DE2228750A1 - 4'-fluornucleoside, neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

Case PA-»561

DipUng. P. Wirtfi Dr. V. Sshmied-KowarzSk

Dip!. Ing. G. Dannenberg

Dr. P.Wd.ihJJ, Dr. D.Gudel

fcfrankfurt/M.,Gr.Eschenheimer Str.39

Syntex Corporation, Panama (Panama).

V-Fluornucleoside, neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derselben

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf V-Fluornucleoside und 2¹-Desoxy-4¹-fluorpyrimidinnucTeoside sowie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbinde.ü^yη·" Ferner bezieht sich die Erfindung auf neue Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der genannten Verbindungen erzeugt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf synthetische 4¹-Fluornucleosidanaloge natürlich vorkommenden Trypanosomenmittels Nucleocidin sov/ie auf Verfahren zur Herstellung derartiger Nucleosidanaloge und neuer Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung erzeugt worden. 6.6.72/I>r.PD/ßl

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Seit der Isolierung von Nucleocidin und der Entdeckung seiner antibiotischen Wirkung und insbesondere seiner Antitrypanosomenwlrkung [vgl. Hewitt et al., "Antibiotics Annual", S. 722 (I956-I957)] und der Aufklärung seiner Nucleosidstruktur [Morton et al«, J.A.C.S. 91, 1535 (1969)] hat sich ein erhebliches Interesse an der möglichen Synthese anderer Nucleoside mit antibiotischer Wirkung entwickelt. Wegen der komplizierten Struktur und des im allgemeinen unbeständigen Charakters von Nucleosiden wurde in dieser Hinsicht aber wenig Fortschritt erzielt.

Die Nucleoside gemäss vorliegender Erfindung können durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

ß-D-ribo (I)

^B"

α-L-lyxo (J.)

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ß-D-ribo (II)

B²

■ 0·

R¹ R² α-L-lyxo (II)

\j

"S

R^x R* ß-D-ribo (III)

if-T

R^x R

α-L-lyxo (III)

worin R " und R , die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoff-

1 ?
atomen bedeuten oder R und R" zusammen die Gruppe:

\<<^ oder \ r

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bilden, wobei R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden, A eine Gruppe der Formel:

-CH₂OH, -CH₂J,'-CH₂N₃ oder -CH₂OPO(OH)₂

bedeutet und B eine der folgenden Purinbasen ist: 6-Mercaptopurin, 6-Niederalkylthiopurin, 2-r— Amino-6-mercaptopurin, 2-Amino-6-niederalkylthiopurin, 6-Methylamino pur in, 6-Dimethylaminopurin, 2~Amino-6-methylamirjo» purin, 2~Arnino~6-dimethylaminopurin, 6-(l-Adamantylamino)-purin, Hypoxanthin, Xanthin, Guanin, 8-Azaguanin, 7-Desazaguanin, Adenin, 2-Pluoradenin, 2-Chloradenin, 2«Azadenin, 7-Desaz-aadenin, 8-Aza~9^desazadenin, 7-Desaza-7-cyanaadenui, 8-Azaadenin; und/oder B eine der folgender! Pyrimidinbasen ist: Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Chlorcytosin, 5-Bromcytosin, 5-Jodcytosin, 5-Niederalkylcytosin, 5~Trifluormethylcytosin, 5-Hydroxymethyl-" cytosin, 5-Nitrocytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, 5-Methyl-6-azacytosin, 2-Thiocytosin, Uracil, 5-Fluoruracil, 5-Chloruracil, 5-Bx-omuracil, 5-Joduracil,

5-Niederalkyluracil, 5-Trifluorinethyluracil, 5-Hydroxymethyluracil, 5-Nitrouracil, 5-Azauracil, 6-Azauracil, 5-Methyl-

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6-azauracil, 2-Thiouracil, 4-Thiouracil, 2,4-Dithiouracil, 5-Aminouracil, 5-Methylaminouracil, 5-Dimethylaminouracil, 5-Methylaminocytosin, 5-Diniethylaminocytosin, 5-Aminocytosin, 4-Hydroxylamino-5~fluor-pyrimidin~ .2-on, 4-Hydroxylamino~5~brom-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-chlor-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-jodpyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5~niederalkyl-pyrimidin-2-on, k-Hydroxylamino-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-on,' 4-Hydroxylamino-5-hydroxymethyl~pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-nitro-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-azapyrimidin-2-on, -4-Hydroxylaraino-^-aza-pyrimidin'-2-on, 4-Hydroxylamino-5-methyl-6-aza-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-pyrimidin-2-on und 4-Hydroxylamlno-pyrimidin-2-thion;

A eine Gruppe der Formel -CE, oder -CHpNHp darstellt und

B eine der folgenden Purinbasen ist: 6-Methylaminopurin, 6-Dimethylaminopurin, 2-Amino-6-methylaminopurin, 2-Amino-■6-diraethylarninopurin, 6~(l-Adamantylamino)-purin, Hypoxanthin, Xanthin, Guanin, 8-Azaguanin, 7-Desazaguanin, Adenin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2-A25aadenin, 7-Desazaadenin, 8~Aza-9-desazaadenin, 7-Desaza-7-cyanoadenin, 8-Azaadeninjoder B eine der folgenden Pyrimidinbasen ist: Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Chlorcytosin, 5-Niederalkylcytosin, 5-Trifluormethylcytosin, 5-Hydroxyrnethylcytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, S-Methyl-ö-azacytosin, Uraci.l, 5-Fluoruracil, 5-Chloruracil, 5-Niederalkyluracil, 5-Trifiuor-

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methyluracil, 5~Hydroxymethyluracil, 5-Azauracil, 6-Azauracil, 5-Methyl-6-azauracil, 5-Aminouracil, 5-Methylaminouracil, 5-Dimethylarninourac.il, 5-Methylaminocytcsin, 5-Dimethylaminocytosin, 5~Aminocytosin, 4-Hydroxylamino-5-fluorpyrimidin-2-on, 4-Hydroxylanrino-5-chlorp3rrimidin-2-on, 4~Hydroxylamino-5-niederalkyl-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylanlino-5-trifluormethyl-pyrimidin-2-on, 4- Hydroxylamlno-5~hyäFoxyn]ethyl~pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylaniino-5-azapyrimidin-2-on, 4-Hydrox3'-lamino--6-aza-pyrimidin-2-on, 4~Hydroxylamino-5~roethyl~6»aza~pyrimidin»2-on, 4-Hydroxylamino-pyrimidin-2--on; A-^ eine Gruppe der Formel

Il

-CH₀-O-S-NR¹¹R¹" ist, worin R" und R¹", die gleich oder

t~ It

verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen und B eine der folgenden Purinbasen ist: 6-Mercaptopurin, 6-Niederalkylthiopur.in, 2-Amino-6-rπer·eaρto- , purin, 2~Amino-6-niederalkylthiopurin, 6~Methylaminopurxn, 6-Dimethylarninopurin, 2-Amino-6-methylaminopurin, 2-Amino-6-dimethylarninopurin, 6- (1-Adamantylamino) -purin, Xanthin, Guanin, 8-Azaguanin, 7-Desazaguanin, 2-Pluoradenin, 2-Chloradenin, 2-Azaadenin, 7-Desazaadenin, 8~Aza-9-desazaadenin, 7~Desaza-7-cyanoadenin und S-Azaadenin; oder B^'eine der oben als Bedeutung von B angegebenen Pyrimidinbasen ist.

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Die obigen Definitionen gelten für die ganze Beschreibung und werden nicht wiederholt. Die im folgenden angegebenen Ausdrücke haben in der ganzen Beschreibung die folgenden Bedeutungen: Acyloxy bezieht sich auf unsubstituierte und halogensubstituierte Aeyloxygruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen; typische Aeyloxygruppen, ausgedrückt als Ester, sind z.B. das Acetat, Trifluor~ acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Oenanthafe, Benzoat, Toluylat und dergleichen sowie einfache substituierte Aroyloxygruppen, wie p-Chlorbenzoyloxy,· p-Nitrobenzoyloxy und dergleichen. Der Ausdruck niederes Alkyl bezieht sich auf Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst sowohl verzweigte als auch unverzweigte Gruppen. Der Begriff Aryl bezieht sich auf Arylgruppen mit β bis 12 Kohlenstoffatomen; typische Arylgruppen sind z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl und dergleichen.

Die Erfindung bezieht sich auch auf. die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der oben definierten Verbindungen. Die Kationsalze werden durch Ersatz eines oder mehrerer der protonischen Wasserstoffatome der Phosphorsäuregruppen der Verbindungen der Formel I durch die gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Kationen gebildet. Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Kationen" bezieht sich auf in der Pharmazie gewöhnlich verwendete pharmazeutisch unbedenkliche Kationen, wie

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beispielsweise Natrium, Kalium, Triäthylammonium, Cyelohexylammonium, Tributylammonium und dergleichen. Die Anionsalze werden durch Neutralisation der freien Aminogruppen gebildet. Der Begriff "pharmazeutisch unbedenkliche Anionen" umfasst gewöhnlich in der Pharmazie verwendete pharmazeutisch.unbedenkliche Anionen, wie beispielsweise von anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, abgeleitete Anionen. Das bevorzugte Anion ist das Chloridanion.

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -CELOH darstellt, kommen beispielsweise in den Beispielen 8, 8a und 9 vor.

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel I, worin A die Gruppe -CH₂J darstellt, sind beispielsweise im folgenden Beispiel 4 angegeben.

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel I, worin A" die Gruppe -CHpOPO(OH)₂ darstellt, können z.B. dem folgenden Beispiel I3 entnommen werden.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind ·

1 2

diejenigen, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Benzoyloxy darstellen oder zusammen eine Isopropylidengruppe bilden und B eine der folgenden Bedeutungen hat: 6~(l~Adamantylamino)-purin, ⁱ Adenin, 2-Fluoradenin, 8-Aza-9-desazaadenin, 7-

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7-cyanoadenin, 8~Azaadenin, Cytosin, 5*-Fluo*^>cytosin, 5-Jodcytosin, 5-Niederalkylcytosin, 5-Tri fluorine thylcytosin, 5-Hydroxymethylcytosin, 5-Azacytosin, 6-Aza-.cytosin, 2-Thiocytosin, Uracil, 5~Fluoruraeil, 5-J°d~· uracil, 5-Niederalkyluracil, 5-Azauraeil, 6-Azauracil, 4-Hydroxylamino-5-i'luor-pyrimidin-2-on, 4-Hjrdroxylamino-5-niederalkylpyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-trifluor-* methyl-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino~5-aza-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-6-aza-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-pyrimidine-on, 4-Hydroxylamino-pyrimidin-2-thion, 6-Mercaptopurin, 6-Niederalkylthiopurin und 7-Desaza- · adenin.

Typische Beispiele von Verbindungen der Por-

p
mel II, worin A Methyl darstellt, können beispielsvieise dem folgenden Beispiel 5 entnommen werden.

Typische Beispiele von Verbindungen der For-

mel II, worin A die Gruppe -CHoNH₂ darstellt, sind beispielsweise in Beispiel 7 erwähnt.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel.II sind

1 ?

diejenigen, in denen R und R , die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Benzoyloxy darstellen oder

ο zusammen eine Isopropylidengruppe bilden und B eine der folgenden Bedeutungen hat: 6-(l-Adamantylamino)-purin, Adenin,' 2-Fluoradenin, 8-Aza-9-desazaadenin, 7-Desaza~7-cyanoadenin, 8-Azaadenin, Cytosin, 5-Fluorcytosin,

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5-Chlorcytosin, 5-Niederalkylcytosin, 5~Trifluorniethyl~ cytosin, 5-Hydroxymethylcytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, Uracil, 5~Fluoruracil, 5-Chloruracil,'5-Niederalkyluracil, 5-Azauracil, β-Azauracil, 4-Hydroxylamino-5-fluor-pyrimidin~2~on, 4~Hydroxylamino-5~niederalkyl~ pyrimidin-2~on, ^-Hydroxylamino-S-trifluormethyl-pyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-aza-pyrimidin-2-on_J 4-Hydroxylamino-6-aza-pyrirnidin-2-on, 4-HydrOxylamino-pyrimidin-Son und 7-Desazaadenin.

Typische Beispiele von Verbindungen der Formel III, worin A die Gruppe:

-CH₀O-S-NR¹¹R'" 0

darstellt, können beispielsweise den folgenden Beispielen 10, 10a, 11 und 12 entnommen werden.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel III sind

1 ?
diejenigen, worin R" und R , die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Benzoyloxy bedeuten oder zusammen eine Isopropj^lidengruppe bilden, R" und R¹", die gleich oder verschieden sein können, V/asserstoff oder Methyl darstellen und B^ eine der folgenden Bedeutungen hat: 6-(l-Adamf).ntylarnino)-purin, 6-Mercaptopurin, 2-Fluor~ adenin, ' 8-Aza-9--desazaadenin, 7"D^saza-7-cyanoadenin, · 8-Azaadenin, Cytosin, 5-Fluorcytosln, 5-Jodcytosin,

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5-Niederalkylcytosin, 5-Trifluormethylcytosin, 5-Hydroxy~ methylcytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, 2-Thiocytosin, Uracil> 5-Fluoruracil, 5-Joduracil^ 5-Niederalkyluracil, 5-Azauraeil, 6-Azauracil, 4-Hydroxylamino-5-fluor-pyrimiGin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-nlederalkyl-pyrimidin-2~on_J 4-Hydrox3'^rlaraino-5-trifluormethyl-pyriniidin-2-on_i 4~Hydro>:ylamino-5-aza-pyrimidin-2-on, ^-Hydroxjrlamino-o-aza-pyrimiäin-2~on, 4-Hydroxylamino-pyrimidin~2-on, ^-Hydroxylamino-' pyrimidin~2-thion und 7-Desazaadenin.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von V-Fluornucleosiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende, in 4',5"-Stellung ungesättigte Nucleosid mit Jodmonofluorid zum entsprechenden 5' -3) es oxy-4' -fluor-5-'-jodnucleosid umsetzt. Das 5¹-Desoxy-4'-fluor-5^t-jodnucleosid kann dann durch nucleophile Substitution in das entsprechende 5'-Azido-5¹-desoxy-4¹-fluornucelosiö übergeführt .v;erden. Aus den 5'-JOd- oder 5' -Azido-nucleosi'den können dann nach im folgenden beschriebenen Methoden verschiedene Derivate hergestellt werden.

Das neue Verfahren gemäss vorliegender Erfindung einschliesslich der Stufen zur Herstellung des in 4'_J5*~ Stellung ungsättigten Nucleosides kann schernatisch durch die folgenden Reaktionsgleichungen wiedergegeben werden:

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HOCH

R²

(A)

HOCH,

B(Bz) M₀OCH₀
U) s

R" R

(B)

B(Bz) (3)

R R

(C)

B(Bz) J.CH_O

B(Bz)

(I; worin

A¹- -CH₂J)

Il

worin Ms einen Mesylrest (d.h. -S-CH,) darstellt^

Bz Benzoyl oder Acetyl und B eine Purin- oder Pyrimidin·- basengruppe gemäss obiger Definition für B bis B- bedeuten.

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In Stufe 1 der Reaktionsfolge werden freie Aminogruppen, falls solche vorhanden sind, in der Purin- oder Pyrimidinbase geschützt. Dies kann zweckmässig erfolgen, indem man die Purinnuceloside der Formel A in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel und in einer geeigneten Base mit Benzoylchlorid behandelt» Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 35 ⁰C ca. 6 bis 24 Stunden larig ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Ausschluss von Licht oder mindestens unter abgeschwächtem Licht ausgeführt, und vorzugsweise wird das Benzoylchlorid in einem stöchiometrisehen Ueberschuss von 50 bis 200 $ verwendet. Geeignete Mischungen von inertem organischen Lösungsmittel und Base, die verwendet werden können, sind z.B. Pyridin und Dimethylformamid, l,5-Diazabicyclo-[4,3jO]-non~5~en und Dimethylformamid, Diisopropyläthylamin und Dimethylformamid, Triethylamin und Dimethylformamid tmd dergleichen. Pyridin kann auch allein verwendet werden, wobei es sowohl als Lösungsmittel als auch als Base dient; diese Methode wird zur Zeit bevorzugt. Zwar werden mit Benzoylchlorid im allgemeinen gute Ergebnisse erhalten, aber es können auch die folgenden Verbindungen verwendet werden: Toluylchlorid, Essigsäur eanhydr id, Benzoesäureanhydrid und dergleichen, wobei die entsprechende Acylschutzgruppe erhalten wird.

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Entsprechend können Guanosinnucleoside als N -Acetylderivate geschützt werden, Cytosinnucleoside werden durch 5-stündige Behandlung mit Essigsäureanhydrid in am Rückfluss siedendem Methanol oder Aethanol geschützt. Es kann auch Benzoesäureanhydrid verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel A sind bekannt oder können aus den entsprechenden, in 2' ,3.' -Stellung ungeschützten Nucleosiden mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Es wurde auch gefunden, dass gute Ergebnisse mit 2' ,3' -O-Alkyliden-, vorzugsweise 2',3'-0-Iso~ propyllden-nucleosiden, erhalten werden. Die 2',3'-0-Isopropylidennucleoside der Formel A können beispielsweise zweckmässig aus den entsprechenden ungeschützten Verbindungen hergestellt werden mittels der Verfahren, die von Hampton in Journ. Am. Chem. Soc. _8^, 3β4θ (1961) beschrieben werden.

Stufe 2, die Mesylierung der 5'-Hydroxylgruppe, karin zweckmässig ausgeführt werden, indem man das Nucleosid der Formel B in einem Gemisch aus einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel und einer geeigneten Base mit Methansulfonylchlorid behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 35 ⁰C ca. 6 bis 24 Stunden lang ausgeführt. Vorzugsweise wird ein geringer Ueberschuss an Methan« sulfonylchlorid verwendet. Geeignete Gemisch aus Lösuncs-

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mittel und Base, die verwendet werden können, sind beispielsweise Pyridin und Dimethylformamid, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,Q]-non~5-en und Dimethylacetamid, Dimethylacetamid und Diisopropyläthylamin und dergleichen sowie Pyridin allein. Wiederum werden bei alleiniger Verwendung von Pyridin gute Ergebnisse erhalten. Anstelle des bevorzugten Methansulfonylchlorids können auch die folgenden Reagenzien verwendet werden; ρ-Toluolsulfonyl-Chlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und dergleichen.

Stufe 3 wird erfindungsgemäss ausgeführt, indem man die 5¹-O-Mesylnucleoside der Formel C in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit zweimal sublirniertem Kalium-tert.-butylat behandelt. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 25 ⁰C ca. 30 Minuten bis 2 Stunden lang ausgeführt. Vorzugsweise wird ein Ueberschuss an'Kalium-tert.-butylat verwendet. Diese Behandlungsstufe sollte unter wasserfreien Bedingungen und mit kräftigem Rühren ausgeführt werden. Das Gemisch wird dann mit einer gepufferten Säurelösung; wie beispielsweise einer wässrigen Lösung von Natriumacetat und Essigsäure, im typischen Falle bei Temperaturen im Boreich' von ca. 0 bis .5 ⁰C ca. 30 Minuten bis eine Stunde lang behandelt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch

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während dieser Behandlungsstufe ebenfalls kräftig gerührt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die für die Behandlung mit Kalium-tert.-butylat verwendet werden können, sind z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Dimethylacetamid. Aus Gründen der Beständigkeit wird in der N -Stellung des Adenosinderivates durch Behandlung mit Benzoylchlorid in Pyridin eine zu«

sätzliche Benzoylgruppe eingeführt«

Stufe 4, die Herstellung der 5^!-Desoxy-4'-fluor-5¹-jodnucleoside der Formel I gemäss der Erfindung kann erfolgen, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel D in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Silbermonofluorid und Jod behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. ~8o bis 35 ⁰C ca. 1 bis 2 Stunden lang ausgeführt. Gewöhnlich werden Molverhältnisse im Bereich von ca. 5 bis 20 Mol' Silbermonofluorid und ca. 5 bis 20 Mol Jodpro Mol des Nucleosidausgangsmaterials der Formel D verwendet. Das Reaktionsgetnisch sollte während der Behandlung gerührt werden, vorzugsweise kräftig. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, . sind z.B. Benzol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Nitromethan und dergleichen; jedoch wird Benzol zur Zeit bevorzugt.

Die 5'-Desoxynucleosido der Formel II (A'" -

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Methyl) werden nach den Stufen 5 wnü 6 aus den entsprechenden Nucleosiden der Formel I (worin Λ die Gruppe -CH₀J darstellt) hergestellt. Dies kann durch die folgende schematische Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:

(IV)

(6)

(.II; A² - -CHo)

CH.

OH

(TI;A = -CH₃)

2 % 4

worin B , R-^ und R die obigen Bedeutungen haben, vorzugf3weise hinsichtlich Purin- und Pyrimidinbasen, wobei ■ die freien Aminogruppen, falls yorhanden, des Ausgan^sbaeenmaterials durch Acylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch Benzoyl, geschützt sind.

Die 5'rDesoxy-4'-fluornucleoside werden nach Stufe 5 durch Reduktion der entsprechenden 5¹ -Desoxy;·-4' chlor-5¹-jodnucleoside hergestellt. Diese Reduktion kann ausgeführt werden, indem man die 5'-Jodnucleoside in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit gasförmigem

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Wasserstoff behandelt. Diese Behandlung wird im allgemeinen ausgeführt, indem man zuerst das 5'-Jodnucleosidausgangsrnaterial in einem geeigneten Lösungsmittel, das einen geeigneten teilchenförmigen Katalysator in Suspension enthält, löst und dann diese Suspension unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas kräftig rührt. Gewöhnlich wird diese? Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 15 bis 35 ⁰C ca. 1 bis 24 Stunden lang ausgeführt, und zwar vorzugswej -se unter Drücken im Bereich von ca. 1 bis 10 Atmosphären. Gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man einen teilchenförmigen,« mit.Palladium imprägnierten Bariumsulfatkatalysator verwendet; als Katalysator kann aber auch beispielsweise mit Palladium imprägnierte Kohle oder dergleichen dienen. Geeignete verwendbare Lösungsmittel sind 2.B. Aethylacetat, Methanol, Aethanol und dergleichen.

Die 2',3'-O-Alkylidenschutzgruppe kann durch saure Hydrolyse entfernt werden (Stufe 6). Dies kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das in der obigen Stufe gebildete Produkt bei einer Temperatur im Bereich von ca. 15 bis 37 ⁰C ca. 30 Minuten bis 24 Stunden lang mit wässriger Ameisensäure oder Trifluoressigsäure behandelt. Wenn Basenroste mit freien Aminogruppen, die durch Benzoylgruppen geschützt sind, verwendet werden,, können diese Benzoylschutzgruppon durch Bascnhydrolyae entfernt werden. Dies kann zweckmiisslg durch Behandlung

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des obigen Produktes mit einem Gemisch aus Ammoniak und Methanol oder anderen geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen im Bereich von ca. 15 bis hO ⁰C ca. 1 bis 36 Stunden lang erfolgen.

Die 5^f-Aminonueleoside der Formel II (worin A die Gruppe -CH_nNHp bedeutet) können über ein 5¹-Azidonucleosidzwischenprodukt hergestellt werden. Dieses Zwischenprodukt kann aus den entsprechenden 5'-Jodnucleosiäen der Formel I (worin A die Gruppe -CHgJ darstellt) über Stufe 7 hergestellt werden. Stufe 7 und die folgende Stufe können durch die folgende schematische Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:

JCH.

B¹ S

OH OH

(VI)

worin B die obige Bedeutung hat, vorzugsweise hinsichtlich Purinr und Pyrimidinbasen, wobei die freien Aminogruppen/ falls vorhanden, des Ausgangsbasenmaterials darν Acylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise

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durch Benzoyl, geschützt sind.

Stufe 7 kann ausgeführt werden, indem man die entsprechenden 2*,3'-O-Alkyliden-5'-Jodverbindungen der Formel I (worin A die Gruppe -CHpJ darstellt) mit Lithiumazid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Diese Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereich von ca. 8o bis 150 ⁰C, vorzugsweise ca. 100 bis 120 ⁰C, ca. 12 bis 36 Stunden lang, vorzugsweise ca. 18 bis 24 Stunden lang, unter Anwendung eines Molverhältnisses von ca. 4 bis 10 Mol Lithiumazid pro Mol Nucleosidausgangsmaterial ausgeführte Geeignete inerte . organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexame,thylphosphorsäureamid und dergleichen. Obgleich unter Verwendung von Lithiumazid gute Ergebnisse erhalten werden, können auch Natriumazid, Tetramethylarnmoniumazid und dergleichen verwendet werden. Gewünscbtenfalls kann die 2',3^t-0-Alkylidenschutzgruppe durch Säurehydrolyse (Stufe 8) unter Anwendung der gleichen Verfahren, wie sie oben bezüglich der 5^f-Desoxynucleoside beschrieben wurden, entfernt werden. Wenn das Basenausgangsmaterial Benzoylschutzgruppen zum Schutz der freien Arninogruppe und des Basenrestes enthält, können diese Benzoylgruppen durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Dies kann er.formen, indem man das Produkt mit einem Gemisch aus konzentriertem Ammoniak und Methanol unter den oben angegebenen Be-

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dingungen behandelt.

Die Herstellung der 5'-Aminonucleoside der
Formel II kann durch die folgende sehematische Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:

^K3^CR2_/O

• .F NI-

A <⁹>'

(VII)

(VIII)

(II; A

worin B" die obige Bedeutung hat, vorzugsweise hinsichtlich Purin- und Pyrlmidinbasen, wobei die freien Aminogruppen., falls vorhanden, des Ausgangsbasenmaterials
durch Acylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch Benzoyl, geschützt sind.

Stufe 9, die Entfernung der 2',3'-O-Alkylidenschutzgruppe, kann mittels beliebiger geeigneter Methoden zur Entfernung solcher Gruppen, beispielsweise durch Säurohydrolyse, erfolgen. Die Entfernung der Schutzgruppe durch Säurehydrolyse kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das Nucleosid der Formel VII bei Temperaturen im Boreich von ca. 0 bis 25 ⁰C ca. eine bis 10 Stünden lang mit konzentrierter wässriger Trlfluoi-osslgürivrr'o

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behandelt.

Die Stufe 10 kann ausgeführt v/erden, indem man das ungeschützte Nucleosid der Formel VIII in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit gasförmigem Wasserstoff behandelt. Diese Behandlung kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man das resultierende, in 2',3'-Stellung ungeschützte 5'~Azidoprodukt in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, das vorzugsweise einen geeigneten Katalysator, wie beispielsweise mit Palladium imprägniertes Bariumsulfat, in Suspension enthält, löst und die Suspension dann unter einer Wasserstoffatmosphäre rührt.

Die Nucleoside der Formel I (worin A die Gruppe -CII₀OII darstellt), mit Ausnahme der ^I-Thiouridin- und 2,^1—Dithiouridinnueleosidc, können auch aus den entsprechenden i.i'--Azidonucleosiden der Formel V' hergestellt werden. Dieses Verfahren kann durch die folgende sehe·- matlsche Reaktionsgleichung wiedergegeben v/erden:

* η* χ*

N .,CII B^X lIOCIlp B^X HOCIU _Λ ^Β

/ Vj _.. J> Vl ,

■/j (ii)' i\, ,/1 (I²)'

¹ "--Ι aia) j—1

(V) (IX)

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ι* ι

worin B die gleichen Purin- und Pyrimidinbasen wie B mit Ausnahme von 4-Thiouridin und 2,4-rDithiouridin darstellen kann, vorzugsweise hinsichtlich der Purin- und ' Pyriüiidinbasen, wobei die freien Aminogruppen, falls vorhanden, des Ausgangsbasenmaterials durch Acylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch Benzoyl, geGenützt sind.

Die Stufe 11 kann erfolgen, indem man das entsprechende 5'-Azidonucleosid der Formel V' in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Methanol, mit ultraviolettem Licht mit einer Wellenlänge im Bereich von ca. 290 bis 33O Millimikron bestrahlt. Die Bestrahlung kann unter Verwendung einer beliebigen geeigneten Ultraviolettlichtquelle erfolgen, und Licht mit Wellenlängen unter 290 Millimikron kann zweckmässig durch Verwendung eines Pyrexfilters entfernt werden. Im typischen Falle erfolgt diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 35 ⁰C, vorzugsweise ca. 20 bis 25 ⁰C Wegen der grossen VerscbiecUmartißkeit der Faktoren, Vielehe die effektive Intensität des auf das Reaktionsgemisch gerichteten Ultravio3 ettlicbtes bestimmen, wird das Reaktionsge-. mi.-.".ch vorzugsweise überwacht und die Bestrahlung fort- gnrsctzt _f bi.'i der gewünschte Reaktionsgrad erzielt ist.,. b:i.;j eine ropräoentative Behandlungsdauer erhalten wird.

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Dies liefert die entsprechenden 5'-Aldehydnucleoside, die dann mittels eines beliebigen geeigneten Reduktionsverfahrens zu dem entsprechenden 5'-Alkohol (A = -CHpOH) reduziert werden. Diese. Reduktion kann beispielsweise zweckmässig ausgeführt v/erden, indem man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Aethanol, bei Temperaturen im Bereich von ca. 15 bis 25 ⁰C ca. 10 bis, 30 Minuten lang mit Natriumborhydrid behandelt.

Die 2',3'~⁰-Alkylidenschutzgruppe kann durch Säurehydrolyse (Stufe 12) entfernt werden. Dies kann zweckmässig durch Behandlung mit wässriger Ameisensäure mittels des oben für die Entfernung derartiger Schutzgruppen beschriebenen Verfahrens erfolgen.

Die Nucleoside der Formel IX können aber auch (nach dieser Stufe lla) hergestellt werden, indem man die 5'-Azido-4^l-fluornucleoside, die keine Aminofuhktion in der heterocyclischen Basengruppe enthalten, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei ca. -10 bis ca. 20 ⁰C ca. 5 Minuten bis eine Stunde lang mit NOBP^ behandelt. Diese Methode kann zwar für alle 5'-Azido~4'-fluornuclcoside verwendet werden, die keine Aminofunktion im Basenrest enthalten, aber sie wird für diejenigen Nucleoside bevorzugt, -die keine derartige Aminofunktion haben, aber doch im 'Bereich von 290 bis 330 Millimikron absorbieren, z.B. für 4-Thiouridin und 2,4-Dithiouridin.

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Die 4^l-Fluor-5'~sulfamoylnucleoside der Formel III und auch die entsprechenden 4'-Fluor^>-5'-sulfamoyladenin- und -hypoxanthinnucleoside können aus" den entsprechenden 4^!-Fluornucleosiden gemäss der Erfindung hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen kann durch die folgende schematische Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:

HOCH₀ B

2 Q

(13)

R "¹R¹¹NSOCH. O

3 ^ ~³

B R¹¹¹R¹¹NSOCH₂

(14) J»

)H OH

(XI)

-CH₂OSO₂NR¹¹R¹" ]

worin R", R¹"·, R-^ und R die obigen Bedeutungen haben und B-* wie oben definiert ist, vorzugsweise bezüglich der Purin- und Pyrimidinbasen, wobei die freien Aminogruppen, falls vorhanden, des Ausgangsbasenmaterials durch Acylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch Benzoyl, geschützt sind.

Stufe 13 kann ausgeführt v/erden, indem man die entsprechenden 2^r,3'-O-Schutzgruppen tragenden Nucleoside der Formel X (worin A^J = -CHpOII ist), in

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einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart geeigneter Molekularsiebe mit Sulfamoylchlorid der Formel:

. O

H₀N-S-Cl
O

oder dem entsprechenden durch R" und R"' substituierten Sulfamoylchlorid der Formel:

O-R"'R¹¹N-S-Cl

II

behandelt. Diese Behandlung wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von ca. 20 bis 35 ⁰C ca. 36 bis 96 Stunden lang, vorzugsweise ca. 48 Stunden lang, unter Anwendung eines Molverhältnisses von ca. 1 bis 5 Mol Sulfamoylchlorid oder substituiertem Sulfamoylchlorid pro Mol des 4'-Fluornucleosidausgangsmaterials in Gegenwart der Molekularsiebe 4a und 500V/ ausgeführt. Geei^nete inerte organische Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Geeignete substituierte Sulfarnoylchloride, die verwendet werden können, sind z.B. N-Methylsulfarnoylchlorid, N,N-Dimethylsulfallylchlorid, N-Butylsulfamoylchlorid, N,N-Dibutylisulfallylchlorid 'USW.

Die 2',3'--0-Alkylidenschut?,gruppen können dur-cV

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Säurehydrolyse (Stufe l4) nach den oben beschriebenen Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit wässriger Ameisensäure, entfernt v/erden. In ähnlicher Weise können Acylschutzgruppen an den freien Aminogruppen der Basenreste wie oben beschrieben entfernt werden.

Stufe 13 kann auch ausgeführt werden., indem

man zuerst die entsprechenden Nucleoside der Formel X

(A = -CHpOH) in einem geeigneten inerten organischen flüssigen Medium mit Bis-(tributylzinn)-oxyd behandelt und dann SuIfamoylchlorid oder das gewünschte substituierte Sulfamoylchlorid, gelöst in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, zusetzt. Die Behandlung mit Bis-(tributylzinn)-oxyd wird im allgemeinen bei der Rückflusstemperatur des Gemisches unter kontinuierlicher azeotroper Entfernung des bei der Behandlung als Nebenprodukt gebildeten Wassers ausgeführt. Diese Behandlung dauert im allgemeinen ca.¹ 1 bis 3 Stunden lang. Geeignete inerte organische flüssige Medien, die verwendet werden können, sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen. Die Behandlung mit Sulfamoylchlorid wird im allgemeinen nach Beendigung der Behandlung mit Bis-(tributylzinn)-oxyd ausgeführt, indem man das Sulfamoylchlorid oder substituierte Sulfurylchlorid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,-wie beispielsweise Dioxan, löst und

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diese Lösung dann direkt zu dem Reaktionsgemisch der Behandlung mit Bis-(tributylzinn)-oxyd gibt. Diese Behandlung wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von ca. O bis 20 ⁰C ca. 30 bis 90 Minuten lang ausgeführt. Geeignete substituierte Sulfamoylchloride, die verwendet werden können, sind beispielsweise N-Methylsulfamoylchlorid, Ν,Ν-Dimethylsulfamoylchlorid, N-Butylsulf allylchlorid, Ν,Ν-Dibutylsulfarnoylchlorid usw.

Eine Anzahl der V-Fluor-S'-O-sulfamoylnucleoside der Formel XI können mittels des etwas komplizierteren zweistufigen Verfahrens der Stufen I5 und 16 hergestellt werden. In der ersten Stufe dieses alternativen Verfahrens wird das entsprechende 4'-Fluor-2',3'-O-alkyliden-nucleosid der Formel X (A = -CHpOH) gemäss der Erfindung mit Natriumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Diese Stufe wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von¹ ca. 0 bis 20 ⁰C ca. 1 bis 4 Stunden lang ausgeführt. Nachdem diese Stufe I5 beendet ist, wird das Reaktionsgemisch in Stufe 16 mit Sulfamoylchlorid versetzt. Stufe 16 wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von ca. -10 bis 30 ⁰C, vorzugsweise ca. 0 bis 5 ⁰C, ca. 2 bis k8 Stunden lang, vorzugsweise ca. l8 bis 2h Stunden 'lang, unter Anwendung eines Molverhältnisser. ' · von ca. 1 bis 5 Mol Sulfamoylchlorid pro Mol Nucleosid-

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ausgangsmaterial ausgeführt.

Das 5'-Phosphat der Formel I¹ (A¹ = -CH₂OPO(OH)₂) kann aus den entsprechenden Nucleosiden der Formel I (worin A die Gruppe -CHpOH darstellt) hergestellt v/erden. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen kann durch die folgende Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:

-CH₂OH)

(XII)

-CH₀OPO(OH)₉]

Kh 1

worin IK und R die obigen Bedeutungen haben und B wie oben definiert ist, vorzugsweise hinsichtlich der Purin- und Pyrimidinbasen, wobei die freien Aminogruppen, falls vorhanden, des Ausgangsbasenmaterials durch Acylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise durch Benzoyl oder Acetyl, geschützt sind.

Stufe 17 kann mittels eines beliebigen geeigneten Verfahrens zum Phosphorylieren von Nucleosiden mit 5^f-OH~Gruppen ausgeführt werden,- beispielsweise durch Behandlung mit Cyanoäthy!phosphat und Dicyclohoxylcarbodiimid in wasserfreiem Pyridin und nachfol-

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gende Behandlung mit Natriumhydroxyd; dieses allgemeine Verfahren wurden von Tener in J.A.C.S₄ 8j£, 159 (1961) beschrieben. Die Schutzgruppen können dann durch Säurehydrolyse wie oben beschrieben entfernt werden.

Die Kombination der Stufen 17 und 18 kann auch zweckmässig ausgeführt werden, indem man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, mit Bis-(trichloräthyl)-phosphat und p~Toluolsulfonsäure behandelt. Diese Behandlung wird im allgemeinen bei ca. 15 bis 25 ⁰C ca. l6 bis 24 Stunden lang ausgeführt. Nachdem diese Behandlung beendet wird., wird das überschüssige Reagens mit Wasser und Natriumbicarbonat zerstört. Die Schutzgruppe (in den 2'- und 3'-Stellungen) wird durch 2- bis 3-stündige Behandlung mit QO^iger Ameisensäure bei -15 bis 25 ⁰C entfernt. Dann wird die Trichloräthylschutzgruppe an der Phosphatgruppe durch 30~^mi^nu"tige bis 3~stündige Behandlung mit Zinkstaub und Essigsäure bei 15 bis 25 ⁰C entfernt .

Die 5-Amino-4'-fluoruridin- und 5-Amino-4'-fluorcytidinnucleoside der Formel I (A = -CH₀OH) können aus den entsprechenden 5-Nitrouridinnucleosiden bzw. 5-Nitrocytidinnucleosideri der Formel I (A - -CH, hergestellt werden, indem man die 5-Nitrouridin- oder 5-Nitroeytidinverbinduneen der Formel I (worin A --·-

1 2
-CHpOH ist und R und R" vorzugsweise beide Hydroxyl

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darstellen) mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise mit Palladium imprägnierte Kohle, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Diese Behandlung wird ausgeführt, indem man das zuerst das entsprechende 5-Nitrouridin- oder 5-Nitrocytidinnucleosid in einem geeigneten Lösungsmittel, das eine Suspension des Hydrierungskatalysators enthält _t löst und dann die Suspension unter kräftigem Rühren unter einer Schicht von gasförmigem Wasserstoff hält. Im typischen Falle wird diese Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 15 bis 35 ⁰Ci vorzugsweise von ca. 20 bis 35 ⁰C/ ca. 2 bis 24 Stunden lang, vorzugsweise ca. 3 bis 6 Stunden leng, ausgeführt.

Die Pyrimidin-2-onnucleosidderivate der Porir.el I (A -CHgOH) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Cytosinnucleoside der Formel I (worin A= -CHpOH ist und R und l\~ zusammen Isopropyliden bedeuten) mit einer wässrigen Lösimg von Hydroxylamin-hydrochlorid (NH₂OH·HCl) behandelt. Diese Behandlung wird im allgemeinen bei Temperaturen im. Bereich von ca. 15 bis 35 ⁰C, vorzugsweise von ca. 20 bis 25 ⁰C, ca. 1 bis 60 Tage lang, vorzugsweise ca. 3 bis 20 Tage lang, ausgeführt. Im allgemeinen wird eine ca. l8- bis 25-gew.^ige v;ässrige

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Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid verwendet. Die Lösung wird in einer solchen Menge verwendet, dass sich ein MoI-verhältnis von ca. 2 bis 5 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid pro Mol des Nucleosidausgangsmaterials ergibt. Anstelle von Wasser können auch Lösungsmittel, wie Dirne thy I formamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäureamid und dergleichen, verwendet werden.

Zwar wurden die obigen Reaktionsgleichungen der Einfachheit halber in Bezug auf die ß-D-ribo-Isomeren dargestellt, aber die Verfahren sind selbstverständlich auch anwendbar auf die a-L-lyxo-Isomeren und auf die epimeren Gemische der ß-D-ribo- und a-L-lyxo-Isomeren.

In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich· die vorliegende Erfindung auch auf 2'-Desoxy-4'-fluornucleosjde der folgenden Formeln:

worin A^j -CHgOII, -CHgJ, -CH₂N , -CH₂OPO(OH)₂ oder 0

It

-CH₂-O-S-NR¹¹R¹" bedeutet, wobei R" und RV die obigen 0 , -

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Bedeutungen haben, B eine der folgenden-Pyrimidinbasen: Cytosin, 5-Pluorcytosin, 5-Chlorcytosin, 5-Bromcytosin, 5-Jodcytosin, Uracil, 5-Fluoruracil, 5-Chloruracil, 5-Bromuracil, 5-Joduraoil und 5-Niederalkyluracil; und R^ eine Hydroxyl· oder Acyloxygruppo mit 2 bis 12 Kohlen-

2 ^r5

stoffatomen bedeuten, A die obige Bedeutung hat und B

Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Chlorcytosin, Uracil, 5-Fluoruracil, 5-Chloruracil oder 5-Niederalkyluracil darstellt. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XV kann duroh die folgende Reaktionsgleichung wiedergegeben werden: . . ·

HOCiI₂ ■ ^B

(E)

MsOC?!

(2)

" B

O.

—> CH₂-

(XVIII)

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B.

(7)

(XV; worin A = -CH₂J und R⁵ eine Acyloxygruppe bedeutet)

)H II

(XV; worin A⁴ = -CH₀J und R⁵ = OH)

(11) oder (lla)

^B4

(20)

(XV; V7orin A ' = -CH₂N und R⁵ eine Acyloxygruppe bedeutet)

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ζ Β

F H-

DII H

HOCH

0=4 HOCH,

Ji · ■ 4

(XV; worin A= (XV; worin A =

-CH₉N, und R⁵ = OH) -CHpOH und R⁵

eine Acyloxygruppe bedeutet) OH

(XV; worin A = -CH₂OH und R⁵

= OH)

(XV; worin A .

₂ ¹IR"¹ und R⁵ . eine Acyloxygruppe ist)

(XV; worin A⁴ = -CH₂OPO(OH)₂ und R⁵ eine Axyloxygruppe ist)

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(20)

.OH H (20)

HO-P -0-CH
OH

-Ο*

OK H

; worin A = CH₂OSO₂NR¹¹R¹" und R-(XV; worin A » -CH₂OPO(OH)₂ und R⁵ eine Acyloxygruppe ist)

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XVI kann durch die folgende Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:

(XV; worin A^J = (XVI; worin A² -CH₂J und R-

-CH, und R-?

eine Acyloxygruppa eine Acyloxygruppe ist) - ist) (XVI; worin* A² = -CH₇ und R⁵ ='0H)

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H₂NCH₂

•ο«

OH H

(XV; worin A N und

(XVI; worin A² β (XVI; worin A² ='

₂ g₂ ^{und Rp}

©in© Acyloxygruppe eine Acyloxygruppe ist} : ist) i

und R⁵ ' = OH)

Die Ausgangsmaterialien in diesen beiden Reak-

• ' 4

tionsfolgen ,sind Verbindungen 4er Formel XV, worin A ent-

weder

h der -CH₀N_x bedeutet und B auf die Baseriroste

für B^D angegeben v/urden.

Int den obigen schematischeii Reaktionsfolgen können die StUfIn 2, 3, 4, 5, .7» 10, 11.oder Ha, I3 und I7 unter Anwendung von Reaktionsteilnehmern, Lösungsmitteln, Reaktionsbedibigungen usw. ausgeführt^werden,.wie sie oben bezüglich <i©r Herstellung der Verbindungen der Formeln I-III, V, VI, IX, XI und XII beschrieben wurden. Jedoch ist pur di© Jfuerst beschriebene Ausführungsform von Stufe 13 für die, Herstellung der oben erwähnten Verbindungen der Formel XV anwendbar»

Die Verbindungen der Formel E, worin B die obige

ORKälNAL

Bedeutung hat, sind bekannte Verbindungen, die nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Die Stufe 3^a kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel XVIII mit einem geeigneten Carbonsäureanhydrid, wie (CF-,CO)₂Oj, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, ca. 10 bis ca. 20 Stunden lang bei ca. 15 bis ca. 25 ⁰C umsetzt.

Jede Stufe 20, d.h. eine Basenhydrolysenstufe, kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die spezielle Verbindung der Formel XV oder XVI, wie sie in den obigen Reaktionsfolgen angegeben ist, beispielsweise mit einem Gemisch aus Ammoniak und Methanol im Verhältnis 1:1 bei einer Temperatur im Bereich von ca. 15 bis ca. 4o ⁰C ca. eine bjis ca. 24 Stunden lang umsetzt.

Die Stufe 21 kann zweckmässig ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel XV {worin A = -CIIpOH und R^ = OH ist}) mit 1,1 Aequiyalent Moho-p~methoxytri~ tyl'chlorid ca. 18 bis 25 Stunden lang bei ca. 15 bis 25 ⁰C umsetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 5 Aequivalenten Essigsäureanhydrid versetzt und ca. 18 bis ca. 25 Stunden lang auf ca. 15 bis 25 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemif.ch wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 90$iger Ameisensäure gelöst und ca. 30 Minuten b:i c. 2 Stundete lang auf ca. 15 bis ca. 25 ⁰C gehalten.JVor:ausweise wird, jodos der Zwischenprodukte und Produkte, die

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ORIGINAL INSPECTED

mittels der obigen Reaktionsstufen erhalten werden, vor seiner Verwendung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe isoliert. Die Abtrennung und Isolierung der Zwischenprodukte und Produkte kann mittels beliebiger geeigneter Abtrennungs- oder Reinigungsmethoden erfolgen, beispielsweise durch Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie usw. Spezifische Beschreibungen

von typischen Abtrennungs- \md Isolierungsverfahren können aus den folgenden Beispielen entnommen werden. Jedoch können natürlich auch andere gleichwertige Abtrennungs- oder Isolierungsverfahre.n angewandt werden»

Andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze der 5'-Phosphatnucleoside der Formel I können beispielsweise zvfeckmässig aus den Bariumphosphatsalzen (siehe Beispiel 13) durch Kationenaustausch mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der gewünschten Kationenform hergestellt werden. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der freien Aminogruppen können durch Neutralisieren der freien Aminogruppen mit der gewünschten Säure hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln I, II, III, XV und XVI haben eine allgemeine Antimetabolitwirkung bei Menschen und Säugetieren und sind, wie in den obigen Verfahren gezeigt, auch Zwischenprodukte für andere Verbindungen gemäss der Erfindung und auch für Nucleocidin. Die Verbindungen sind daher brauchbar für die Erzeugung von Kreis-

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- 4ο

laufschäden in unerwünschten biologischen Systemen oder zur Hemmung derartiger Systeme. Die Verbindungen können auch verwendet v/erden, um medizinische oder Laboratoriuinsinstrumente su sterilisiei^vvern sich üblichere Sterilisierungemittel als unwirksam erwiesen haben.

Ausserdem sind die Nucleoside der Formel III Analoge des bekannten antlbiotischen Nucleosides Nucleocidin (vgl. Merck Index, 8. Auflage, Verlag Stecher, S. 752 (19c3) und USA-Patent Nr. 2.91^.525) und zeigen eine starke VJirkung gegen Trypanosomen und eine starke antibakterielle Wirkung; ferner sind sie brauchbar als Inhibitoren der Proteinsynthese bei Säugetieren.

Die 5'-Desoxyverbindungen der Formel II (A = -CH₇) sind ferner verwendbar für die Bekämpfung und Untersuchung von enzymatischen Systemen. Die Purinverbindungen

der Formel Il (A" = -CHg₁NHp) zeigen auch Antiviruswirkung. ■ Die Verbindungen der Formel I (A = -CH₂OPO(OH)₂) zeiger, ebenfalls pharmakologische Wirkungen bezüglich des Blutes von Menschen und Säugetieren; beispielsweise hemmen sie die Zusamrnenballung von Blutplättchcn. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zum Schützen freier Aminogruppen in dem Purinbasenrest der als Ausgangsmaterialien dienenden 2',3'~0~ϊί3θ·- propylidenpurinnucleoside. In diesem Beispiel werden 6 Millimol 2^!,j5'~0-Isopropyliden~adenosin in 25 ml Pyridin gelöst, worauf 30 Millimol Benzoylchlorid zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch .wird dann unter Ausschluss von Licht 9 Stunden lang gerührt und darauf über Eis gegossen, wobei sich ein Niederschlag bildet, der mit Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt wird dann mit einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und darauf mit Wasser gewaschen und schliesßlich über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird gründlich getrocknet, in 80 .ml Pyridin gelöst und dann mit 80 ml 1-normalem wässrigem Natrium·- hydroxyd versetzt. Das resultierende Gemisch wird auf 5 ⁰C abgekühlt, dann 10 Minuten lang gerührt und durch Zugabe von 8 ml Eisessig neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft und der resultierende Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformphase wird mit gesättigten wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit V/asser gewaschen und darauf getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei

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ein Sirup -^;vrückbleibt, der durch Kristallisation unter Verwendung v,n Aceton und Hexan gereinigt wird und reines 2^!,3'-0-Isopropyliden-N ,N^-dibenzoyladendsin liefert. Vienn man die obige Verfahrensweise unter Vervrendung der entsprechenden 2¹^'-O-Isopropylidenpurinnucleoside als Ausgangsmaterialien wiederholt, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2',3'-0 -Isopropyliden-N -benzoyl-2~fluoradenosin, 2' ,3' ~0-Isopropyliäen-N"™benzyol-2-i!hloradenosin,

2' ,3 '-O-Isopropyiiden-fi -benzoyl-8-azaadenosiri, 2' ,3^l-0~Isopropyliderj-N⁰-ben.ⁱsoyl-8-aza-9-desazaadenösin, 2 ,3 -O-Isopropyliden-N -benzoyl-7~desazaadenosin, 2" ,3 ^t-0-Isopi.Opyiiaen-N"'-benzoyl--7-desa?.a-7-cyarioadenosin,

N-Bensoy1-9-(2,3~0"isopropyliden-ß-D-iiboi"uranosy1)-6-methylamiriopurin und

N-BenzoyI-9-(2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranoüy1)-6-(1 - a d a ma η ty 1 a m i no) - pur i η „

Wenn man die obige Verfahren >bv; ei se befolgt,

aber das Berizoylchlorid durch EBßigsäureanhydrid er-

j3et:dt, erhali; man die folgonueii N'""-Aoe,".ylgua}.iosinderivace und analoge Verbinungen davon:

0' /5 '•■ü-Isupropylidcn->l!¹~»?.\cGV-yl-r.uanu:-i-in, § ' . 3 ' --ΰ·- Ti-·o .j1"'Odv 1 icle ;">-;Ί" -ίΛθ'.ί^;.Ί"θ-£ί ;;ö.i luanosiü ,

-> c

2',jj'-ö-Isopropyliden-N -acetyl-7-desazaguanosin., 9-(2,3-0-Isopropylidsn~ß-D-ribofuranosyl)-2-a/cetamido-6-mercaptopurin,

9-(2,3-0-Isoprcpyliden-ß-D-ribofuranosyl)-2-acetamido-6-iTie thy lthi opur in,

N~Benzoyl~9-(2,3-0™isopropyliden-ß-D-ribofu.ranosyl)-2-acetamido-6-methy !aminopurin und 9->(2,3-C-Isopropyliden~ß-D'-ribofuranosyl)-2-acetan!ido-6-dimethy!aminopurin.

Beispiel la

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zum Schützen freier Aminogruppen in dem Cytidinbasenrest der 2^f ^'-O-Isopropylidencytidiiinucleosidderivate und 2'-Desoxy-cytidinnucleosidderivate, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden. In diesem Beispiel wird eine unter Rühren am Rückfluss siedende Lösung von 2 Millimol 2'_>3'-0-Isopropylidencytidin in 50 ml trockenem Aethanol mit 500 mg Essigsäureanhydrid versetzt. Während des Kochens am Rückfluss werden stündlich fünf weitere Zusätze von 500 mg-Portionen des Anhydrides zugegeben. Nach der letzten Zugabe wird die Lösung noch eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird

k abgekühlt und eingeengt. Die Kristalle von N -Acetyl-2^! ,3^t-0-isospropylidencytidin v/erden abfiltriert, mit

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Aether i'ev.'a sehen und i.u. Vakuum f-etrocknot. Wenn niau die obiße Verfahrensweise befolgt, aber die folgenden Cytidinderivate verwendet:

2' /3'-O-Ifo-npropyliden- Vhydroxymethyloytidin, ?' i 3 ' -0-l;j(.'propyl id en- '3- fluor cy t idin, 2' ,3 '-O-I-'-K.M-ropy] iden~^-ch3orr-y tiffin, 2' ,3 '~-0"Inop:!v,pyl:i den~'>-broiricyt Idin,

2,' , 3 '··0"Isopropy 3 icen-^- jodoyt.1 din, ■ '

2',3 ' ~0-Isopropy 1 iden-[j-methy 1 cytidin, 2', 3 ' ~ 0-1 ΰ ο pr i > ]),y 1 i c e η - i>- bu ty 1 cy t i d i η, 2',3'-0-Isopropyliden~i3-trif luoririethylcytidin, 2',3'-O-Isopropylidon-^-nitrocytidin, 2' ,3 '-•O-lGoprOpyliden-S-szacytidirj, 2',3'- O-Isopropyliden-C-azacytidin,

•O-IsopropylJden-r-a^a-iJ-iiiethylcytidin,

2¹,3'-0"Ioopropyliden-6--aza~3-butylcytidin, 2' ,3 ' -•O-ISGpr.Opyliden-2- thiooytj din, 2' ,^<3'-"0-lüopropyliden-3-aniinocj'-tidin, 2' ,3^I-0-IsoprO]oyliden-.'3-rnethylaininocytidiii, 2' ,3'»0-Isoproyliden~5~dimethylaniinocytidin, 2'-Desoxycytidin

2'-Desoxy-5-fluorcytidin, 5-Chlor-2'-desoxycytidin, 5-Βγοιϊι~2'-desoxycytidin und 2'-Desoxy-5-jodcytidin, werden die entsprechenden N -Acetyloytidinderivate hcr-

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gestellt.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von S'-O-Methansulfonylpurinnucleosiden aus den entsprechenden, in 5'-Stellung ungeschützten Purinnucleosiden. In diesem Beispiel werden 25' Millimol 2' ^'-O-Isopropyliden-N -benzoyladenosin in 100 ml Pyridin gelöst, worauf 28 Millimol Methansulfonylchlorid zugegeben werden. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden -lang auf 0 bis 5 ⁰C gehalten, worauf man genügend Eis zusetzt, um überschüssiges Methansulfonylchlorid zu zerstören. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Chloroformlösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dies liefert einen rohen Schaum von 5^r-O~Mesyl-2',3'-O-isopropyliden-N -benzoyladenosin, der im Hochvakuum bei 20 ⁰C getrocknet wird. Der resultierende rohe Schaum ist für die Verwendung in den folgenden Beispielen genügend rein. . . .■·■■■ Wenri man die obige Verfahrenswelse wiederholt, aber 9~.(2,3-0-Iaopropyliden-p-D-ribofüranosyi)-6-methylthlopurln, 9-(2,3-0~Isopropyliden~ß~D~ribofuranosyl)-6-nthylthiopurin, 9- (P.^-O-Isopropylideri-ß-D-rilJofuranooy.l )■

2 0 9 8 81/07 4 0

- 2|6 -

6-mercaptopurin, 9-(2,3-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)■ 6-dimethylaminopurin, 2',^'-O-Isopropylideninosin, 2',jj'-O-Isopropylidenxanthosin sowie die Produkte von Beispiel 1 als Ausgangsmaterialien verv/endet, werden die entsprechenden 5'-O-Mesylderivate hergestellt.

Beispiel 2a

Wenn man die Verfahrensweise von Beispiel 2 befolgt, aber die nach Beispiel la hergestellten Jiucleosiäderivate sowie die folgenden Nucleosidderivate: 2¹,3^f"0-Isopropylidenuridin, 2',3'-0-Isopropyliden-5-fluoruridin, 2' ^'-O-Isopropyliden-^-chloruridin, 2',3'-O-Isopropyliden-5-bronmridin, 2',3'-0-lG°Propyliden-5-joduridin, 2^f ,3' -O-Isopropyliden-5-niethyl-uridin, 2',3'-O-Isopropyliden-5-trifluormethyl-uridin^ 2' ,j5^t-0-I^ßoPi'¹opyliden-5 2',3 ^t-0-Isopropyliden-5-nitrouridin, 2^r,3'-O-Isopropyliden-5-azauridin, 2'^'-O-Isopropyliden-o-asauridin, 2' ^'-O-Isopropyliden-^ 2¹,3'-0~I«opropyliclen-2-thiouridin, 2 *, 3' - O-'I ε ο ρ I¹O py 1 i ύ ο i>- ^ -1 h i ο ur i d 1 η, 2' , 3 ' -O- Xijopropyl i.dcn-2, ^;!~d LthL

¹ u 0 B 8 i / C / -', ' J

2' ,3' -Ü-Iüoprop;,'1:ί den-5~ain.inouridin< 2' ,3 ' -O-lcKjpropy] :i r'on-5-WeUIylaminou.r i d.i.)), 2' ,3'-0·■ Ir.opvopyi iden-5"di)m;thyl&irt3 nouridiη, 2' -DoKox;,'vr ί din,

2^! -Dei.Kory- S- ru)] orur id in,

2' «Doijoxy·- Ο -bron.uridin,

2' -Dc xoxy- ^rj- jod\n.· id in und

Thy πι id in,

als AuPf_-Oi^PJiDa tor .la lien verv?endet, \ioi*d(-)} difehenden ü'-O-Mesy!derivate hergestell 31,

Dieses Beispiel erläutert VerfrOircn zur Her-· stellunr; von in V ,3'-Stellung ungesättigten IJuoleor.iucn In diei'-i?ni 13ei.spicl vrerden 25 f-illlimol rohes 5'-0-Mesyl~ 2¹,3'-O -i.oopropyliden-K -ben^oyladonosin, das nach 33ei« spiel 2 hergestellt wurde, in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelost. Das resultierende Gemisch wird dann filtriert und das erhaltene Filtrat gewonnen und auf 0 ⁰C abgekühlt, worauf das Filtrat im Verlauf von 15 Minuten langsam mit einer Lösung von 75 Mlllimol Kalium-tert.-butylat in 75 J"l Tetrahydrofuran versetzt wird. Die Temperatur des ResJztionsgeiii-isches wird während dioser Zugabe auf ca.. 0 ⁰G gehalten. Das Gemisch

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BAD ORIGINAL

wird dann ca. 25 Minuten lang gerührt und geschüttelt, wobei man die Temperatur auf ca. 25 ⁰C steigen lässt. Die resultierende Suspension wird darauf in 400 ml einer wässrigen Lösung, die 10 Gew.-% Natriumacetat und 3 Gew.-^ Essigsäure enthält und auf 0 ⁰C gehalten wird, gegossen. Das Gemisch wird kräftig gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der dann abfiltriert und getrocknet wird. Der getrocknete Niederschlag wird durch ' Chromatographie über Kieselgel weiter gereinigt, wobei man N -Benzoyl-9-(2,3-0-isopropyliden~5~desoxy-ß-D-erythro-pent-4-enofuranosyl)-adenin erhält, das bei 20 ⁰C 18 Stunden lang mit 30 Millimol Bensoylchlorid in 250 ml Pyridin behandelt wird. Das Lösungsmittel wird zur Trockene verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und V/asser verteilt. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man N' ,N -Dibenzoyl-9-(2,3-O-isopropyliden-5-desoxy-ß-D-erythro-pent~4-enofuranosyl)-adenin erhält·.

Wenn man die obige Verfahrenweise anwendet, aber die entsprechenden rohen Produkte von Beispiel 2 und 2a als Ausgangsinaterialien verwendet, v/erden die j

entsprechenden 5-Desoxy--ß-D~erythro~pent~4-enofuranosYl- ( nucleoside sowie 2,5-Didesoxy-ß~D-glycero~pent-4~er;o-

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furanosylnucleoside hergestellt. Wenn die Verbindungen von anderen Nucleosiden als Adenosin und substituierten Adenosinderivaten abgeleitet sind, kann die letzte Benzoylierungsstufe weggelassen werden.

Beispiel J>a

In diesem Beispiel werden 3 Millimol N -Acetyl-1-(2,5-didesoxy-ß-D-glycero-pent-4-enofuranosyl)-cytidin in 30 ml Pyridin, die 10 Millimol Trifluoressigsäureanhydrid enthalten, gelöst. Das Gemisch wird 18 Stunden lang auf 20 ⁰C gehalten und dann mit 10 ml Methanol versetzt. Nach einer Stunde v/erden die Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand zwischen V/asser und Chloroform verteilt wird. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, · filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man reines 1-(3~0-Trifluoracetyl~2,5-didesoxy-ß~ D~glycero-pent-4~enofuranosyl)~cytosin erhält.

Wenn man die obige Verfahrensweise befolgt, aber die 2^t~Desoxynucleoside von Beispiel 3 als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die folgenden Verbindungen erhalten; N -Acetyl-.l~(3-0-trifluoracetyl-2,5-didesoxy-ß-D-glycei'O-pent-4-enofuranosyl)~5-fluorcytosin, N -Acetyl-l-(3,0~trifluoraootyl-2,5-didesoxy-ß-D-glyceropent-*4~oiiofuranosyl)~5-chlor cytosin,

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N -Acetyl»l-(j5-0-trifluoracfetyl-2_i5-dide3oxy-ß-D-glyceropent-4-enofuranosyl)-5-bromcytosln_J N -Acetyl~l-(3-0-trifluoracetyl~2,5-didesoxy-ß-D~glyceropent-4-onofuranosyl)-5-jodcytosin, l-(3-0-Trifluoracetyl-2_J5-didesoxy-ß-D-glycero-pent«A-enofuranosyl)-uracil,

l-(3-0-Trifluoracetyl-2_J5-didesoxy-ß-D-glycoro~pent-4-enofuranosyl)-5-fluoruracil, ·

1-(3-0~Trifluoracetyl~2,5~didesoxy-ß~D-glycero-pent-4-enofuranosyl)-5-chloruracil_>

l-(3-0-Trifluoracetyl-2,5-dldesox:y-ß-D-glycero-pent»4~ enofuranosyl)-5~joduracil,

1_(3-0-Trifluoracetyl-2,5-dldesoxy-ß-D-glycero-pent-4-enofuranosyl )-5-broinuracil und

l_(3_0-Trifluoracetyl-2_i5~didesoxy-ß-D-glycero~pont-4~ enofuranosyl)-thymin.

¹ Beispiel 4

In diesem Beispiel werden 6 Millirnol frisch gemahlenes Silbermonofluorid bei 20 ⁰C zu einer Lösung gegeben, die 1 Millimol N¹,N -Dibenzoyl-9-(2,3-0-iöopropyliden-5-desoxy-ß-D~erythrO"perlt-■Ί~enoί^>uranosyl)-adenin in 60 ml Acetonitril enthält« Die resultierende Suspension wird kräftig gerührt und bei Raumtemperatur · im Verlauf einer Stunde langsam mit ^l} Mlllitrnol Jod vor-

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setzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang Raumtemperatur gehalten und dann mit 10 ml konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung versetzt, wobei sich ein zweiphasiges System bildet. Beide Phasen des Reaktionsgemisches v/erden durch Diatomeenerde (Ce.lite) filtriert. Die organische Phase wird dann gewonnen und mit einer wässrigen Thiosulfatlösung,· dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslieh mit Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand ist ein epimeres Gemisch von N ,N -Dibenzoyl-9-(5-desoxy-^~f3.uor~5~ jod-2,3»0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)~adenin und N ,N -Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-a-L"-lyxofuranosyl)-adenin. Die betreffenden Isomeren v/erden dann durch präparative'Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton getrennt. Die entsprechenden Ultraviolettbanden, die den ribo- und lyxo-isomeren entsprechen, werden dann eluiert, v/ob ei man die betreffenden Isomeren erhält. Die Verbindungen können auch durch Chromatographie auf einer Kicsolsäuresäule getrennt werden.

• ' Was die 2¹--Desoxypyr:imidinnucleosido angeht, so werden die Reaktionsprodukte vor der Reinigung mit

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siedendem Methanol behandelt, um die Entfernung der Trifluoracetylgruppe zu Ende zu führen. Wenn man diese Abänderung der obigen Verfahrensweise mit den entsprechenden Produkten von Beispiel 3a als Ausgangsmaterialien anwendet, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: N^J-Acetyl-l-(2,5-didesoxy-4-riuor-5-jod-ß-D-glyceropentofuranosyl)~cytosin,

N/-Acetyl~l~(2,5-didesoxy-^-fluor-5~jod--ß-D-glyceropentofuranosyl)-5-fluorcytosin,

Nⁱ-Acetyl-l~(2,5-didesoxy-^-.fluor-5-jod-ß-D~glyceropentofuranosyl)-5-chlorcytosin,

N -Acetyl-1-(2,5-didesoxy~^-fluor-5-jod-ß-D-glyceropentofuranosyl)»5~t>romcytosin_Ji

N -Acetyl-1-(2,5-didesoxy-4-fluor-5-Jod-ß-D-glyceropentofuranosyl)-5-jodcytosin,

l~(2,5-Didcsoxy-^~fluor-5-jod-ß-D-glycero-pentofuranosyl)-uracil,

l-(2,5-Didesoxy-4-fluor-5-jod-ß-D-glycero-pentofuranosyl)-5-fluoruracil,

l-(2,5~Didesoxy-^»fluor-5-₄Jod-ß-D-glycero-pentofuranosyl)-5-ohloruracil,

l-(2,5-Didesoxy-^t-fluor-5-jod-ß-D-glycero-pentofuranosyl)-5-bromuraeil,

1- (2,5~IUclesoxy-4- fluor-5-Jod-ß-D-glycero-pentofuranosy I)-5-joduridin und

l-(2,5-Didesoxy-4-fluor-5-jod-ß-D-glyeero-pentofuranosyl)~ thyrnin.

Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Produkte von Beispiel 3 Mit Ausnahme der in Beispiel 3a aufgeführten 2^f-Desoxycytidin- und 2'-Desoxyuridinnucleosidderivate befolgt, werden die folgenden Verbindungen hergestellt: N ,N -Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor-5-Jod-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)~2~fluoradenin, N¹^N -Dibenzoy1-9-(5~desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden~ß~D-rribofuranosyl)~2~chloradenin, N*,N -Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-f Iuor45-jod-2-,3~0-isopropyliden~ß~D-ribofurano3yl)-2-aza4denin, 9-(5-Desoxy-4-fluor-5-Jod-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-6-mercaptopurin,

N ,N -Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3~0-isopropyliden-ß-p-rlbofuranosyl)-8-aza*9-desazaadenin, N¹^N »Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor^S-jod-2,3~0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-7"destzaadenin, N ,N -Dibenzoyl-9-(S-desoxy-^-fluor^-jod-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosylJ-T-desnza-T-cyanoadenin, N¹,N -Dibenzoyl-9_r(5-desoxy-4-fluor..5-jod-2,3-0-iso» propyliden-ß-D-ribofuraxiosyl)-8-azaHcienin, N ■-Den2oyl-9~(i3-d03oxy-4-fluor-5-jo|-2,3-O-lsopropylidenp-D-ribofuranosyl)-hypoxanthinj

2098Β1Ό749

N '-Benzoyl-Q-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidenß-D-ribofuranosyl)-xanthin,

N^iL-Acetyl~9- (5-desoxy-4-f luor-5- jod-2,3-0-i^s°P^roPyliden~ ß-D-ribofuranosy1)~guanosin,

N"-Acetyl~9~(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden~ ß-D-ribofuranoGyl)-8-azaguanin,

N -Acety1-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2_i3~0-isopropylidenß-D-ribofuranosyl)-7-desazaguanin, 9-(b-Desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribo~· furanosyl)-6-inethylthIopui^>in_i

9-(5-Desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-lsopropyliden-ß-D-ribofuranosy l)-6-äthylthiopur in,

9_ (5-Desoxy-4-f|luor-5-«1od~2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosy l)-2-acjetarnido-6-mercaptopur In, 9-(5-Desoxy-4-f?luor-5-Jod-2,3-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosy l)-2-acetamido-6-me thy lthiopur in, N-Benzoyl-9-(5-äesoxy-4-fluor-5-Jod-2,3-0-isopropyliden-

ß-D-ribofuranoi^yl)-6-methylaininopurin, j j

9-(ä-Desoxy-^l-riluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosy I)-6-dimethylaminopurin,

N-Benaoyl-9-(5-desoxy-4~fluor-5-jod~2,3»0-isopropylidenß-D-rlbofuranoiiyl)-2-adetainido-6-.iJietliylaininopurin, 9-(5-Dosoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyJ. )»2-a(jlotamido-o-dimethylarTiinopyrin, N-Donzoyl-9-(5-"^f3esoxy~4~f luor- 5-jod-2,3-0- isopropylidon-

ß-D-ribofuranosyl)-6-(1-adamantylamino^ 5^l~Desoxy-4'-fluor~5^s-jod-2¹ ,3'-0-isopropyliden-5-hydroxymethyluridin,

5'-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-uridin, 5'-Desoxy-4'-fluor-5'-jod~2',3'-0-isopropyliden-5-fluoruridin,

5' -Desoxy-4' - f luor-5^! - jod-2' ,-j5' -O-lGopropyliden-5-chloruridin,

5'-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-bromuridin,

5'-Desoxy-4'-fluor-5^!-jod-2',3'-0-isopropyliden~5-joduridln,

5'-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5- »ne fchy lur id in,

5^J-DeGoxy~4' -f luor-5'- jod-2^!,3' -0-isopropyliden-5-. butyluridin,

•5¹-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-O-iBopropyliden-5-trifluormethyluridln,

5^J-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-O-isopropyliden-5-nitrouridin, -

5'-Desoxy-4'-fluor-5* -jod-2',3'-0-isopropyliden-5-' azauridin,

5'-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-6-azauridin,
5·»Desoxy-4'-fluor-5^f-jod~2',3'-0-ioopropylidon-6-

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5'-Desoxy-4'-fluor-5¹-jod-2^f,3^t~0-isopropyliden-6-aza-5·-'butyluridln,

5^f-Desoxy-4'-fluor~5'-jod-2', 3' -O-isopropyliden-2-thiouridin,

5' -Desoxy-4' -fluor-5' - jod-2^r ,3' -0-isopropyliden-4-thiouridin,

5'-Desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'~0~isopropyliden-2,4-dithiouridin,

N^-Acetyl-5'-desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3^!-0-isopropylidencytidin,

N^-Acetyl-5'-desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-0-isopropyl.iden-5-i¹luorcyt:Ldin,

N '-Acetyl-5^f~desoxy-4^f-fluor-5ⁱ-jod-2',3^f-0~isopropy."liden-5-chlorcytidin,

N^l-Acetyl--5^!-desoxy-4'-fluor-5^{-jod-2'o'-O-isopropyllden-5-1^rciiTicytidin,

N -Acotyl-5'rdesoxy-4^r-fluor-5'-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-jodcytidin,

N*-Acetyl-5'-desoxy-^^:-fluor-5'-jod-2',3'-0-isopropy 1 iden-5-tr i fluorine thy Icy tldin,
N^-Acctyl-5'-desoxy-^l '-■ f luor-5'- jod-2' ,3'-O-isopropyliden-5-äthyIcytidln,

N -Acatyl-5'-desoxy-4'~fluor-5^l-jod-2',3'-0-isopropyl idc-n-5-hydroxyrnothylcytidin,

N '-Acetyl-5'-desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-0-iso-

propyliden~5-butyleytidin,

lA-Acety 1-5'-desoxy-4'-fluor~5'-Jod-2¹.,3'-O-isopropyliden-5-nitrocytidin,

N -Acetyl-5^t-desoxy-4^l~fluor-5'-jod-2^f,3^!-0-isopropyliden~5-azacytidin,

N^~Acety 1-5'-desoxy-4 ^f~f luor-5'-jod-2¹,3'^-O-isopropyliden-6-azacytidin,

N^J4-Acetyl-5^r-desoxy-4^r~fluor-5'-Jod-2^l,3^t-0-isopropyliden-6~aza-5-methylcytidin,

N -Acetyl-5^f-desoxy-4*-fluor-5^!-jod-2',5'-O~isopropyliden-6-aza-5-butylcytidin,

N -Acetyl-5'-desoxy-4'-fluor-5'-Jod-2',3'-O-isopropyliden-2-thiocytidin, ;

5'-Desoxy-t4'-fluor-5'-jod-2¹,3'-0~isopropyliden-5-raethylarninouridin,

N -Acetyl-5'-desoxy-4'-fluor-5'-jod-2',3'-O-isopropyll.den-5-rnethylaminocytidin,

5'-'Desoxy-4'-f luor-5'- jod-2· ₁ 3' -O-isopropyliden-5-dimcthylarninouridin,

N⁴-AcetyI-5¹-desoxy-4'-fluor-5'-Jod-2',3'-O-isopropyliden-5-dimethylaininocytidin,

N ^t-Acetyl-5^t-dögoxy-4^f-fluor-5'-dod-2',3'-0~isopropylidon-5-arninourldin,

N »Acotyl-5^f-desoxy-4^f"fluor-5¹-jod-2',3'-0-isopropyliden-5-aminocytidin»

209881/0740 ORDINAL »NSPECTiSD

propyliden-c, •L-lyxofuretnosyl^-^-fluoradenin,

N¹,N «Droenzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-oc-L-lyxof uranosyl }-2»chioraden:5,n, N ,N -Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-f:luor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyzof uranosyl )-2-asaadenirt,

N¹,N⁶-Dibenzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor-5-Jod-2,3-0-isopropyliden-a-L-· lyxof uranosyl )-adenJ.n,

N¹,N⁶-Dibenzoy1-9-(5-desoxy« 4»fluor-5-jod-2,3~ O-i sopropyliden-a-L-=Iyxofui'-aiiosyl)~S~a.ⁱ3a-9~de3azaadenin.,

N¹^K -Dibenzoyl-9-(5-deso>:y-4-fluor-5*-Jod-2,3-0-isopropyliden-ci-L-Iyxof uranosyl )-7-dosazaadonih,

N¹,N -Dibenzoy1-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3~0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-7-desa za-7-eyanoadenin,

N¹JN -Dibenzoy1-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidcn-cc-tj-lyxof uranosyl )-8-azaadenin, N -Benzoyl-9-.(5-desoxy-4-fluor-5-Jod-2,3-0-isopropyliden-α-L¹-Iy xof uranosyl)-hy poxa nt hin,

N -Benzoyl-9-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-lsopropyliden-α-L-lyxofuranosyl)-xanthin,

N -Acetyl~9- (5-desoxy-4-fluor-5- jod™2,3-0-*i^soP^⁰Pylideⁿa-L-lyxofuranosyl)-guanin,

N -Acotyl-9-(5-desoxy~4-fluor~5~_lJod~2_i3~0~isopropylidena-L-lyxo'furanosyl)-8-azaguanin,

N^r'-Acetyl-9-(5-desoxy-ⁱl-fluor-5-jod-2,3-0-iGopropylldon-

209881/07A0

INSPECTED

ct-L-lyxofuranosyl)~7~desazaguanin, 9- (5-Desoxy-4~f luor-5- jod-2,,3~0-isopropyl:Lden-a-L-lyxofuranosyl)~6-methylthiopurin, 9-(5-Desoxy-4~fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-6-äthylthiopurin, 9-(5-Desoxy-4-fluor-5» jod~2,3-0-isopropyliden-a-Lr lyxofuranosyl)-6~rnercaptopurin, 9-(5-Desoxy-4~fluor-5-jod~2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-2-acetamido-6-mercaptopurin, 9-(5-Desoxy-4-fluor-5-Jod-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-2-acetamido-6-methylthiopurin, N-Bensoyl-9-(5-desoxy~4-fluor~5-jod-2,3-0-isopropylidena-L~ lyxof uranosyl )-6~me-thylaminopurin, 9-(5-Desoxy-4-fluor-5~ jod-2,3~0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl )-6-d .Lmetby laminopurin, N-Benzoyl-9~(5~desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidenf/.-L-ly>:ofuranosyl)-2--acetaniido-6-meth3O.arnInopurin_J 9-(5-DeSOXy-^-TIuOr-5-jod-2j3-O™i^s°propyliden~a-L-lyxofurai>oöyl)~2-acetaniido-6-dimethylamiriOpurin_i N-Benzoyl-9"(5-desoxy-4-fluor-5-jod~2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyI)-6-(1-adamahtyΐ3ηιίηο)-ρυΓϊη, K -Accityl-1- (5~desoxy-4~fluor-5- jod-2,3~0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-5-hydroxymethyIcytosin,

4/1
K -Acetyl-1-(5-dcsoxy-4~fluor-5-jöd-2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-cytosin,

2098S1/0740

N -Acetyl-l-(5-desoxy-4-fluor~5-jod~2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosy1)-5-fluorcytosin,

N -Acetyl-l-(5-desoxy-4~fluor-5-jod~2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)~5-chlorcytosin,

N -Acetyl-1-(5~desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidenoc-L-lyxof uranosyl)~5-bromcytosin,

N -Acetyl-1- (5-desoxy-4-fluor-5- jod-2_i3-0-isopropylideria-L-lyxofuranosyl)-5-,jodcytosin_i

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4-fluor-5-Jod-2_J3-0-isopropyliden~ a~L-lyxofuranosyl)-5~niethylcytosin,

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-5-buty!cytosin,

N -Acetyl-1-(5-doGoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-5-trifluormethylcytosin,

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4-fluor-5-jod~2,3-0-isopropylidena-L-lyxof uranosy 1)·-5-nitrocytosin,

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4-fluor-5~jod-2_J3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-5-azacytosin,

N '-Acetyl-1- (5-desoxy~4--f.luor-5- jod~2,3-0-isopropylideno:~L-lyxofuranosyl)-6-aza cytosin,

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden» a-L-lyxof uranosy l)-6-aza-5-wethylc5"tosin_i

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4~fluor-5- jocl~2,3-0-isopropyliden··

a-L-lyxofuranosj^l)«6-aza-5--butylcytoGin, ' .

N'-Acety 1-1- (5-desoxy-^-f luor-5- jod-2,3-0-isopropyliden--Ot-L-lyxo f.urr. r.'^cy 1) - 2- thio cy to :> in.»

209884/if4 0

N -Acetyl-1-(5-desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidena~L~lyxofuranosyl)~5-aminocytosin,

N '-Acetyl-l-(5~desoxy-4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-5-methylaminocytosin,

N -Acetyl-l-iS-desoxy-^-fluor-S-dod-S^-O-isopropylidena-L-lyxofuranosyl)-5-dimethylaminocytosin,

l-(5~Desoxy-4-fluor-5~jod-2_^3-0-isoρroρyliden-α-L-lyxofuranosyl)-uracil>

1-(5-Desoxy-4-fluor-5-Jod-Sj^-O-isopropyliden-a-L-

lyxofuranosyl)-5-fluoruracilj, ,

l-(5~Desox3f-4~fluor-5-jod-2,3-0-isojpropyliden-cc-L-

lyxofuranosyl)-5-chloruracil, ;

l~(5-Desox2f-4-fluor-5- jod-2,3-0-isopropyliden-a-L-

lyxofuranosyl)-5-bromuracil_i V/

lyxofurano$yl)-5-joduracil,

l»(5«Desoxy-4-fluor-5-dod-2,3-0-i

lyxofuranosyl)-5-methyluracil,

1- (5-Desoxy-4-fluor-5-jod-2_J3-0-isopropyliden-a"*L-lyxofuranoäylJ-S-trifluorrnethyluracili

l-(.5-Desoxy-4-fluor-5- jod~2,3-0-isqpropyliden-oc-L~ lyxofurano$yl)-5-hydroxyniethyluracil,

l-(5-DGsoxy-4~fluor-5-jod-2_J3-0-iöopropyliden-a-L-lyxofurarioGyl)-{5-nitrouracil,

1- (fi-Deaoxy-ii-f luor-5- jod-2,3-0-isopropyllden-a-L-

.209881/0740 enomk.

1- (5~Desoxy~^-fluor-5~ jod-2,3~0~isopropyliden-a-L-lyxofuranoüyl)~6-azauracil, · .

1- (5-Desoxy-4~fluor~5- jod-2,3-0-isopropyliden~a-L~ lyxofuranosyl)~5-methyl-6-azauracil,
1- (5·-Des oxy-4-fluor-5- jod-2,3~0-isopropyl:iden-a-L-lyxofuranosyl)~2~thiouracils

1-(5-*Desoxy-4-fluor~5-Jod^^-O-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl^l-thiouracil,,

1-(5~Desoxy~4-fluor-5-jod-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranoi3yl)-2,4-dithiouracil,

l-(5~Desoxy-'-i-fluor-5- jod~ 2,3-0-isopropyliden-oc-L-lyxofuranosyl)-5-aminouracil,

lyxofuranosyi)-5-methylarninouraoil und

lyxofuranosyl)-5-dirnethylaininouraGil,

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von S'-Desoxy-'i'-fluornucleosiden gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird 1 Millimol N¹^N-Dibenzoyl-5'-desoxy-4'~fluox'-5'-jod-2¹,3'-0~isopropyliden« adenosin, hergestellt -gemäss Beispiel k, in 50 ml Aethylacetat, die 100 mg mit 5 % Palladium imprägnierte« Dariurnsulfat als Katalysator in Susponyion enthalten» gelöst.

209881/0740

Gf«G!NAL iNSPECTSD

Die Suspension wird kräftig gerührt und bei 20 ⁰C 24 Stunden lang unter 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck gehalten. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel Aethylacetat verdampft. Der Rückstand wird darauf in 10 ml 8o$iger wässriger Ameisensäure gelöst und bei 20 ⁰G 24 Stunden lang stehen gelassen, um die Isopropylidengruppe zu hydrolysieren; dann verdampft man zur Trockene. Die Benzoyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylschutzgruppen' des Nucleosides werden dann entfernt, indem man den resultierenden Rückstand in einem Gemisch aus Methanol und konzentriertem Ammoniak im Volumenverhältnis 1:1 löst und die erhaltene Lösung 24 Stunden lang bei 20 ⁰C stehen lässt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann wiederum zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäure gereinigt, wobei man 5'-Desoxy-4'-fluoradenoöin erhält. · . ·

In ähnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der 4'-Fluornucleosidprodukte von Beispiel 4, worin der Basenrest B (B ^ für 2¹«Desoxy-V-fluornucleoside) darstellt, als Ausgangsmaterialien, .wobei man aber die. Behend lung mit Ameisensäure ν,-eglässt, wenn das Ausgangsrnaterial keine Iijopropylidenr.ohutzgruppe enthält, die folgenden Verbindungen hergestellt:

209881/0740

9-(5~^esoxy-4-f luor^i-L-lyxof uranosyl )-2-arnino-6-dimethylarninopurin,

9-(5-Desoxy-4-fluor-a-L~lyxofuranosyl)-6~(l-adarEantylamino)-purin,

9-(5-Desoxy~4~fluor-ß-D-ribofuranosyl)~2-fluoradenin, 9„(5_Desoxy-4-fluor-p-D-ribofuranosyl)-2~chloradenin, 9~(5~De5Oxy-4-fluor~ß-D~ribofuranosyl)-2~azaadenin, 9- (5-Desoxy-4-f luor-a-L-lyxof uranosyl) -6-dirnethyiamino.

purin,

adenin,

9~(5-Desoxy-4-f3.uor-f?-D-ribofuranosyl)-7'-desazaadenin, 9„(5~Desoxy«4-fluor-p-D-ribofuranosyl)-7-desaza-T-cyanoadenin,

9- (5-Desoxy»'4-f luor-ß-D-ribof uranosyl) -8-aza&.donin, 9_(5_Desoxy~4-flupr-P-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin, 9„ (5-DGPsoxy~4-f'luor~p-D~r j.bofuranosyl) -xanthin, 9- (5~D3so>:y-4-f luor~ß-D-riboi'ura.nosyl) -guanin, 9„ (5-Desoxy-4-f luor-ß-D-ribof uranos3^rl) -8-azaguanin, 9- (5-Desoxy™-^ -fluor-ß-D-ribof uranosyl) -Y-desaza^uanin,.

9-, (5~Desoxy-4-fluor "p-D-ribof uranosyl )~6-me thy li.ininopurin,

9- (5-DeGOxy-4-f luor-i3-D-ribof uranosyl) "6-diireth,vla;;iir.opurin, ,

9- (5-Derjoxy~4~f luor~p~D-rlbcf uranor.yl) ~2~amino~6-riio tlijrii: !,li j ic>puri η,

209881/074 0

9~(5~Desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-dimethylaminopurin,

9-(5-Desoxy-4- fluor-α-L-lyxofuranesyl)-8-aza~9-desazaadenin,

9-(5-Desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-(l-adamantyl-

amino)-purin, '

9-(5-Desoxy-4-fluor~a-L-lyxofuranosyl)-adenin, 9-(5-Desoxy-4~fluor-a-L-lyxofuranosyl)-ß-fluoradenin, > 9-.(5_Desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2~chloradenin, 9-(5-Desoxy~4~fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-azaadenin, 9~(5-DeGoxy-4~fluor-a-L-lyxofuranosyl)-6-inethylamlnopurin,-

9-(5-De3oxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-methylarninopurin,

9-(5-Desoxy*4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaadenin_i 9-(5~Degoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desaza-Y-cyano-

adenin, . ·

9-(5~Desoxy-4~fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaadenin, 9-(5-Dcsoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-hypoxanthin, 9-(i-Dor.oxjr-^-fiuor-a-L-lyxofuranosyl)-xanthin, 9-(5-DGsoxy-4-fluor-5-_l1od-a-L-lyxofuranosyl)-guanin, 9-(5-Decoxy-^J!-fluor~a-L-lyxofuranos3''l)-8-azasuanin und 9-(5-I>esoxy-4-i¹luor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaguan;Ln.

In ähnlicher VJeise erhält man nach dar obigen Verfahrensweise, wobei man aber die Reduktion in Gegen-

.209881/0740

wart eines geringen molaren Ueberschusses an Triäthylamin ausführ-:, um die Reduktion des Cytosinringes zu unterdrücken, die folgenden Verbindungen:

5'-Desoxy-4'-fluor-cytidin, 5'-Desoxy-4¹-fluor-5-fluorcytidin, 5^!-Desoxy~4'-fluor-5-chlorcytidin, 5'-Desoxy-4'-fluor-5-trifluormethylcytldin, 5'-Desoxy-4'-fluor-5-äthylcytidin, 5'-Desoxy-4'-fluor-5-hydroxymethylcytidin, 5'-Desoxy-4'-fluor-5-butylcytidin, 5¹-Desoxy-4¹-fluor-5-azacytidin, 5'-Desoxy-4'-fluor-6-azacytidin, 5'-Desoxy-4'-fluor-6-aza-5-methyicytidin, 5' -Desoxy-4' -fluor-5~methylaminouridin, 5'-Desoxy~4'~fluor-5~methylaminocytidin, 5^f -Desoxy-4' -fluor ~5-dirnethylarninouridin, 5' -Desoxy-4'.-fluor-5~dimethjriaminocytidin, 2'',5' -Didesoxy-4'-fluor-cytidin, 2',5'-Didesoxy-4^t-fluor-5-fluorcytidin und 2',5'-Didesoxy-4'-fluor-5-chlorcytidin.

In ähnliciier Weise werden nach der obigen Verfahrenswelse, wobei man aber die Behandlung r:;it Methanol und konzentriertem Ammoniak für die r.ls äuh~ gangsmaterj alien verwendeten Uracilnucleoölde vor. Γ.ί.ί-r.plel 4 weglässt, die folgcnaon Vorbincungcn h.:r-:'.'i-;v.G.I

209881/0740

5¹-Desoxy-·¹-!'-fluoruridin,

5'~Desoxy-4'-fluor-5-fluoruridin, 5¹ -Desoxy-4¹ -fluor-^-chloi^uridin, 5' -Desoxy-4¹ -fluor-^-.methyluridin, 5' -Desoxy-4¹ -fluor-5-isopropyruridin, 5¹ -Desoxy-4¹ -fluor~5~kutyluridin, 5' -Desoxy-4¹ -fliior~5~tri fluorine thy luridin, 5^f -D-esoxy-4¹ ~f luor-5-azauridin,

5'-Desoxy-4'-fluor-6-azauridin,

5' -Desoxy-^¹ -fluor-6~aza-5~tnethyluridin, 2',5' '-Didesoxy-^'-fluoruridin,

2^f ,5' -Di'desoxy-il-¹ -fluor-5-Γluoruridin, 2',5'-Didesoxy-4'-fluor-5-chloruridin und 2',5¹ -Didesoxy-4'-fluorthymidin.

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Her-

stellung der 5' -Azido-4' -fluornucleoside gernäss der

1 6

Erfindung. In diesem Bei spiel wird 1 Milliir;ol K ,1T -Di-

ß-D-ribO'-furanosyl)-adenin bei 100 ⁰C in 10 rnl Dimethylformamid, die 4 Millimol Llthiurnazid enthalten, gelöst. Das Iloa'iitionsgomisch wird 20 Stunden lang auf 100 ^CC gehaltt.n, worauf ■ das als Lösungsmittel dienende Di- wbhylfovLW.^.Wl durch Eindampfen"im \^T;i}r.)v.i) entfernt '-rirc.

209881/0740

BAD ORIGINAL

Der resultierende Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt und die resultierende organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Benzoyl-, Acetyl- oder Trifluoracetyischutzgruppen in der Basengruppe werden entfernt, indem man den Rückstand in 10 ml eines Gemisches aus Methanol und Ammoniak im Volurnenverhältnis 1:1 Döst. Man lässt das Gemisch 18 Stunden lang bei 20 ^rC stehen und dampft es dann zur Trockene ein. Der resultierende Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt und liefert reines 5'-Azido-5'«desoxy» 4^r- fluor-2',3'-0-isopropylidenadenosin,

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendimg der 4'-Fluor-5'-jodnucleoGiäproclukte von Beispiel '! als Ausgangsrnatcria-3 lon die entsprechenden p'-Azido-^'-desoxy—U'-fluor-2^f sZ'^X"0- isopropylidennucleosidderivate oder 'die entsprechenden 5'-Azido-?',5'-dJ.desoxy-4^f-f luornucloosidderivate hergestellt.

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zin"¹ Vierstellung dor ^'-Azido-^'-fluorijuclc-osido geniMss dor Erfindung. Jn diesem iv.-icpie] v:i:<\\ 1 Mi i"! :irnol 5'--A:.vmi.-·-

2 0 8 8 81/074 0

>. ; · ' bad ORJGIMAL

5'-desoxy-4^l-fluor-2',^'-O-isopropylldenadenosIn von Beispiel 6 bei 20 ⁰C 30 Minuten lang mit 10 ml 90#iger Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktiansgemisch wird zur Trockene eingedampft und mit Ammoniak schwach alkaliseh (pH = 8 bis 9) gemacht. Das Reaktionsgemisch Wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man reines 5'-Azido~5'-desoxy-4^t-fluoradenosin erhält.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der V-Fluor-S'-Jodnucleosidprodukte von Beispiel 4 als· Ausgangsmaterialien, wobei man aber die Behandlung mit Trifluoressigsäure weglässt, wenn das Ausgangsmaterial keine Isopropylidenschutzgruppe enthält, die folgenden Verbindungen hergestellt:

9"(5-Azido-5-des6Jcy-4-fluor·-α-L·-lyxofuranosyl)-adenin, 9-(5-Azido~5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-fluoradehin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)_i-2-chloradenin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribafuranosyl)-2«azaadenin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor~ß-D-riböfuranosyl)~2~anrino-6-i.ncrcaptopurin,
9-(^-Azido-i5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-3-aza-9-

209881/0740

desazaadenin,

9- (5-Azido-.5-desoxy-4~fluor~ß~D-ribofuranosyl)-7-desazaadenin,

9-(5~Azido-5-desoxy~4~fluor-~ß-D-ribofuranosyl)-7~desaza-7-oyanoadenin,

9-(5~Azido-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-8-azaadenin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)~hypoxanthin,

9- (5-Azido-5-desoxy-4~fluor-ß-D-ribofuranosyl)--6-mercaptopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy~4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-methylthiopurin,,

9-(5-Azldo-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-xanthin_i 9- (5-Azido-5-desoxy-4-fluor-'ß-D-ribofuranosyl)-Euanosiii, 9-(5-Azido~5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-niethylthiopurin,

9- ('5-Azido-5-desoxy-4- fluor- ß-D-ribof uranosyl )~8~aza~ guanin,

9~(5-Λ zido-5-desoxy-k-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-7-desaza^uanin,

9-(5-Azido-^-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-methy1-arninopurin,

9- (5~ A :■'. 1'do- 3- de coxy- 4- f luor- ß- D-i'ibc Γ urano cy ] ) - G- d i-~ rnothy] ariiinopurin,

209881/0740

9-(5~Azido-5-desoxy-4~fluor-ß-D-ribofuranosyl)~2-amino-β-methylaffiinopurin,

9_(5-Azido-5-desoxy~4-fluor-ß-D-ribofur-anosyl)~2~ amino-6-dimethylaminopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor~ß-D-ribofuranosyl)-6-(l-adamantylamino)-purin,

9-(5-Azido-5~desoxy-4-fraor-a-L-lyjtofuranosyl)-8-aza-9-desazaadenin,

9-(5-Azido-5-desoxy-^-fluor-a-L-lyxofuranosyI)-2-fluoradenin,

9- (5~A7_Jido-5-de.3ox3^r-4-fiuor-a-L-iyxofuranor)yl)~-2-chloradenin,

'9~(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-azaadenin,

9-(5-Azido-5-dosoxy-*4-f luor-a-L-lyxofurano sy l)-7-desazaadenin, · · .

■ 9- (5- A " ido- 5-de soxy~ 4 - fluor- cc-L- lyxofurano sy 1) - "-de©aza-7-cyanoadenin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyI)-8-azaadenin,

9- (5- A ζ i do- 5- de soxy- 4- f luor ~a~ L- lyxof ur a no sy 1) hypoxanlhiri,

9- (5-Λ ?.ido- 5- de soxy-4- f luor-a-L- lyxofurano sy 1) ~ 6-mer e a pt ■. '·> pur in,
9- (5-Azido- ^xj-desoxy-4-f ;iuor--tt-L-3y>:ofurano:syI)-C-

2Ü9881/0"UÜ

methylthiopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-xanthin₎ 9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-guanin, 9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-mercaptopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-methylthiopurin,

9-(5_Azido-5-desoxy-4-fluor-a~L-lyxofuranosyl)-8-azaguanin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaguanin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-6-methylaminopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor~a-L-lyxofuranosyl)-6-dimethy!aminopurin,

9-(5-Azido-5~desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-methy.laminopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-dimethy!aminopurin,

9-(5-Azido-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-6-(l~adamantylamino)-purin,

5'-Azido-5^f-desoxy-4'-fluoruridin,

5'-A zida-5'-desoxy-4'-fluor-5-chloruridin,
5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-bromuridin,

20988T/074Ü

5^!-Azido-5'-desoxy-4'~fluor-5-joduridin, S'-Azido^¹-desoxy-4'-fluor-5-methyluridin, 5'-Azido-5¹-desoxy-4'-fluor-5-hydroxymethyluridin, 5*-Azido-5¹-desoxy-4'-fluor~5-butyluridin, 5'-Azido-5^f-desoxy-4'-fluor-5-trifluormethyluridin, 5^f-Azido~5^r-desoxy-4·-fluor-5-nitrouridin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-azauridin, · 5¹-Azido-5'-desoxy-^'-fluor-ö-azauridin, 5^l-Azido-5^t-desoxy-4'-fluor-6-aza-5-iuethyluridin, 5' -Azido-5¹ -desoxy-4 '-f luor-2-.thiouridin, 5'-Azido-5^f-desoxy-4^f-fluor-4-thiouridin, 5'-AzIdO-S¹-desoxy-4¹-fluor-a^-dithiouridin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluorcytidin, 5¹-Azido-5^f-desoxy-4¹-fluor-5-fluorcytidin, 5'-Azido-5'-desoxy-4^f-fluor-5-chlorcytidin, 5·-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-bromcytidin, 5^!-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-jodcytidin, 5 '-'Azido-5¹-desoxy-4 '-fluor- β- trifluormethylcytidin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-äthyIcytidin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-hydroxymethyluridin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-butylcytidin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-nitrocytidin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-azacytidin, 5'-Azido-5 ¹ -desoxy-4'-fluor-6-azacytidin, 5' -Azido-5¹ ~desoxy-4' -f luor-o-aza^-methylcytldiri,

2 Oil 88 I /ΌΊ U

5^f-Azido-5'-desoxy-4^!-fluor-2-thiocytidin, 5'-Azido-5 *-desoxy-4'-fluor-5-methylaminouridin, 5^!-Azido-5'-desoxy-4^f-fluor-5-methylaminocytidin, 5^!-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-aminouridin, 5*-Azido-5'^desoxy-4'-fluor-5-aminocytidin, 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-dimethylaminouridin und 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-5-dimethylaminocytidin.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der 1-(5-Desoxy-4-f luor- 5- jod-ec- L- lyxofuranosyl)- pyrimidinnucleoside von Beispiel 4 als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 5'-Azidoderiväte hergestellt.

In ähnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der 2',5'-Didesoxy-4^fIUOr-S¹-jodpyrimidinnucleoside von Beispiel 4 als Ausgangsmaterialien die folgenden 5'-Azidoderivate hergestellt:· .

5'-Azido-2',5'-didesoxy-4'-fluorcytidin, 5'-Azido-2^f,5'-didesoxy-4'-fluor-5-fluorcytidin, 5'-Azido-2',5'-didesoxy-4'-fluor-5-chlorcytidin, 5'-A zido-2', 5'-didesoxy-4'-f luor-5-brorncy tidin, 5'~Azido-2',5'-didesoxy-4'-fluor-5-Jodcytidin, 5'-Azido-2',5'-didesoxy-4'-fluoruridin, 5'-Azido-2',5'-didesoxy-4'-fluor-5-fluoruridin, 5'-Azido-2',5'-didesoxy-4^f-fluor-5-chloruridin,

8 1

5'-Azido-2',5'-didesoxy-4'-fluor-5-bromuridin, 5*-Azido-2',5^f-didesoxy-4'-fluor-5~joduridin und 5^!-Azido~2¹,5'-didesoxy-4'-fluorthymidin.

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der 5¹-Atnino-5^l-desoxy-4'-fluornucleoside gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird 1 Millimol' 5'-Azido-5*-desoxy-4'-fluoradenosin, .hergestellt nach Beispiel 6a, in 50 ml Methanol, die 100 mg eines mit 5 % Palladium imprägnierten Bariurnsulfates als Katalysator enthalten, gelöst, Das Reaktionsgemisch wird bei 20 ⁰C kräftig gerührt und 12 Stunden lang unter 1 Atmosphäre V/asser stoff druck gehalten. Das Lösungsmittel wird dann eingedampft und der resultierende Rückstand durch Chromatographie gereinigt, wobei man 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluoradenosin erhält.

In ähnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluornucleosidprodukte von Beispiel 6a, worin der Basenrest B ist {Έ? irn Falle der 2'-Desoxy-4^f-fluornueleoside), als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

9-(5-Ainino-5-desoxy-4-fluor--;3-D-ribofuranosyl)-2-

''Jt
fluoradenin, ■

2Ü9881/074Ö

9-(5-Amino-5-desoxy~4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-

chloradenin, . .

9-(5-Amino-5-desoxy~4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-azaadenin,

9- (5-Amino-5-desoxy-Ji-f luor-ß-D-ribofuranosyl)-7-desaza-7-cyanoadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-8-aza-9-desazaadenin, . .

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-7-desazaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-8-azaadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-^-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin,

9_(5_Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-xanthin, 9-(5-Amino-5-desoxy-^-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-guanin, 9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-8-aza^guanin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-7-desazaguanin,

9-(5-Amino-5-de soxy« 4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-methy!aminopurin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-dimethy!aminopurin,

9-(5-Amino~5~desoxy-4-fluor-ß-D~ribofuranosyl)-2-

209881/0740

amino- 6-methylaminopur in,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-arnino-6~dimethylaminopurin, .

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-ß-D~ribofuranosyl)-6-(l-adamantylamino)-purin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a:-L-lyxofuranosyl)-2-

azaadenin, . ·

9-(S-Amino-S-desoxy-^-fluor-a-L-lyxofuranosylJ-adenin,' 9-(5-Amino-5-desoxy~4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-fluoradenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-chloradonin,

9- (5-Amino-5-desoxy-4-fluor-oc-L-lyxofuranosyl)-6-(1-adamantylamino)-purin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-dimethylaminepurin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-

9~(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaadenin, . ·

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desaza-7-cyanoadenin,

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaadenin,

. 9- (5-Amino-5-desoxy-.4-f luor-cx-L-lyxof uranosyl )-.hypoxanthln, - "

* 209881/0740

9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a~L~lyxofuranosyl)-xanthin, 9-(5-Amino-5~desoxy-4-fluor~a-L»lyxofiiranosyl)-guanin, 9-(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaguanin,
9~(5-Amino-5-desoxy-4-fluor~a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaguanin,
9_(5-Amino-5-desoxy-4-fluor-a-L-lyxofuranbsyl)-6-methylaminopurin,
9-(5~Amino-5--desoxy»4-fluor-a«L~lyxofuranosyl)-6--dimethylaminopurin,

9-(5-Amino-5-desoxy~4-fluor-a~L~lyxofiiranosyl)-2~amino-6-methylaminopurin.,

5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluor-5-azauridin, 5^l-Amino-5^t-de3oxy-4^l-fluor-6-azauridin, 5'-Amino-5'-desoxy~4'-fluoruridin, 5'-Amino-5'-de soxy-4^T-fluor-5-i sopropyluridin, 5'-Amino-5^!-desoxy-4'-fluor-5-b'utyluridin, 5'-'Amino-5 ^t-desoxy-4'-fluor-5-trifluormethyluridin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluor-5-aminouridin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluor—5-fluoruridin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'- fluor-5-ehloruridin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluor-5-methyluridin, 5'-Amino-5'-de soxy-4'-fluor-6-a za-5-methyluridin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluorcytidin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluor-5-fluorcytidin,

209881/0740

5'-Amino-5'-desoxy-4^I-fluor-5-chlorcytidin, 5¹ -Amino-5^f -desoxy-4'-fluor-6-trifluormethylcytidin, 5'-Amino-5'-desoxy-4^!-fluor-5-athylcytidin, 5'-Amino-5'-desoxy-4'-fluor-5-hydroxymethyleytidin, 5 · -Amino- 5' -desoxy-4' - f luor-5-butylcy t idin, 5'-Amino-5'-desoxy-4^f-fluor-5-azacytidin, 5 *-Amino-5'-desoxy-4'-fluor-6-azacytidin, ■ 5'-Amino-5¹-desoxy-4'-fluor-6-aza-5-methylcytidin, 5'-Amino-5^t-desoxy-4^t-fluor-5-methylaminouridin, 5'-Amino-5^t-desoxy-4¹-fluor-5-methylaminocytidin, 5' -Amino-5' -desoxy-4¹ -fluor-5-dimethylamino-uridin, 5'-AmInO-S¹-desoxy-4'-fluor-5-dimethylaminocytidin und 5'-Amino-5¹-desoxy-4'-fluor-5-aminocytidin.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verv/endung der 1-(5-Azido-5-desoxy· 4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-pyrimidinnucleoside von Beispiel 6a als-Ausgangsmaterialien die entsprechenden S'-'Aminoderivate hergestellt.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahr ensweise unter Verv/endung der 5'-Azido-2^! ,5'-didesoxy-4'-fluorpyriinidinnueleoside von Beispiel 6a als Ausgangsmaterialien die folgenden 5'-Aminoderivate hergestellt: "

5^f-Amino-2',5'-didesoxy-4'-fluorcytidin, 5^!-Amino-2',5^f-didesoxy-4'-fluor-5-fluorcytidin,

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5'-Amino~2*,5^f-didesoxy-4'-fluor-5-chlorcytidin, 5'-Amino-2',5¹-didesoxy-4^f-fluoruridin, 5'-Amino-2',5'-didesoxy-4 *-fluor-5-fluoruridin, 5'-Amino-2¹,5^l-didesoxy-4'-fluor-5-chloruridin und 5^!-Amino-2',5·-didesoxy-4'-fluorthymidin.

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der 4'~Fluornucleoside gemäss der Erfindung aus den entsprechenden 5'-Azido~5'-desoxy-4^t-fluornucleosiden. In diesem Beispiel wird 1 Millimol 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluor-2',3'-O-isopropylidenadenosin, hergestellt gemäss Beispiel 6, in 5 ml Dioxan gelöst und dann mit 3OO ml Benzol von 20 ⁰C verdünnt. Die Lösung wird darauf in einer Pyrexapparatur mit einer Hochdruckultraviolettlichtquelle bestrahlt. Das Fortschreiten der Reaktion wird periodisch durch Dünnschichtchromatographie überwacht und die Bestrahlung abgebrochen, wenn das Ausgangsrnaterial verschwunden ist. Die Lösungsmittel Dioxan und Benzol werden dann ' durch Verdampfen entfernt und der resultierende Rückstand in 10 ml Dioxan gelöst. 2 ml 1-normale wässrige Salzsäure werden zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch 30 Sekunden lang auf 100 ^CJ erhitzt, wird. Das Gemisch wird dann auf 20 ⁰C abgekühlt und durch Zugabe

20988 1/OUO

von festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Dann werden 5 Millimol Natriumborhydrid zugegeben,' worauf das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei 20 ⁰C gerührt wird. . Ueberschüssiges Natriumborhydrid wird durch Zugabe von Eisessig zerstört und die Lösung dann durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat wieder auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird darauf zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand mit heissem Aethanol extrahiert. Die resultierenden Extrakte werden vereinigt, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, der durch präparative Dünhschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Chlorform und Methanol im Verhältnis 9'.1 weiter gereinigt wird und reines 4'-Fluor-2' ,3'-0-isopropylidenadenosir. liefert, das aus Aethanol kristallisiert werden kann.

In ähnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensweise mit der Ausnahme, dass in bestimmten Fällen die Bestrahlung wegen der geringen Löslichkeit der Ausgangsrnaterialien in Benzol stattdessen in Methanol ausgeführt wird, wobei man die entsprechenden S'-Azido-S'-desoxy-il'-fluoro',3'-O-isopropylidenpurinnucleoside von Beispiel 6 als Ausgangsmaterialien verwendet, die folgenden Verbindungen hergestellt: 9-(ⁱl~Fluor~2,j5-0-iGopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-2-

fluoradcnin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-2-chloradenin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-β-D-ribofuranosyl)-2-azaadenin,

9-(4-Fluor-2,3~O-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-8-aza-9-desazaadenin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-7-desazaadenin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-7-desaza-7--cyanoadenin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-8-azaadenin,

9-(^-Fluor-2,3-0-isopropyllden-β-D-ribofuranosyl)-

hypoxanthin,

9_(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß~D-ribofuranosyl)-

xanthin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-

guanin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-8-azaguanin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß~D-ribofuranoüyl)-γ~ dosazaguanin,

9- (4-Fluoiⁱ-2,3-0-:Lr₃opropyliden~ß-D-ribofuranoijyl)-6-methylaminopiu'in,

21) 9 'J 3WO 7 4 0

9-(A-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-6-dimethylaminopurin,

9-(4~Fluor-2,3-0~isopropyliden-ß~D-ribofuranosyl)-2-arnino-6-dimethylaminopurin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden~ß-D-ribofuranosyl)-2~ amino- 6-me thy laminopur in,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-6-(l-adamantylamino)-purin,

9_(4~Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L~lyxofuranosyl)-7-desaza-7-cyanoadenin,

9_(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-

adenin,

9_(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-

2-fluoradenin, ·» ■·

9-(-4-Fluor-2,3-0~isopropyliden-a-T.-lyxofuiv-'.K;%ri)-

2-chloradenin, . —

9-(4-Fluor-2,'3-0-isopropyliden--a-L-lyxofuranoGyl)-2-azaadenin,

9_ (4-Fliior-2,3~0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-8-aza-9-dosazaadenin,

9-(^-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaadenin,

9-(^-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaadenin,

9-(^-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofu2¹anosyl)-

209881/07A0

hypoxanthin,

9_ (2j_ Fluor- 2,3-0- isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-

xanthin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-

guanin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaguanln,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaguanin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-6-methylaminopurin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-6-dimethylaminopurin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-dimethylaminopurin,

9- (4-Fluor-2,3-0--isopropyliden-a-L~ lyxof uranosyl)-2-amino-6-methylarainopurin und

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-6-(l-adamantylamino)-purin.

In ähnlicher Weise v/erden nach der obigen Verfahrensweise auch die den 5^f-Azido~5'~desoxy-4'-fluor-2',3'-0-isopropyliden-uridinen oder -uridinderivaten oder -cytidinen oder -cytidinderivaten von " Beispiel 6 entsprechenden 4'-Fluor-2',3'-O-isopropylidenpyrimidinnucleoside mit Ausnahme der 4-Thiouracil- und

209881/0740

2,4-Thiouracilderivate hergestellt.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise auch die den 5'-Αζίαο-2^! ,5^f-didesoxy-4'-fluoruridinen oder -uridinderivaten oder -cytidinen oder -cytidinderivaten von Beispiel 6 entsprechenden 2'-Desoxy-4¹ -fluorpyrirnidinnucleoside hergestellt.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise auch die den 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluornucleosidderivaten von Beispiel 6a entsprechenden 4'~Fluornucleoside hergestellt.

Beispiel 8a

Dieses Beispiel erläutert ein Verfahren zur Herstellung der ^-Fluornucleoside gemäss der Erfindung aus den entsprechenden 5'-Azido-5'-desoxy-4'-fluornucleosiden. In diesem Beispiel werden 8 Millimol 5'-Azido-5^T-desoxy-4'-fluor-2',3'-0-isopropylidenuridin bei 0 ⁰C in 60 ml Acetonitril gelöst. Dann werden unter wasserfreien Bedingungen 13 Millimol NOBFn zugesetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei 0 ⁰G gehalten und dann auf 15 ^CC aufgewärmt und nach 4o Minuten wieder 20 Minuten lang auf 0 ⁰C zurückgekühlt. Die Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von NapHPOh und schliesslich mit 0,1-molarem Uatriumhydroxyd neutralisiert, bis ein pH-Wert von 5 erreicht

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ist. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chlore formextrakte werden filtriert und zur Trockene eingedampft Der Rückstand v/ird 90 Minuten lang mit 0,01-molarer Salzsäure in 25 ml eines Gemisches aus Methanol und V/asser im Volumenverhältnis 4:1 behandelt. Durch Neutralisation mit methanolischem Ammoniak und Eindampfen im Vakuum erhält man ein Gummi, das durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wird und 4'-Fluor-2^! ,jS'-O-iso- ' propylidenuridin liefert.

In ähnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden 5'-Azido-5¹-desoxy--^'-fluornueleoside von Beispiel 6 die folgenden Verbindungen hergestellt: 9-(4-Fluor-2,3-0~isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-6-methylthiopurin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin,■

9- ('4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-xanthin,

9-(4-Fluor~2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-6-mercaptopurin,

9-(4-Fluor-2,3-0~isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-6-methylthiopurin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-hypoxanthin,

2Q9881/0740

9_(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-xanthin,

9-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-a-L-lyxofuranosyl)-6-mercaptopurin,

4'-FIuOr^¹,3'-0-isopropyliden-5-azauridin, 4'-Fluor-2',3'-O-isopropyliden-5-fluoruridin, 4^I-Fluor-2^I,3'-0-isopropyliden-5-chloruridin, 4'-Fluor-2',3'-0-isopropyliden-5-bromuridin, 4^!-Fluor-2^!,3¹-0-isopropyliden-5-joduridin, 4^f-Fluor-2',3'-O-isopropylidenthymidin, 4'-Fluor-2',3'-0-isopropyliden-5-trifluormethyluridin, 4'-Fluor-2',3'-O-isopropyliden-5-hydroxymethyluridin, 4'-Fluor-2*,3'-0-isopropyliden-5-Hitrouridin, 4^t-Fluor-2^t,3'-0-isopropyliden-2-thiouridin, 4'-Ρ1υοΓ-2',3^f-0-isopropyliden-4-thiouridin, 4^t-Fluor-2^t,3'-0-isopropyliden-2,4-dithiouridin, 4'-Ρ1υοΓ-2',3'-0-isopropyliden-6-azauridin, 4'-Fluor-2',3'-0-isopropyliden-5-methyl-6-azauridin, 4'-Fluor-2',3'-0-isopropyliden-5-dimethylaminopurin, l-(2-Desoxy-4-fluor-ß-D-erythropentofuranosyl)~uracil_J l-(2-Desoxy-4-fluor-ß-D-erythropentofuranosyl)-5-fluoruracil,

1-(2-Desoxy-4-fluor-ß-D-erythropentofuranosyl)-5-chloruracil,

1-(2-Desoxy-^-fluor-ß-D-erythropentofuranosyl)-5-

209881/07AO

bromuracil,

l-(2~Desoxy-4-fluor-ß-D-erythropentofuranosyl)-5-joduracil und

1-(2-Desoxy-4-fluor-ß-D-erythropentofuranosyl)-thymin,

Beispiel 9 ■

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Entfernung von 2',3'-O-Alkylidenschutzgruppen aus den entsprechenden 2',3'-O-Alkyliden-4'-fluorverbindungen ge~ mäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird l'Millimol 4^!-Fluor-2',3^f-0-isopropylidenadenosin in 90$iger Trifluoressigsäure gelöst und bei 20 ⁰C 30 Minuten lang stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand mit Toluol und Methanol zusammen eingedampft, um Spuren Säure zu entfernen, und dann mit verdünntem Ammoniak neutralisiert. Der erhaltene Rückstand wird

>
dann durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Mischungen aus Methanol und Aethylacetat weiter gereinigt, wobei man 4'-Fluoradenosin erhält.

In ähnlicher V/eise erhält man nach der obigen Verfahrensweise, aber unter Verwendung der entsprechenden 4^l-^^lluor-2^l ,3'-0-isopropylidennucleoside von Bei- " spiel 8 und 8a als Ausgangsmaterialie^die folgenden

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Verbindungen:

4'~Fluor-2-fluoradenosin, ■ - ·

4'-Fluor-2-chloradenosin, .4^?-Fluor-2-azaadenosin, 4'-Fluor-8-aza-9-desazaadenosin, 4'-Fluor-7-desazaadenosin, 4^f-Fluor-7-desaza~7-cyanoadenosin, 4'-Fluor-8-azaadenosin,

4'-Fluorinosin, ' · * ·

h ^!-Fluorxanthosin, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6~mercaptopurin, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-methylthiopurin, 4^!-Fluorguanosin, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-mercaptopurin, 9- (4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-irjethylthiopurin, 4'-Fluor-8-a zaguanosin, 4' -Fluor- 7-de,sazaguanosin, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)~6-methylaminopurin, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-dimethylaminopurin, 9- (4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-rnethylarninopurin,

9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)~2~amino-6-dimethylaminopurin,

9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-(l-adamantylamino)-purin, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-adenin,

• 209881/0740

9-(4-Fluor-a--L-lyxofuranosyl)-2-fluoradenin, 9_(4~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)~2~chloradenin, 9~(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-azaadenin, 9-(4~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-aza-9~desazaadenin, 9-(4~Pluor-arL-lyxofuranosyl)-7-desazaadenin, 9-(^-Fluor-α-L-lyxofuranosyl)-7-desaza-7-cyanoadenin, 9-(4~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaadenin, 9-(4-Fluor-ct-L-lyxofuranosyl)-hypoxanthin, 9-(4~Fluor-a~L-lyxofuranosyl)~xanthin, 9- (4~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)~6-inercaptopurin, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-6-methylthiopurin, 9~(^~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-guanin, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-mercaptopurin, 9- (4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6-rnethylthiopurin, 9-(^-Fluor-a-L~lyxofuranosyl)~8-azaguanin, 9-(4-Fluor~a-L-lyxofuranosyl)~7-desazaguanin, 9- (^l~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-6-methylaminopurin, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-6-dimethylaminopurin, 9-(4-Fluor-tt-L-lyxofuranosyl)-2~amino-6-methylaminopurin, 9- (4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-amino-6~dimethylaininopurin und

9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl}-6-(l-adamantylamino)-purin.

In ähnlicher Weise werden, ausgehend von

4'-F1uop~2',3^!-0-isopropylidenuridlnen und deren Derivaten aus den Beispielen 8 und 8a sowie von 4^f-Fluor-2^!,3'-0-iso-

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propylidencytidinen und deren Derivaten aus den Beispielen 8 und 8a die folgenden Verbindungen hergestellt: 4'-Fluoruridin, 4 *-Fluor-5-aminouridin, 4'-Fluor-5-methylaminouridin, 4'-Fluor-5-dimethylaminouridin, 4'-Fluor-5-fluoruridin, 4'-Fluor-5-bromuridin,' '

4'-Fluor-5-doduridin,

4'-Fluor-5-butyluridin, 4'-Fluor-5-isopropyluridin, 4'-Fluor-5-trifluormethyluridin, 4'-Fluor-5-hydroxyiTiethyluridin, 4'-Fluor-5-nitrouridin, 4'-Fluor-5-azauridin, 4'-Fluor-6-azauridin, 4'-Fluor-5-methyl-6-azauridin, 4'-Fluor-2-thiouridin, - .

4'-Fluor-4-thiouridin, 4'-Fluor-2,4-dithiouridin, 4'-Fluorcytidin, 4'-Fluor-5-fluorcytidin, 4'-Fluor-5-chlorcytidin,

209881/0740

4^!~Fluor-5-bromcytidin,

4'-Fluor-5-,3odcytidin,

4' -Fluor-5-niethylcytidin,

4^t-Fluor-5-butylcytidin,

4^f-Fluor-5-isopropylcytidin, 4^!-Fluor-5-trifluormethylcytidin, 4'-Fluor-5-hydroxymethylcytidin, 4'-Fluor-5-nitrocytidin,

4^t-Fluor-5-azacytidin,

4^!-Fluor-6-azacytidin,

4'-Fluor-5-methyl-6-azacytidin, 1-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosy1)-5-aminocytos in, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-methylaminocytosin, 1- (4-Fluor-ct-L-lyxofuranosyl)-uracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-fluoruracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-bromuracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-chloruracil, l-C^-Fluor-a-L-lyxofuranosylJ-S-joduracil, 1-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-methyluracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-butyluracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-trifluormethyluracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-hydroxymethyluracil, l-(4-Fluor-a~L-lyxofuranosyl)-5-nitrouracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-azauracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyI)-6-azauracil,

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l-(4~Fluor-a-L~lyxofuranosyl)-5-inethyl-6-azauracil, 1-(4-FIuOr-OC-L-lyxofuranosyl)-2-thiouracil, 1-(4-Fluor~a-L-lyxofuranosyl)-4-thiouracil, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2,4~dithiouracil, 1-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-cytosin, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5~fluorcytosin, l-(4-Fluor-a-L~lyxofuranosyl)-5~chlorcytosin, 1-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-bromcytosin, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-jodcytosin, 1-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-methylcytosin, ■ l-(4-Fluor~a-L-lyxofuranosyl)-5~butylcytosin, X-(i|-.Fl_Uor-a-L-lyxofuranosyl)-5-isopropylcytosin_J l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-trifluoriDethylcytosin, 1-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosin, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-nltrocytosin, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-azacytosin, 1- (4-Fluor-a-.L-lyxofuranosyl)-6~azacytosin, 1~ ('4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-methyl-6-azacytosin, l-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-thiocytosin und l-(4~Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-5-dirnethylaminocytosin.

Beispiel 10

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Her-, stellung der 4'-Fluor-5'-0-sulfamoylnucleoside gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel werden 5 Millimol

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4'-Fluor-2',3^l-0-isopropylidenuridin, hergestellt nach Beispiel 8 oder 8a, in 50 ml Di'oxan gelöst und in Gegenwart der Molekularsiebe 4a und 500V/ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 Millimol Sulfamoylchlorid versetzt und bei 20 ⁰C 48 Stunden lang stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in 20 ml 90^iger Trifluoresaigsäure gelöst und 30 Minu-> ten lang bei 20 ⁰C stehen gelassen. Dieses Reaktionsgemisch wird wieder zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Toluol und Methanol zusammen eingedampft und mit verdünntem Ammoniak neutralisiert. Der erhaltene Rückstand wird durch DünnschichtChromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol weiter gereinigt. Die entsprechende Bande v/ird mit Methanol eluiert, durch Eindampfen eingeengt und mit •Aethyläther ausgefällt, wobei man einen Niederschlag von reinem 4^f-Fluor-5'-0-sulfamoyluridin erhält.

Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der 4'-Fluor-2',3'-O-isopropylidennucleosidprodukte von Beispiel 8, 8a, 14 oder 15 als Ausgangsmaterialien wiederholt, werden die entsprechenden 5'-O-Sulfamoy!verbindungen, oinschliesslich der im folgenden genannten, hergestellt:
4'-Fluor-5^t-0-sulfanioyl-5-f3uoruridln,

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4^f-Fluor-5^!-0-sulfamoyl-5-ehloruridin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoyl-5~bromuridin, .

4^t-Fluor-5^l-0-sulf amoyl-5-joduridin, 4'-FIuOr-S¹ -0-sulfamoy 1-5- trifluorme thy luridin, 4^!-Fluor-5'-0-sulf amoyl-5-hydroxymethy luridin, 4' -Fluor-5^f-0-sulfamoy1-5-amincuridin, 4^l-Fluor-5^f-0-sulfamoyl-6-azauridin, " 4^f -Fluor-5' -0- sulf amoy 1-2- ehloradenosin, 4'-Fluor-5 *-0-sulf amoyl-5-nitrouridin, 4^f -Fluor-5^l -0- sulf amoylcytidin, 4^t-Fluor-5'-0-sulfamoyl-5-fluorcytidin, 4'-Fluor-5^f-0-sulfamoy1-5-chlorcytidin, 4^f-Fluor-5'-0-sulf amoy 1-5-bromcytidin, 4' -Fluor-5' - 0-sulfamoy 1-5- jodoy tidin, 4^!-Fluor-5¹-0-sulf amoy 1-5-trifluormethylcytidin, 4' -Fluor-5' -0- sulf amoy 1-5-hydroxymethylcytidin, 4 * -Fluor- 5' -Q- sulf amoy 1- 5-nitrocy tidin, 4* -Fluor-5 '-0- sulf amoy 1-5-aminocy tidin, 4 * -Fluor- 5' -0- sulf amoy 1- 4-hydroxylaminocy tidin, 9- (4-Fluor- 5-0- sulf amoyl- ß-D-ribofuranosyl )-6-mereaptopurin,

9- (4-Fluor-5-0-sulfamoyl-ß-D-ribofuranosyl )-6-methylthiopurin,

9- (4-FlUOr-S-O-SuIfBmOyI- ß-D-ribof uranosyl )-2-amino-6-inercaptopurin und

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9-(4-Fluor- 5-0- sulfarnoyl-ß-D-ribofuranosyl )-2-arnino-6-methylthiopurin.

Beispiel 10a

Dieses Beispiel erläutert weitere Verfahren zur Herstellung von 3^f-0-Acetyl-2^f-desoxy-4^t-fluor-5^t-0-sulfamoylnucleosiden gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel wird 1 Millimol 4'-Fluorthymidin, erhalten in' Beispiel 8, in 20 ml Pyridin gelöst und bei 20 ⁰C 18 Stunden lang mit 1,1 Millimol Monomethoxytritylchlorid behandelt; dann werden 10 Millimol Essigsäureanhydrid zugesetzt und die Reaktion weitere 24 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 5 ml Methanol abgeschreckt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen V/asser und Chloroform verteilt, und die Chloroformextrakte werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Gegenwart von 20 ml 90$iger Ameisensäure bei 20 ⁰C eine Stunde lang hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch gemeinsames Eindampfen mit Toluol und'Benzol gründlich getrocknet, wobei man 3'-0-Acetyl-4'-fluorthymidin erhält. Der getrocknete Rückstand wird in 10 nl Dioxan gelöst und in Gegenwart der Molekularsiebe 4A und 500W gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 Millimol

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Sulfamoylchlorid versetzt und bei 20 ⁰C 48 Stunden lang stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch,wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Methanol gereinigt. Das 3'~0-Acetyl-4^l-fluor-5^l-0-sulfamoylthymidin wird mit Methanol eluiert und durch Eindampfen eingeengt und dann mit Aethyläther ausgefällt. · - ·

V/enn man die obige Verfahrensweise anwendet, aber die entsprechenden 2^l~Desoxy~4^l-fluorpyrimidinnueleos.idprodukte von Beispiel 8 oder 8a als Ausgangsmaterialien verwendet, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3'-O-Acetyl-2'-desoxy-4'-fluor-5'-0-sulfamoyluridin, 3^l-0-Acetyl-2^I-desoxy-4^l-fluor~5'-0-sulfamoyl-5-fluoruridin,

"3'-O-Acetyl-2'-desoxy-4'-fluor-5¹-0-sulfamoyl-5-chloruridin, . .

3'-O-Acetyl-2'-desoxy-4'-fluor-5'-0-sulfamoy1-5-bromuridin,

3^!-O-Acetyl-2'-desoxy-4'-fluor-5'-0-sulfamoy1-5-jod~ uridin,

N ,3^t-0-Diacetyl-2^t-desoxy-4'-fluor-5'-0-sulfanioylcytidin,

N^l,3^l-0-Diacetyl-2'-desoxy-4'-fluor-5^f-0-sulfamoyl-

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5-fluorcytidin, -

N ,V-O-Diacety 1-2'-desoxy-4¹-f luor-5'-O-sulf amoy 1-5-ehloreytidin,

Ν*¹,3'-O-Diacetyl-2¹-desoxy-4¹-fluor-5^f-O-sulfamoyl-5-bromcytidin und

n\ 3'-O-Diacety1-2'-desoxy-4¹-fluor-5^!~0-sulfamoy1-5-jodcytidin.

Im Verlauf der Herstellung dieser Verbindungen werden auch die 3'-O-Acetyl-2¹-desoxy-4'-fluorpyrimidinnucleoside hergestellt, die den oben aufgeführten Verbindungen entsprechen.

Die Acetylschutzgruppen in den oben aufgeführten Verbindungen werden durch einstündige Behandlung bei 20 ⁰C mit konzentriertem Ammoniak in Methanol (Volumenverhältnis 1:1) entfernt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:
2'-Desoxy-4'-fluor-S'-O-sulfamoyluridin, 2'-Desoxy-4^!-fluor-5'-0-sulfamoy1-5-fluoruridin, 2'-Desoxy-4'-fluor-5'-0-sulfamoy1-5-chloruridin, 2^l-Desoxy-4^l-fluor-5'-0-sulfamoyl-5-bromuridin, 2'-Desoxy-4^!-fluor-5^!-0-sulfamoyl-5-joduridin, 2^!-Desoxy-4^!-fluor-5'-0-sulfamoyIcytidin, 2'-Desoxy-4'-fluor-5¹-0-sulfamoyl-5-fluorcytidin, 2'-De soxy-4'-fluor-5 * -0-sulfamoy1-5-chlorcytidin, 2'-Desoxy-4'-fluor-5'-0-sulfamoy1-5-bromcytidin,

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2'-Desoxy-4'-fluor-5'-O-sulfamoyl-5-jodcytidin und 2'-Desoxy~4^f-fluor-5'-0-sulfamoylthymidin.

- Beispiel 11

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von 4^f-Fluor-5^f-0-(N-niederalkylsulfamoyl)-nucleosiden und weitere Verfahren zur Herstellung von 4'-Fluor-5^f-0-sulfamoylnucleosiden. In diesem Beispiel wird 1 Millimol 4^!-Fluor-2'^'-O-isopropylidenadenosin in 25 ml Benzol gelöst und mit 2 Millimol Bis-(tributyl· zinn)-oxyd versetzt. Das Reaktionsgemiseh v/ird unter azeotroper Entfernung von Wasser 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird auf +5 ⁰C abgekühlt, worauf h Millimol Sulfamoylchlorid in 5 ml Dioxan zugetropft werden. Die Lösung wird 10 Minuten lang bei 20 ⁰C gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand- wird mit heissem Hexan extrahiert, um lösliche Zinnverbindungen zu entfernen; die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt. Das Produkt wird mit 10 $ Methanol enthaltendem Chloroform eluiert. Die das gewünschte Nueleosid enthaltende Fraktion-wird gesammelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 30 Minuten lang mit 10 ml 90$iger TrifIuoressigsäure behandelt und dann zur Trockene eingedampft. Der

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Rückstand wird in 10 ml eines Gemisches aus Methanol und Ammoniak (Volumenverhältnis 1:1) gelöst und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dürinschlohtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol als Eluierungsmittel gereinigt. Die dem Nucleosid entsprechende Ultraviolettbande wird extrahiert und aus Wasser kristallisiert, wobei man ^'-Fluor-S'-O-sulfamoyladenosin» erhält. ^s

Nach der obigen Verfahrensweise werden unter Verwendung der entsprechenden 4'-Pluor-2',3'~0~i^so~ propylidennucleoside 'als Ausgangsmaterialien wiederum die in den Beispielen 10 und 12 hergestellten 4'-Fluor-5'-O-sulfamoy!nucleoside hergestellt.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise, aber bei Verwendung von N-Methylsulfamoylchlorid anstelle von Sulfamoylchlorld, auch die den obigen Produkten entsprechenden 4'-Fluor-5'-(N-methylsulfamoyl)-nucleosidderivate hergestellt.

In ähnlicher \7eise werden nach der obigen Verfahrensweise, aber bei Verwendung von Ν,Ν-Dimethylsulfamoy!chlorid anstelle von Sulfamoylchlorid, auch die den obigen V-Fluornucleosidprodukten entsprechenden 5'- (N,N-Dimethylsulfamoyl)~derivate hergestellt.

In ahnlicher V/eise v/erden nach der obigen

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Verfahrensweise, wobei man aber die im folgenden Beispiel 16 aufgezählten Produkte als Ausgangsmaterialien verwendet, die den Produkten von Beispiel 16 entsprechenden 5'-0-Sulfamoylderivate, 5'-O-(N-Methylsulfamoyl)-derivate und 5^r-0~(N,N-Mmethylsulfamoyl)-derivate hergestellt, z.B. l_(4~Fluor~5-0-sulfamoyl-ß-D~ribofuranosyl)-4-hydroxylaminopyrimidin-2-on,

1-[4-Pluor-5-0-(N-methylsulfamoyl)-ß-D-ribofuranosyl]- ' 4-hydroxylaminopyrimidin-2-on und 1-[4-Fluor-5-0-(N,N^f-dimethylsulfamoyl)-ß-D-ribofuranosyl]-4-hydroxylaminopyrimidin-2-on.

Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert weitere Verfahren zur Herstellung von 4'-Pluor-5'-0-sulfamoylnucleosiden gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel werden 30 Killimol Natriumhydrid bei 20 ⁰C zu einer Suspension gegeben, die 15 Millimol 4'-Β^Λ1υοΓ-2',3'-0-isopropylidenadenosin in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan enthält. Die Suspension wird 2 Stunden lang bei 20 ⁰C gerührt, auf 0 ⁰C abgekühlt und im Verlauf von 15 Minuten unter dauerndem Rühren tropfenweise mit J>0 ml 1,2-Dimethoxyäthan, die 30 Millimol Sulfamoylchlorid enthalten, versetzt. Die resultierende Suspension wird 20 Stunden lang bei 5 ⁰C gerührt und mit 10 ml absolutem Aetnanol versetzt. Die

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Lösungsmittel werden durch Eindampfen im Vakuum entfernt und 250 ml Aethanol zu dem Rückstand gegeben, wobei eine Suspension erhalten wird, die filtriert wird. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand durch Dünnachichtchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:9 gereinigt, wobei man eine Eluatfraktion erhält, die 4'-Fluor-2'^'-O-isopropyliden-S'-O-sulfamoyladenosin ' enthält; diese Fraktion wird zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand, ein klarer Sirup, wird in 100 ml ßOJoiger wässriger Ameisensäure gelöst und bei 20 ⁰C 24 Stunden lang stehen gelassen. Dieses Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der resultierende Rückstand mit Aethyläther verrieben, wobei man ein Pulver von reinem 4'-Fluor-5'-0-ßulfamoyladenosin erhält.

In ähnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensweise, aber unter Verwendung der entsprechenden ,4' -Fluor-2' ^'-O-isopropylidennucleosidprodukte der Beispiele 8, 8a und 15 als Ausgangsmaterialien, die folgenden Verbindungen hergestellt:
4'-Fluor-5'-0-sulfamoyluridin,

4^l~Fluor-5'-0-sulfamoyl-8-aza-9-desazaadenosin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoyl-7~desazaadenosin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoyl-7~desaza-7~cyanoadenoBln, 4'-Fluor-5'-0-sulfanoyl-8~azaadenosin,

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4'-Fluor-5'-O-sulfamoylinosin, 9-(4-Fluor-5-0-sulfamoyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-mercaptopurin,

9-(4-Fluor-5-0-sulfamoyl-ß-D-ribofuranosyl)-6-methylthiopurin,

4'-Fluor-5'-0-sulfamoylxanthosin, 9-(4-FIuOr-S-O-sulfamoyl-ß-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-mercaptopurin,

9- (Al-Fluor- 5-0- sulf amoyl-ß-D-ribof uranosyl )-2-amino-6-methylthiopurin,

4'-Fluor-5'-0-sulfamoylguanosin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoyl-8-azaguanosin, 4'-Fluor-5'-O-sulfamoyl-7-desazaguanosin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoy1-5-methyluridin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoy1-5-aminouridin, 4'-Fluor-5'-0-sulf anioyl-5-buty luridin, 4'-Fluor-5'-Q-sulfamoy1-5-azauridin, 4'-Fluor-5'-O-sulfamoyl-6-aza-5-methyluridin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoy1-2-thiouridin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoyl-4-thiouridin, 4'-Fluor-5^f-0-sulfamoy1-2,4-dithiouridin, 4'-Fluor-5¹-0-sulf amoy 1-5-rnethylaminouridin, 4'-Fluor-5'-0-sulf amoy l-5-dimeth3^1aminouridin, 4'-Fluor--5'-0-sulfamoylcytidin_J 4'-Fluor-5'-O-sulfamoyl-S-athylcytidin,

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4'-Fluor-5'-O-culfamoyl-S-aminocytidin, 4'-Fluor-5'-O-üulfamoyl-5~butylcytidin, 4'-Fluor-5'-O-oulfamoyl-S-azacytidin, 4'~Fluor-5^l~0~sulfamoyl»o-azaoytidin, 4'-Fluor-5^t-0-sulfamoyl-6-aza-5-methylcytidin_i 4'-Fluor-5'-0~sulfamoyl--2-thiocytidin, 4' -Fluor-5'-O- sulf amoyl"[3-methylaminocytidin, 4'-Fluor-5'-0-sulf amoyl-5-ditnethylarninocytidin, l-(^-Fluor~5-0~sulfamoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylaminopyrimidin-2-on,

1-(4-Fluor~5-0~sulfamoyl~ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino-5-fluorpyrimidin-2-on,

l-(4-Fluor-5-0-sulfamoyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino™i3-äthylpyrimidin-2-on,

l-(^~Fluor-5~0-sulfanioyl-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino-5-trifluormethylpyrimidin-2-on, 4^t~Fluor-5^l-0-sulfamoyl~2-fluoraäenosin, 4'-Fluor-5'~0-sulfamoyl~2-azaadenosin, 4'-Fluor-5'-0-sulfamoyl-6-azauridin, 4' -Fluor-5 '-0-sulfaR]oyl~2-chloradenosin, 6-Methy.lamino-9- (4-f luor-5-0-sulfamoyl~ß-D-ribofuranosyl)-purin,

6-Dimeth'ylamino~9- (4-fluor-5~0~Gulfamoyl-ß-D-ribofurarioGyl)-purin und

6-(l-Adamantylainino)-9-(4-fluor-5-0-sulfamoyl-ß-D-rit)o-

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furanosyl)-purin.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden cc-L-Lyxofuranosylausgangsmaterialien die entsprechenden 4^l-Fluor~5¹-0-sulfamoyl-a-L~lyxofuranosylnucleoside hergestellt.

Beispiel 13

Dieses Beispiel erläutert v/eitere Verfahren zur Herstellung von 4'-Fluornucleosid-5'-phosphaten. In diesem Beispiel wird 1 Millimol 4'-Ρ1υοΓ-2',3'-0-isopropylidenuridin in 5 ml Pyridin, die 1,1 Millimol Bis-(trichloräthyl)-phosphat und 2,5 Millimol p-Toluolsulfonylchlorid enthalten, gelöst. Das Reaktionsgernisch wird 16 Stunden lang auf 20 ⁰C gehalten, dann mit 1 ml Wasser versetzt und die Hydrolyse ~j>0 Minuten lang bei 20 ⁰C fortgesetzt. 5 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung werden zugegeben, worauf das Reaktionsgernisch fast zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und V/asser verteilt. Die Chlorofortnphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 90$iger Ameisensäure gelöst. Man lässt die Hydrolyse 3 V² Stunden lang vor sich gehen, worauf man das Reaktionsgeminch zur Trockene eindampft.

. 209881/0 7 40

Der Rückstand wird in l^igem methanolisehem Ammoniak gelöst und wieder zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid, die 20 Millimol Zinkstaub enthalten, gelöst. Die Suspension wird gerührt, während langsam 40 Millimol Essigsäure zugegeben werden. Nach 25 Minuten ist die Umsetzung beendet. Die Suspension wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und durch eine Säule mit Dowex 50- ' Harz in der Ammoniumform geleitet. Die ausströmende Flüssigkeit wird mit Bariumhydroxyd auf pH = 8 gebracht und mit 2 ml 1-molarem wässrigem Bariumacetat versetzt. Durch Zugabe von 2 Volumen Aethanol wird das Bariumsalz von 4'-Fluoruridin-5¹-phosphat ausgefällt.

Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der Produkte von Beispiel 8 oder 8a als Ausgangsmaterialien wiederholt, werden die folgenden 4'-Fluor-pyrimidin- und -purin-nucleosid-5'-phosphate und' 4'-Fluor-2'-desoxyribopyrirnidinnucleosid·-5'-phosphate hergestellt:

4'--Fluor« 5-fluoruridin-5^f-phosphat, 4'-Fluor-5-chloruridln~5'-phosphat, 4' -Fluor- 5-brorr.uridin-5' -phosphat, 4'-Fluor-5-joduridin-5'-phosphat,
4'-Fluor₇ 5-inethyluridin-5' -phosphat, 4'~Fluor-5~isopropyluridln-5'-phosphat,

2 0 9 8 8 1 / LV? 4 0

4'-Fluor-5-butyluridin-5'-phosphat, 4'-Fluoro-trifluormethyluridin-5'-phosphat, 4'-Fluor-5-nitrouridin~5'~phosphat, 4'-Fluor-5-azauridin-5'-phosphat, 4'-Fluor-6-aza-5-methyluridin-5'-phosphat, 4'-Fluor-2-thiouridin-5'-phosphat, 4'-Fluor-2-thiouridin-5'-phosphat, 4'-Fluor-2,4-dithiouridin-5'-phosphat, 4'-Fluorcytidin-5'-phosphat, 4'-Fluor-5-fluorcytidin-5¹-phosphat, 4'-Fluor-5~chlorcytidin-5'-phosphat, 4^l-Fluor-5-bromcytidin-5^l-phosphat, 4'-Fluor-S-jodcytidin-S¹-phosphat, 4^l-Fluor-5-trifluorraethylcytidin~5^t-phosphat, 4'-Fluor-5-äthylcytidin-5'-phosphat, 4^t-Fluor-5-isopropylcytidin-5^!-phosphat, 4^l-Fluor-5-butylcytidin-5^l-phosphat, 4'-Fluor-5-nitrocytidin-5'-phosphat, 4'-Fluor-5-azacytidin-5^t-phosphat, 4'-Fluor-6-azacytidin-5¹-phosphat, 4'-Fluor-o-aza-^-methylcytidin-S'-phosphat, 4'-Fluor-2-thiocytidin-5'-phosphat, 4' -Fluor-5-ΐΏο thy laminouridin-5' -phosphat, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-morcaptopurin-5'-phosphat, 9-(4-Fluor-ß-D-ribofuranosyl)-6-methylthiopurin-5'-phosphat,

209881/0^40

9-(4~Fluor~ß~D-ribofuranosyl)~2-amino-6-mercaptopurin-5'-phosphat, 9-(4-Fluor-ß-D~ribofuranosyl)-2-amino-6-methylthiopurin-5'-phosphat, 6-Methylamino-9-(4-fluor-ß~ D-ribofuranosy1)-purin-5'-phosphat,

6-Dimethylamino~9-(4-fluor~ß~D-ribofuranosyl)-purin-5^fphosphat,

2-Amino-6-dimethylamino-9"(4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-purin-5'-phosphat, 2~Amino-6-methylamino-9-(4-fluor-ß-D-ribofuranosyl)-purin-5¹-phosphat, 4^M-Fluor-5-aminocytidin-5'-phosphat, 4'-Fluor-5-methylamlnocytidin~5'-phosphat, 6- (1-Adamantylamino)~9~ (4-fluor-ß-D-ribofura-nosyl)-purin-5¹-phosphat, 4'-Fluor--5-dirnethylaminocytidin-5 '-phosphat, 4 '-vFluor-ß-chloradcnosin- 5 '-phosphat, 4^!»Fluor-2-azaadenosin-5'-phosphat, 4'-Fluoradcnosin-5'-phosphat, 4'-Fluor-8-aza-7-desazaadenosin-5¹-phosphat, 4'-Fluor-7-desazaadenosin-5'-phosphat, 4'-Fluor-T-desa^'-a-T-cyanoadenosin-S' -phosphat, 4'~Fluor~8-azaadenosin-5'-phosphat, 4'-Fluor inosin-5'·■· phosphat,

2 0 9 8 8 1 / Π Ί u ü

4'-Fluorxanthosin-5'-phosphat,

4'-Fluorguanosin-5*-phosphat, .

4'-Fluor-8-azaguanosin-5'-phosphat, 4'-Fluor-7-desazaguanqsin-5'-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L~lyxofuranosyl)~adenin-5'-phosphat, 9~(4-Fluor~a-L-lyxofuranosyl)-2-fluoradenin-5'-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-chloradenin-5'-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-2-azaadenin~5'-phosphat, ' 9-(4-Fluor-a~L-lyxofuranosyl)-8-aza~9-desazaadenin-5¹-phosphat,

9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaadenin-5^!-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofurano sy1)-7-de sa za-7-cyanoadenin-5'-phosphat,

9~(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaadenin-5'-phosphat, 9- (4-Fluor~a--L-lyxofuranosyl)-hypoxanthin-5'~phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-xanthin-5^T-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-guanin-5'-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-8-azaguanin-5^f-phosphat, 9-(4-Fluor-a-L-lyxofuranosyl)-7-desazaguanin-5'-phosphat, 6-Methylamino~9~(4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-purin-5'-phosphat,

6-Birae thy!amino-9-(4-fluor-a-L-lyxofurano sy1)-purin-5'-phosphat,

2-Anrino--6~ dime thy lamino-9~ (4-f luor-a-L- 3.yxofuranosy I)-purin-'j' -phosphat,

.209881/07A0

2-Amino-6-rnethylamino-9-(4«fluor-a-L~lyxofuranosyl)-purin-5¹-phosphat, - . .

4' -Fluor- 5-aminoacridin-5' -phosphat, 4'-Fluor-5~dimethylaminouridin-5'-phosphat, 6~(l-Adamantylamino)-9-(4-fluor-a-L-lyxofuranosyl)-purin-5'-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-uracil-5'-phosphat,

1- (2-Desoxy~4-fluor-erythropentofuranosyl)~5-i'luoruracil-5'-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-5-chloruracil-5'-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-5-bromuracil-5¹-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropGntofuranosyl)-5-joduracil-5'-phosphat,

1- (2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-thyniin-5'-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-5~fluorcytosin-5'-phosphat,

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-5-chlorcytosin-5'-phosphat,

1- ^-Desoxy-^-Oiior

cytosiri-,'5'-phosphat und

209881 /0740

1-(2-Desoxy-4-fluor-erythropentofuranosyl)-5-Jodcytosin-5'-phosphat. -

Wenn man die obige Verfahrensweise unter Verwendung der l~(Jt~Fluor-2,3~0-isopropyliden-oc-L-lyxofuranosyl)-pyrimidinnucleoside von Beispiel 8 und 8a als Ausgcmgsmaterialien wiederholt, werden die entsprechenden a-L-Lyxofuranosyl-4^!-phos}3hatderivate hergestellt,

Beispiel l4

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der h'-Fluor-5^!-aminopyrimidinnucleoside gemäss.der Erfindung. In diesem Beispiel werden 30° ^mS mit Palladium imprägnierter Kohle zu einer Lösung von 1 Millimol 4^f-Fluor-2',3^l-0-isopropyliden-5-nitrouridin (hergestellt nach Beispiel 8 oder 8a) in 10 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 20 ^CC gerührt und unter 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck gehalten. Das Reaktionsgemische wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch preparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man 4^t-Fluor-2',3^t-0-isopropyliden-5-aminouridin enthält.

In ähnlicher Weise wird 4^!-Fluor-2',3'-0-isöpropyliden-5-aminocytidin nach der gleichen Verfahrensweise hergestellt, wobei man abor 4^t-Fluor-2^! ,3*-0-ίεο--

209881/014

propyliden-5-nitrocytidiri anstelle von k '-Fluor-2¹,3'-O~isopropyliden-i)-nitrouridin verwendet.

Die oben in diesem Beispiel l4 erhaltenen Verbindungen v/erden 10 Stunden lang bei 20 ^CC mit 90^ Ameisensäure, behandelt, um 4'~Fluor--5-aminourldin bzw. A'-Fluor-^-aminocytidin herzustellen.

Beispiel 15

Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung der 4'-Fluor-^-hydroxylaminopyrimidin-2-onnucleoside gemäss der Erfindung. In diesem Beispiel werden 20 Millimol 4'-Fluor-2'^'-O-isopropylidencytidin, hergestellt nach Beispiel 8, in I5 ml Wasser, die 2,76 g Hydroxylamlnhydrochlorid enthalten, gelöst. Man lässt die Losung bei 20 ⁰C stehen, bis Kristallisation beobachtet wird. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und liefern 1-(4-Fluor~2,3~0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylaminopyrimidin-2-on.

In ähnlicher Weise v/erden nach der obigen \ferfahrensweise, aber unter Verwendung der entsprechenden, in Beispiel 8 aufgezählten ^'-Fluorcytidinderivate, die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden~ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino-5-fluorpyriinidin"2-on,

209881/0

1_(4~Fluor~2,3~O~isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino-5~chlorpyrimidin-2-on,

1-(4~Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino~5-brornpy.rinildin-2-on,

1-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino-5-jodpyrimidin-2-on,

1-(4-Fluor~2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)~khydroxylamino-5-äthylpyrimidin~2-on,

1-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylarnino-5-isopropylpyrimidin-2-on_i

1-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylaniino-5-but3'"ipyrimidin-2-on,

1-(4-Fluor-2,3-0-isoproyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-

hydroxylamino-5-trifluormethylpyrirnidin-2-on,

1-(4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylarnirio-5-hydro7.ymethylpyrimidin-2-on,

i~(4-Fluor-2,3-0-isopropylidenȧ-D-ribofuranosyl)-4-hydroxylamino-5-nitropyrimidin-2-on,

1- (^l-Fluor-2,>-0-isopropyliden-ß~D-ribofuranosyl)-4-hydroxylainino-5-axapyrimldin~2-on_i

1~ (4-Fluor-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofurariosyl)-4-hyc3roxylatnlrK>~6-ar-;ayvyr'idin:Ln-2--on,

1~ (4-Fluor-2,3-0-iiiopropylidon-p-D-ribofuranosyl)-4-liy ("Ir oxy I'a inino- Ji- n.o ti \y 1- C- a '/.a py r iniid Ln- 2- on und

3- (4-Fluor--?,3-0- LfJopropylidr-n-ß-D-r ibofiu«ano:.:y.l.)-4-

2 (.: ^fJ !' Hi/'

hydroxylamiriopyriniidin-2-thion.

In ahnlicher V/eise werden nach der obigen Verfahrensv/eisG dio entsprechenden 4-Fluor-2,3-0-iso~ propyliden-a-L-lyxofuranosyl-4-hydiOxylatnino pyrimidinnucleoside hergestellt.

Die oben in diesem Beispiel 15 erhaltenen Ver bindungen werden bei 20 ⁰C 10 Stunden lang mit 90$igcr

Ameisensäure behandelt, wobei man die entsprechenden ungeschützten 1-(4-Fluor-ß-D-ribo- oder -a-L-lxyofuranosyl)-4~hydroxylaminopyrimidin-2-one, die in 5-Stellung einen Substituenten enthalten, erhält.

2 U fi B 8 1 / f'"/ '. Q

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verbindungen der Formel:

   Γ i

   R R β-D-ribo (I) .0

   ct-L-lyxo (Ij

   ß--D-ribo (II)

   0.

   7~\

   ^ R

   a-L-lyxo (II)

   ß-D-ribo (III) B*

   l/

   1 2

   R¹ R^

   a--L-lyxo (III)

   209881/0740

   oder

   (XV)

   (XVI)

   worin R und R ~, die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Acyloxy mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen be-

   12 '

   deuten oder R und R zusammen eine Gruppe der Formel: '

   I I

   oder

   ^ 4
   bilden, wobei R-^ und R , die gleich oder verschieden •sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden, A eine Gruppe der Formel:

   -CHpOH, -CHpN-,, -CIIpJ oder -CHpOPO(OH)P darstellt und B eine der folgenden Purinbasen ist: 6-Mercaptopurin, 2-Amino-6-rnethylthiopurin, 6-Methylthiopurin, 2-Amino-6-mercaptopurin, 6-Methylaminopurin, 6~Dirnethylaminopurin, 2- Amino- 6-me thy laminopur in, 2-Am-ino-6-dirncti}y laminopur in, 6- (l-Adamantylamino )-purin, 7-Bosazaaderiin, Hypoxanthin, Xanthin, Guanin, 8-AKa^uanin,

   209881/0740

   7--De«azaguanin, Adenin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2~Azaadenin, 8~Aza-9-deKazaadenin, 7~ adenin und 8-Azaadenin; oder B eine der folgenden Pyriirddinbason ist: Cytosin, 5-Fluoreytosin, 5-Chloreytosin, 5-Bromcytosin, 5-Jodcytosin, 5-Niederalkylcytoßin, S-Trifluormethylcytosin, 5-Hydroxymethy!cytosin, 5-Nitrocytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, 5-Methyl-cazacytosin, 2-Thiocytosin, Uracil, 5-Fluorura;cil,. 5-Chloruraeil, 5-Dromuracil, 5-Joduracil, 5-Niederalkylura eil, 5-Tr i fluorme thylura eil, 5-Hydr oxymethy1-uracil, S-Nitrouracil, 5-Azauracil, 6-Azauracil, 5-Methy1-6-azauracil, 2-Thiouracil, ^-Thiouracil, 2,^-Dithiouracil, 5-Aminouracil, 5-Methylaminouracil, 5-Diniethylaminouracil» 5-Methylaminocytosin, 5-Oimeth7laminooytos-in, 5~Aminocytosin, ^-Hydroxylarnino-5-i^>luox^>pyrinildin-2-on, 4-Hydroxylamino-5~brQmpyritnidin-2-on, ^f-Hydroxylamino-13-chlorpyi'imidin-2-on, 4-Hydroxy 1-ami*no-5-jodpyritnidin-S^on, 4-HydrozylaminQ^5-niecleralkylpyrimiclin-it-'-on» h- Hydroxy lamino-S-trif luorme thy 1-pyr iiiiitl i n- 2- on, ^l - Hydroxylamino- 5-hy dr,oxy me thy 1 pyr imid in-2-on, 4-Hydroirylamino-3-nitr-opyrimid:ln-2-on, ^I-H

   V-on, ^-IJ

   ^-liycIiOVryliimiiiotWriniiiliη-·2-απ- uncT ^-

   pyrlrfiiaiii*2-thionj Λ eine (Truppe dei? Fortnea -CH-, oiU-v

   209881/07W

   2
   -CH₀NIIp darstellt und B eine der folgenden Purinbasen ist: 6-Methylaminopurin, 6-Dirnethylaniiriopurin, 2-Amino-6-methylaniinopurin, S-Amino-G-dirncthylaminopurin, 6-(l-Adaniantylamino)-purin, 7-Desazaadenin, Kypoxanthin, Xanthin, Guanin, 8~Azaguanin, 7-Desazaguanin, Adenin, 2-Fluoradenln, 2-Chloradenin, 2-Azaadenin, 8-Aza-9-desazaadenin, 7-KesaKa-7-cyanoadcnin und 8-Azaadenin;

   ρ
   oder B eine der folgenden Pyrimidinba-sen ist: Cytosin,' 5-Fluorcytosin, 5-Chlorcytosin, ^-Niederalkylcytocin, 3-Trifluormethyleytoain, 5-Hydroxyrnethylcytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, 5-Methyl-6-azacy^osin, Uracil, 5-Fluoruracil, 5-Chloruraeil, 5r-Niederalkyluracil, 5-Trifluormothyluracil, 5~nydroxymetbyluracil, ^-, 5-Aüauracil, 6-Azauracil, 5-Methy 1-6-azauracil,-,-5-AmInO-uracil, 5-Methylaminouracil, S-Diwiethylaminouracil, ^-•Methylaininocytoöin, 5-Diwethylarninocj^rtosin, 5*-Arr,inacytoüin, ^-Hydroxy]iunino-5-fluorpyriiriidin-2-οϊΐ, 4-ilydroxylamino-5-chlorpyriinidin-2-on, ^
   alkylpyriiiiidin-2-on, ^-Hydrox

   pyriniidin-'2:-on, ^U-IIydrü;:ylat:i:ino-^-av.ai-.yrin.idiii-i-N-on». 4-IIydroxyliuuirio-6-av.n pyriinidiii-2-vn, '»«riydroxi/ianino--5-JiKithyl-6--azapyr':Li;i.i.din--2«on-, ^--llyurvix;.^ti;_iuaii:c·; ^:,■--·Vrifiuoriiiothylpyri!iiLd:Ln..2-(Mi und ^l· Ji^<'!ro::y! ·- !::'.;iojrrrii,!.'d " ;i.-2-o;i; A' eine pt'upyie doi· Konnol:

   ' Il

   2 09881 /OV40

   BAD ORIGINAL

   darstellt, wobei R" und R¹", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und B^ eine der folgenden Purinbasen ist: 6-Mercaptopurin, 2~ Amino-6~rnethylthiopurin, 6~Methylthiopurin, a-Amino-o-mercaptopurin, 6-Methylaminopurin, 6-Dimethylarninopurin, 2-Amino-6-methy1aminopurin, 2-Amino-6-dimethylaminopurin, 6-(l~Adamantylamino)-purin, 7-Desazaadenin, Xanthin, Guanin, 8-Azaguanin, 7-Desazaguanin, 2-Fluoradenin, 2-Chloradenin, 2-Azaadenin, 8-Aza~9-desazaadenin, J-Dgsaza-7-eyanoadenin und 8-Azaadenin; oder B^ eine der als Bedeutungen von B angegebenen Pyrimidinbasen darstellt, A eine Gruppe der Formel:

   -CH₉OH, -CHpJ, -Ciyt,, -CHpOPO(OiI)₉ oder

   -CH₂-O-S-NR¹¹R" ^!
   0

   darstellt, wobei R" und R^llf die obigen Bedeutungen haben,

   4
   B eine der folgenden Pyrimidinbasen ist: Cytosin, 5-Fluorc3^tosin, 5-Chlorcytosin, 5-Bromcytosin, 5-Jodcytosin, üracil, 5-Fluoruracil, 5-Chloruracil, 5-BroiTi~ uracil, 5~Joduracil und 5-Niederalkyluracil; R^ Hydroxyl oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,und B^ eine der folgenden Pyrimidinbasen ist: Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Chlorcytosin, Uracil, 5-Fluor-

   209881/07ΛΟ

   uracil, 5-Chloruracil und 5-Niederalkyluracil.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel I entspricht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenn-

   12
   zeichnet, dass R und R , die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Benzoyloxy bedeuten oder zusammen eine Isopropylidengruppe bilden und B eine der ' folgenden Purin- und Pyrimidinbasen ist: 6-(1-Adamantylamino)-purin, 6-Mercaptopurin, Adenin, 2-Fluoradenin, 8-Aza-9~desazaadenin, 7-Desaza-7-cyanoadenin, 8-Azaadenin, Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Jodcytosin, 5-Miederalkylcytosin, 5-Trifluormethylcytosin, 5-Hydroxymethylcytosin, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, 2-Thiocytosin, Uracil, 5~Fluoruracil, 5-Joduracil, 5-Niederalkyluracil, 5-Azauracil, 6-Azauracil, ^!-Hydroxylamino-5-Γluorpyri!nidin-2-on_/

   4-Hydroxyla.mino~5-niederalkylpyrimidin~2-ori, 4-Hydroxylamino-5-trifluormethylpyrimidin-2-on, ^-Hydroxylamino-5-azapyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-6-azapyrimidin-2-on, 4-Hydroxylaminopyrimidin-2-on und 4-Hydroxylaininopyrimidin-2-thion. '

   4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein ß-D-ribo-Isomer ist. ·

   < 5» Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein ß-D-ribo-Isomer ist.

   209881/0740

   6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formel -CHgOH entspricht.

   7. Verbindung nach Anspruch 3/ dadurch gekennzeichnet, dass A der Formel -CHpOH entspricht.

   8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formel -CHpJ entspricht..

   9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass.A der Formel -CH₂J entspricht.

   10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A¹ der Formel -CH₂OPO(OH)₂ entspricht,

   11. Verbindung nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass A¹ der Formel -CH₂OPO(OH)₂ entspricht.

   . 12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formel -CH₂N, entspricht.

   13. Verbindung nach Anspruch 3* dadurch gekenn-

   1
   zeichnet, dass A der Formel -CH₂N-, entspricht,

   14. .Verbindung nach Anspruch £,, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein a-L-lyxo-Isomer ist.

   15 * Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekenn-* zeichnet, dass sie ein α-L-lyxo-Isoraer ist.

   16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel Ii entspricht.« sovfi.e die
   pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon»

   _ _,.-..,- 17. Verbindung nach Anspruch l6, dadurch ge-ienrt

   1 ρ kö

   zeichnet, eteiis. R um! K", die gleich oder verschieden se

   . 20S8$t/Q/!4&

   Hydroxyl oder Benzoyloxy bedeuten oder zusammen eine

   Isopropylidengruppe bilden und B eine der folgenden Purin- und Pyrimiciinbasen ist: 6-(l-Adarnantylamlno)-purin, Adenin, 2-Fluoradenin, 8-Aza~9--desazaadenin, 7-Desaza~7-cyanoadenin, 8-Azaadenin, Cytosin, 5~Fluor~ cytosin, 5-Chlorcytosin, 5-Niederalkylcytosin, 5~Trifluorrnethylcytosin, 5-Hydroxymethylcytasi.n, 5-Azacytosin, 6-Azacytosin, Uracil, 5-Fluoruracil, 5-Chlorura'cil, 5-Niederalkyluracil, 5-Azauraeil, 6-Azauracil, 4-Hydroxylamino-5-fluorpyrimidin-2-on, ^Hydroxylamino-S-niederalkylpyrimidin-2-on, 4-Hydroxj^rlamino-5-trifluormethylpyrimidin-2~on, 4-llydroxylamino-5-azapyrimidin~2-on, 4-Hydroxylamino-6-azapyrimidin-2-on und 4-Hydroxylarninopyrimidin~2--on.

   18. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekonnzeichnet, dass sie ein ß-D~ribo~Isomer ist.

   19. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein ß-D~ribo-Isomer ist.

   20. Verbindung nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein a~L-lyxo~Isomer ist.

   21. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch ge- -^ kennzeichnet, dass sie ein α-L-lyxo-Isorner ist. ■'"

   22. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch ge-

   kennzeichnet, dass A ' der Formel -CH-, entspricht,

   23. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch ge~

   kernzeichnet, dass A der Formel -CH-, entspricht.

   24. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch ge-

   kennzeichnet, dass A der Formel -CH₂NH₂ entspricht.

   25. Verbindung nach Anspruch 17t dadurch ge-

   kennzeichnet, dass A der Formel -CH₂NH₂ entspricht.

   26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel III entspricht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. *

   27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch ge-

   1 2

   kennzeichnet, dass R und R , die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl oder Benzoyloxy bedeuten oder zusammen eine Isopropylidengruppe bilden und B eine der folgenden Purin- und Pyrimidiribasen ist:6-(1-Adamantylamino)-purln, 6-Mercaptopurin, 2-Fluoradenin, 8~Aza-9-desazaadenin, 7-Desaza-7-cyanoadenin, 8-Azaadenin, Cytosin, 5-Fluorcytosin, 5-Jodcytosin, 5-Niederalkylcytosin, 5-Trifluormethyleytosin, 5-Hydroxyniethylcytosin, 5-A'zacytosin, 6-Azacytosin, 2-Thiocytosin, Uracil, 5-Fluc-ruracil, 5-Joduraeil, 5-Niederalkyluracil, ^-Azauracil, 6-Λ zauraeil, 4-Hydroxylamino-5-fluorpyrimidin-2-on, ^-Hydroxy!amino-5-niederalkylpyrimidin-2~on, 4-Hydroxylamino-5~trifluorrnethylpyrimidin-2-on, 4-Hydroxylamino-5-azapyrimidin-2-on, ^-Hydroxylamino-6-azapyrimidin-2-on, ^-Hydroxylaminopyrimidln-2-on und 4-Hydroxylaminopyrimidin-2-thion.

   209881/0740

   28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein ß-D-ribo-Isomer ist.

   29· Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein ß-D-ribo-Isomer ist.

   30. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein a-L-lyxo-Isomer ist.

   31. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein a~L-lyxo-Isomer ist.

   32. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel XV entspricht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch geil
   kennzeichnet, dass A der Formel -CHpOH entspricht.

   34. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formel -CHpJ entspricht.

   35· Verbindung nach Anspruch 32, dadurch ge-

   4
   kennzeichnet," dass A der Formel -CHpN, entspricht.

   36. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formel -CHpOPO(OH)p entspricht,

   37. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch ge- ·

   kennzeichnet, dass A der Formel:

   -CH₀-O-S-NR¹¹R" '

   C- Il

   entspricht.

   209881/0740

   38. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel XVI entspricht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

   39· Verbindung, nach Anspruch ~j>Q, dadurch ge~

   kennzeichnet, dass A~ der Formel -CH, entspricht.

   ho. Verbindung nach Anspruch ~j>Q₃ dadurch ge-

   kennzeichnet, dass A der Formel -CHoNHp entspricht.

   4l. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, die der Formel I entsprechen, wobei A' der Formel -CHpJ entspricht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   B¹Uc)

   (D)

   1 2
   wor'in R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B (Ac) einen Pyrimidin- oder Purinbasenrest der in Anspruch 1 definierten Art darstellt, wobei die .freien Aminogruppen und das Ringstickstoff a torn in der Stellung 1 des Purinbasenrestes durch eine Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen geschützt sind, oder eine Verbindung der Formel:

   • 209881/0740

   B⁴ (AC)

   R¹ II <^XIX>

   worin R ' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutur-g hat unu B (Ac) einen Pyrimidinbasenrest der in Anspruch 1 definierten Art, dessen freie Aminogruppen durch eine Acylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen geschützt sind, darstellt, unter reaktionsfähigen Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Jodfluorid behandelt, wobei die Verbindung der Formel I, v/orin A der Formel -CH_?J entspricht, bzw. die Verbindung der Formel

   Zi
   XV, worin A der Formel -CHgJ entspricht, gebildet v/irä.

   42.. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung ca. 1 bis 2 Stunden lang bei Temperaturen im Bereich von ca. -8o bis +35 ⁰C ausführt.

   4^. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass das Jodfluorid in situ durch Zugabe von Silberfluorid und Jod gebildet wird.

   44. Verfahren nach Anspruch 4^, dadurch gekennzeichnet, days man Molvorhältnisoe irr. Erreich von je ca. 5 bis 20 Mol Silberrnonofluorid und Jod pro Mol

   209881/0740

   Ausgangsrnaterial der Formel D anwendet.

   45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Molverhältnis von Silbermonofluor id zu Jod von ca. 1:1 anwendet.

   46. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Nitromethan verwendet.

   47. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch ge-

   1 2
   kennzeichnet, dass R' und R zusammen eine Gruppe der Formel:

   bilden, v.'obei R^ und R beide Methyl darstellen.

   48.. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel D, worin B einen Purinbasenrest darstellt, mit dem Jodfluorid behandelt.

   49. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung, worin

   1 4

   A bzw. A der Formel -CHpJ entspricht, in das entsprechende S'-Azido-^'-fluornueleosid überführt.

   50. Verfahren nach Anspruch ^9» dadurch ge-

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   kennzeichnet, dass man das erhaltene 5'-Azido-4¹-fluornucleosid, das keine Aminofunktion in dem Basenrest enthält, mit NOBF^ behandelt, um das entsprechende 4'-Fluor-

   1 4 nucleosid herzustellen, worin A bzw. A der Formel -CHpOH entspricht.

   51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit NOBFn in Gegenwart von Acetonitril ausführt.

   52. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 5'-Azido-4'-fluornucleosid durch Photolyse in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Wellenlänge von ca. 290 bis ca. 330 Millimikron und Reduktion des durch die Photolyse gebildeten 5'-Aldehydnucleosides in das entsprechende 4'-Fluornucleosid überführt, worin A bzw. A der Formel -CHpOH entspricht.

   ■ 53· Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel D, worin B einen Pyrimidinbasenrest darstellt, mit dem Jodfluorid behandelt.

   54. Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Forrcel XIX mit dem Jodfluorid behandelt.

   55. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 4'-Fluornucleosid,

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   ι 4'
   worin A bzw. A der Formel -CH₀OH entspricht, in das entsprechende 5'-Phosphatderivat überführt.

   56. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 4'-Fluornucleosid,

   1 ' 4
   worin A bzw. A der Formel -CHpOH entspricht, in das entsprechende 5'-Phosphatderivat überführt.

   57. Verfahren nach" Anspruch 50, dadurch ge-

   kennzeichnet, dass man das erhaltene 4'-FlUOmUcIeOSId,

   τ 4 "

   worin A bzw. A der Formel -CHr,OH entspricht, in das entsprechende 5'-0-Sulfamoylderivat überführt.

   58. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 4'-Fluornucleosid,

   1 4
   worin A bzw, A der Formel -ClTpOH entspricht, in das entsprechende 5'-0-Sulfamoylderivat überführt.

   59· Verfahren nach Anspruch 4l, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der
   Formel I, vforin A der Formel -CHpJ entspricht, oder
   die erhaltene Verbindung der Formel XV, worin A der

   Formel -CH₂J entspricht, in das entsprechende 5'-Desoxy-4'-fluornucleosidderivat bzw. 2^l,5^f~Didesoxj'--4^l-

   fluornucleosidderivat überführt. ' -

   60. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene 5'-Azido~4^!-fluornucleosid in das entsprechende S'-Amino^'-desoxy^V-fluornucleosidderivat bzw. S'-Amino-a¹,5'-didesoxy-4·- fluornucleosidderivat überführt.

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