CN102711771B - 降低眼压的组合、试剂盒和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括前列腺素类似物和腺苷受体A1激动剂的组合或试剂盒并涉及在受试者中使用这种组合或试剂盒降低眼内压(IOP)的方法。本发明尤其涉及以商标XalatanTM市售的拉坦前列素和化合物A的组合。

Description

降低眼压的组合、试剂盒和方法
相关申请
本申请要求于2010年1月11日提交的美国临时专利申请号61/293,806的优先权。贯穿本说明书引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容都通过引用以其全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及包括前列腺素类似物和腺苷受体A1激动剂的组合或试剂盒，以及涉及在使用这种组合或试剂盒的受试者中降低眼内压(IOP)的方法。在一个实施方式中，本发明涉及以商标XalatanTM市售的拉坦前列素(latanoprost)和化合物A的组合。
拉坦前列素是前列腺素F2α类似物。其化学名称为异丙基-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯，并且具有下面的化学结构：
拉坦前列素
化合物A是一种腺苷受体A1激动剂并且具有下面的结构：
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯。
背景技术
青光眼是指一组视神经病，其特征为视网膜神经节细胞的丢失和视神经的萎缩，导致视野缺损。这种疾病是导致全世界不可逆性失明的主要原因，并且是仅次于白内障的导致失明的第二大原因。临床试验已经表明升高的IOP是青光眼主要的风险因素，并且已经确认了降低IOP在治疗青光眼中的作用。
将青光眼依照三个参数进行分类：1)根本原因，即原发性的(自发性的)或继发的(与一些其他的眼部或全身的病症有关)；2)前房角的状态，即开角型(房水流出到小梁网的开路)或闭角型(窄角；小梁网被周边虹膜和角膜的对合阻塞)；3)慢性程度，即急性的或慢性的。虽然的确存在具有明确病因的青光眼的继发形式(例如，假鳞片样脱皮和色素弥散)，但青光眼的最常见形式为原发性开角型青光眼(POAG)。
眼内高压(OHT)是一种IOP被升高但是没有观察到青光眼结果的病症，(Bell和Charleton，2011-http://emedicine.medscape.com/article/1207470-overview)。眼内高压研究表明患OHT的患者5年内发展青光眼的整体风险为10%，并表明这种风险可以通过制定降低IOP的药物治疗而减半。拉坦前列素被描述在，例如美国专利号5,296,504；5,422,368；6,429,229和7,163,959中，其所有通过引用以它们的全部内容并入本文。
拉坦前列素已经用作局部眼用药物，用来通过降低眼内压控制青光眼或眼内高压的进展。其是前列腺素类似物，通过增加房水从眼睛(通过葡萄膜巩膜通道)的流出起作用。以商标XalatanTM市售的拉坦前列素标明用于降低患开角型青光眼或眼内高压的患者中升高的眼内压。
申请人已经用A1激动剂进行临床研究。这些研究已经在个共同未决申请WO2010/127210中进行了描述。申请人已表明在患有青光眼的人类受试者中使用A1激动剂临床上显著的降低眼内压。WO2010/127210的说明书通过引用以其全部内容并入本文，如同单独地阐述。
申请人近来进行了临床前研究并发现使用A1激动剂，特别是化合物A与前列腺素类似物，特别是拉坦前列素的组合，在血压正常的猴子中提供了显著的IOP降低。
发明内容
对于眼内压(IOP)升高和由升高的IOP引起的病症仍然需要新的治疗和疗法。也需要对治疗、预防或改善一个或多个升高的IOP的症状和由升高的IOP引起的病症有用的化合物。
因此，本文提供了组合疗法，其包括有效量的腺苷受体A1激动剂(例如，式I的化合物)和有效量的前列腺素类似物(例如，拉坦前列素)。这个组合可以用于治疗一个或多个升高的IOP的症状和由升高的IOP引起的病症，例如青光眼。
第一个方面中提供了用于降低受试者眼中的眼内压的眼用组合，其包括i)腺苷受体A1激动剂和ii)前列腺素类似物。
在一个实施方式中，前列腺素类似物选自拉坦前列素、曲伏前列素(travoprost)、乌诺前列酮(unoprostone)和比马前列素(bimatoprost)。
在另一个实施方式中，前列腺素类似物为拉坦前列素。
在一个实施方式中，腺苷受体A1激动剂选自式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是–CH2OH、–CH2ONO2或–CH2OSO3H；
B和C是–OH；
D是
在进一步的实施方式中，式I的化合物选自：
化合物A[((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯]；
化合物B[((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯]；
化合物C[((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠]；
化合物D[((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯]；
化合物E[((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯]；
化合物F[((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯]；
化合物G[((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠]；
化合物H[((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯]；
化合物I[(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷(CPA))]；以及
化合物J[(2R,3R,4S,5R)-2-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷(CCPA))]，或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方式中，腺苷受体A1激动剂为化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，或其药学上可接受的盐。
在眼用组合的另一个实施方式中，腺苷受体A1激动剂为化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，或其药学上可接受的盐，以及前列腺素类似物为拉坦前列素。
在另一个实施方式中，与施用前列腺素类似物到受试者的眼睛同时、分开或相继将腺苷受体A1激动剂施用到受试者的眼睛。
在进一步的实施方式中，组合通过每日1到4次施用一滴或多滴大约0.05mg/ml至大约7.0mg/ml的A1激动剂与大约30μg/ml至大约50μg/ml的前列腺素类似物到受试者的眼睛而实现。
在进一步的实施方式中，通过每日1到2次施用大约20-700μg的A1激动剂对受试者的眼睛而实现组合。
在进一步的实施方式中，通过每日1到2施用大约20-350μg的A1激动剂到受试者的眼睛而实现组合。在一个实施方式中，A1激动剂和前列腺素类似物作为一滴或多滴滴眼液局部施用到受试者的眼睛。
在进一步的方面中提供了一种方法，其通过施用有效量的如上所限定的组合到受试者患病的眼睛在受试者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相关疾病和病症。
在一个实施方式中，人体中由升高的IOP引起的疾病和病症选自正常眼压型青光眼、OHT和POAG。
在进一步的方面中提供了试剂盒，其包括i)腺苷受体A1激动剂和ii)前列腺素类似物，用于降低受试者眼中的眼内压。
在试剂盒的一个实施方式中，前列腺素类似物选自拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和比马前列素。
在试剂盒的另一个实施方式中，前列腺素类似物为拉坦前列素。
在试剂盒的进一步的实施方式中，腺苷受体A1激动剂选式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是–CH2OH、–CH2ONO2或–CH2OSO3H；
B和C是–OH；
D是
在试剂盒的另一个实施方式中，式I的化合物选自：化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H或化合物I。
在试剂盒的另一个实施方式中，腺苷受体A1激动剂为化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯或其药学上可接受的盐。
在试剂盒的仍另一个实施方式中，腺苷受体A1激动剂为化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，以及前列腺类似物为拉坦前列素。
在一个实施方式中，本文提供了一种方法，其通过施用有效量的包括腺苷受体A1激动剂化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯和前列腺类似物拉坦前列素的组合来治疗受试者中升高的IOP以及由升高的IOP引起的相关疾病和病症。
应当进一步理解，如上所限定的组合或试剂盒可以用于制造用于在人类受试者患病的眼中降低IOP或治疗与升高的IOP相关的病症的药物。应当进一步理解，如上所限定的组合或试剂盒可以用于制造在人类受试者患病的眼中治疗青光眼的药物。
在一个实施方式中，本文提供了腺苷受体A1激动剂化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯和前列腺类似物拉坦前列素的组合在制造用于治疗升高的IOP和治疗由升高的IOP引起的相关疾病和病症的药物中的用途。
在本发明的另一个方面提供了组合疗法，其包括有效量的腺苷受体A1激动剂和有效量的前列腺素类似物。
在一个实施方式中，组合疗法用于治疗升高的IOP。在一个实施方式中，组合疗法用于治疗青光眼。
前面的概述宽泛地描述了本发明某些实施方式的特征和技术优势。进一步的技术优势将在后面本发明的详细说明书中描述。当结合任意的附图和实施例考虑时，从本发明的详细说明书中将更好的理解被认为是本发明特有的新特征。然而，本文提供的图表和实施例意欲帮助阐明本发明或协助理解本发明，并非意欲限定本发明的范围。
附图简述
图1：显示在血压正常的猴子中与单独给药前列腺素类似物之后IOP的降低相比，眼部给药前列腺素类似物4小时后眼部给药100mcg的化合物A后IOP(mmHg)的降低。
图2：显示在血压正常的猴子中与单独给药前列腺素类似物之后IOP的降低相比，眼部给药前列腺素类似物4小时后眼部给药100mcg的化合物A后IOP(从基线变化%)的降低。
图3：显示在血压正常的猴子中与单独给药前列腺素类似物之后IOP的降低相比，(i)眼部给药前列腺素类似物4小时后眼部给药化合物A(ii)眼部给药前列腺素类似物后立即眼部给药500mcg的化合物A后的IOP(mmHg)的降低。
图4：显示在血压正常的猴子中与单独给药前列腺素类似物之后IOP的降低相比，(i)眼部给药前列腺素类似物4小时后眼部给药化合物A(ii)眼部给药前列腺素类似物后立即眼部给药500mcg的化合物A后的IOP(从基线变化%)的降低。
图5：显示在对右眼每日一次局部给药拉坦前列素(1.5μg/剂量)之后，对右眼每日两次重复的局部施用化合物A(65μg/剂量；130μg/日)后血压正常的猴子(n=10)治疗的右眼的平均IOP(mmHg)。组合治疗与每日一次重复的单独局部施用拉坦前列素(1.5μg/剂量)后的平均IOP进行比较。左眼接受和右眼相同体积的对照(平衡盐溶液对应拉坦前列素和安慰剂对应化合物A)。曲线显示了在几天内测量的平均IOP值。
图6：显示在对右眼每日一次局部给药拉坦前列素(1.5μg/剂量)之后，对右眼每日两次局部施用化合物A(65μg/剂量；130μg/日)后血压正常的猴子(n=10)治疗的右眼的IOP从基线变化的平均百分数。组合治疗与每日一次重复的单独局部施用拉坦前列素(1.5μg/剂量)后的IOP从基线变化的平均百分数比较。左眼接受和右眼相同量的对照(平衡盐溶液对应拉坦前列素以及安慰剂对应化合物A)。曲线显示了在几天内测量的IOP从基线变化的平均百分数。
发明详述
本文提供了组合疗法，其包括有效量的腺苷受体A1激动剂(例如，式I的化合物)和有效量的前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和比马前列素)。该组合可以用于降低在需要其的受试者眼中的眼内压。该组合也可以用于治疗人体中由升高的IOP引起的疾病和病症，比如青光眼(例如，正常眼压型青光眼)、OHT和POAG。
化合物和治疗方法
式I的化合物具有下面的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是–CH2OH、–CH2ONO2或–CH2OSO3H；
B和C是–OH；
D是
A和B相对彼此为反式；
B和C相对彼此为顺式；
C和D相对彼此为顺式或反式；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-至7-元单环杂环、-8-至12-元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N=C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，每个n独立地为从1到5的整数。
在进一步的实施方式中，式I的化合物为式Ia：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2或-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对彼此为反式；
B和C相对彼此为顺式；
C和D相对彼此为顺式或反式；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。在进一步的实施方式中，式I的化合物为式Ib：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是–CH2ONO2；
B和C是–OH；
D是
A和B相对彼此为反式；
B和C相对彼此为顺式；
C和D相对彼此为顺式或反式；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环或-C3-C8单环环烯基；
R2是-H或-卤素。
在进一步的实施方式中，式I的化合物选自：
化合物A
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物B
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物C
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠
化合物D
((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物E
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物F
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物G
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠
化合物H
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物I
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷(CPA))
以及
化合物J
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷(CCPA))或其药学上可接受的盐。
在进一步实施方式中，腺苷受体A1激动剂为化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，或其药学上可接受的盐。
在眼用组合的另一个实施方式中，腺苷受体A1激动剂为化合物A，((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，以及前列腺素类似物为拉坦前列素。
提供本文所用的某些术语的定义是有帮助的。除非另作说明，本文所用的所有技术和科学的术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。
本发明提供了治疗剂的组合和施用该试剂组合来治疗眼内压(IOP)升高，以及由升高的IOP引起的病症。如本文所用的“试剂的组合”和类似术语指下列两种类型试剂的组合：(1)腺苷受体A1激动剂(例如，式I的化合物)和/或腺苷受体A1激动剂的药理活性代谢物、盐、溶剂化物和外消旋物和(2)前列腺素类似物(例如，拉坦前列素)和/或前列腺素类似物的药理活性代谢物、盐、溶剂化物和外消旋物。药理活性代谢物包括非活性的但施用后在身体中转变为药理上活性形式的那些。
组合的施用包括以单个制剂或单位剂型的组合施用，组合的单个试剂的一并但分别施用，或者组合的单个试剂通过何合适的途径循序施用。组合的单个试剂的给药可能需要一种试剂的施用相比组合中的另一种试剂更频繁。因此，为了允许适当的给药，包装的药剂可以包括含有试剂组合的一个或多个剂型，以及含有试剂组合的一个，而不含组合的其他(一个或多个)试剂的一个或多个剂型。
试剂(例如，腺苷受体A1激动剂和前列腺素类似物)组合的“有效量”为足以提供用组合治疗的压抑的紊乱相对于基线临床显著的指标和症状显著改善的量。
本文所用的术语“治疗”意思是减轻、降低或改善受试者中疾病的至少一种症状。例如，关于青光眼，术语“治疗”可以意思是降低或改善升高的眼内压。在本发明的含义内，术语“治疗”也表示阻止、延迟疾病的发作(即，在疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。本文所用的术语“保护”意思是预防、延迟或治疗受试者中疾病的发展、持续或恶化，或在适当情况下，包括其全部。
术语“受试者”意欲包括能够经受或遭受升高的IOP，以及由升高的IOP引起的病症的动物。受试者的例子包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔子、大鼠和转基因的非人类的动物。在某些实施方式中，受试者为人，例如经受IOP以及由升高的IOP引起的病症的、处于经受其的风险的或潜在地可能经受其的人。
术语“大约”或“近似”通常意思是在给定值或范围的20%以内，更优选地在10%以内，最优选地在5%以内。可选地，特别是在生物系统中，术语“大约”意思是在大约一个自然对数(即，一个数量级)以内，优选地在给定值的二分之一以内。
除非本文另作说明或明显与上下文矛盾，在描述本发明的上下文中(特别是在之后权利要求的上下文中)使用的术语“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”以及类似的指示物解释为涵盖单数和复数。除非另作说明，术语“含有(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“包含(containing)”解释为开放式的术语(即，意思是“包括，但不限于”)。除非本文另作说明，本文数值范围的叙述仅仅意欲作为提及落入该范围内的每个单独的值的速记方法，并且每个单独的值被合并到说明书中如同其在本文中被分别叙述。
本发明的实施方式提供了用于治疗、降低和控制正常的或升高的眼内压(IOP)和/或治疗青光眼的组合。
腺苷是调节许多生理过程的嘌呤核苷。如由Ralevic和Burnstock(PharmacolRev.50:413-492,1988)以及FredholmBB等(PharmacolRev.53:527-552,2001)所报道，由腺苷通过4个腺苷受体亚型：A1、A2A、A2B和A3发生细胞信号转导。腺苷A1受体激动剂降低小鼠、兔子和猴子眼中的IOP(TianB等ExpEyeRes.64:979-989,1997；CrossonCE.JPharmacolExpTher.273:320-326,1995；以及AvilaMY等BrJPharmacol.134:241-245,2001)。虽然其他的出版物已经记录了腺苷A1受体激动剂在眼中以通过小梁网的常规流出途径作为靶点(HusainS等JPharmacolExpTher.320:258-265,2007)，但并不排除通过其他途径降低IOP。
在一个实施方式中，本文提供了用于降低眼内压的眼用组合或试剂盒，其包括用于降低受试者眼中的眼内压的i)腺苷A1受体激动剂和ii)前列腺素类似物。在一个实施方式中，前列腺素类似物选自拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和比马前列素。在另一个实施方式中，前列腺素类似物为拉坦前列素。在本文提供的另一个实施方式中，A1激动剂为化合物A。在另一个实施方式中，本文提供了治疗正常眼压型青光眼的方法，其包括施用有效量的化合物A和拉坦前列素的组合到受试者患病的眼睛。在另一个实施方式中，本文提供了治疗OHT的方法，期包括施用有效量的化合物A和拉坦前列素的组合到受试者患病的眼睛。在另一个实施方式中，本文提供了治疗POAG的方法，期包括施用有效量的化合物A和拉坦前列素的组合到受试者患病的眼睛。在该组合的一个实施方式中，每日1至4次施用大约0.05mg/ml至大约7.0mg/ml的化合物A到受试者患病的眼睛。在一个实施方式中，每日1至4次施用大约20-700μg的化合物A受试者患病的眼睛。在一个实施方式中，每日1至4次施用大约20-350μg的化合物A到受试者患病的眼睛。化合物A可逐滴，例如1至2滴来施用。在一个实施方式中，将大约30μg/ml至大约50μg/ml的前列腺素施用到患病的眼睛上。在一个实施方式中，受试者为人。
意识到式I的化合物可以包含一个或多个手性中心。本发明考虑式I的所有对映体、非对映体及其混合物。
此外，本发明的某些实施方式包括依照式I的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于依照式I的可溶解或可分散形式的化合物，其适合于治疗疾病而没有不适当的非期望的作用，比如过敏反应或毒性。代表性的药学上可接受的盐包括但不限于酸加成盐，比如醋酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或磷酸盐，以及碱加成盐，比如锂盐、钠盐、钾盐或铝盐。
如本文所用的术语“A1激动剂”意思是具有对A1受体的亲和力且同时对于A2和A3腺苷受体具有较低的亲和力的A1激动剂。本文描述的化合物A到J对A1受体的亲和力远远大于其分别对于A2和A3受体的亲和力。下表总结了对于化合物A到J的选择性数据。
下面描述了可以用于合成这些化合物的方法。
本文所用的术语“C1-C15烷基”指具有1至15个碳原子的直链或支链饱和烃。代表性的C1-C15烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、新癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基。在一个实施方式中，C1-C15烷基被下面这些基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'分别为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C1-C15烷基是未取代的。
本文所用的术语“C1-C10烷基”指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃。代表性的C1-C10烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基和新癸基。在一个实施方式中，C1-C10烷基被下面这些基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C1-C10烷基是未取代的。
本文所用的术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃。代表性的C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。除非指明，否则C1-C6烷基是未取代的。
本文所用的术语“芳基”指苯基和萘基。在一个实施方式中，C1-C10烷基被下列基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则芳基是未取代的。
本文所用的术语“C3-C8单环环烷基”是3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和非芳族单环环烷基环。代表性的C3-C8单环环烷基包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一个实施方式中，C3-C8单环环烷基被下列基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C3-C8单环环烷基是未取代的。
本文所用的术语“C3-C8单环环烯基”是具有至少一个非芳族的桥环双键的3-、4-、5-、6-、7-或8-元非芳族单环碳环。应当理解，当任何两个基团与它们连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基时，这两个基团连接的碳原子仍是四价的。代表性的C3-C8单环环烯基包括，但不限于环丙烯基、环丁烯基、1,3-环丁二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、环庚烯基、1,3-环庚二烯基、1,4-环庚二烯基、1,3,5-环庚三烯基、环辛烯基、1,3-环辛二烯基、1,4-环辛二烯基、1,3,5-环辛三烯基。在一个实施方式中，C3-C8单环环烯基被下列基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR′，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C3-C8单环环烯基是未取代的。
本文所用的术语“C8-C12双环环烷基”是8-、9-、10-、11-或12-元饱和非芳族双环环烷基环系。代表性的C8-C12双环环烷基包括，但不限于十氢化萘、八氢化茚、十氢化苯并环庚烯和十二氢化庚搭烯。在一个实施方式中，C8-C12双环环烷基被下列基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C8-C12双环环烷基是未取代的。
本文所用的术语“C8-C12双环环烯基”是具有至少一个桥环双键的8-、9-、10-、11-或12-元非芳族双环环烷基环系。应当理解，当任何两个基团与它们连接的碳原子一起形成C8-C12双环环烯基时，这两个基团连接的碳原子仍是四价的。代表性的C8-C12双环环烯基包括，但不限于八氢亚萘基、六氢亚萘基、六氢亚茚基、四氢亚茚基、八氢苯并亚环庚烯、六氢苯并亚环庚烯基、四氢苯并亚环庚烯基、十氢亚庚搭烯基、八氢亚庚搭烯基、六氢亚庚搭烯基和四氢亚庚搭烯基。在一个实施方式中，C8-C12双环环烯基被下列基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR′、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C8-C12双环环烯基是未取代的。
本文所用的术语“有效量”指对(i)治疗或预防升高的IOP；或(ii)降低人体内的IOP有效的选择性腺苷受体A1激动剂的量。
本文所用的术语“卤素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。
术语“3-至7-元单环杂环”指：(i)3-或4-元非芳族单环环烷基，其中1个环碳原子已经被N、O或S原子取代；或(ii)5-、6-或7-元芳族或非芳族单环环烷基，其中1-4个环碳原子已经独立地被N、O或S原子取代。非芳族3-至7-元单环杂环可经环氮、硫或碳原子连接。芳族3-至7-元单环杂环经环碳原子连接。3-至7-元单环杂环代表性的例子包括，但不限于呋喃基、呋吖基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、间二氮苯基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、硫代二嗪基、硫代二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、苯硫基、三嗪基、三唑基。在一个实施方式中，3-至7-元单环杂环被下列基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'分别为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则3-至7-元单环杂环是未取代的。
术语“8-至12-元双环杂环”指的是双环8-至12-元芳族或非芳族双环环烷基，其中双环系中的一个或两个环中的1-4个其环碳原子已经独立地被N、O或S原子取代。与苯环稠合的3-至7-元单环杂环包括在这类中。8-至12-元单环杂环的非芳族环经环氮、硫或碳原子连接。芳族8-至12-元单环杂环经环碳原子连接。8-至12-元双环杂环代表性的例子包括，但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基(benztetrzolyl)、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、噌啉基、十氢喹啉基、lH-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、氮茚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异氮茚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和呫吨基。在一个实施方式中，8-至12-元双环杂环被下面这些基团中的一个或多个取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'，其中每个R'独立地为-H或未取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则8-至12-元双环杂环是未取代的。下面描述了“亚苯基”代表性的例子。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是酸式盐或嘌呤化合物碱式氮原子的盐。示例性的盐包括，但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖苷酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamote)(即1,1'-亚甲基-双-(2羟基3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐也可以是樟脑磺酸盐。术语“药学上可接受的盐”也指具有酸式官能团比如羧酸官能团的嘌呤化合物的盐和碱。合适的盐包括但不限于，碱金属比如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属比如钙和镁的氢氧化物；其他金属比如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，比如未取代的或羟基取代的单-、双-或三-烷基胺，二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-低级烷基胺)，比如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺，比如N,N二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄胺；和氨基酸比如精氨酸、赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”也包括嘌呤化合物的水合物。本文的一些化学结构用粗线和虚线描述以代表化学键。这些粗线和虚线描绘了绝对构型。粗线表示了取代基在其所连接的碳原子的平面之上，虚线表示了取代基在其所连接的碳原子的平面之下。
本文所用的术语“受试者”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类的灵长类动物，比如猴子、黑猩猩或狒狒。在一个实施方式中，猴子是短尾猴。在一个实施方式中，受试者是人。
术语“治疗(“treat,”“treated,”“treating,”或“treatment”)”包括减少或改善至少一种与被治疗的病症、不适或疾病相关的或由其引起的症状。在某些实施方式中，治疗包括诱导升高的IOP，然后激活本发明的化合物，其随后将减少或改善至少一种与升高的IOP相关的或由其引起的症状。例如，治疗可以减少一种或数种不适的症状，或彻底消除不适。
术语“用途”包括本发明下面的实施方式中的一个或几个，如果未另作说明，在适当和便利的情况下分别为：在治疗升高的IOP中的用途；制造用于治疗这些疾病的药物组合物，例如在制造药物中的的用途；在治疗这些疾病中使用本发明的化合物的方法；用于治疗这些疾病的具有本发明的化合物的药物制剂；以及用于治疗这些疾病的本发明的化合物。具体而言，将被治疗并且优选使用本发明的化合物的疾病选自青光眼、POAG或OHT。
术语“大约”或“近似”通常意思是在给定值或范围的20%以内，更优选地在10%以内，最优选地在5%以内。可选地，特别是在生物系统中，术语“大约”意思是在大约一个自然对数(即，一个数量级)以内，优选地在给定值的二分之一以内。
本文所用的术语“滴”指类似液滴的一些眼部可接受的流体。在一个实施方式中，滴指等于大约5μl至大约200μl，例如大约30μl至大约80μl的液体体积。
本文使用下列缩写并具有指示的定义：CCPA为2-氯-N6-环戊基腺苷；CPA为N6-环戊基腺苷；NECA为腺苷-5'-(N-乙基)酰胺；NMR为核磁共振；R-PIA为N6-(2-苯基-异丙基)腺苷，R-异构体；OHT为眼内高压或POAG为原发性开角型青光眼；HPβCD为羟丙基β-环糊精。
剂量
对于每个个体用于治疗升高的IOP的试剂组合的最佳剂量可用已知的方法根据经验确定，并且将取决于各种因素，包括但不限于疾病发展的程度；个体的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用的时间；以及个体正在使用的其他药物。最佳剂量可以用本领域众所周知的常规测试和程序确定。式I的化合物的日剂量可以为10μg至大约2000μg。
可以与载体材料结合以产生剂型的试剂组合的量将根据治疗的个体而变化。
用药的频率可以根据使用的化合物、将被治疗或预防的具体IOP升高的病症以及患者/受试者的病史而变化。一般而言，优选的是使用足以提供有效治疗的最小剂量。患者一般可以用适合于正在治疗或预防的IOP病症的分析或测试来监控疗效，其是本领域普通技术人员所熟知的。
剂型可以通过对药物成分化学领域普通技术人员而言显而易见的各种常规的混合、粉碎和制造技术来制备。
本发明的药物化合物(例如，式(I)的化合物，尤其化合物A，以及前列腺素类似物，例如拉坦前列素)以下列比例范围存在于本文公开的组合、剂型、药物组合物和药物制剂中，该比例范围为100:1至1:100，更优选地为1:10-1:100，例如1:15-1:60，例如1:20-1:50(前列腺素类似物:A1激动剂)。产生功效但无毒性的药物化合物的最佳比例、单个的和组合的剂量以及浓度是基于对靶点可用的有效成分的动力学，并且用本领域技术人员已知的方法确定。
药物组合物
本文提供的药物组合物或组合(例如，式(I)的化合物，尤其化合物A，以及前列腺素类似物，例如拉坦前列素)可以在临床研究中测试。合适的临床研究可以是，例如，在具有IOP的患者中开放标签的、剂量逐渐增加的研究。对升高的IOP有益的效果可以通过本领域技术人员已知的这些研究结果直接测定。这种研究可尤其适合比较使用本发明有效成分的单一疗法和组合的效果。在一个实施方式中，式(I)的化合物，例如化合物A的剂量逐渐增加，直至达到最大耐受剂量，并且前列腺素类似物以固定剂量施用。可选地，式(I)的化合物，例如化合物A可以以固定剂量施用，前列腺素类似物可以逐渐增加。每个患者可以每日一次或每日2-4次接受式(I)的化合物，例如化合物A的剂量。在这种研究中，可例如在12、18或24周后通过每6周的评估症状得分测定治疗的功效。
施用本发明的药物组合不仅可以产生有益的效果，例如就减轻、延迟或抑制IOP升高的症状而言，而且也产生进一步产生令人惊讶的有益效果，例如与仅施用本发明的组合中使用的药学上有效成分的一种的单一疗法相比，副作用更少或生活质量提高。
进一步的益处可以是减少使用的本发明的组合的有效成分剂量，例如，需要的剂量不仅通常更少，而且施用可更不频繁，其可以降低副作用的发生率或严重性。这符合被治疗的患者的需要和要求。
本发明的一个目标是提供包括可以在降低IOP和/或减少青光眼联合治疗有效量的药物组合物。在这个组合物中，式(I)的化合物和前列腺素类似物可以一起、相继或分开以一个组合的单位剂型或两个分开的单位剂型施用。
对于分开施用两种化合物的药物组合物可以以本身已知的方式制备，并且是适合于局部眼部施用至哺乳动物(温血动物)，包括人类的那些，其包括治疗有效量的至少一种单独的药学活性组合成员，例如上面所述的，或与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的组合。
制剂
本文提供的药物组合可以通过对药物制剂领域技术人员而言显而易见的各种方法来配制。合适的药物制剂可包括，例如从大约0.1至大约99.9%，优选地从大约1%至大约60%的(一种或多种)有效成分。将理解由于可以通过施用多个剂量单位达到需要的有效量，所以包含在每个剂型中单个剂量的组合成员的单位含量不需要以其本身构成有效量。
具体而言，本发明组合的每个组合成员的治疗有效量可以同时或以任何顺序相继施用。例如，根据本发明降低IOP的方法可以包括(i)以游离形式或药学上可接受的盐的形式施用第一试剂(a)和(ii)以联合治疗有效的量，例如以对应本文所述的量每日或间歇剂量，同时或以任何顺序相继以游离或药学上可接受的盐的形式施用试剂(b)。本发明组合的单个组合成员可以在治疗过程期间的不同时间分开施用或以分开的或单一组合形式同时施用。此外，术语施用也包括使用组合成员的前药，其在体内转化为像这样的组合成员。本发明因此应当理解为包含所有这种同时或交替治疗的方案并且术语“施用”应当被相应地解释。
在本发明的组合中使用的每个组合成员的有效剂量可以根据使用的具体化合物或药物组合物、被治疗的病症及被治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案是依照包括患者的病史在内的各种因素选择的。具有普通技术的临床医生或医师可以容易地对改善、对抗和阻止病症的发展所需的单一有效成分进行确定和开处方。
根据式I的化合物可被并入各种类型的眼用组合物或制剂中用于输送。式I的化合物可以用本领域普通技术人员熟知的技术直接输送到眼睛(例如：局部的滴眼液或软膏；缓释装置，比如在盲管中、临近巩膜或在眼中植入的药物输送绵；眼周、结膜、眼筋膜下、前眼房、玻璃体内或小管内注射)。进一步考虑本发明的试剂可以在眼内插入或植入装置中配制。
式I的化合物优选地并入pH大约4-8的局部眼用制剂中用于输送到眼睛。一种这样的制剂是在PCT/US2010/054040中详细描述的含水悬浮液制剂，并在下面的实施例中概述。该化合物可以与眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘性增强剂、渗透促进剂、缓冲液、氯化钠和水结合以形成含水的、无菌的眼用悬浮液或溶液。眼用溶液制剂可以通过将化合物溶于生理上可接受的等渗含水缓冲液来制备。进一步，眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以帮助溶解化合物。此外，眼用溶液可以包含增加粘度或溶解度的试剂，比如羟丙基β-环糊精(HPβCD)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮或类似试剂，以增加制剂在结膜囊中的停留。也可以使用胶凝剂，其包括但不限于吉兰糖胶和黄原胶。为了制备无菌的眼用软膏制剂，有效成分可以在适当的载体，比如矿物油、液体羊毛脂或白凡士林中与防腐剂结合。无菌的眼用凝胶制剂可以根据公布的类似的眼用制剂的配制，通过将化合物在由例如聚羰乙烯-974或类似物的组合制备的亲水碱中悬浮来制备；可并入防腐剂和张度剂。
在优选的实施方式中，化合物以足以降低患IOP升高的患者中的IOP和/或保持POAG或OHT患者中正常的IOP水平的量包含在组合物中。这种量在本文中称作“有效控制或降低IOP的量”或更简单地称为“有效量”。化合物将通常以0.05mg/ml至7.0mg/ml的量，但优选地以0.4mg/ml至7.0mg/ml的量包含在这些制剂中。因此，根据熟练的临床医生的判断，为了局部递送，每日1至4次输送1到2滴这些制剂到眼睛的表面。
合成的方法
根据式I的化合物可以通过使用美国专利7,423,144——其公开内容以它的全部并入本文——中描述的合成程序，以及其他公布的方法(参见Cristalli等，J.Med.Chem.35:2363-2369,1992；Cristalli等，J.Med.Chem.37:1720-1726,1994；Cristalli等，J.Med.Chem.38:1462-1472,1995；和Camaioni等，Bioorg.Med.Chem.5:2267-2275,1997)，或通过使用下面概述的合成程序来制备。方案1显示制造核苷中间产品的方法，该中间产品可以用于制造本发明的化合物。
方案1
其中R2如上面所限定。
使用六甲基二硅氨基锂和三氟甲磺酸三甲基硅酯可将式1受保护的核糖化合物与式2的嘌呤化合物结合，随后用三氟乙酸去除丙酮化合物以提供式3的核苷中间产品和其相应的式4的其他正位异构体。同样地，使用六甲基二硅氨基锂和三氟甲磺酸三甲基硅酯将式5的核糖双乙酸酯与式2的化合物结合以提供式6丙酮化合物保护的核苷中间产品和其相应的式7的其他正位异构体。方案2显示用于制造式8的腺苷中间产品的方法，该中间产品可以用于制造本发明的化合物。
方案2
其中R1和R2为上面所限定。
在樟脑磺酸存在的情况下用丙酮和2,2-二甲氧基丙烷将式3a的6-氯腺苷衍生物转化为其2’,3’-丙酮化合物。丙酮化合物在碱存在的情况下用式R1-NH2的胺可以进一步衍生以提供式8的化合物。方案4中描述了用于制造本发明的其他化合物的方法。
方案4
其中R1和R2为上面所限定。
在醋酸酐或其他硝化剂，比如MsCl/ONO3或四氟硼酸亚硝子存在的情况下使用硝酸可将式8的腺苷中间产品转化为其5′-硝酸盐类似物。用TFA/水去除丙酮化合物提供本发明的化合物。方案6中概述了用于制造式(Id)的嘌呤衍生物的方法，其中R3是-CH2OSO3H。
方案6
其中R1和R2为上面所限定。
式8的腺苷中间产品可以用三氧化硫-吡啶络合物处理以提供相应的5′-磺酸吡啶盐中间产品。吡啶盐中间产品可接着用NaOH或KOH中和，之后用TFA/水去除丙酮化合物以提供式(Id)的嘌呤衍生物分别对应的钠或钾盐，其中A是-CH2OSO3H。用强含水酸，比如硫酸或盐酸处理钠或钾，提供本发明的化合物，其中A是-CH2OSO3H。
实施例/试验
试验是在十只有意识的短尾猴(食蟹猕猴(Macacafascicularis))中进行的。该猴子没有眼病，眼内压读数在正常范围内，且归类为正常血压的猴子。在研究前，预先使猴子适应研究过程(例如给药、张力测定法、眼部检查和操作)，并且允许每个处理前的清除期。
1.HPβCD(羟丙基-β-环糊精)制剂
在一个制剂中，以1:20(wt/wt)的冻干的化合物A和HPβCD用USP的0.9%注射用盐水重配。
2.含水悬浮液制剂
含水制剂由下列组成：
处理1
在第一个处理中，10只猴子在一个研究眼中局部地接受配制在水悬浮液中的40mcL的100mcg化合物A，而局部地施用载体/安慰剂对照到对侧眼。研究期间，研究眼和对侧眼的眼内压(IOP)都是在施用局部麻醉剂(丙美卡因)之后用标刻度的气压式眼压计重复测量的。第一个处理中的对照为40mcL的0.8%氯化钠(NaCl)、0.15%柠檬酸盐、0.01%苯扎氯铵、0.3%聚山梨醇酯80和0.7%羧基甲基纤维素钠(Na)的组合物。
处理2
在第二个处理中，10只猴子在一个研究眼中局部地接受拉坦前列素(XalatanTM)，经分别为15mcL的2滴(浓度为50mcg/mL)给药以达到1.5mcg的总剂量，之后随即在一个研究眼中接受额外局部剂量的配制在HPβCD溶液中的40mcL的500mcg化合物A，而在对侧眼中接受盐水中的HPβCD的载体/安慰剂。
处理3
在第三个处理中，10只猴子在一个研究眼中接受拉坦前列素(XalatanTM)，经分别为15mcL的2滴(浓度为50mcg/mL)给药以达到1.5mcg的总剂量，而在对侧的眼中接受2滴盐水载体。这个处理在两个分开的时间进行，在处理之间有足够的清除。研究眼和对侧眼的眼内压(IOP)都是在施用局部麻醉剂(丙美卡因)之后用标刻度的气压式眼压计重复测量的。
处理4
在第四个处理中，10只猴子在一个研究眼中接受拉坦前列素(XalatanTM)，经分别为15mcL的2滴(浓度为50mcg/mL)给药以达到1.5mcg的总剂量，而在对侧的眼中接受盐水。大约4小时后，猴子在相同的研究眼中接受额外局部剂量的配制在含水悬浮液中的40mcL的100mcg化合物A，而在对侧眼中接受0.8%氯化钠(NaCl)、0.15%柠檬酸盐、0.01%苯扎氯铵、0.3%聚山梨醇酯80和0.7%羧基甲基纤维素钠(Na)的载体/安慰剂。研究眼和对侧眼的眼内压(IOP)都是在施用局部麻醉剂(丙美卡因)之后用标刻度的气压式眼压计重复测量的。
处理5
在第五个处理中，10只猴子在一个研究眼中接受拉坦前列素(XalatanTM)，经分别为15mcL的2滴(浓度为50mcg/mL)给药以达到1.5mcg的总剂量，而在对侧的眼中接受盐水。大约5小时后，猴子在相同的研究眼中接受额外局部剂量的配制在含水悬浮液中的40mcL的100mcg化合物A，而在对侧眼中接受0.8%氯化钠(NaCl)、0.15%柠檬酸盐、0.01%苯扎氯铵、0.3%聚山梨醇酯80和0.7%羧基甲基纤维素钠(Na)的载体/安慰剂。研究眼和对侧眼的眼内压(IOP)都是在施用局部麻醉剂(丙美卡因)之后用标刻度的气压式眼压计重复测量的。
结果
图1至图4图解了处理的结果。在图1中可见处理1的结果，在图2中可见处理2和3的结果，在图3中可见处理3和4的结果，在图5中可见处理3和5的结果。从图1中的曲线可以看出在眼部给药化合物A的100mcg含水悬浮液后IOP(mmHg以及从基线变化%)的降低。图2中的曲线显示相对于单独眼部给药1.5mcg前列腺素后所见的IOP降低，在同时眼部给药化合物A的500mcgHPβCD悬浮液和1.5mcg前列腺素后IOP(mmHg以及从基线变化%)的降低。
图3中的曲线显示相对于单独眼部给药1.5mcg前列腺素后所见的IOP降低，在眼部给药1.5mcg前列腺素4小时之后眼部给药化合物A的100mcg含水悬浮液后IOP(mmHg以及从基线变化%)的降低。图4中的曲线显示相对于单独眼部给药1.5mcg前列腺素后所见的IOP降低，在眼部给药1.5mcg前列腺素5小时之后眼部给药化合物A的100mcg含水悬浮液后IOP(mmHg以及从基线变化%)的降低。从图2至图4可以认识到，施用了两个不同剂量的化合物A，并且化合物A也与拉坦前列素同时施用，之后在两个不同的时间施用拉坦前列素。在每部分的研究中，相对于单独施用拉坦前列素的IOP，在施用化合物A一小时后观察到IOP更加显著的降低。
多剂量研究
进行多剂量研究以评估在有意识的短尾猴中结合每日一次局部施用拉坦前列素，每日两次局部施用在悬浮液制剂中的化合物A的IOP降低的效果。在用化合物A组合处理之前动物接受大约2周的拉坦前列素。IOP在进行组合处理的处理之前开始常规监测。
1.625mg/mL化合物A的悬浮液制剂在0.7%钠羧甲基纤维素(CMC)、0.3%聚山梨醇酯80、0.01%苯扎氯铵、0.15%柠檬酸和0.8%氯化钠(NaCl)中配制。安慰剂包含除化合物A以外的这些相同成分。按商业提供地给药拉坦前列素(0.05mg/mL)。使在处理开始时3到4岁眼部血压正常的的十只雌性短尾猴(食蟹猕猴)适应眼部的局部给药，并用气压式眼压计(Model30Classic)重复测量IOP，没有全身麻醉或镇静作用(有意识的)并如表1所示的给药。
表1给药和处理方案
QD=每日一次
BID=每日两次
BSS=平衡盐溶液。
a对于右眼，在组合处理之前大约2周开始每日一次给药拉坦前列素；通过大约相距1分钟的两滴(1.5μg)施用药物。对于组合，以大约相距5小时每日两次给药单滴为65μg/剂量(总剂量为130μg/日)的化合物A。
b对于左眼，对照、平衡盐溶液(BSS)分别对应拉坦前列素，安慰剂对应化合物A。体积和方案与处理右眼的相似。
在开始给药前大约1小时、0时刻(仅仅在给药前)和给药后各种时间间隔测量两个眼中的眼内压(三个读数/眼/时间间隔，数据表中出现的是平均值)。计算出平均的IOP值和从基线水平变化的IOP水平的百分数。图5和图6显示来自该研究阶段处理结合的IOP平均值和对照的均值的标准偏差汇总的数据。对照曲线包括所有处理(单独的BSS和与安慰剂结合的BSS)结合的均值。在对照眼中的平均IOP水平范围从21mmHg至22mmHg。
结果
每日一次重复局部施用拉坦前列素对IOP的效果
图5显示平均IOP(mmHg)并且图6显示IOP从对血压正常的猴子右眼每日一次重复局部施用拉坦前列素后四个单独的IOP测量受试者(session)的基线变化的平均百分数。在处理的眼中平均IOP水平在峰谷降低大约2mmHg。这与从平均IOP基线水平大约13%的降低相互关联。在用拉坦前列素重复处理两周后，处理的眼睛的IOP稍微低于对照眼的IOP，包括在给药之前。
在每日局部施用拉坦前列素形成稳态的IOP水平后，与每日一次局部施用拉坦前列素相结合每日两次局部施用悬浮液成分的化合物A(65μg化合物A/剂量)对IOP的效果。
图5显示平均IOP(mmHg)，图6显示IOP从每日重复局部施用之后血压正常的猴子处理的右眼的三个IOP测量受试者基线变化的平均百分数。在对右眼每日一次局部地给药拉坦前列素(1.5μg/剂量)后每日两次对右眼输送化合物A(65μg/剂量/眼；130μg/眼/日)。
在每日局部施用拉坦前列素大约两周形成稳态的IOP水平后，右眼接受与每日一次的拉坦前列素(1.5μg/眼)结合的每日两次的化合物A(65μg/剂量，130μg/日)的重复处理。与每日两次给药化合物A(在0时刻和5小时)的1小时后每次单独给药拉坦前列素的IOP相比，组合处理显示更大的IOP降低。与通过每日局部施用拉坦前列素形成的IOP水平相比，局部施用化合物A引起IOP迅速的降低。用组合处理比单独的用拉坦前列素，IOP降低至更大的程度。在峰谷，IOP在第一次和第二次每日的给药之后分别降低到大约12%和17%。这一趋势与每个组合处理的IOP受试者一致。
可以预期在高血压猴子的进一步临床前研究中将观察到相似或程度更显著的结果，并且该结果将类似地扩展到包括人类在内的其他哺乳动物。
已经详细地描述了本发明及其实施方式。然而，并非意欲将本发明的范围限于说明书中描述的任何过程、加工、物质的组成、化合物、方式、方法和/或步骤具体的实施方式。在不偏离本发明的精神和/或本质特征的情况下可以对公开的材料做各种修改、替换和变化。因此，本领域普通技术人员从公开内容中将容易理解与本文所述的实施方式产生基本相同功能或达到基本相同结果的以后的修改、替换和/或变化可以根据本发明的这种相关实施方式使用。因此，所附的权利要求意欲涵盖它们范围内对本文公开的组合、试剂盒、化合物、装置、方法和/或步骤的修改、替换和变化。

Claims (16)

1.眼用组合产品，其包括i)腺苷受体A1激动剂和ii)前列腺素类似物，用于在受试者的眼中降低眼内压，其中前列腺素类似物选自拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和比马前列素，以及腺苷受体A1激动剂选自式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是–CH2OH、–CH2ONO2或–CH2OSO3H；
B和C是–OH；
D是
A和B相对彼此为反式；
B和C相对彼此为顺式；
C和D相对彼此为顺式或反式；
R1是-3-至7-元单环杂环或-C3-C8单环环烷基，其中-C3-C8单环环烷基是未取代的；
R2是-H或卤素。
2.权利要求1的组合产品，其中前列腺素类似物为拉坦前列素。
3.权利要求1的组合产品，其中式I的化合物选自：
化合物A
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物B
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物C
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠、
化合物D
((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物E
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物F
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物G
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠、
化合物H
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物I
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷)，以及
化合物J
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷)、
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的组合产品，其中腺苷受体A1激动剂为化合物A((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1至4中任一项的组合产品，其中与施用前列腺素类似物到受试者的眼睛同时、分开或相继将A1激动剂施用到受试者的眼睛。
6.权利要求1的组合产品，其通过每日1到4次施用一滴或多滴大约0.05mg/ml至大约7.0mg/ml的A1激动剂与大约30μg/ml至大约50μg/ml的前列腺素类似物到受试者的眼睛而实现，其中术语“大约”是在给定值或范围的20％以内。
7.权利要求6的组合产品，其通过每日1到2次施用大约20-700μg的A1激动剂到受试者的眼睛而实现，其中术语“大约”是在给定值或范围的20％以内。
8.权利要求7的组合产品，其通过每日1到2次施用大约20-350μg的A1激动剂到受试者的眼睛而实现，其中术语“大约”是在给定值或范围的20％以内。
9.权利要求1至8中任一项的组合产品，其中A1激动剂和前列腺素类似物作为一滴或多滴滴眼液局部施用到受试者的眼睛。
10.有效量的权利要求1至9中任一项的组合产品在制备药剂中的应用，所述药剂用于在受试者中降低眼内压以及由升高的眼内压引起的相关疾病和病症。
11.权利要求10的应用，其中人体中由升高的眼内压引起的疾病和病症选自正常眼压型青光眼、眼内高压和原发性开角型青光眼。
12.试剂盒，其包括i)腺苷受体A1激动剂和ii)前列腺素类似物，用于在受试者的眼中降低眼内压，其中前列腺素类似物选自拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮和比马前列素，以及腺苷受体A1激动剂选自式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
A是–CH2OH、–CH2ONO2或–CH2OSO3H；
B和C是–OH；
D是
A和B相对彼此为反式；
B和C相对彼此为顺式；
C和D相对彼此为顺式或反式；
R1是-3-至7-元单环杂环或-C3-C8单环环烷基，其中-C3-C8单环环烷基是未取代的；
R2是-H或卤素。
13.权利要求12的试剂盒，其中前列腺素类似物为拉坦前列素。
14.权利要求12的试剂盒，其中式I的化合物选自：
化合物A
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物B
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物C
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠、
化合物D
((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物E
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物F
((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物G
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠、
化合物H
((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯、
化合物I
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷)、
化合物J
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(N6环戊基腺苷)、
或其药学上可接受的盐。
15.权利要求12的试剂盒，其中腺苷受体A1激动剂为化合物A((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯或其药学上可接受的盐。
16.有效量的包括腺苷受体A1激动剂化合物A((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯和前列腺素类似物拉坦前列素的组合在制备药剂中的应用，所述药剂用于治疗受试者中升高的眼内压以及由升高的眼内压引起的相关疾病和病症。
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