DE2012888A1 - 5-Azapyrimidinnucleoside - Google Patents

5-Azapyrimidinnucleoside

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DE2012888A1 DE19702012888 DE2012888A DE2012888A1 DE 2012888 A1 DE2012888 A1 DE 2012888A1 DE 19702012888 DE19702012888 DE 19702012888 DE 2012888 A DE2012888 A DE 2012888A DE 2012888 A1 DE2012888 A1 DE 2012888A1
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

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Description

- SCHERINGAG
Patentabteilung
' · ■ 6. März 197er
5-A^pyrimidinnucleoside *'"' "
Es ist bekannt, daß l-Glykosyl-5-aza-cytosine starke cancero- ' statische und virostatische Wirksamkeit aufweisen (Experientia
: 24j_ 922 (1968) und Cancer Res. 28± 1995 (1968)).
} 5-Azacytidin wird nach dem deutschen Patent BBP 1 245 384 aus dem aufwendigen und empfindlichen 2,3r5-Tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosylisocyanat über 3 Stufen hergestellt. In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit(J. Org. Chem. J5£, 491 (1970)) wird die direkte Glykosidierung des silylierten 5^-Aza-
} cytοsins nach der Hilbert-Johnson-Beaktion (J. Amer. Chem. Soc.
; j?2, 4489 (1930)) beschrieben. Nach dieser Methode wird jedoch . das 5-Azacytidin in sehr schlechten Ausbeuten und das 21-
' desoxy-5-azsicytidin sogar nur in Spuren erhalten. Die geschützten Nucleoside konnten in reiner Form nicht erhalten werden.
■■ Demgegenüber wurde nun gefunden, daß sich die 2,4-Bis-O-alkoxy- ; bzw. Bissilylverbindungen der 5-Azauracile und 5-Azacytosine
sehr leicht und in guten Ausbeuten mit den entsprechenden Zuckeri derivaten zu den geschützten 5-Azapyrimidinnucleosiden umsetzen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart von Lewissäuren vornimmt.
Gegebenenfalls können die geschützten Nucleoside durch Verseifen I in die freien Nucleoside überführt werden.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung r von 5-Azapyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel I
{ 109840/1797
SCHERING AG - 2 -
ι ,
X eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z einen freien oder geschützten Zuckerrest
"bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-O-Acyl-, 1-0-Alkyl- "bzw. 1-Halogenderivat des geschützten Zuckers mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
II ,
D einen silylierten oder alkylierten O-Best und E einen silylierten oder alkylierten O- oder HH-Rest
bedeuten, in Gegenwart einer Lewissäure zum geschützten N-,-Nucleosid umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet.
Als Zuckerreste Z kommen vorzugsweise die von Bibose, Desoxy-
109840/1797
SCHERIlTG AG - 3 - ,
ribose, Arabinose und Glucose infrage. Zweckmäßigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen, wie zum Beispiel die Acetyl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppe. Werden Nucleoside mit 0-Acyl-geschützten Zuckerresten als Endprodukt gewünscht, so kommen-außer den bereits genannten Schutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren in Betracht:
Propionsäure, Capronsäure,. önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäiire,
Pivalinsäure, Cyolopentylpropionsäure, Phenylessigsäure, Adamantancarbonsäure.
Die besten Ausbeuten werden erhalten, wenn die Reste E und D folgende Bedeutung haben: Wenn E ein alkylierter O-Rest ist, dann ist D vorzugsweise ein alkylierter O-Rest und wenn E ein silylierter HH-Best ist, dann ist D vorzugsweise ein silylierter O-Rest.
Als Lewi s säuren eignen sich für die Reaktion insbesondere solche, die in den Lösungsmitteln löslich sind, in denen die Reaktion durchgeführt wird; wie zum Beispiel Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid-Ätherat.
Die Reaktion kann in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, zum Beispiel in Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Schwefelkohlenstoff, Tetra- * chlorkohlenstoff, £etrachloräthan, Chlorbenzol, Essigester u.a.
109840/1797 - *'-"
WSPecTEO *
SCHERING AG - 4- - 2 Q 1 oopo
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren oder tieferen Temperaturen, vorzugsweise bei 10° bis 60° C, durchgeführt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolekularer Menge in die Reaktion eingesetzt, die Pyrimidinverbindung wird jedoch häufig in geringem Überschuß angewendet, um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen.
Zur Herstellung der freien Nucleoside lassen sich die Schutzgruppen in üblicher Weise, zum Beispiel durch alkoholische Losungen von Ammoniak oder Alkoholaten abspalten. Bei der Umsetzung mit Ammoniak wird eine gegebenenfalls in 4-Stellung am Triazinring stehende O-Alkylgruppe gegen eine NHp-Gruppe ausgetauscht.
Der erfindungsgemäße Ablauf des neuen Verfahrens war nicht zu erwarten.und ist höchst überraschend, denn «s ist bekannt, daß Triazinverbindungen der beschriebenen Art sowohl im sauren alß auch im basischen pH-Bereich sehr unbeständig sind.
Die nach dem neuen Verfahren hergestellten 5-Azapyrimidinnucleoside besitzen cytotoxische, antivirale, enzymhemmende, immunsuppressive, entzündungshemmende und antipsoriatische Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z einen geschützten Zuckerrest bedeutet. 5-Azapyrimidinnucleoside mit geschütztem Zuckerrest sind wegen ihrer guten Resorptionsfähigkeit insbesondere für die lokale Anwendung in Form von Lösungen, Salben und Gelen geeignet.
— 5 —
1098 4 0/1797
INSPECTED
SCHERING AG . - 5 - . , /
Beispiel 1
1-(2',3' ν5' -Tri-Q-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-l^ 3«5-triazin
Zu der Lösung von 5)0 g l-0-Acetyi-2,3j5-tri-0-benzoylribofuranose (9,92 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,5 m Mol Bissilylverbindung des 5-Azacytosins in 18,8 ml absolutem Dichloräthan gegeben. Dann wurde mit 1,68 ml SnCl^ (14,4 m Mol) in 20 ml absolutem Dichloräthan versetzt und 2Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Nach Verdünnen mit 200 ml Methylenehlorid wurde mit NaH00,-LÖsung gewaschen. Die organische Phase wurde durch Kieselgur filtriert, das mit wenig Methylenehlorid gewaschen wurde. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über NapBO^, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und über Kieselgur filtriert, um 5-Azacytosin zu entfernen. Letzte Reste wurden durch Filtration der athanolischen Lösung über Kieselgur entfernt. ;
Die Kristallisation aus Äthanol lieferte das Nucleosid in farblosen Nadeln.
Ausbeute: 3,85 g (69,8 % der Theprif). Schmelzpunkt: 186-187°
Beispiel 2 ....._ --" ..\". ' ■._: . : ; ■:■'■-".·.'.■■■. '/ v-■:.-■ ·ϊ \-{2% ,3' ^4' ve'^Tetra-O-acetyl^B-D^^lucopyranosyl^-^-oxo^- amino-1,2-dihydro-l, 3 < 5^triazin ;·-■ Zu der Lösung von 3,9 g Pentaacetylglücose(10 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,5 m Mol Bissilylverbindttng
- 6 - ■ . ^ 10984071797
SCHERING AG - 6 -
des 5-Azacytosins in 18,8 ml absolutem. Dichloräthan gegeben. Nach Zugabe von 1,68 ml SnOl4 (14,4 m Mol) in 20 ml absolutem Dichloräthan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das 5-Azacytosin wurde durch Filtration der äthanolischen Lösung des Rückstandes über Kieselgur entfernt. Die Kristallisation aus Aceton/Toluol lieferte das Nucleosid in farblosen Nadeln. ' Ausbeute: 2,42 g (54,7 % der Theorie). Schmelzpunkt 210 - 212°C.
Beispiel 3
l-(2'-Desoxy-?',5'-di-O-p-toluyl-ß-D-ribofuranosyl)-2-oxo-4-amino-1,2-dihydro-l,3 *5-triazin
Zu der Lösung von 3,9 g 2-Desoxy-3,5-di-0-p-toluyl-ribofuranosylchlorid (10 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,5 m Mol Bissilylverbindung des 5-Azacytosins in 18,8 ml absolutem Dichloräthan gegeben. Nach Zugabe von 0,84 ml SnCl^ (7,2 m Mol) in 10 ml absolutem Dichloräthan wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Durch Filtration des Rückstandes in einer Lösung aus Toluol/Äthanol über Kieselgur wurde das 5~*Azacytosin entfernt. Aus Toluol kristallisierte ein α,β-Gemisch, das aus Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: a,ß-Gemisch: 3,55 g (76,6 % der Theorie), Durch fraktionierte Kristallisation aus fJssigester wurde das ß-Anomere rein erhalten.
Ausbeute: 1,93 g (41,6 % der Theorie). Schmelzpunkt: 196° C.
109840/1797 - 7 -
ORIGINAL INSPECTED
SCHERING AG - 7 -
Beispiel 4
a) l-(2' ,3' Λ' <,6'-Tetra-0-acetyl-ß-D-ß;lucopyranosyl)-2pxo-4-
methoxy-1,2-dihydro-l,3,^-triazin
Zu der Lösung von 3,9 S PentaacetylglucoaB (10 m Mol) in 100 ml absolutem Dichldräthan wurden 1,55 S 2,4-Dimethoxy-I,3i5-triazin (11 m Mol) gegeben. Nach Zugabe von 1,68 ml SnGl. (14,4 m Mol) in 20 ml absolutem Dichloräthan wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
aufgearbeitet.
Das Nucleosid kristallisierte aus Ethanol in. farblosen Nadeln..
Ausbeute: 1,73 B (37,8 % der Theorie). Schmelzpunkt; 236-2370C
b)l-/ß-D-Glucopyranosyl/-5-azacytosin
In 50 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1»5 S 1-/2' i 3' »4',6' -Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl/^- öxo-4-methOxy-l.,2-dihydro-l,3»5-triazin (3,28 ra Mol) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde^ dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus feuchtem Methanol um-
kristallisiert.
Ausbeute: 487 mg (54,2 % der Theorie). Schmelzpunkt: 259 -2610C
(unter Zersetzung).
c) l·-/ß-D-Gl·ucopyranosyl/-5^i·azauracil
1,12g 1-/2 ·, 3■ ·,4 ·,6■■' -Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl7~2-oxo-4-methoxy-l,2-dihydro-l,3,5-triazin (2,45 m Mol) in 5.0 ml
109840/1797 -, "8-
absolutem Methanol wurden mit der Lösung von 14-6 mg Natrium (6,35 m Mol) in 50 ml
absolutem Methanol versetzt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 g Ionenaustauscher in H^-Form versetzt und weitere 2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Der Austauscher wurde abfiltriert und gut mit feuchtem Methanol gewaschen. Die vereinigten Lösungen wurden im Vakuum zur Trockne abgezogen. Das Nucleosid kristallisierte aus feuchtem Methanol in farblosen Nadeln.
Ausbeute: 363 mg (53»8 % der Theorie). Schmelzpunkt: 182 -185°0 (Substanz liegt als Soldat vor).
Beispiel 5
l-(2',3' Λ '-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosyl)-2-OXO-4—amino-1,2-dihydro-1,3 * 5-triazin
Zu der Lösung von 3,18 g Tetraacetylribopyranose (10 m Mol) in 100 ml absolutem Dichloräthan wurden 12,2 m Mol Bissilylverbindung des 5-Azacytösins in 18,8 ml absolutem Dichloräthan gegeben. Nach Zugabe von 1,68 ml SnCl^ (14-,4 m Mol) in 20 ml absolutem Dichloräthan wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 200 ml Methylenchlorid wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das Nucleosid wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es kristallisierte^ aus Äthanol in farblosen Nadeln.
Ausbeute: 1,92 g (51»9 % der Theorie). Schmelzpunkt: 128 -1360O (Substanz liegt als Solvat vor)»
Beispiel 6
5-Azacytidin
In 100 ml Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1,5 g
109840/1797 " 9 "
SCHERING AG - 9 -
■■·.-■ ' 2Ö12888
5-A~zacytidintribenzoat (2,7 m Mol) gelöst und 8 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus feuchtem Methanol kristallisiert. Ausbeute: 509 mg (77,5 % der Theorie).. Schmelzpunkt: 232-233°C (Zersetzung).
Beispiel 7 '
l(ß-D-glucopyranosyl)-5-azacytosin
In 100 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1,6 g l-(Tetraacetyl-glucopyranosyl)-5-azacytosin (3,62 m Mol) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Kristallisation aus feuchtem Methanol lieferte farblose Nadeln.
Ausbeute: 734 mg (73,9 % der Theorie). Schmelzpunkt: 257-259°O
(unter Zersetzung). . ·
Beispiel 8 ■
2 *-Desoxy-5-azacytidin ■ .
In 50 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 1,40g
l-( 2!' -Desoxy-3;, 5-di-O-p-toluyl-ß-D-ribpf uranosyl )-5-aZ(acytosin (3,02 m Mol) gelöst und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde wie im Beispiel 6 beschrieben stuf gearbeitet. DasNucleosid kristallisierte aus Ethanol. .
Ausbeute: 495 mg (70,4 % der Theorie). Sohmelzpunkt 198^-199^ G (unter Zersetzung). .
tQ9:840/1797 "
SCHERING AG - 10 -
2ü12888
Beispiel 9
l-(ß-D-ribopyranosyl)-5-azacytosin
In 100 ml mit Ammoniak gesättigtem absolutem Methanol wurden 0,6 g l-(2',3',^-'-Tri-O-acetyl-ß-D-ribopyranosy^-^-azacytosin (1,62 m Mol) gelöst und 3 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Das Nucleosid kristallisierte aus feuchtem Methanol.
Ausbeute: 298 mg (75,2 % der Theorie). Schmelzpunkt: 160° C (unter Zersetzung, Substanz liegt als Solvat vor).
— 11 -·
10 9840/1797
ORlQlNAL INSPECTiO

Claims (7)

Pate η t ans ρ rü ch e
1. Verfahren zur Herstellung von ^-Azapyrimidinnucleosiden der allgemeinen Formel. I
worin
I eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoff atom und v Z einen freien oder geschützten Zuckerrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-0-Acyl-, 1-O-Alkyl- bzw. 1-Halogenderivat des geschützten Zuckers mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
1) einen silylierten oder alkylierten O-Reat und E einen silylierten oder alkylierten O-oder NH-Rest
bedeuten,
in Gegenwart einer liewissäure zum geschützten N,-Nücleosid umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise,abspaltet,
840/1797 ^- 12 -
SCHEIiliiG AG - 12 - _ . „ . Λ Λ
/U12
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid-Ätherat als Lewiscäuren verwendet.
3. 5-Azapyrimidinnucleoside der Gllfrereiren Formel I a
Il
Ia ,
worm
X eine NH-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und Z einen geschützten Zuckerrest "bedeutet.
4. l-(2' ,3' ,5'-Tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-2-oxo-4~ amino-1,2-dihydro-l,3 5 5-triazin.
5. l-(2· ,3' ,4' ,6'-Tetra-0-acetyl-ß-D-p;lucopyranosyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-l,3,5-triazin.
6. l-(2'-Desoxy-3',5'-di-0-p-toluyl-ß-O-ribofurarosyl)-2-oxo-4-amino-l,2-dihydro-l,3»5-triazin.
7. l-(2· ,3' ,4'-Tri-0-acetyl-ß-D-rihopyranosyl)-2-oxo-'4— amino-1,2-dihydro-l,3,5-triazin.
109840/ 1
OWQlNAL INSPECTED
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