 30°C, hasta aproximadamente 25°C, hasta aproximadamente 20°C, hasta aproximadamente 15°C, hasta aproximadamente 10°C, o hasta aproximadamente 4°C. En una modalidad específica, se reduce la temperatura corporal central de un sujeto para inducir hipotermia terapéutica. 5.6 KITS La invención abarca kits que pueden simplificar la administración de los Compuestos de Purina o de la composición de la invención a un sujeto. Un kit típico de la invención comprende una dosificación unitaria de un Compuesto de Purina. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria está en un recipiente, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la forma de dosificación unitaria está en un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Purina como un liofilizado, o una sal farmacéuticamente aceptable. En este caso, el kit puede comprender además otro recipiente que contenga una solución útil para la reconstitución del liofilizado o para la disolución de la sal. El kit también puede comprender una etiqueta o instrucciones impresas para utilizar los Compuestos de Purina. En una modalidad adicional, el kit comprende una forma de dosificación unitaria de una composición de la invención. Los kits de la invención pueden comprender además uno o más dispositivos que sean útiles para administrar las formas de dosificación unitaria de los Compuestos de Purina, o de una composición de la invención. Los ejemplos de estos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa para gotear, un parche, o un enema, que opcionalmente contienen las formas de dosificación unitaria. La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas dadas a conocer en los Ejemplos, los cuales se pretenden como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención, y cualesquiera modalidades que sean f uncionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. 6. EJEMPLOS Materiales: El [3H]NECA se obtuvo en Du Pont NEN, Dreieich, Alemania. Todos los demás agonistas y antagonistas de los receptores de adenosina no marcados se pueden obtener en RBI, Natick, Massachusetts. El sistema de filtración de microplaca de 96 pozos (MultiScreen MAFC) se obtuvo en Millipore, Eschborn, Alemania. La penicilina (100 Unidades/mililitro), la estreptomicina (100 microgramos/mililitro), la L-glutamina, y el G-418 se obtuvieron en Gibco-Life Technologies, Eggenstein, Alemania. La guanosina y la 2',3'-isopropiliden-guanosina se adquirieron en Sigma Aldrich Chemical Co., EUA. El 2-cloro-NECA se preparó empleando los métodos estipulados en Hutchison y colaboradores, J. Med. Chem. 33:1919-1924 (1990). El 2-yodo-NECA se preparó siguiendo a Cristalli y colaboradores, J. Med. Chem. 35:2363-2368 (1992), y Cristalli y colaboradores, J. Med. Chem. 38:1462-1472 (1995). Todos los demás materiales se pueden obtener como se describe en KIotz y colaboradores, J. Biol. Chem., 260:14659-14664 (1985); Lohse y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 336:204-210 (1987); y KIotz y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 357:1-9 (1998). Métodos Generales: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) se obtuvieron a partir del espectrofotómetro Varían 300 MHz, y los cambios químicos se reportan en partes por millón. Los compuestos se caracterizaron con base en la resonancia magnética nuclear y en los datos espectrales de masas (MS). 6.1 Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 54 Paso A - Síntesis del ácido 2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-carboxílico: Una mezcla de la 2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosina (670 miligramos, preparada empleando el procedimiento estipulado en Nair y colaboradores, J. Am. Chem. Soc.111:8502-8504 (1989)), diacetato de yodo-benceno (1.418 gramos), y nitróxido de 2,2,6,6-tetrametil-piperidino-oxilo (64 miligramos), se diluyó con una mezcla de 1:1 de acétonitrilo:agua (8 mililitros), y la reacción resultante se dejó agitándose a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo utilizando acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , y se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en metanol (10 mililitros), y la solución resultante se filtró. El sólido recolectado se secó al vacío para proporcionar el ácido 2' ,3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-carboxílico (340 miligramos). MS m/z 388.25 [M + H] + . Ácido 2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-carboxílico.
Paso B - Síntesis de la N-met¡l-2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-N-carboxamida: Una mezcla del ácido 2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-carboxílico (150 miligramos), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida (1.5 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (0.1 mililitros), y cloruro de metileno (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente, y se trató con la solución de metil-amina (solución 2M en tetrahidrofurano, 10 mililitros). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, y luego se transfirió a un embudo de separación. Después del procesamiento acuoso, la capa orgánica se secó y se concentró al vacío, para proporcionar un residuo crudo, el cual se purificó utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 10 por ciento/cloruro de metileno como eluyente), para proporcionar la N-metil-2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-carboxamida (35 miligramos). MS m/z 388.25 [M + H] + .
N-metil-2',3'-isopropiliden-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-N- carboxamida Paso C - Síntesis de la N-metil-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-N-carboxamida: Una solución de la N-metil-2',3'-isopropiliden-2-ciano-adenosin-5'-carboxamida (34 miligramos) en ácido trifluoro-acético (4 mililitros) y agua (1 mililitro), se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar un residuo crudo, el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo, para proporcionar la N-metil-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-N-carboxam¡da (24 miligramos). MS m/z 347.95 [M + H] + .
N-metil-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-N-carboxamida Paso D - Síntesis del Compuesto 54: Una mezcla de la N-metil-2-ciano-N6-metil-adenosin-5'-N-carboxamida (1.50 milimoles, 1 equivalente), y cristales de ácido fosfórico (0.59 gramos, 6.00 milimoles, 4 equivalentes), se diluyó con una mezcla de 1:1 de dimetil-formamida:nitro-etano (10 mililitros). A la mezcla resultante se le agregó tributil-amina (1.43 mililitros, 6.00 milimoles, 4 equivalentes), seguida por 1 -butil-imidazol (0.4mililitros, 0.30 milimoles, 0.2 equivalentes). El matraz de la reacción se adaptó entonces con un embudo de adición igualador de presión, el cual se empacó con tamices moleculares. La mezcla de reacción se calentó a reflujo, y se dejó agitándose a reflujo durante aproximadamente 12 horas. Luego la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y entonces se concentró al vacío para proporcionar un residuo crudo. El residuo crudo se purificó utilizando cromatografía en columna de fase inversa (resina C18, eluida con un gradiente del 10 por ciento de MeOH/H20 hasta el 25 por ciento de MeOH/H20), para proporcionar un sólido blanco, el cual subsiguientemente se liofilizó para proporcionar el Compuesto 54 como un sólido esponjoso blanco. 1H MN (300 MHz, d6-DMSO) d 3.0 (m, 3 H), 4.6 (m, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 8.5 (m, 1 H), 8.7 (s, 1 H). 54 6.2 Ejemplo 2 Cultivo Celular y Preparación de Membrana para Estudios de Enlace de Receptores de Adenosina Humanos Las células CHO establemente transfectadas con el receptor de adenosina humano se cultivan y se mantienen en un Medio de Eagle modificado por Dulbecco, con la mezcla nutriente F12 (DMEM/F12) sin nucleósidos, conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, penicilina (100 Unidades/mililitro), estreptomicina (100 microgramos/mililitro), L-glutamina (2 mM), y geneticina (G418, 0.2 miligramos/mililitro; A2B, 0.5 miligramos/mililitro), a 37°C en C02 al 5 por ciento/aire al 95 por ciento. Luego las células se dividen dos o tres veces por semana a una proporción de entre 1:5 y 1:20. Las membranas para los experimentos del enlace de radioligando se pueden preparar a partir de células frescas o congeladas, como se describe en Klotz y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357: -9 (1998). Luego se homogeneiza la suspensión celular en un regulador hipotónico helado (Tris/HCI 5 mM, EDTA 2 mM, pH de 7.4), y el homogenato resultante se centrifuga durante 10 minutos (4°C) a 1,000g. Entonces las membranas se sedimentan a partir del sobrenadante durante 30 minutos a 100,000g, y se vuelven a suspender en regulador de Tris/HCI 50 mM, pH de 7.4 (para los receptores de adenosina A3: Tris/HCI 50 mM, MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, pH de 8.25), se congelan en nitrógeno líquido a una concentración de proteína de 1 a 3 miligramos/mililitro, y se almacenan a -80°C. 6.3 Ejemplo 3 Estudios de Enlace de Receptores de Adenosina Las afinidades de los Compuestos de Purina para el receptor de adenosina Ai se pueden determinar midiendo el desplazamiento del enlace específico de [3H]-2-cloro-N6-ciclopentil-adenosina (Perkin-Elmer Life Sciences) en células CHO establemente transfectadas con el receptor de adenosina A, recombinante humano expresado como Ki (nM). Las constantes de disociación de los compuestos no marcados (valores Ki) se pueden determinar utilizando experimentos de competencia en microplacas de 96 pozos, utilizando el agonista selectivo de A,, 2-cloro-N6-[3H]-ciclopentil-adenosina ([3H]CCPA, 1 nM) para la caracterización del enlace del receptor A^ El enlace no específico se determina en la presencia de R-PIA 100 µ? y teofilina 1 mM, respectivamente. Para los detalles, véase Klotz y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357: 1 -9, 1998. Los datos de enlace se pueden calcular mediante el ajuste de curva no lineal, utilizando el programa SCTFIT (De Lean y colaboradores, Mol. Pharm. 1982, 21:5-16). 6.4 Ejemplo 4 Cultivo Celular y Preparación de Membrana para Estudios de Enlace de los Receptores de Adenosina A?a o A¾ Humanos Las células CHO establemente transfectadas ya sea con el receptor de adenosina A2A humano o bien con el receptor de adenosina A3 humano, se cultivan y se mantienen en un Medio de Eagle Modificado por Dulbecco, con la mezcla nutriente F12 (DMEM/F12) sin nucleosidos, conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, penicilina (100 Unidades/mililitro), estreptomicina (100 microgramos/mililitro), L-glutamina (2 mM), y geneticina (G-418, 0.2 miligramos/mililitro; A2B, 0.5 miligramos/mililitro), a 37°C en C02 al 5 por ciento/aire al 95 por ciento. Luego las células se dividen dos o tres veces por semana a una proporción de entre 1:5 y 1:20. Las membranas para los experimentos de enlace de radioligando se preparan a partir de células frescas o congeladas, como se describe en KIotz y colaboradores, Naunyn-Schmiedeberg's Aren. Pharmacol., 357: 1 -9 (1998). Entonces se homogeneiza la suspensión celular en un regulador hipotónico helado (Tris/HCI 5 mM, ácido etilen-diamina N,N-N',N'-tetra-acético 2 mM, pH de 7.4), y el homogenato se centrifuga durante 10 minutos (4°C) a 1 ,000g. Luego las membranas se sedimentan a partir del sobrenadante durante 30 minutos a 100,000g, y se vuelven a suspender en regulador de Tris/HCI 50 mM, pH de 7.4 (para los receptores de adenosina A3: Tris/HCI 50 mM, MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, pH de 8.25), se congelan en nitrógeno líquido a una concentración de proteína de 1 a 3 miligramos/mililitro, y se almacenan a -80°C. 6.5 Ejemplo 5 Efectos Anti-inf lamatorios Inducción de choque endotóxico Para la producción de citoquina, los ratones BALB/c machos (de 6 a 8 semanas de edad) se tratan con un Compuesto de Purina (administración oral a 0.03 miligramos/kilogramo) oralmente mediante intubación 30 minutos antes de someterse a LPS (1 miligramo/kilogramo, intraperitonealmente) durante 90 minutos. Luego se toma una muestra de sangre, y se obtiene el suero para el análisis. El suero se diluye a 1:5 antes de ensayarse para determinar las citoquinas, utilizando kits ELISA específicos de la especie (R & D Systems) para determinar los niveles de quimiocina MIP-1a y de citoquina TNF-a. 6.6 Ejemplo 6 Recuperación de Función Después de Isquemia Global/Reperfusión Perfusión Cardíaca Las ratas Sprague Dawley machos (cada una teniendo un peso corporal de 250 a 300 gramos) se heparinizan utilizando heparina de sodio (1,000 Unidades/kilogramo, intraperitonealmente), seguida 10 minutos después por introducción de anestesia mediante administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (40 miligramos/kilogramo). Una vez que se anestesia el sujeto, se abre el tórax, y se remueve rápidamente el corazón y se perfunde a través de la aorta ascendente utilizando regulador de Krebs-Ringer, consistente en NaCI (118 milimoles/litro), KCI (4.75 milimoles/litro), KH2P04 (1.18 milimoles/litro), MgS04 (1.18 milimoles/litro), CaCI2 (2.5 milimoles/litro), NaHC03 825 milimoles/litro), y glucosa (11 milimoles/litro). Entonces se burbujea una mezcla de 02 al 95 por ciento y C02 al 5 por ciento a 37°C a través del perfundido. El corazón se perfunde inicialmente a una presión constante de 70 mm Hg. Aproximadamente 10 minutos después de la perfusión a presión constante, se cambia la perfusión hasta una perfusión de flujo constante que se logra utilizando una bomba de microtubo. La presión de la perfusión se mantiene al mismo nivel de perfusión a presión constante mediante el ajuste de la velocidad de flujo. Una vez que se determina la velocidad de flujo, se mantiene así a través de todo el experimento. Los corazones se estimulan mediante impulsos rectangulares a un índice de 5 Hz y con una duración de 2 milisegundos, y dos veces el umbral diastólico, suministrado desde una unidad de aislamiento de estímulo (AD Instruments Ltd. Australia). Recuperación de Función Después de Isquemia/Reperfusión Los corazones de rata se perfunden inicialmente a una presión constante de 70 mm Hg empleando el procedimiento descrito anteriormente bajo el encabeza de "Perfusión Cardíaca". Después de un período de estabilización de 20 minutos, los corazones se someten a una isquemia sin flujo de 30 minutos, seguida por una reperfusión de 40minutis. Los Compuestos de Purina se infunden en los corazones durante 10 minutos antes de la inducción de la isquemia. El electrocardiograma epicardial bipolar (ECG) se registra colocando dos electrodos sobre la superficie del apéndice derecho y el ápice. Se utiliza una cánula de acero inoxidable como el electrodo indiferente. Después de un período de equilibrio de 20 minutos, se induce la isquemia regional mediante ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD), y se libera la ligadura 30 minutos después de la oclusión. Entonces los corazones se someten a 40 minutos de reperfusión. Se aplica un Compuesto de Purina interperfundido 10 minutos antes del ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izquierda, y está presente durante el ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Los Compuestos de Purina típicamente se prueban en este modelo en concentraciones de 10, 30, y 100 pM. Con el objeto de evaluar la función contráctil, se inserta un transductor de catéter de micropunta (Millar Instruments Inc., Houston, TX) directamente en la cavidad del ventrículo izquierdo, y se pueden recolectar los datos utilizando un sistema de adquisición de datos PowerLab (ADInstruments Ltd., Australia) en conjunto con una computadora Macintosh, y se analizan utilizando el paquete de computación Chart.3. Empleando este método, se pueden medir la presión de perfusión coronaria (CPP), las presiones sistólicas del ventrículo izquierdo (LVSP), las presiones diastolicas de extremo del ventrículo izquierdo (LVEDP), los máximos índices de desarrollo de presión del ventrículo izquierdo ( + dP/dt -dP/dtmin). La presión del ventrículo izquierdo desarrollada (LVDP) se puede calcular como la diferencia entre la presión sistólica y diastólica. 6.7 Ejemplo 7 Sanado de Heridas Migración de Células Endoteliales y Fibroblastos Se pueden llevar a cabo ensayos de heridas in vitro como es descrito por Shleef y colaboradores, Tissue Cell 1_4:629-636 (1982). Las células, por ejemplo, células umbilicales humanas o células endoteliales de vena safenosa, fibroblastos dérmicos, etc., se cultivan en el Medio 199 conteniendo suero bovino fetal al 10 por ciento, hasta que forman monocapas confluentes, por ejemplo, en placas de cultivo de 12 pozos. Las monocapas confluentes se tratan con mitomicina C (10 microgramos/mililitro) , y 60 minutos después, se lastiman utilizando una navaja de rasurar. Las células heridas se enjuagan varias veces con suero, y entonces se agrega una cantidad previamente determinada de un Compuesto de Purina para replicar los pozos. La migración celular hacia dentro de la herida se evalúa en diferentes tiempos después, utilizando el microscopio de contraste de fases, con un microscopio invertido. La cuantificación se puede llevar a cabo alineando la orilla original de la herida con la línea de "0" sobre una retícula de 10x10, y el conteo del número de células en cada una de las 10 filas se define mediante la retícula. 6.8 Ejemplo 8 Inflamación Asociada con Asma Exposición a Aerosol y Lavado Broncoalveolar Los ratones BALB/c machos, de 4 semanas de edad, sin anticuerpo viral (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se inmunizan intraperitonealmente con 10 microgramos de ovalbúmina ("OVA", Grado III, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), y 1 miligramo de alum (diluido a partir de Alhydrogel al 2 por ciento; Accurate Sci. Corp., Westbury, NY) en 0.5 mililitros de suero regulado con fosfato ("PBS") en los días 0 y 7. A los ratones de control se les administra intraperitonealmente 1 miligramo de alum en una solución de suero regulado con fosfato en los días 0 y 7. En el día 14, tanto a los ratones inmunizados como a los ratones de control se les administra una sola exposición de aerosol a OVA al 0.3 por ciento (en suero regulado con fosfato) durante 30 minutos, seguida por la administración intraperitoneal de un Compuesto de Purina (5 microgramos por ratón en 0.2 mililitros de solución reguladora). Aproximadamente 18 horas después del tratamiento, los ratones se sacrifican, y se lleva a cabo el lavado broncoalveolar ("BAL") de sus pulmones. El fluido obtenido de los ratones por medio del procedimiento de lavado broncoalveolar se analiza, y se miden los conteos de células inflamatorias y el nivel de mediadores inflamatorios en las muestras de fluido como se describe en Virag y colaboradores, Med. Sci. Monit. 1_0.:??.77-85 (2004). 6.9 Ejemplo 9 Dermatitis Inducida por TPA Inducción de Dermatitis Se induce dermatitis en la oreja derecha de los ratones no anestesiados por medio de la aplicación tópica de 12-0-tetradecanoil-forbol-13-acetato (TPA) (10 microlitros, al 1 por ciento en sulfóxido de dimetilo) tanto en la superficie interna como externa de la oreja derecha. La oreja derecha de cada ratón tiene solamente vehículo (sulfóxido de dimetilo, 10 microlitros) tópicamente aplicado sobre tanto la superficie interna como externa. Administración de un Compuesto de Purina a la Oreja a la que se Induce Dermatitis Inmediatamente después de la aplicación del TPA, los ratones se tratan tópicamente sobre las superficies interna y externa de su oreja derecha solamente con cualquiera de: (1) un Compuesto de Purina (10 microlitros, al 0.1 por ciento en suero normal), 82) un Compuesto de Purina (10 microlitros, al 0.3 por ciento en suero normal), o (3) suero normal (10 microlitros). Seis horas después de la aplicación del Compuesto de Purina o del suero normal, los animales se eutanizan utilizando asfixia con C02, y se toma y se pesa una biopsia de 1/4 pulgada (0.635 centímetros) de tanto la oreja izquierda como derecha. Las muestras de biopsia se analizan entonces para determinar la actividad de mieloperoxidasa (MPO) como un marcador de la infiltración de neutrófilos, enfriando métodos convencionales. 6.10 Ejemplo 10 Colitis Inducida por Dextrano/Sulf ato de Sodio Se induce colitis en ratones Swiss Webster mediante la administración de dextrano/sulfato de sodio (DSS) (al 5 por ciento, disuelto en agua destilada, peso molecular de 30 a 40 kDa) al gusto durante un período total de 7 días. Durante este período de 7 días, y de una manera concomitante con la administración del dextrano/sulfato de sodio, a los ratones se les administra por separado un Compuesto de Purina dos veces al día mediante intubación, a una dosis diaria total de 0.1 miligramos/kilogramo/día, 0.3 miligramos/kilogramo/día, o 1 miligramo/kilogramo/día. Al final del séptimo día de la administración tanto del dextrano/sulfato de sodio como del Compuesto de Purina, los ratones se eutanizan, y se remueve su colon, se mide, se analiza visualmente, y se toman muestras de biopsias del colon, y se analizan para determinar los niveles de malondialdehído (MDA) y de mieloperoxidasa (MPO). 6.11 Ejemplo 11 Respuesta de Quimiocina y Citoquina Inducida por LPS A los ratones BALB/c machos se les administran intraperitonealmente un Compuesto de Purina (a una dosis de 0.3 miligramos/kilogramo o bien de 1.0 miligramo/kilogramo) durante un período de 30 minutos. Entonces se administra lipopolisacárido (LPS) intraperitonealmente a una dosis de 1 miligramo/kilogramo. Noventa minutos después de la administración del lipopolisacárido, se recolecta el suero, y se analizan los niveles de MIP-1a y TNF-a utilizando un ELISA específico. 6.12 Ejemplo 12 Concentraciones en Plasma y en Tejido Pulmonar del Compuesto 54 Después de la Administración Intratraqueal Concentración en Plasma Se preparó una solución de 10 miligramos/mililitro del Compuesto 54, y se administraron 0.2 mililitros de esta solución a la tráquea de dos ratas Sprague-Dawley mediante intubación. Se tomaron muestras de sangre a los 10 minutos, a los 30 minutos, a los 60minutos, y a los 120 minutos después de la intubación. Se midió la concentración en plasma del Compuesto 54 en cada uno de estos puntos del tiempo, utilizando HPLC, y se midió el área pico de la cantidad del Compuesto X en el plasma en cada uno de estos puntos del tiempo utilizando LC/MS. Concentración en Tejido Pulmonar Después de 120 minutos después de la intubación, las ratas se sacrifican, y se recolectan muestras de pulmón, se homogeneizan en suero regulado con fosfato a 4°C. La concentración del Compuesto 54 en el homogenato se puede medir utilizando HPLC, y la concentración del Compuesto X en el homogenato se puede medir utilizando LC/MS. La siguiente Tabla 3 muestra la concentración en plasma del Compuesto 54 a los 10 minutos, a los 30 minutos, a los 60 minutos, y a los 120 minutos en ambos sujetos de prueba de ratas.
Tabla 3 Concentración en Plasma del Compuesto 54 en Ratas La siguiente Tabla 4 muestra el área pico promedio del Compuesto X a los 10 minutos, a los 30minutos, a los 60 minutos, y a los 120 minutos, en ambos sujetos de prueba de ratas. Tabla 4 Área Pico del Compuesto X en Ratas Tiempo Área Pico Área Pico Área Pico (min) Rata 1 Rata 2 Promedio 10 140 64 102 30 9.6 12 10.8 Tiempo Área Pico Área Pico Área Pico (min) Rata 1 Rata 2 Promedio 60 4.4 1.8 3.1 120 0.4 n/a 0.4 n/a = No disponible. La Figura 1 muestra una gráfica lineal que ilustra la concentración en el plasma sanguíneo del Compuesto 54, y el área pico promedio del Compuesto X a los 10 minutos, a los 30 minutos, a los 60 minutos, y a los 120 minutos. El área pico del Compuesto X se correlaciona con la concentración en plasma de este compuesto. El Compuesto X tiene la estructura: Síntesis del Compuesto 64a 64a 6-ciclopentil-adenosina: Una solución de 6-cloro-adenosina (43 gramos) y ciclopentil- amina (5 equivalentes) en etanol (50 equivalentes), se calentó a reflujo durante 3 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, y el residuo resultante se diluyó con agua (400 mililitros) y acetato de etilo (400 mililitros). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo en acetato de etilo (400 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mililitros, dos veces), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío, y se secaron al vacío para proporcionar un sólido, el cual se suspendió en MeOH (400 mililitros), se filtró, y se secó, para proporcionar la N6-adenosina (43.8 gramos). 2',3'-isopropiliden- 6-ciclopentil-adenosina: N6-ciclopentil-adenosina (43 gramos) se diluyó con acetona (75 equivalentes), y, a la solución resultante, se le agregó 2,2-dimetoxi-propano (5 equivalentes), seguido por ácido D-canfor-sulfónico (1 equivalente), y la reacción resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, luego se neutralizó a un pH de 7.0 utilizando NaHC03 acuoso concentrado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, y se secó al vacío, para proporcionar un sólido, el cual se suspendió en hexano (250 mililitros), se filtró, se lavó con hexano, y se secó al vacío, para proporcionar la 2',3'-isopropiliden-N6-ciclopentil-adenosina (43 gramos). 2',3'-¡sopropiliden-N6-ciclopentil-adenosina-5'-0-n¡trato: Se agregó lentamente anhídrido acético 822 equivalentes) a una solución agitada de ácido nítrico (5 equivalentes, 63 por ciento) a -10°C (se utilizó un baño de acetonitrilo-C02 para el enfriamiento) durante un período de 4 horas, manteniéndose la temperatura de reacción de -5°C a 5°C durante la adición. La solución resultante se enfrió a -20°C, y se agregó lentamente una solución de 2', 3'-isopropiliden-N6-ciclopentil-adenosina (18.250 gramos, 0.048 moles) en anhídrido acético (37 mililitros, 8 equivalentes). La reacción resultante se dejó agitándose de -15°C a -5°C durante 1 hora, y la mezcla de reacción resultante se vertió lentamente en una solución helada de NaHC03 acuoso (168 gramos en 800 mililitros de agua) y acetato de etilo (350 mililitros), y la solución resultante se dejó agitándose durante 5 minutos. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo utilizando acetato de etilo (350 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío, y se purificaron utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 70 por ciento-hexano como eluyente, para proporcionar el 2' ,3'-isopropiliden-N6-ciclopentil-adenosina-5'-0-n¡trato (14.9 gramos). N6-ciclopentil-adenosina-5'-0-nitrato: El 2',3'-isopropiliden- 6-ciclopentil-adenosina-5'-0- ni trato (4.8 gramos) se diluyó con una mezcla de ácido trifluoro-acético (20 mililitros) y agua (5 mililitros), y la reacción resultante se dejó agitándose durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, y el residuo resultante se diluyó con agua (10 mililitros), y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar un residuo sólido blanco, el cual se secó al vacío, y luego se recristalizó a partir de etanol frío, para proporcionar el N6-ciclopentil-adenosina-5'-0-nitrato (3.1 gramos). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.49 - 1.58 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.65 - 4.87 (m, 3H), 5.5 (d, J - 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H); MS (ES + ): m/z 381.35 (M + 1); Análisis calculado para C15H2oN606: C, 47.37; H, 5.30; N, 22.10; Encontrado: C, 47.49; H, 5.12, N, 21.96. Compuesto 64a: Una mezcla de t-BOC-valina (651 miligramos) y DCC (620 miligramos) se diluyó con tolueno (20 mililitros), y, a la solución resultante, se le agregó 4-pirrolidino-piridina (15 miligramos), seguida por N6-ciclopentil-adenosina-5'-0-nitrato (190 miligramos, y la reacción resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Luego la temperatura de reacción se elevó hasta 45°C, y la mezcla de reacción se dejó agitándose a esta temperatura durante aproximadamente 15 horas. Entonces la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó utilizando cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo al 60 por ciento/hexano) , para proporcionar un residuo crudo. El residuo crudo (270 miligramos) se diluyó con ácido fórmico (20 mililitros), y la reacción resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo crudo obtenido se recristalizó a partir de metanol/éter, para proporcionar el Compuesto 64a (135 miligramos). MS (ES+): m/z 579.5 (M + 1). 6.13 Ejemplo 13 Choque Séptico Se utilizan ratones BALB/c machos (de 6 a 8 semanas de edad) en los estudios para investigar la producción de citoquina inducida por lipopolisacárido, y la sobrevivencia. Para la producción de citoquina, los ratones se tratan con un Compuesto de Purina ilustrativo (administración oral de 0.03 miligramos/kilogramo) oralmente mediante intubación 30 minutos antes de someterse al lipopolisacárido (1 miligramo/kilogramo, intraperitonealmente) durante 90 minutos, y después de este período, se toma una muestra de sangre, y se obtiene el suero para el análisis. El suero se diluye a 1:5 antes de ensayarse para determinar las citoquinas utilizando kits ELISA específicos de la especie (R & D Systems) para determinar los niveles de quimiocina MIP-1a y de citoquina TNF-a, los cuales se expresan como picogramos/mililitro. Para los estudios de sobrevivencia, los ratones se tratan con un Compuesto de Purina ilustrativo (administración oral de 0.03 miligramos/kilogramo), empezando 30minutos antes de que se someta a los ratones al lipopolisacárido (55 miligramos/kilogramo, intraperitonealmente) . La sobrevivencia de los ratones es seguida durante 72 horas, y se expresa como un porcentaje de sobrevivencia de los ratones en cada punto del tiempo. 6.14 Ejemplo 14 Efectos Anti-arritmia Perfusión Cardíaca Las ratas Sprague-Dawley machos (que tienen un peso corporal de 250 a 300 gramos) se heparinizan utilizando heparina de sodio (1,000 Unidades/kilogramo, intraperitonealmente), seguida 10 minutos después por introducción de anestesia por medio de administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (40 miligramos/kilogramo). Una vez que se anestesia el animal, se abre el tórax, y se remueve rápidamente el corazón y se perfunde a través de la aorta ascendente utilizando regulador de Krebs-Ringer consistente en NaCI (118 milimoles/litro) , KCI (4.75 milimoles/litro), KH2P04 (1.18 milimoles/litro), MgS04 (1.18 milimoles)litro) , CaCI2 (2.5 milimoles/litro), NaHC03 (25 milimoles/litro), y glucosa (11 milimoles/litro). Entonces se burbujea una mezcla de 02 al 95 por ciento y C02 al 5 por ciento a 37°C, a través del perfundido (el corazón inicialmente se perfunde a una presión constante de 70 mm Hg). Aproximadamente 10 minutos después de la perfusión a presión constante, se cambia la perfusión hasta una perfusión de flujo constante lograda utilizando una bomba de microtubo. La presión de perfusión se mantiene en el mismo nivel de perfusión a presión constante mediante el ajuste de la velocidad de flujo. Una vez que se determina la velocidad de flujo, se mantiene así a través de todo el experimento. Los corazones se estimulan mediante impulsos rectangulares a un índice de 5 Hz y una duración de 2 milisegundos, y dos veces el umbral diastólico, suministradas desde una unidad de aislamiento de estímulo (ADInstruments Ltd lAustralia) . Efecto los Compuestos de Purina sobre las Arritmias Inducidas por Isquemia Los corazones de las ratas se perfunden a una presión constante de 70 mm Hg sin marcapasos como se describe anteriormente. El electrocardiograma epicardial bipolar (ECG) se registra colocando dos electrodos sobre la 'superficie del apéndice derecho y el ápice. Se utiliza una cánula de acero inoxidable como un electrodo indiferente. El ECG y el ritmo cardíaco se monitorean continuamente, y se registran los datos ut tizando un sistema de adquisición de datos PowerLab (ADInstruments Ltd., Australia) en conjunto con una computadora, y se analizan utilizando el paquete de computación Chart.3. Después de un periodo de equilibrio de 20 minutos, se induce isquemia regional durante ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izquierda (?-AD), y la ligadura se libera 30 minutos después de la oclusión. Se aplica un Compuesto de Purina ilustrativo interperfundido 10 minutos antes del ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izduierda, y está presente durante el ligamiento de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Un Compuesto de Purina ilustrativo se puede probar en concentraciones de 10, 30, y 100 pM. 6.15 Ejemplo 15 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina sobre el Dolor Los ratones machos (peso corporal de 25 a 35 gramos) se ponen en grupos como sigue: un primer grupo al que se le va a administrar intraperitonealmente buprenorfina (0.3 miligramos/ kilogramo), un segundo grupo al que se le va a administrar intraperitonealmente buprenorfina (1 miligramo/kilogramo), un tercer grupo al que se le va a administrar intraperitonealmente un Compuesto de Purina ilustrativo (3 miligramos/kilogramo), un cuarto grupo al que se le va a co-administrar intraperitonealmente un Compuesto de Purina ilustrativo (3 miligramos/kilogramo) y buprenorfina (1.0 miligramos/kilogramo), y un quinto grupo al que se le va a co-administrar intraperitonealmente un Compuesto de Purina ilustrativo (3 miligramos/kilogramo) y buprenorfina (0.3 miligramos/ kilogramo). Se miden los efectos analgésicos en los ratones utilizando un medidor de analgesia de mecha de cola IITC modelo 33 (IITC Inc., Woodland Hills, CA) a los 0 minutos (control de la línea base), a los 5 minutos, a los 15 minutos, a los 30 minutos, y a los 60 minutos (en algunos casos también a los 90 y 120 minutos) después del tratamiento, con el compuesto o con el vehículo. El valor registrado promedio de dos lecturas se puede utilizar para cada punto del tiempo. Se establece una línea base de entre 2 y 4 segundos de latencia para cada ratón, y un tiempo de corte de 10 segundos para el máximo efecto posible de analgesia (línea de porcentaje MPE). El % MPE se calcula utilizando la siguiente Fórmula: %MPE = [(valor después del fármaco -línea base)/(tiempo de corte - línea base)] x 100. 6.16 Ejemplo 16 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina Sobre el Dolor A los ratones machos (cada uno teniendo un peso corporal de 20 a 30 gramos) se les administran subcutáneamente 20 microlitros de una solución de formalina al 1 por ciento en formaldehído (preparada diluyendo una solución de formalina de suministro comercial al 4 por ciento [peso/volumen]) en la región dorsal de su pata trasera izquierda. Luego los ratones se asignan ya sea a un grupo de control y se les administra vehículo, o bien a un grupo de tratamiento. Entonces a cada grupo se le administra intraperitonealmente un Compuesto de Purina ilustrativo (1.0 miligramos/kilogramo). Entonces se monitorean ambos grupos de animales para determinar una reacción durante 30 minutos después del tratamiento, con el fin de determinar cuánto tiempo pasa el animal lamiéndose la pata tratada. Luego se compara el tiempo de lamerse en el grupo de control (animales previamente tratados con vehículo) con el tiempo de lamerse en el grupo de tratamiento, con el objeto de calcular el efecto analgésico. El período de reacción de 30 minutos se divide en dos fases: una fase temprana que dura de 0 a 5 minutos después del tratamiento, y una fase tardía que dura de 10 a 30 minutos después del tratamiento. 6.17 Ejemplo 17 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina Sobre el Dolor A los ratones BALB/c (de 6 a 8 semanas de edad) se les administra intraperitonealmente estreptozotocina (40 miligramos/-kilogramo, una vez al día durante 5 días consecutivos) para inducir diabetes (los niveles de glucosa en sangre son mayores de 200 miligramos/mililitro). Tres semanas después de la primera inyección de estreptozotocina, a los animales se les administra intraperitonealmente un Compuesto de Purina ilustrativo (1 miligramo/kilogramo) en una pata trasera, y se mide la alodinia después del tratamiento utilizando un anestesiometro Electrovonfrey (IITC Inc., Woodland Hills CA 91367). La actividad analgésica de un Compuesto de Purina ilustrativo se mide a los 0 minutos (control), a los 15 minutos, a los 30 minutos, y a los 60 minutos después de la administración del Compuesto de Purina ilustrativo. 6.18 Ejemplo 18 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina Sobre el Dolor Las ratas Wistar machos (cada una pesando entre 200 y 250 gramos, mantenida bajo condiciones exentas de patógenos a 24-25°C, y provistas con alimento para ratas estándar y agua al gusto (se anestesian por medio de la administración intraperitoneal de pentobarbital (50 miligramos/kilogramo), y se colocan en un marco estereotáctico. Se expone la membrana atlanto-occipital, y se inserta un catéter PE-110 (7.5 centímetros) a través de una incisión en el espacio subaracnoideo. Entonces se fija el extremo izquierdo del catéter al cráneo, se cierra la herida, y se permite que las ratas se recuperen durante 7 días después de la cirugía. Los animales sin déficits neurológicos se colocan en una cámara de observación de plexiglass sobre una superficie de malla metálica, y se pueden determinar los umbrales mecánicos de la superficie plantar de la pata utilizando un Anestesiómetro Plantar Dinámico (Ugo Basile, Italia) como sigue: en seguida de la aclimatación, se coloca la unidad estimulante de toque debajo de la pata del animal, de tal manera que el filamento se coloque debajo del área objetivo de la pata. Luego se levanta el filamento, de tal manera que haga contacto con el cojín de la pata del animal, y se ejerce continuamente una fuerza creciente hacia arriba sobre la pata, hasta que el animal retira la pata. El umbral de retiro de la pata se mide cinco veces de esta manera por turnos, y se calcula el promedio de los cinco valores. Después de que se terminan las mediciones del umbral de control, se administra carragenano (al 3 por ciento, 100 microlitros) subcutáneamente en una pata trasera, dando como resultado un notorio hinchamiento y enrojecimiento de la pata tratada. Tres horas después de la administración del carragenano, se miden nuevamente los valores umbral. Entonces los animales se dividen en un grupo de control (al que se administra vehículo intratecalmente) y un grupo de tratamiento (al que se administra un Compuesto de Purina ilustrativo intratecalmente, en un volumen de inyección de 10 microlitros). Se repiten las determinaciones de umbral como se describe anteriormente, a los 15 minutos, a los 30 minutos, a los 60 minutos, a los 90 minutos, y a los 120 minutos después de la administración del vehículo o de un Compuesto de Purina ilustrativo. 6.19 Ejemplo 19 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina Sobre el Dolor Las ratas CD machos (cada una pesando de 220 gramos a 250 gramos) se preparan de acuerdo con el procedimiento estipulado en Z. Seltzer y colaboradores, Pain, 43:205 - 218 (1990). Luego las ratas se anestesian por medio de la administración intraperitoneal de pentobarbital sódico (50 miligramos/kilogramo). Se hace una incisión en la piel, en el área del muslo izquierdo superior a 1/3 y a 2/3 partes de cada rata, y se expone el nervio ciático izquierdo, y se libera del tejido conectivo circundante. Luego se utiliza una sutura de nylon 8-0 para ligar apretadamente el nervio ciático izquierdo de cada rata, de tal manera que se atrape 1/3 a 1/2 partes dorsales del grosor del nervio. La incisión se cierra utilizando una sutura estéril 4-0. Siete días después de la cirugía, los animales se ponen en cuatro grupos; un primer grupo al que se administra vehículo (grupo de control); un segundo grupo al que se administra un Compuesto de Purina ilustrativo a 0.1 miligramos/kilogramo; un tercer grupo al que se administra buprenorfina a 0.3 miligramos/kilogramo; y un cuarto grupo al que se co-administran un Compuesto de Purina ilustrativo a 0.1 miligramos/kilogramo y buprenorfina a 0.3 miligramos/kilogramo. Los animales de los cuatro grupos se evalúan para determinar la alodinia inmediatamente antes del tratamiento y a los 10, 20, 30, y 60 minutos después del tratamiento, utilizando la prueba de Pelo Von Frey (G. M. Pitcher y col., J. Neurosci. Met ods, 87:185-93 (1999)). 6.20 Ejemplo 20 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina sobre el ritmo cardíaco Las ratas Wistar machos adultas (cada una pesando de aproximadamente 350 gramos a aproximadamente 400 gramos) se anestesian como en el Ejemplo 9; luego se preparan para el monitoreo de la presión sanguínea y del ritmo cardíaco. Se mide el ritmo cardíaco de cada animal, y luego se administra intravenosamente un Compuesto de Purina ilustrativo por medio de la vena femoral en una dosis de 1 miligramo/kilogramo/minuto, de 10 nanogramos/kilogramo/minuto, o de 1,000 nanogramos/kilogramo/-minuto (n = 2 animales por tamaño de dosificación) para un período de administración total de 20 minutos. Luego se vuelve a medir el ritmo cardíaco de cada animal. Entonces se compara el ritmo cardíaco posterior al tratamiento con el ritmo cardíaco previo al tratamiento. 6.21 Ejemplo 21 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina Sobre la Temperatura Corporal Central Dos ratas Sprague-Dawley machos de aproximadamente 400 gramos cada una, se mantienen a 13°C, y se les inyectan lentamente 20 miligramos/mililitro de un Compuesto de Purina ilustrativo disuelto en suero a través de un catéter en la vena yugular (JV) durante aproximadamente 2 minutos para alcanzar una dosis de 15 miligramos/kilogramo. Después de que se duermen las ratas, se inyectan continuamente 20 miligramos/mililitro de un Compuesto de Purina ilustrativo a través del catéter de la vena yugular por medio de una bomba de jeringa durante 4 horas a una velocidad de 1 mililitro/hora. Entonces se regresan las ratas a sus jaulas a temperatura ambiente. Se registran la temperatura rectal, el ritmo respiratorio, y el comportamiento de las ratas después de 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 2.5 horas, 3 horas, 3.5 horas, y 4 horas. Después de los experimentos, los animales se mantienen en la habitación para animales, y se observa su comportamiento. 6.22 Ejemplo 22 Determinación del Efecto de los Compuestos de Purina Sobre el Tratamiento o la Prevención de Glaucoma con Hipertensión Intraocular Se examina el efecto de un Compuesto de Purina ilustrativo sobre la presión intraocular (IOP) en conejos blancos Nueva Zelanda. Los conejos blancos Nueva Zelanda se someten a un cambio circadiano en la presión intraocular, de tal manera que los valores de presión más baja se presentan temprano en la mañana, y los valores de presión pico se presentan en la tarde. Se disuelve un Compuesto de Purina ilustrativo en suero, en concentraciones de 0.3, 1.0, 3.0, 10.0, y 30.0 miligramos/mililitro. A un conejo se le administra cada nivel de dosis. Se aplica una gota (aproximadamente 10Omicrolitros) de la solución salina del Compuesto de Purina a la superficie externa del ojo de cada conejo. El Compuesto de Purina ilustrativo se administra en t=0 horas, 3 horas después de que termina el período de oscuridad del animal (las luces se encienden en el alojamiento del conejo en t=3 horas). Por consiguiente, el Compuesto de Purina ilustrativo se administra cuando el nivel de presión intraocular es bajo en relación con otros puntos del tiempo durante el día y la noche. Un Derivado de Purina ilustrativo que reduzca la presión intraocular de un animal, de acuerdo con lo anterior, sería útil para el tratamiento o la prevención de glaucoma con hipertensión intraocular. La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas dadas a conocer en los Ejemplos, los cuales se pretenden como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención, y cualesquiera modalidades que sean f uncionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Claims (62)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I): (l) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es -C(0)NHR3, -CH2NHR11 , -CH2OS02NH2, -CH2ON02, -CH2ONO, -CH2OS03H, -CH2OS02NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, -CH2OH ó -CH2OS02NH-arilo, en donde cada alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es independiente; B es -OR9; C es -OR10; R9 y R10 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que está unido mediante su término C, o R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; cuando A es -C(0)NHR3, -CH2OS02NH(alqu¡lo de 1 a 10 átomos de carbono), -CH2OS02N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, ó -CH2OS02NH-arilo, en donde cada alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es independiente, entonces R1 es H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-halógeno, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -(CH2)n-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalqueno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -(CH2)n-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -(CH2)n-arilo; cuando A es -CH2OS02NH2, entonces R1 es cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, o -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; cuando A es -CH2NHR1i, -CH2ON02, -CH2ONO, -CH2OH, ó -CH2OS03H, entonces R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -H, halógeno, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(0)OR4, -NHC(0)R4, -NHC(0)NHR4, -NHNHC(0)R4, -NHNHC(0)NHR4, -NHNHC(0)OR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6 ó -NR5-N(R7)R8; R3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -(CH2)-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, ó -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R4 es -H, -alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(c¡cloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(c¡cloalquilo blcíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -0-(CH2)n-(c¡cloalqu¡lo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -C=C-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -C=C-arilo; cada presentación de R5 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arito, -(CH2)n-arilo, -(CH2)„-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH , -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)m--C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); ó R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar un anillo de ciclopentilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, ciclohexilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, o un grupo ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno; o, cuando A es -CH2OS02NH2, -CH2ONO, -CH2OH, ó -CH2OS03H, entonces R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, se unen para formar -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, un -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, un -cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, o un -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono; R6 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, ó -(CH2)m-fen¡leno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R7 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m- (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se unen para formar un -heterociclo monocíclico que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros, o un -heterociclo bicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 12 miembros; R8 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-fenileno-(alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), ó -(CH2)m-C(0)-(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); R11 es -C(0)0(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono), -C(0)N(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)2, -C(0)NH-arilo, -CH(NH2)NH2, ó -CH(NH2)NH(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono); cada m es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 6; y cada n es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5.
2 El compuesto como se reclama en la reivindicación 1, en donde A es -CH2ONO, -CH2OH, o -CH2OS03H, y R1 es -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o -(CH2)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono.
3. El compuesto como se reclama en la reivindicación 1, en donde A es C(0)NHR3, R1 es -H o -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R2 es -CN o NH-N = C(R5)R6.
4. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R9 y R10 son cada uno:
5. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R9 y R10 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-.
6. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; y C y D son trans uno con respecto al otro.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A es -CH2ONO, y R2 es -H o -halógeno.
8. El compuesto de la Fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1, seleccionado a partir de: ?? ?? ??? 380 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable.
10. Una composición que comprende un agente inductor de cardioplegía, una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable.
11. Un método para el tratamiento de un trastorno neurologico, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurologico.
12. Un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular.
13. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar la condición isquémica.
14. Un método para el tratamiento de diabetes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes.
15. Un método para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un agente inductor de cardioplegía y una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
16. Un método para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para reducir el metabolismo del sujeto.
17. Un método para reducir el índice de consumo de oxígeno de un sujeto, comprendiendo el método administrara un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para reducir el índice de consumo de oxígeno del sujeto.
18. Un método para el tratamiento de obesidad, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar la obesidad.
19. Un método para el tratamiento de una enfermedad de consunción, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de consunción.
20. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en una cantidad efectiva para tratar la lesión por reperfusión.
21. Un método para el tratamiento de una condición oftálmica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 22. Un método para reducir la temperatura corporal central de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 23. Un compuesto de la Fórmula (II): (ll) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es -CH2OH, B es -OR3; C es -OR4; en donde R3 y R4 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que se une por medio de su término C, o R3 y R4 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es:
A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis o trans uno con respecto al otro; -halógeno, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2
-NHC(0)R2, -NHC(0)N(R2), -NHC(0)OR2, -C(0)OR2, -C(0)R2, -C(0)N(R2)2, -OC(0)N(R2)2, -C(halógeno)3, ó -N02; cada R2 es independientemente -H, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquenilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -(CH2)n-(cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), ó -(CH2)n-(cicloalquenilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono); cada n es un entero en el intervalo de 0 a 6; cada p es un entero en el intervalo de 1 a 6; y cada q es un entero en el intervalo de 1 a 6.
24. El compuesto como se reclama en la reivindicación 23, en donde 1 es -H o -halógeno.
25. El compuesto como se reclama en la reivindicación 23, en donde p es 1 , y q es 2.
26. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde R3 y R4 son cada uno:
27. El compuesto como se reclama en cualquiera de reivindicaciones 23 a 26, en donde R3 y R4 se unen para formar grupo -P(0)(OH)-.
28. El compuesto como se reclama en cualquiera de reivindicaciones 23 a 27, en donde: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son cis uno con respecto al otro; y C y D son trans uno con respecto al otro.
29. El compuesto de la Fórmula (II) como se reclama reivindicación 23, seleccionado a partir de: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable.
31. Un método para el tratamiento de un trastorno neurológico, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico.
32. Un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular.
33. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar la condición isquémica.
34. Un método para el tratamiento de diabetes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes.
35. Un método para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un agente inductor de cardioplegía y una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29.
36. Un método para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para reducir el metabolismo del sujeto.
37. Un método para reducir el índice de consumo de oxígeno de un sujeto, comprendiendo el método administrara un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para reducir el índice de consumo de oxígeno del sujeto.
38. Un método para el tratamiento de obesidad, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar la obesidad.
39. Un método para el tratamiento de una enfermedad de consunción, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de consunción.
40. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, en una cantidad efectiva para tratar la lesión por reperfusión.
41. Un método para el tratamiento de una condición oftálmica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29.
42. Un método para reducir la temperatura corporal central de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29. 43. Un compuesto de la Fórmula (III):
(III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es -C(0)NHR3; -CH2OH, -CH2ON02, ó -CH2OS03H; B es -OR5; C es -OR6; en donde R5 y R6 son independientemente el residuo de un aminoácido que se presenta naturalmente, que se une por medio de su término C, o se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-; D es:
A y B son trans uno con respecto al otro;
B y C son cis uno con respecto al otro; C y D son cis ó trans uno con respecto al otro; cuando A es -C(0)NHR3; entonces R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo, ó -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-halógeno; cuando A es -CH2OH, -CH2ON02, ó -CH2OS03H, entonces R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -(arileno)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros, -(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 miembros)-OH, -(CH2)nOH-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-OH, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(heterocicleno monocíclico de 3 a 7 miembros)-S-arilo, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), ó -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo; R2 es -H, -halógeno, -alquijo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -CN, -OR4, -C(0)NH(CH2)nR4, -C=C-R4, -CH=CHR4, -NH-N = CHR4, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -NH-((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-arilo), -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(arileno)-(CH2)n-COOH) , -NH((alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -CH2-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -CH2-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ó -CH2-arilo; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -arilo, -heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, -heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -CH2-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono), -cicloalquilo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 6 átomos de carbono)-(cicloalquileno monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono)-CH2OH; y n es un entero en el intervalo de 0 a 6. 44. El compuesto como se reclama en la reivindicación 43, en donde R1 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono. 45. El compuesto como se reclama en la reivindicación 43 o en la reivindicación 44, en donde R2 es -H, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -Cl.
46. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, en donde R5 y R6 son cada uno:
47. El compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, en donde R5 y R6 se unen para formar un grupo -P(0)(OH)-.
48. El compuesto como se reclama en cualquiera de reivindicaciones 43 a 47, en donde: A y B son trans uno con respecto al otro; B y C son c/'s uno con respecto al otro; y C y D son trans uno con respecto al otro.
49. El compuesto de la Fórmula (III), como se reclama en reivindicación 43, seleccionado a partir de: o una sai rarmaceuticamente aceptable oe ios mismos.
50. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable.
51. Un método para el tratamiento de un trastorno neurológico, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico.
52. Un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular.
53. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar la condición isquémica.
54. Un método para el tratamiento de diabetes, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes.
55. Un método para proteger el corazón de un sujeto contra daño de miocardio durante la cardioplegía, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un agente inductor de cardioplegía y una cantidad efectiva de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49.
56. Un método para reducir el índice de metabolismo de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para reducir el metabolismo del sujeto.
57. Un método para reducir el índice de consumo de oxígeno de un sujeto, comprendiendo el método administrara un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para reducir el índice de consumo de oxígeno del sujeto.
58. Un método para el tratamiento de obesidad, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar la obesidad.
59. Un método para el tratamiento de una enfermedad de consunción, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de consunción.
60. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49, en una cantidad efectiva para tratar la lesión por reperfusión.
61. Un método para el tratamiento de una condición oftálmica, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (III), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49.
62. Un método para reducir la temperatura corporal central de un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (II), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 43 a 49.
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