DE2511828A1 - 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazolsaeureester - Google Patents

1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazolsaeureester

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DE2511828A1
DE2511828A1 DE19752511828 DE2511828A DE2511828A1 DE 2511828 A1 DE2511828 A1 DE 2511828A1 DE 19752511828 DE19752511828 DE 19752511828 DE 2511828 A DE2511828 A DE 2511828A DE 2511828 A1 DE2511828 A1 DE 2511828A1
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triazole
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Description

MÜLLER.BORE · GROEMNG · L)EUFFL · SCHÖN · HERTEL
PATENTANWÄLTE
BRAUNSCHWEIG · MÜNCHEN · KÖLN
Dr. W. Müller-Born · Braunschwelg H. Groenlng, Dipl.-Ing. · München Dr. P. Deufel, Dipl.-Chem. · München Dr. A. Schön, Dipl.-Chem. · München Werner Hertel. Dipl.-Phys. · Köln
München
S/I 17-7
ICN PHARMACEUTICALS, INC., Irvine, Kalifornien/USA
1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazolsäure-
ester
Zusatz zu Patentanmeldung P 22 20 246.6
In der DT-OS 22 20 246.6 werden Verbindungen der Formel:
(a)
worin R1 für Carboxamido, Thiocarboxaraido oder Carboxamidino
steht, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und ihre 5'-Phosphate und 3',5'-cyclischen Phosphate sowie Verbindungen beschrieben, in denen anderweitig freie GIyko sy !hydroxy ie C..-C.. g-Alkylgruppen tragen. Es wird angegeben, dass diese Verbindungen eine wirksame Antivirusaktivität besitzen. Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung werden ana-
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ORIGINAL INSPECTED
Büro München: 8 München 66 · Siebertstr. 4 · Postfach 860720 · Kabel: Musbopat München · Telex 5-2205C, 5-22659 · Telefon (069) 4710 79
löge Verbindungen mit dem gleichen Aglykon zur Verfügung gestellt, dessen Glykosidanteil die Struktur
besitzt, worin wenigstens einer der Substituenten X C.-C,g-Acyl ist, und wenigstens einer der Substituenten X Wasserstoff bedeutet. Gemäss einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden analoge Nukleotide zur Verfügung gestellt, und zwar 2*,3'-cyclische Phosphate und gemischte 21- und 31-Phosphate von Nukleosiden der Formel (a). Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen zeigen eine signifikante Antivirusaktivität in vivo, wie aus Tierversuchen hervorgeht, und können nach der in der DT-OS 24 11 823 beschriebenen Methode verabreicht werden.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
Bevorzugte 5'-O-Acylverbindungen werden nach einer Vielzahl von Methoden hergestellt, die je nach der gewünschten Acylgruppe ausgewählt werden. Bei der Durchführung der hauptsächlich angewendeten Methoden (die nachfolgend erläuterten Methoden 1 bis 3) werden Synthesen von 5'-O-Acy!verbindungen durchgeführt, die eine Isopropylidenblockierung der 21- und 3'-Positionen, eine Acylierung an der 5'-Position sowie eine Entisopropylidenisierung vorsehen. Bei der Durchführung der Methoden 1 und 2 ist eine Acylierungsreaktion in Lösungsmittelmedien (beispielsweise Pyridin) vorgesehen. Sie werden zur
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Herstellung von Acylgruppen mit höheren Molekulargewichten angewendet. Bei der Durchführung der Methode 1 werden Anhydridreaktanten eingesetzt, während die Methode 2 dann zum Einsatz kommt, wenn die entsprechenden Acylhalogenide leicht erhältlich sind. Acylgruppen mit niedrigerem Molekulargewicht, deren entsprechende Anhydride bei normalen Temperaturen flüssig sind, werden nach der Methode 3 verknüpft, wobei ein 4-Alkylaminopyridin als Katalysator verwendet wird. Eine vierte zur Wahl stehende Methode, die insbesondere zur Herstellung von 5-0-Benzoy!verbindungen geeignet ist, sieht eine selektive Entacylierung vor.
Die folgenden Beispiele 1 bis 5 erläutern die 5'-O-Acylierung des bevorzugten i-(ß-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamids. Im wesentlichen die gleichen Methoden können zur Herstellung der entsprechenden 3-Thiocarboxamide sowie in gleicher V7eise zur Gewinnung der entsprechenden 3-Carboxamidine angewendet werden.
Bei der Durchführung eines jeden der folgenden Beispiele 1 bis 3, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wiedergeben, wird das Ausgangsmaterial 1-(2,3-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid wie folgt hergestellt:
1-(2,3-0-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid
30,0 g (123 Mol) 1- (ß-D-Ribofuranosy^-1,2,4*triazoi-3-carboxamid werden in einer Mischung aus 400 ml Azeton sowie 200 ml 2,2-Dimethoxypropan suspendiert. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt, worauf 6 ml einer 70 %igen Perchlorsäure zugesetzt werden. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden bei 5°C über Nacht gehalten. Die erhaltene orange gefärbte Lösung wird mit 2n Kaliumhydroxyd neu-
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tralisiert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Methanol behandelt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration entfernt. Die methanolische Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das kristalline Produkt gesammelt wird. Eine ümkristallisation aus einer Mischung aus Äthylacetat und Methanol liefert 31,0 g (90 %) 1-(2,3-0-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid mit einem F. von 153 bis 154 C.
Analyse für C11H16M4O5;
Berechnet: C 46,47, H 5,67, N 19,71 Gefunden: C 46,38, H 5,73, N 19,50.
Je nach dem herzustellenden 5-0-Acylderivat können eine oder mehrere der folgenden Methoden angewendet werden:
Methode 1:
Eine Mischung aus 1-(2,3-Q-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid, wasserfreiem Pyridin sowie dem jeweiligen Acylanhydrid wird bei 6O0C solange gerührt, bis die Reaktion beendet ist, wie durch Dünnschichtchromatographie ermittelt wird (24 bis 72 Stunden). Nachdem die Reaktion beendet ist, wird Wasser der Mischung zugesetzt, worauf das Produkt durch Filtration oder durch Eindampfen und Extraktion gewonnen wird.
Das Zwischenprodukt 1-(5-0-Acyl-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid wird in das 1-(5-0-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid durch Behandlung mit einer wässrigen Säure umgewandelt. Eine Mischung des Isopropyliden-Zwischenproduktes wird bei 100 C mit einer 4:1 (Volumen/Volumen) -Mischung aus Essigsäure und Wasser solange erhitzt, bis die Reaktion beendet ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen gibt (2 bis 5 Stunden). Das Lösungsmittel wird durch
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Eindampfen entfernt. Das 5-0-Acylprodukt wird durch Kristallisation erhalten.
Wahlweise kann die Isopropylidengruppe aus dem 5'-O-Acyl-2',3'-O-isopropylidenderivat als Zwischenprodukt durch Behandlung mit einer 9:1 (Volumen/Volumen)-Mischung aus Trifluoressigsäure und Wasser bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 5 Minuten entfernt werden. Die Reaktiansmischung wird zur Trockne eingedampft. Das 5'-O-Acylprodukt wird durch Kristallisation gereinigt.
Methode 2:
Eine Mischung aus 1-(2,3-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid und wasserfreiem Pyridin wird in einem Eisbad abgekühlt, worauf das entsprechende Acylhalogenid langsam unter Rühren zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird solange bei Zimmertemperatur gehalten, bis die Reaktion beendet ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen gibt (2 bis 24 Stunden). Wasser wird der Mischung zugesetzt. Das Produkt wird durch Abfiltrieren oder Eindampfen und Extraktion erhalten. Das Zwischenprodukt 1-(5-O-Acyl-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-i,2,4-triazol-3-carboxamid wird in das 1-(5-O-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid nach der Methode 1 umgewandelt.
Methode 3:
Eine Mischung aus 1-(2,3-0-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid und einem Überschuss an dem entsprechenden Acylanhydrid, die eine katalytische Menge (ca. 100 mg) 4-Jimethylaminopyridin enthält, wird bei Zimmertemperatur solange gerührt, bis die Reaktion beendet ist, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zu erkennen gibt (16 bis 24 Stunden). Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft. Das Produkt wird isoliert
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und in das 1-15-0-Acyl-ß-D-ribofuranosyD-i,2,4-triazol-3-carboxamid nach der Methode 1 umgewandelt. Wahlweise kann
das rohe 5'-O-Acyl-2',3'-O-isopropylidenprodukt, das durch
Eindampfen erhalten wird, direkt ohne Reinigung in das 1-(5-O-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol— 3-carboxamid durch die in Methode 1 angegebene Entisopropylidenisierungsmethode umgewandelt werden.
Methode 4:
Eine Mischung von 1- (2,3,5-tri-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-1, ^^-triazol-S-carbonsäuremethylester mit Methanol, die bei 0 C mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt worden ist, wird bei O0C während einer Zeitspanne von 4 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird aus wässrigem Äthanol auskristallisiert. Dabei erhält man 1-(5-0-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid mit einem F. von 182 bis 184 C.
Die jeweiligen Methoden, die zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 angewendet werden, gehen aus der Tabelle I hervor, in der auch einige Eigenschaften dieser Verbindungen angegeben sind.
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Tabelle I
Eigenschaften von 1-(5'-0-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid
Bei R CH,CO-
spiel (Acetyl)
O CH3(CH2J2CO-
CD 1
OO
.P--		 (Butyryl)
CD 2 CH3(CH2J14CO
O (Palmitoyl)
-4
3 (BenzoylJ
4
-N
F. ,0C MO ort Analysen 41,96
4,93		 t gefunden
Syn Empirische berechnet 19,58 42,13
4,97
these 189-190,5 Formel C
H		 45,85 19,63
3 C1OH14N4°6 N 5,77 46,08
155,5-157 C 17,83 5,80
3 C1?H1ftNaO- H 59,73
8,77		 17,73
N 11 ,61 59,81
8,80
159-163 C
H		 51,72
4,63		 11,63
1 C24H42N4°6 N 16,09 51,91
4,57
182-184 C
H		 56,14
6,44		 16,19
2,4 C15H16N4°6 N 13,78 55,96
6,51
amorph C
H		 13,83
2 C19H26N4°6 N
(Adamantoyl)
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch auf andere Weise hergestellt werden. Beispielsweise können 5'-O-Acylanaloga durch eine selektive Acylierung hergestellt werden, desgleichen beispielsweise 2'-0-Acyl-, 3'-0-ACyI^ sowie di-O-Acylanaloga, wobei sich eine Trennung durch eine Säulenchromatographie anschliesst (vgl. beispielsweise CA. Decker und L.Goodman in "The Carbohydrates", Band 2A, Seite 26 (2. Auflage, 1970), Academic Press, N.Y.)
Beispiel 6
Verschiedene Verbindungen, die gemäss den vorstehenden Beispielen hergestellt worden sind, werden auf ihre Aktivität in vivo gegenüber durch Influenza A„ (Japan 305) verursachten Todesfällen von Mäusen (19 bis 20 g) getestet. Die Ergebnisse werden mit den Ergebnissen verglichen, die mit 1-(ß-DrRibofuranosyl)-1,2,A-triazol-3-carboxamid erhalten werden. Die Mäuse werden intranasal mit dem Virus beimpft und mit den zu testenden Verbindungen durch zweimalige tägliche orale Verabreichung während einer Zeitspanne von 8 Tagen, beginnend 2 Stunden vor sowie 4 Stunden nach der Virusbeimpfung, behandelt. Die Virusdosierung ist 3,2 LD50. Die infizierten Mäuse werden während einer Zeitspanne von 21 Tagen beobachtet. Die Testergebnisse gehen aus der Tabelle Ia hervor. Alle getesteten Verbindungen sind bei den getesteten Dosierungen oral nicht-toxisch.
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Tabelle la
Wirkungen der Verbindungen auf durch Tnfluent a, (Japan 305) induzierte Todesfälle bei Mäusen'
Verbindung
gemäss Bei
spiel		 1 Wirkstoff
dosis,
mg/kg/Tag		 Infizierte
überlebende,
insgesamt		 Anstieg
überleb
den, ρ
cn
O +)
CO 		O
75		 1/20
1/10		 0,46
00 37,5 ο/ίο 0,67
S3 300 0/10 0,67
σ 2 150 1/10 0,46
••••j 75 1/10 0,46
_-» 37,5 0/10 0,67
300 1/10 0,46
150 1/10 0,46
75 1/10 0,46
37,5 0/10 0,67
300 5/10 0,0085
150 1/9 0,44
75 0/10 0,67
37,5 0/10 0,67
Mittlere über- Anstieg der lebenszelt" mittleren
(Tage)
Überlebenszeit, ρ
7,1 8,0 7,3
8,5 8,6 8,2 7,6
8,9 8,6 6,7 7,3
9,6 7,9 8,0 7,2
<0,05
>0,5		 I
VO 		cn
*
<0,05 ·
<0,01
<0'01
s<0,5		 1828
<0,01
<0,01
>0,5
<0,001
<0,05
>0,5
>a = Wahrscheinlichkeit (Fischer Exact Probability Test}
- 10 +) t-(ß-D-Ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-carboxamid
= Tiere, die am 21. Tag sterben pc = Wahrscheinlichkeit (t-Test)
Die Verbindung gemäss Beispiel 4 wird in ähnlicher Weise getestet, mit der Ausnahme, dass die verwendeten Mäuse aus männlichen Mäusen (Swiss mice) mit einem Gewicht von 17 bis 18g bestehen. Die Virusdosierung beträgt 3,2 LD50. Der Wirkstoff wird zum ersten Mal 15 Minuten vor der Virusbeimpfung verabreicht.
Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor.
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Tabelle II
Verbindung Wirkstoff gemäss
Beispiel
cn ο co
Wirkungen der Verbindungen auf durch Influenza A (Japan 305) induzierte Todesfälle von Mäusen
Infizierte Anstieg der Mittlere über- Anstieg der ü k
sis, Überlebende,
/kg/Tag insgesamt
75 6/10
37,5 5/10
300 8/10
150 5/10
75 3/10
— 4/20
g
überlebenden, lebenszeitk
<0,05
C 0,01 >0,3
(Tage)
16,5 19,1
18,8 16,2 12,5 11,8
mittleren Überlebenszeit, ρ
<0,01 <0,2
<0,001
<0,01
>0,3
+) 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid ρ =s Wahrscheinlichkeit (chi-Quadrat-Analyse)
«.überlebende Tiere werden als am 21. Tag eingegangen betrachtet
pc = Wahrscheinlichkeit (t-Test)
Die erfindungsgemässen 1- (ß-D-Ribofuranosyl) -1 ,2 , 4-triazol-3-R..-2',3'-cycl.-Phosphate v/erden durch eine Modifizierung des Verfahrens von T. Ueda und I. Kawai (Chem.Pharm.Bull (Japan), 18, 2303 (197O)) hergestellt, wobei das entsprechende Nukleosid in Dimethylformamid mit dem tri-n-Butylaminsalz von Pyrophosphorsäure am Rückfluss gekocht wird. Das Produkt wird durch Zelluloseionenaustausch-Chromatographie gereinigt. Die 51-O-Acyl-2',3'-cycl, Phosphate können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wobei mit den 5'-O-acylierten Nukleosiden begonnen wird.
Gemischte (2',3')-Phosphate werden durch Spalten der entsprechenden cycliscnen Phosphate, beispielsweise mit einer verdünnten Säure, hergestellt. Gegebenenfalls können anderweitig freie GIykosylhydroxyle der erhaltenen Mischung acyliert und O-Acyl-2'- und 3'-phosphate abgetrennt werden, und zwar eines von dem anderen.
Beispiel 7
Herstellung von 1-(ß-D-Ribofuranosy]}-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid-2',3'-cycl.-Phosphat
Eine Lösung von 1,22 g (5,0 iiiMol) 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-carboxamid, 10,0 mMol Pyrophosphorsäure und 40,0 mMol tri-n-Butylamin in 100 ml Dimethylformamid wird während einer Zeitspanne von 2,5 Stunden am Rückfluss behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand, in 100 ml eines In-Ammoniumhydroxyds aufgelöst wird. Die Lösung wird mit Äther extrahiert, worauf die wässrige Phase bis auf ein kleines Volumen eingeengt wird. Die Lösung wird mit Wasser auf 60 ml verdünnt, worauf der pH-Wert auf 8,5 unter Einsatz von Ammoniumhydroxyd eingestellt wird. Diese Lösung wird auf eine Säule aufgebracht, die 130 g der DE-52 Zellulose in der Bicarbonatform
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enthält. Die Eluierung erfolgt mit einem linearen Gradienten von Wasser (1000 ml) bis 0,05m Triäthylaminbicarbonat (1000 ml). Es werden Fraktionen von 20 ml gesammelt. Das Produkt ist in den Fraktionen 35 bis 50 enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml V/asser aufgelöst und durch eine Dowex 50 χ 8 (20 ml-Säule in der Ammoniumform geschickt. Die Säule wird mit Wasser eluiert. Die Lösung, die das Produkt enthält, wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgelöst. Eine kleine Menge einer Verunreinigung wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser aufgelöst wird. Die Lösung wird gefriergetrocknet, dabei wird das Ammoniumsalz des 21,3'-cycl.-Phosphats erhalten.
Analyse CgH14N5O7P^H2O
Berechnet: C 27,93, H 4,58, N 21,13 Gefunden: C 28,16, H 4,73, N 20,53
Alkalimetallsalze des freien 2,,3'-cycli-Phosphats können aus dem Ammoniumsalz durch Ionenaustausch erhalten werden.
Nach einer kurzen Behandlung mit verdünnter Säure wird das 2',3'-cycl.-Phosphat in das 2'(3')-Phosphat umgewandelt, wie durch eine Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 7:3 (V/V)-Acetonitril:0,1η wässrigem Ammoniumchlorid festgestellt wird.
Beispiel 8
Die Verbindung gemäss Beispiel 7 wird auf ihre Antivirusaktivität nach der Virusbewertungsmethode von Sidwell et al (Appl. Microbiol. 22, 797 (1971)) getestet, und zwar gegenüber dem Typ Herpes simplex Virus (HSV/1), dem Typ 13 Rhinovirus (RV/13), dem Typ 3 Parainfluenzavirus (PIV/3), dem Influenzavirus Typ A,
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dem Stamm NWS (I1 ) sowie gegenüber dem Vacciniavirus (W) . Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor. V.R. >1,0 bedeutet eine definitive Antivirusaktivität,ein V.R.-Wert von 0,5 bis 0,9 gibt eine massige Antivirusaktivität wieder und V.R. <0,5 bedeutet eine leichte oder überhaupt keine Antivirusaktivität. Um die Antivirusaktivität der Verbindungen zu zeigen, die dann erhalten werden, wenn das cyclische Phosphat durch Säurehydrolyse geöffnet wird, wird die Lösung (in dem Zellkulturmedium), welche die höchste Konzentration der Verbindung enthält, bis zu einem pH-Wert von 1,5 mit 1n HCl angesäuert. Die Bildung einer Mischung aus 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-2'- sowie -3'-phosphaten wird durch Dünnschichtchromatographie bestätigt. Diese Lösung sowie eine ähnliche Lösung, die nicht angesäuert worden ist, werden nebeneinander bei 37 C während einer Zeitspanne von 2 Stunden inkubiert. Die angesäuerte Lösung wird dann durch Zugabe von 1n-NaOH neutralisiert. Die zwei inkubierten Lösungen werden verdünnt und in eine Zellkultur zusammen mit einer ähnlichen Lösung, die nicht inkubiert worden ist, getestet.
Dabei werden folgende Ergebnisse der Virusbewertung (VR-Werte) erhalten:
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Tabelle III
Virusbewertung bestimmter 1,2,4-Triazol-3-carboxamid-1-ß-D-ribotide
RV/13 PIV/3 I b Verbindung KB RK-13 KB KB KB CE
Ammoniumsalz von 1-(ß-
D-Ribofuranosyl)-1,2,4-
triazol-3-carboxamid-
2',3'-cycl.-phosphat O,8;1,2 1,1 0,6 0,2/0,3 1,1;1,1 0,4
dito
(inkubiert) 0,8 - - 0,2 1,0 0,4
gemischte 1-(ß-D-Ribo-
furanosyl)-1,2-4-tria-
zol-3-carboxamid-2'-
und -3'-Phosphate
(inkubiert) 0,8 - - O,6;O,6 1,0 0,5
Die Mischung aus den 21- und 3'-Monophosphaten zeigt eine Aktivität, d ie derjenigen des cyclischen Phosphats ähnlich ist, mit Ausnahme im Falle von RV/13, wo eine grössere Empfindlichkeit gegenüber den nicht-cyclischen Phosphaten festgestellt wird.
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Claims (14)

  1. - 16 -
    Patentansprüche
    1-(ß-D-Ribofuranosyl)-!,2,4-triazol-Nukleoside der Formel:
    worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (a) Carboxamido, (b) Thiocarboxamido und (c) Carboxamidino besteht, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von (c), wobei ferner X Wasserstoff oder ein Cj-C-g-Acyl, vorzugsweise ein C3-C10-ACyI,
    insbesondere.C1-C5-ACyI, bedeutet, und wenigstens einer der Substituenten X Wasserstoff und wenigstens einer der Substituenten X ein Acyl ist.
  2. 2. 1-(5'-O-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol.
  3. 3. 1-(5'-0-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1 ^^-triazol-S-carboxamid.
  4. 4. 1- (5'-O-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1 ,2,4-triazol-3-thiocarboxamid.
  5. 5. 1 — (5 *-O-Acyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamidin-Hydrochlorid.
  6. 6. 1- (5'-O-Benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-1 ^^-
  7. 7. 1-(5'-O-Acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid.
    509840/0741
  8. 8. 1- (5'-O-Butyryl-ß-D-ribofuranosyl) -1 ^^-triazol-S-carboxamid.
  9. 9. 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-Nukleotide der Formel:
    2,
    RO
    worin R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (a) Carboxamido, (b) Thiocarboxaxniao und (c) Carboxamidino besteht, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von (c), wobei R Wasserstoff oder eine Cj-C-g-Acylgruppe, vorzugsweise C^-C^-Acylgruppe, insbesondere eine C1-C5-ACylgruppe ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff steht.
  11. 11. 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-i,2,4-triazol-3-carboxamid-2',3'-cycl.-Phosphat.
  12. 12. Hydrolyseprodukt einer Verbindung gemäss Anspruch 9, gekennzeichnet durch eine Mischung aus den entsprechenden 21- und 31-Monophosphaten.
  13. 13. Mischung aus den 21- und 3'-Monophosphaten von 1-(ß-D-Ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid.
    509840/0741
  14. 14. Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus 2'- und 3'-Phosphaten einer Verbindung der Formel:
    besteht, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (a) Carboxamido, (b) Thiocarboxamido und (c) Carboxamidino besteht, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von (c) .
    509840/0741
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