DE2226295A1

DE2226295A1 - Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2226295A1
Application number: DE19722226295
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
Current assignee: Henning Berlin GmbH Chemie- und Pharmawerk
Priority date: 1972-05-30
Filing date: 1972-05-30
Publication date: 1973-12-20
Also published as: FR2186470B1; AT323336B; FR2186470A1

Description

CATENTANWXtTi DR.-ING. H. FINCKE t]IPL,-INQ. H. BOHR DIPU-INQ. S. STAEGER

F.rnruf, '2·ίΟ·0 I«l«gromm·: Claim· Mönchen Poittcheckkontoi München 270*4

Bankverbindung Bayer. Vereirubank M0ndi«n, Konto £20404

8 MÜNCHEN 5,

3 0. MAI 1972

Mopp· No.

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22863 - Dr.K/i¹

HENNING BERLIN GMBH., Berlin, Bundesrepublik Deutschland

Salpetersäureester von Purinnucleosiden und Verfahren

zur Herstellung derselben

Die Erfindung bezieht sich auf Salpetersäureester von Purinnucleosiden der allgemeinen Formel

^NCH0ii²

1 ?

worin R für eine Amino- oder Hydroxygruppe, R und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wässerstoffatom oder eine Nitro-

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gruppe und Ir für eine Nitrogruppe steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf den Herzmuskel, indem sie dessen Sauerstoffverbrauch einschränken und die Anoxietoleranz verbessern. Sie sind somit zur therapeulisbhan Behandlung von Coronar-Insuffizienz geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man entsprechende Purinnucleoside mit rauchender Salpetersäure bzw, einem Gemisch derselben mit Acetanhydrid behandelt.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird von einem entsprechenden Nucleosid ausgegangen, d.h. von einer

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Verbindung der obenangegeben Formel, worin R , R und R jeweils für ein Wasserstoffatom stehen. Je nach der Schärfe der Reaktionbedingungen können ein, zwei oder drei Salpetersäureestergruppen eingeführt werden. Die erste Salpetersäuregruppe tritt bei R³, die zweite bei R² und die dritte bei R¹ ein.

Die Herstellung der erfindungegemäßen Verbindungen wird zweckmäßig bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise zwischen -70⁰C und Raumtemperatur, durchgeführt. Im allgemeinen wird das Purinnucleosid einfach in gekühlte rauchende Salpetersäure eingerührt und das Gemisch bis zur Beendigung der Reaktion bei tiefer-Temperatur belassen. Unter derart milden Bedingungen wird die gegenüber saurer Hydrolyse empfindliche Glycosidbindung weitestgehend geschont. Enthält das Purinnucleosid eine Aminogruppe (oder eine dieser Gruppe tautomere Iminogruppe), so empfiehlt es sich, der Salpetersäure - vor der Zugabe des Nucleosids - Harnstoff zuzusetzen, um dieses vor Desaminierung durch salpetrige Säure zu schützen. Die Reaktion, die über die Veresterung der 5'-Hydroxygruppe rasch zur Bildung von 3'ι5^f-Dinitratestern und 2',3',5'-Trinitratestern fortschreitet, ist in dem angegebenen Temperaturbereich innerhalb weniger Stunden abgeschlossen. Bei Temperaturen um -70⁰C

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gelingt es, die Reaktion auf der Stufe des 5'-Mononitratesters anzuhalten.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktiönsgemisch auf Eis gegossen und mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Gemisch der Nitratester wird der wäßrigen Phase durch Extraktion, z.B; mittels Essigester, entzogen, anschließend fraktioniert kristallisiert und/oder säulenchromatographisch . aufgetrennt. Die Ausbeute an Nitratestern ist nahezu quantitativ.

Wie die obige Formel zeigt, bestehen,die Purinnucleoside aus einem Purinteil und einem Zuckerteil. Bei dem Zuckerteil handelt es sich um eine Pentose in der Puranoseform. Bekanntlich gibt es vier Pentosen, nämlich Ribose, Arabinose, Xylose und Lyxose. Diese vier Verbindungen unterschieden sich lediglich durch die räumliche Stellung der OH-Oruppen. Außerdem können alle vier Zucker noch in einer linksdrehenden und rechtsdrehenden Form auftreten. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Zuckerteil aus allen vier genannten Zuckern sowohl in der linksdrehenden als auch in der rechtsdrehenden Form bestehen.

Die Nitratesterfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gegen saure und alkalische Hydrolyse relativ stabil. Die Esterbindung läßt sich jedoch durch katalytisch aktivierten Wasserstoff leicht hydrogenolytisch spalten. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Vorteil in der Purinnucleosid-Chemie. Bei entsprechenden bisher für den genannten Zweck verwendete Verbindungen , bei denen die OH-Gruppen des Zuckerteils der Purinnucleoside durch andere Gruppen, wie Tosyl- oder Mesylgruppen, geschützt ist, erweist sich die Abspaltung der Schutzgruppen wesentlich schwieriger.

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Beispiel 1

Adenosin-3',5'-dinitrat und -2', 3' ,5'-TrInI trat

1,5 g Harnstoff wurden unter Eiskiihlung vorsichtig mit 25 ml rauchender Salpetersäure (d = 1,52) versetzt. Anschließend
wurden in die kalte Lösung portionsweise 4 g Adenosin eingetragen. Der Portgang der Reaktion läßt sich leicht dünnschichtchromatographisch (an Kieselgel P 254; Fließmittel
Chloroform/Methanol -9:1) verfolgen. Nach 2-stündigem
Rühren "bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch auf 220 g Eis/Wasser gegossen, mit 100 ml Essigester überschichtet und mit festem NaHCO, neutralisiert. Dabei fiel der größte Teil (3,1 g) des gebildeten 3',5'-Dinitrats aus und wurde abgesaugt. Das FiI-trat wurde wiederholt mit 100 ml Portionen Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über
NapSO. getrocknet und auf 50 ml eingeengt, wobei erneut 1,1 g des Dinltrats ausfielen, insgesamt 4,2 g, entsprechend 79 #
Ausbeute.

Das so erhaltene Rohprodukt ergab nach dem UmkristalliBieren aus heißem Wasser unter Zugabe von Methanol bis zur Lösung
farblose Kristalle vom Schmp. 178-83⁰C (Zers.).

C₁₀H₁₁N₇O₈ (357.25)

Elementaranalyse: Ber. C 33,62 i» H 3,10 i»-N 27,44 %

Gef. C 33,64 % H 3,01 % N 27,7 %

Nach dem Abtrennen des 3',5'-Dinitrats wurde das Essigesterfiltrat, das hauptsächlich da» 2',3*,5'-Trinitrat des Adenosins enthält, eingeengt, der Rückstand an 250 g Kieselgel im Lösungsmittelgemisch Essigester-Methanol chromatographlert. Mit 0,5 $> Methanol in Essigester wurden 950 mg (entsprechend 16 # Ausbeute) reines Trinitrat eluiert, welches aus Methanol umkristallisiert bei 137⁰C (Zers.) schmolz.

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^C10^H10^N8°10 (402,26) ■

Elementar analyse: Ber. C 29,86 % H 2,51 $> N 27,86 56

gef. 0 30,07 % H 2,19 % N 27,88 %

Die Zuordnung als 3',5'-Dinitratester bzw. 2',3',5'-Trinitratester folgt eindeutig aus den NMR-spektroskopischen Daten der Verbindungen, insbesondere aus der chemischen Verschiebung des H-2^T im Dinitrat in Relation zu dessen Lage im Trinitrat.

Beispiel 2

Adenosln-5'-nitrat ,

Bei der Darstellung des Adenosin-5'-mononitratesters wird analog Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß man die Reaktionstemperatür auf -70⁰C hält. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 105°.

^C10 ^H12 ^N6 °6 (312,26)

Elementaranalyse: Ber. C 38,16 ί H 3,96 ί Ν26,91 %

gef. C 38,28 % H l»,O6 % N 27,07 %

Patentansprüche;

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Claims

Patentansprüche

1. Salpetersäureester von Purinnucleosiden der allgemeinen Formel

R³OCH₅-CH

R^- CHOR

1 2

worin R für eine Amino- oder Hydroxygruppe, R und R jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe und R für eine NItrogruppe steht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Purinnucleosid mit rauchender Salpetersäure bzw. einem Gemisch derselben mit Acetanhydrid behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Ti
temperatur durchführt.

man die Reaktion bei Temperaturen zwischen -70⁰C und Raum-

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