DE60121425T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-flour-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-flour-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft allgemein Verfahren zur Synthese eines chemotherapeutischen Mittels, das in der Behandlung verschiedener Malignitäten einsetzbar ist. Diese Erfindung betrifft insbesondere verbesserte Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, wobei die anionische Form eines 2-Chlor-6-substituierten Purins mit einer geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose umgesetzt wird, gefolgt vom Umsetzen mit einer geeigneten Base, zum Beispiel Ammoniak, um 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Zwischenverbindungen, die bei der Synthese des 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amins verwendet werden, zum Beispiel 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-alkoxy-9H-purine und bestimmte 2-Chlor-6-substituierte 9-(2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-geschützte-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purine.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Clofarabin [2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin] wies bei Mäusen, die mit P388-Leukämie inokuliert worden waren, Cytotoxizität auf. Wie von Montgomery et al., Synthesis and Biologic Activity of 2'-F1uoro-2-Halo Derivatives of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, S. 397-401, berichtet wurde, ergab Clofarabin eine gute Erhöhung der Lebenszeit von Mäusen, die mit P388-Leukämie inokuliert waren. Das 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin war die wirksamste Verbindung in dem getesteten System. Außerdem wies diese Verbindung im Vergleich zu Fludarabin eine reduzierte Spaltung in vivo der glycosidischen Verbindung auf.
  • Das beschriebene Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin umfaßt ein Verfahren unter Verwendung von 3-O-Acetyl-5-O-benzoyl-2-deoxy-2-fluor-D-arabinofuranosylbromid zur Kopplung mit 2,6-Dichlorpurin, gefolgt von einer Aminierung/Entschützungsfolge (siehe Montgomery et al., 9-(2-Deoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)guanine: A Metabolically Stahle Cytotoxic Analogue of 2'-Deoxyguanosine, Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, S. 2389-2392; und Montgomery et al., Synthesis and Biologic Activity of 2'-Fluoro-2-halo Derivatives of 9-β-Arabinofuranosyladenine, Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, S. 397-401).
  • Allerdings resultierte das beschriebene Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin in niedrigen Gesamtausbeuten an Produkt, typischerweise im Bereich von etwa 13 %. Die beschriebene Kopplungsreaktion produzierte ein Gemisch aus Nukleosiden, aus denen das gewünschte 9-β-Intermediat nach sorgfältiger Chromatographie in nur 32%iger Ausbeute erhalten wurde. Eine direkte Aminierung/Entschützung dieses Materials lieferte das gewünschte 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin plus ein partiell benzoyliertes 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, das eine weitere Basenbehandlung erforderte. Reines 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin wurde nur nach mehreren Umkristallisationen zur Entfernung von Salz und restlichem Benzamid erhalten.
  • Solche ineffizienten Reaktionen werden die Fähigkeit, 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin kommerziell zu produzieren, inhibieren. Somit gibt es einen Bedarf für ein verbessertes Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, das in erhöhten Ausbeuten und/oder verringerten Verfahrensschritten resultiert.
  • Galina V. Zaitseva et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 5, Nr. 24, S. 2999-3002, 1995, beschreibt die Synthese von 2-Chlor-2'-deoxy-2'-fluorandenosin. Eine derartige Synthese umfaßt die Kondensation von 1-O-Acetyl-3,5-di-O-benzoyl-2-deoxy-2-fluor-β-D-ribofuranose mit trimethylsilyliertem 2,6-Dichlorpurin in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid in wasserfreiem Acetonitril bei Raumtemperatur, Isolierung des β-Nukleosids, Umwandlung in Amin über sukzessive Wirkung einer gesättigten Lösung von Ammoniak in 1,2-Dimethoxyethan und dann methanolischem Ammoniak und Gel-Chromatographietrennung. Das Verfahren ist durch geringe Gesamtausbeuten an Produkt gekennzeichnet. Keine der Verbindungen, die durch eine solche Referenz offenbart ist, wird in dieser Anmeldung beansprucht.
  • US-A-4,751,221 offenbart bestimmte 2-Fluor-arabinofuranosylpurin-Nukleoside und ihr Herstellungsverfahren. Keine der Verbindungen, die durch diese Referenz offenbart ist, wird in dieser Anmeldung beansprucht.
  • WO 92/20347 offenbart bestimmte 2-Fluor-2-substituierte Adeninylarabinoside als Antikrebsmittel und ihr Herstellungsverfahren. Keine der Verbindungen, die in dieser Referenz offenbart sind, werden in dieser Anmeldung beansprucht.
  • Ma Tianwei et al., "Synthesis and Anti-Hepatitis B Virus Acitivity of 9-(2-deoxy-2-fluoro-β-L-arabinofuranosyl)purine Nucleosides", Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(17), 2750-2754, bezieht sich auf die Beurteilung der Anti-Hepatitis B-Virus-Aktivität von verschiedenen 9-(Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-9H-purin-Nukleotiden, einschließlich 2-Chlor-9-(deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)adenin (Verbindung 21). Dieser Artikel legt keine Verfahren nahe, die in dieser Anmeldung beansprucht werden, da er sich unter anderem nicht einmal auf die Synthese von 2-Chlor-9-(deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin [Clofarabin) bezieht.
  • EP-A-0 577 303 betrifft spezifisch eine stereoselektive Glycosylierung zur Herstellung eines β-Anomer-angereicherten Nukleosids. Es beschreibt die optionale Umwandlung der Nukleobase in ein Metallsalz durch Zugabe einer Base, zum Beispiel eines Metallalkoxids, legt aber nicht die Reaktion des Produktes ein 2-Chlor-6-substituierten Purins und geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranosyl mit einem Alkoxid unter Bildung eines Zwischenprodukts 2-Chlor-6-alkoxy-purin-Nukleosid nahe. Darüber hinaus legt es kein Ausgangspurin mit einer Chlor-Gruppe in Position 2 nahe und legt nicht die Austauschbarkeit der D- und L-Form der Verbindung nahe. Alle Beispiele darin sind in der D-Form.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Bereitstellung eines Verfahrens zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin in hoher Ausbeute, das folgendes umfaßt: Umsetzen der anionischen Form eines 2-Chlor-6-substituierten Purins mit einer geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose unter Bereitstellung eines 2,6-Dichlor-9-substituierten Purin-Nukleosids. Dieses Produkt wird dann mit einem Alkoxid umgesetzt, um ein 2-Chlor-6-alkoxypurin-Nukleosid bereitzustellen. Diese Verbindung wird dann mit Ammoniak umgesetzt, um 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin durch Umsetzung der anionischen Form eines 2- Chlor-6-substituierten Purins mit einer geschützten und aktivierten 2-Fluor-2-deoxy-D-arabinofuranose unter Bereitstellung eines Reaktionsproduktes, das ein Purin-Nukleosid umfaßt, gefolgt von einer Umsetzung des Purin-Nukleosids mit einer geeigneten Base, zum Beispiel Ammoniak, um 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf neue Zwischenprodukte, die in der Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin eingesetzt werden. Diese Zwischenprodukte umfassen 2-Chlor-6-substituierte 9-(2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-geschützte β-D-arabinofuranoxyl)-9H-purine, wobei der 6-Substituent aus der Gruppe von Azido und Alkoxy ausgewählt ist.
  • Weitere Merkmale und Aufgaben und Vorzüge der Erfindung werden beim Lesen der folgenden Beschreibung deutlich.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform einer Reaktion, die ein Syntheseverfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt. 2 ist eine schematische Darstellung einer alternativen Ausführungsform eines anderen Syntheseverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • 3 ist eine schematische Darstellung einer alternativen Ausführungsform eines weiteren Syntheseverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung.
  • Bester Modus zur Durchführung der vorliegenden Erfindung und verschiedene Modi zur Durchführung der vorliegenden Erfindung
  • 1 stellt eines der Syntheseverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung dar. Diese chemische Reaktion stellt wie in 1 dargestellt ein zweckdienliches Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin(5) in drei Schritten dar, das in Gesamtausbeuten von 44 % resultiert.
  • Für den ersten Schritt wird eine geschützte und eine aktivierte 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose 2 mit einem 2-Chlor-6-substituierten Purin unter Bereitstellung eines Reaktionsproduktes, das ein 9-substituiertes Purin-Nukleosid 3 umfaßt, umgesetzt. In dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die bevorzugte Gruppe in der 6-Position ein Halogen.
  • Das bevorzugte 2-Chlor-6-substituierte Purin in der anionischen Form, das in diesem Reaktionsschema verwendet wird, ist 2,6-Dichlorpurin. Bei spiele für geeignete anionische Formen umfassen Alkalimetallsalze und organische Aminsalze. Alkalimetallsalze umfassen Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze. Die Metallsalze können aus Metallhydriden, zum NaH, KH und LiH oder -Alkoxiden wie zum Beispiel NaOCH3 und KOCH3 erhalten werden.
  • Organische Basen zur Bildung von Aminsalzen umfassen gehinderte starke Aminbasen, zum Beispiel DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en); DBN (1,5-Diazabicylo[4.3.0]non-5-en); Dabco (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan) und N,N-Diisopropylethylamin.
  • Eine bevorzugte anionische Form ist das Natriumsalz. Die anionische Form wird benötigt, um die gewünschten Kopplungsreaktion zu erreichen. Die 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose enthält an den 3- und 5-Hydroxyl-Gruppen Schutzgruppen und eine Aktivierungsgruppe in C-1-Position. Hydroxy-Schutzgruppen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, werden in Kapitel 3 von Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie Hrsg., Plenum Press, New York (1973) und Kapitel 2 von Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T., John Wiley and Sons, New York (1981 und 1999) beschrieben, deren Offenbarungen hier durch Referenz aufgenommen werden. Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxyl-Gruppen umfassen Ester-bildende Gruppen, Carbonate, Alkylether, Arylether, Silylether und Carbonate. Beispiele für geeignete Ester sind Formyl, Acetyl, substituiertes Aceryl, Propionyl, Butinyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenoxycarbonyl, Methoxyacetyl und Toluoyl.
  • Beispiele für Carbonat-Derivate sind Phenoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
  • Beispiele für Alkylether- und Arylether-bildende Gruppen sind Benzyl, p-Chlorbenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, t-Butyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Allyl, Tetrahydrothienyl, 2-Methoxyethoxymethyl.
  • Beispiele für Silylether-bildende Gruppen sind Trialkysilyl, Trimethylsilyl, Isopropyldialkylsilyl, Alkyldiisopropylsilyl, Triisopropylsilyl, t-Butyldialkylsilyl und 1,1,3,3-Tetraisopropyldisiloxanyl.
  • Beispiele für Carbanate sind N-Phenylcarbamat und N-Imidazoylcarbamat.
  • Gemische von Schutzgruppen können verwendet werden, wenn dies gewünscht wird. Beispielsweise kann die 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose 2 zwei Acyl-Gruppe, zwei Ether-Gruppen oder Kombinationen von Acyl- und Ether-Gruppen haben.
  • Beispiele für Aktivierungsgruppen für das C-1 des Kohlenhydrats umfassen Halogen, zum Beispiel Cl, Br und F; Alkylsulfonyloxy, substituiertes Alkylsulfonyloxy; Arylsulfonyloxy und substituiertes Arylsulfonyloxy.
  • Geeignete Alkyl-Substituenten enthalten 1 bis 8 Kohlenstoffatome und typischerweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, zum Beispiel Methyl, Ethyl und Propyl. Eine geeignete Aryl-Gruppe umfaßt Phenyl.
  • Beispiele für Alkyl- und substituierte Alkylsulfonyloxy-Gruppen sind Methansulfonyloxy und 2-Chlorethansulfonyloxy.
  • Beispiele für Aryl- und substituierte Arylsulfonyloxy-Gruppen sind Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy und p-Brombenzolsulfonyloxy, wobei Methansulfonyloxy am meisten bevorzugt ist.
  • Eine bevorzugte Schutzgruppe ist Benzoyl und eine bevorzugte Aktivierungsgruppe ist Brom. Eine spezifische Verbindung, die als Zuckerverbindung 2 verwendet werden kann, ist 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid, wie es durch C.H. Tann et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 3644-3647 hergestellt wird; die Offenbarung dieser Literaturstelle wird durch Bezugnahme hier aufgenommen.
  • Das Purin und das aktivierte Kohlenhydrat-Derivat werden typischerweise in annähernd äquivalenten Mengen oder mit einem Überschuß des Purins und typischerweise etwa 1:1 bis 3:1, vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 1,5:1 und bevorzugter etwa 1:1 bis etwa 1,2:1 Purin zu aktiviertem Kohlenhydrat-Derivat eingesetzt.
  • Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 100°C, typischer etwa 20°C bis etwa 70°C und vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 40°C und bei normalen atmosphärischen Drücken durchgeführt. Wenn es gewünscht wird, können allerdings höhere oder niedrigere Drücke verwendet werden. Dieser Schritt des Verfahrens dauert bis zur Vollständigkeit etwa 3 bis etwa 24 Stunden.
  • Die Reaktion der oben beschriebenen Purin-Verbindung 1 mit dem Arabinofuranosezucker 2 findet vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels statt. Ein solches Lösungsmittel kann ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel, zum Beispiel Aceteon, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylacetamid, und Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan sein.
  • Wenn die Reaktion des Purin 1 und des Arabinofuranosezuckers 2 vollständig ist, kann des Reaktionsgemisch filtriert werden und das Lösungsmittel kann verdampft werden, bis ein Schaum erhalten wird. Der Schaum kann an Flash-Silica unter Verwendung von Isopropylacetat/Hexan oder einer beliebigen anderen geeigneten Lösung als Elutionsmittel gereinigt werden. Die Fraktionen, die das gewünschte 9-β-Isomer enthalten, können kombiniert werden und zu einem Rückstand eingeengt werden, der aus Ethanol kristallisiert werden kann, wodurch das gewünschte 9-substituierte Purin-Nukleosid 3 erhalten wird.
  • Für den nächsten Schritt wird das 9-substituierte Purin-Nukleosid 3 mit einem Alkoxy umgesetzt, um das entsprechende 2-Chlor-6-alkoxypurin-Nukleosid 4 zu erhalten. Das Alkoxid ist vorzugsweise ein Alkalimetallalkoxid und am bevorzugtesten Natriummethoxid.
  • Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 100°C, typischer etwa 20°C bis etwa 40°C und bei normalen atmosphärischen Drücken durchgeführt. Auf Wunsch können höhere oder niedrigere Drücke angewendet werden. Dieser Schritt des Verfahrens nimmt zur Vollendung typischerweise etwa 3 bis etwa 24 Stunden in Anspruch.
  • Darüber hinaus erfolgt dieser Schritt des Verfahrens vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wobei ein bevorzugtes Lösungsmittel ein Alkohol ist, der dem in der Reaktion verwendeten Alkoxid entspricht. Nach Beendigung kann das Reaktionsgemisch mit einem Ionenaustauschharz behandelt werden, filtriert werden und zu einem Rückstand eingeengt werden. Ein im Handel verfügbares Ionenaustauschharz, das sich für diesen Zweck als nützlich erwiesen hat, ist Dowex 50WX8-400-Ionenaustauschharz.
  • Das gewünschte 6-Alkoxypurin-Nukleosid 4 kann aus dem Rückstand abgeleitet werden, der in diesem Schritt erhalten wird, und zwar durch mehrmaliges Verreiben des Rückstands mit Hexan, gefolgt vom Dekantieren des überstehenden Liquors. Der so erhaltene Rückstand kann dann entweder umkristallisiert werden oder anstelle eines Umkristallisierens in kaltem Isopropylalkohol aufgeschlämmt werden, wodurch 6-Alkoxypurin-Nukleosid 4 erhalten wird.
  • Schließlich kann 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) durch Umsetzen des 6-Alkoxypurin-Nukleosids 4 und Ammoniak erhalten werden.
  • Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 120°C und typischer etwa 70°C bis etwa 100°C, und typischerweise bei Drücken, die in einem dicht verschlossenen Gefäß bei den obigen Temperaturen erzeugt werden, durchgeführt. Dieser Schritt des Verfahrens nimmt bis zur Vollendung typischerweise etwa 12 Stunden bis etwa 24 Stunden in Anspruch.
  • Dieser Schritt des Verfahrens kann in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Der Ammoniak liegt typischerweise als alkoholische Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol oder Ethanol (typischerweise gesättigt bei 5°C) vor. In einer bevorzugten Ausführungsform findet diese Reaktion in einer Stainless-Steel-Bombe bei 80°C (65 psi) statt. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das Lösungsmittel entfernt werden und der Rückstand in refluxierendem Methanol aufgelöst werden und vorzugsweise heiß filtriert werden. Beim Abkühlen kann das rohe Produkt 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) durch Filtration isoliert werden. Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden, um hochqualitatives 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) zu ergeben. Weitere Umkristallisierungen von eingeengten Filtraten aus Methanol sind optional, um zusätzliches 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) zu erhalten.
  • Was 2 angeht, so stellt sie ein anderes Reaktionsschema gemäß der vorliegenden Erfindung zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) dar.
  • Im ersten Schritt wird eine geschützte und aktivierte 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose 2 mit der anionischen Form eine 2-Chlor-6-substituierten Purin 1 umgesetzt, um ein Reaktionsprodukt bereitzustellen, das ein 9-substituiertes Purin-Nukleosid 3 umfaßt. Beispiele geeigneter Substituenten in der 6-Position umfassen Gruppen, zum Beispiel Amino, geschützte Amino-Gruppen, Azido und Alkoxy, wobei Amino bevorzugt ist. Geeignete Alkoxy-Gruppen sind Methoxy und Ethoxy.
  • Geeignete Amino-Schutzgruppen sind Acyl, Imino und Carbamate. Geeignete Acyl-Gruppen sind Acetyl-, Benzoyl-, p-Methoxybenzoyl, 2-Methylbutyryl und Pivaloyl.
  • Eine geeignete Imino-Gruppe ist Dimethylaminomethylen.
  • Geeignete Carbamate sind Isobutyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-Carbamate.
  • Das bevorzugte Purin ist die anionische Form von 2-Chlor-6-aminopurin. Beispiele für geeignete anionische Formen umfassen Alkalimetallsalze und organische Aminsalze, wie sie oben bei der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung diskutiert wurden. Bevorzugte anionische Formen sind das Natriumsalz und Aminsalze, zum Beispiel DBU.
  • Die 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranoxyl-Gruppierung enthält Schutzgruppen an den 3- und 5-Hydroxyl-Gruppen und eine Aktivierungsgruppe in der C-1-Position.
  • Beispiele für geeignete Schutzgruppen und Aktivierungsgruppen sind die, die oben für die erste Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung diskutiert wurden.
  • Eine bevorzugte Schutzgruppe ist Benzoyl und eine bevorzugte Aktivierungsgruppe ist Brom.
  • Eine spezifische Verbindung, die als Zuckerreaktant 2 verwendet werden kann, ist 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid.
  • Das Purin und das aktivierte Kohlenhydrat-Derivat werden typischerweise in etwa äquivalenten Mengen oder mit einem Überschuß des Purins und typischer etwa 1:1 bis etwa 3:1, vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 1,5:1 und bevorzugter etwa 1:1 bis etwa 1,2:1 Purin zu dem aktivierten Kohlenhydrat-Derivat verwendet.
  • Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 100°C, typischer etwa 20°C bis etwa 70°C und vorzugsweise etwa 20°C bis etwa 40°C und bei normalen atmosphärischen Drücken durchgeführt. Allerdings können, wenn es gewünscht wird, höhere oder niedrigere Drücke verwendet werden. Dieser Schritt des Verfahrens nimmt typischerweise etwa 3 bis etwa 96 Stunden zur Vervollständigung in Anspruch.
  • Die Reaktion der oben beschriebenen Purin-Verbindung 1 mit dem Arabinofuranosezucker 2 erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Ein solches Lösungsmittel kann ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylacetamid, und Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan sein.
  • Nach Beendigung der Reaktion des Purin 1 und des Arabinofuranosezuckers 2 kann das Reaktionsgemisch filtriert werden und das Lösungsmittel kann verdampft werden, bis ein Schaum erhalten wird. Der Schaum kann an Flash-Silica unter Verwendung von Isopropylaceton/Hexan oder einer anderen geeigneten Lösung des Elutionsmittels gereinigt werden. Die Fraktionen, die das gewünschte 9-β-Isomer enthalten, können kombiniert werden und zu einem Rückstand eingeengt werden, der dann aus Ethanol umkristallisiert wird, um das gewünschte 9-substituierte Purin-Nukleosid 3 zu ergeben.
  • Wenn die Gruppe in der 6-Position Amino oder eine geschützte Amino-Gruppe ist, kann das gewünschte 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) erhalten werden, indem das Purin-Nukleosid 3 und eine Base, zum Beispiel Ammoniak und/oder ein Alkalimetallalkoxid, zum Beispiel Natriummethoxid, ein Alkalimetallcarbonat, zum Beispiel Natriumcarbonat und ein Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Lithiumhydroxid, umgesetzt werden. Dieser Schritt des Verfahrens mit diesen Gruppen wird typischerweise bei Temperaturen etwa –20°C bis etwa 80°C und typischer etwa 0°C bis etwa 50°C und typischerweise bei Drücken, die in einem dicht verschlossenen Gefäß bei den obigen Temperaturen erzeugt werden, durchgeführt. Dieser Schritt des Verfahrens nimmt zur Vervollständigung etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden in Anspruch.
  • Wenn die Gruppe in der 6-Position Azido ist, kann das gewünschte 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) erhalten werden, indem das Purin Nukleosid 3A mit einem Reduktionsmittel, zum einem Hydrierungsmittel, umgesetzt wird, um die Azido-Gruppe zu einer Amino-Gruppe zu reduzieren, und dann mit einer Base, wie oben diskutiert (siehe 3) umgesetzt wird. Der Reduktionsschritt kann zum Beispiel durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, zum Beispiel Platin oder Palladium, durchgeführt werden. Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise bei etwa normalen Raumtemperaturen und einem Druck von etwa 1 atm bis etwa 3 atm durchgeführt. Wenn darüber hinaus die Gruppe in der 6-Position Azido ist, kann die Reihenfolge der Reaktionsschritte umgekehrt werden. Das gewünschte 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) kann insbesondere auch erhalten werden, indem das Purin-Nukleosid 3 mit einer Base, wie oben diskutiert wurde, umgesetzt wird und dann mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, um die Azido-Gruppe zu einer Amino-Gruppe zu reduzieren.
  • Wenn die Gruppe in der 6-Position Alkoxy ist, kann das gewünschte 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) erhalten werden, indem das Purin-Nukleosid 3 mit Ammoniak umgesetzt wird.
  • Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise bei etwa normalen Raumtemperaturen bis etwa 120°C und typischer bei etwa 70°C bis etwa 100°C und typischerweise bei Drücken, die bei den obigen Temperaturen in einem verschlossenen Behälter erzeugt werden, durchgeführt. Dieser Schritt des Verfahrens nimmt zur Vollendung typischerweise etwa 12 Stunden bis etwa 24 Stunden in Anspruch.
  • Dieser Schritt des Verfahrens wird typischerweise in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen zur Umwandlung von 3 in 5 umfassen eine Verwendung von Ammoniak oder Natriummethoxid. In den Beispielen, in denen die Gruppe (R in 3 in 2) Amino, geschütztes Amino, zum Beispiel Acylamino, Imino und Carbamat ist, besteht eine bevorzugt Ausführungsform darin, Natriummethoxid bei etwa 0°C bis normalen Raumtemperaturen zu verwenden. Alternativ kann Ammoniak eingesetzt werden.
  • Der Ammoniak, wenn er verwendet wird, liegt typischerweise als alkoholische Lösung, zum Beispiel in Methanol oder Ethanol (typischerweise gesättigt bei 5°C) vor. In einer bevorzugten Ausführungsform findet diese Reaktion bei Raumtemperatur in einer Stainless-Steel-Bombe statt. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das Lösungsmittel entfernt werden und der Rückstand kann in refluxierendem Methanol gelöst werden und vorzugsweise wird heiß filtriert. Nach dem Abkühlen kann das rohe Produkt 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) durch Filtration isoliert werden. Das Produkt kann aus Methanol umkristallisiert werden, um hochqualitatives 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) zu ergeben. Weitere Umkristallisationen der eingeengten Filtrate aus Methanol sind optional um zusätzliches 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (5) zu erhalten.
  • Ein Fachmann auf diesem Gebiet wird leicht sehen, daß eine gewisse Modifikation an den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung, die oben ausgeführt sind, durchgeführt werden können. Eine weitere Erläuterung der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Beispielen gegeben, welche nicht dazu konstruiert sind, die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Beispiele erläutern die einzelnen Schritte des oben beschriebenen Erfindungsverfahrens.
  • Beispiel 1
  • 2,6-Dichlor-9-(2-deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin (3) (1, R'=Cl)
  • Eine Suspension von 2,6-Dichlorpurin (4,0 g, 21,2 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (130 ml) mit Raumtemperatur wurde mit NaH (916 mg, 60%ig in Öl, gewaschen mit Heptan, 22,9 mmol) behandelt und das Gemisch wurde 15 Minuten unter Argon gerührt. Zu dieser gerührten Suspension wurde eine Lösung von 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid (C.H. Tann, et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 3644-3647; 9 g, 21,3 mmol) in Acetonitril (29 ml) tropfenweise gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und mit Acetonitril und Chloroform gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zu einer glasartigen Masse eingeengt. Eine Chloroform-Lösung dieses Rückstands wurde auf eine Flash-Säule aufgebracht, die Silicagel 60 (70-230 mesh, E. Merck) enthielt. Eine Elution mit Chloroform lieferte reinen Fraktionen, die kombiniert wurden und siedendem Ethanol kristallisiert wurden, wodurch 1,6 g (14 %) reines Produkt erhalten wurde (HPLC, 100 % 9-β). Material aus weniger reinen Fraktionen wurde aus Chloroform mit 5°C kristallisiert, 6,3 g (56 %) (HPLC, 97 % 9-β, 3 % 9-α). Nach Strukturbestätigung durch 1H-NMR wurde dieses Material direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
  • Beispiel 2
  • 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin (4)
  • 2,6-Dichlor-9-(2-deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin (3) (4,7 g, 8,85 mmol), das in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde in wasserfreiem Methanol (200 ml) mit Raumtemperatur suspendiert. Zu diesem Gemisch wurde eine 25 Gew.%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (2,23 ml, 9,75 mmol) in einer Portion gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde die Reaktion eine klare Lösung. Nach 20 Stunden wurde die Reaktion mit einem starken Kationenaustauschharz (Dowex 50 × 4 (H+]) neutralisiert, nach 15 Minuten gesammelt und mit Methanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde einer Verdampfung unterzogen und lieferte einen Gummi, der mit zwei Portionen Petrolether, 30 bis 60°C, (dekantiert) verrieben wurde. Das verbleibende Material wurde in heißem 2-Propanol (30 ml) gelöst (zur Klarheit filtriert) und die Lösung wurde bei Raumtemperatur Kristalle abscheiden gelassen, bevor sie über Nacht abgekühlt wurde (5°C). Das Produkt wurde gesammelt, mit eiskaltem 2-Propanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, 1,7 g (60 %), Sp. 199–200°C (HPLC, 98 %). Flash-Chromatographie des eingeengten Filtrats (Silicagel 60, 70-230 mesh, E. Merck) mit 95,5 Chloroform-Methanol als Lösungsmittel lieferte zusätzliches Material; 0,55 g (20 %), Sp. 196–197°C (HPLC, 96 %).
  • Beispiel 3
  • 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofurnosyl)-9H-purin-6-amin (5)
  • 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin (4) (6,2 g, 19,5 mmol), das wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde in eine Stainless-Steel-Druckbombe mit 300 ml Ethanol, das mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt war (0°C) gegeben. Der dicht verschlossene Behälter wurde für 16 h bei 18°C erwärmt. Zu der unvollständigen Reaktion wurde mehr ethanolisches Ammoniak (30 ml) gegeben und das Erhitzen wurde für 4 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionslösung, die eine Spur Ausgangsmaterial enthielt, wurde zu einem weißen Schaum eingeengt, der aus heißem Methanol (75 ml) kristallisierte, 5,1 g. Dieses relativ reine Material wurde in refluxierendem Methanol (110 ml) gelöst, filtriert, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, dann abgeschreckt. Reine Titelverbindung wurde in zwei Chargen erhalten, insgesamt 4,6 g (78 %) Sp. 231°C (HPLC, 99 %).
  • Beispiel 4
  • 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin (3) (2, R=Amino)
  • Eine Suspension von 2-Chloradenin (21 mg, 0,12 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (2,5 ml) mit Raumtemperatur wurde tropfenweise mit 98 % DBU (18 μl, 0,12 mmol) behandelt und das Gemisch 25 min unter Argon gerührt. Zu dieser gerührten Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid (2) (48 mg, 0,1 mmol) in Acetonitril (0,8 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid (2) verbraucht war. Nach 96 Stunden wurde unlösliches Material durch Filtration entfernt und mit CHCl3 gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zu einem Rückstand eingeengt, der in CHCl3 gelöst wurde. Diese Lösung wurde auf eine präparative Silicagel-Platte (Analtech, 10 × 20 cm, 1000 μm) aufgebracht, die zweimal in 97:3 CHCl3/MeOH entwickelt wurde. Produktbanden wurden mit 1:1 CHCl3/MeOH extrahiert und die Extrakte wurden unter Erhalt weißer Feststoffe eingeengt, 16 mg (28 %) (HPLC, 100 % 9-β) und 20 mg (34 %) (HPLC, 97 % 9-α).
  • Die obige Beschreibung und die Beispiele der vorliegenden Erfindung sind nicht beschränkend anzusehen und es wird klar sein, daß ein Fachmann leicht Variationen dieser Beschreibung finden wird, die im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sein sollen.

Claims (44)

  1. Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, das folgendes umfasst: a) Umsetzen der anionischen Form eines 2-Chlor-6-substituierten Purins mit einer geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose; b) Umsetzen des Produkts aus a) mit einem Alkoxid, um 2-Chlor-6-alkoxy-purin-Nukleosid bereitzustellen; und c) Umsetzen des 2-Chlor-6-alkoxy-purin-Nukleosids mit Ammoniak, um das 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen; wobei das 2-Chlor-6-substituierte Purin an Position 6 mit Halogen, Amino oder einer geschützten Aminogruppe substituiert ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die 6-substituierte Gruppe in dem 2-Chlor-6-substituierten Purin Halogen ist.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die 6-substituierte Gruppe in dem 2-Chlor-6-substituierten Purin Chlor ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die anionische Form ein Alkalimetallsalz oder ein organisches Aminsalz ist.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die anionische Form ein Alkalimetallsalz ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Alkalimetall Natrium ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Schutzgruppe an den 3- und 5-Hydroxylen der 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Acylgruppe, Ethergruppe und Kombinationen daraus, und wobei die aktivierende Gruppe am C-1 der 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen-, Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonylgruppen.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Umsetzung des 2-Chlor-6-substituierten Purins mit der 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose in Gegenwart eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels stattfindet.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylacetamid und einem Ether.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Alkoxid ein alkalisches Metallalkoxid ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das Alkoxid Methoxid ist.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Alkoxid Natriummethoxid ist.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktion von Schritt b) in Gegenwart eines Lösungsmittels stattfindet.
  15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Lösungsmittel ein Alkohol, korrespondierend zu dem Alkoxid von Schritt b) ist.
  16. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin Schritt c) in Gegenwart eines Lösungsmittels stattfindet.
  17. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei das Lösungsmittel ein Alkohol ist.
  18. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Ammoniak als alkoholische Lösung vorliegt.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die alkoholische Lösung Methanol oder Ethanol ist.
  20. Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, das folgendes umfasst: a) Umsetzen der anionischen Form eines 2-Chlor-6-substituierten Purins mit einer geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose; wobei die 6-substituierte Gruppe in dem 2-Chlor-6-substituierten Purin gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino, geschütztem Amino und Alkoxy; und dann b) Umsetzung mit Ammoniak, um das 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die 6-substituierte Gruppe in dem 2-Chlor-6-substituierten Purin gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Amino und geschütztem Amino.
  22. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die 6-substituierte Gruppe in dem 2-Chlor-6-substituierten Purin Amino ist.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die 6-substituierte Gruppe in dem 2-Chlor-6-substituierten Purin Alkoxy ist.
  24. Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei das Alkoxy Methoxy oder Ethoxy ist.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die anionische Form ein Alkalimetallsalz oder ein organisches Aminsalz ist.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die anionische Form ein Alkalimetallsalz ist.
  27. Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das Alkalimetall Natrium ist.
  28. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die anionische Form ein organisches Aminsalz ist.
  29. Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das organische Aminsalz DBU ist.
  30. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die Schutzgruppe an den 3- und 5-Hydroxylen der 2-Deoxy-2-fluor-2-arabinofuranose gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Acylgruppe, Ethergruppe und Kombinationen daraus, und wobei die Aktivierungsgruppe am C-1 der 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen-, Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonylgruppen.
  31. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die 2-Deoxy-2-Fluor-D-arabinofuranose 2-Deoxy-2-fluor-3,5-di-O-benzoyl-α-D-arabinofuranosylbromid ist.
  32. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die Umsetzung des 2-Chlor-6-substituierten Purins mit der 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose in Gegenwart eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels stattfindet.
  33. Verfahren gemäß Anspruch 32, wobei das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylacetamid und einem Ether.
  34. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei Schritt b) in Gegenwart eines Lösungsmittels stattfindet.
  35. Verfahren gemäß Anspruch 34, wobei das Lösungsmittel ein Alkohol ist.
  36. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei der Ammoniak als alkoholische Lösung vorliegt.
  37. Verfahren gemäß Anspruch 36, wobei die alkoholische Lösung Methanol oder Ethanol ist.
  38. Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, das folgendes umfasst: a) Umsetzen der anionischen Form eines 2-Chlor-6-substituierten Purins mit einer geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D- arabinofuranose, wobei die substituierte Gruppe ein Amino oder geschütztes Amino ist; und dann b) Umsetzen mit einer Base, um das 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen.
  39. Verfahren gemäß Anspruch 38, wobei die Base ein Alkalimetallalkoxid ist.
  40. Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin, das folgendes umfasst: a) Umsetzen der anionischen Form von 2-Chlor-6-azido-Purin mit einer geschützten und aktivierten 2-Deoxy-2-fluor-D-arabinofuranose; b) Umsetzen mit einem Reduktionsmittel; und c) Umsetzen mit einer Base, um das 2-Chlor-9-(2-deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amin bereitzustellen.
  41. Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei die Base Ammoniak ist.
  42. Verfahren gemäß Anspruch 40, wobei die Base eine Alkalimetallalkoxid ist.
  43. Die Verbindung 2-Chlor-6-alkoxy-9-(2-deoxy-2-fluor-3,5-doppelt geschütztes-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin.
  44. Die Verbindung 2-Chlor-6-azido-9-(2-deoxy-2-fluor-3,5-doppelt geschütztes-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin.
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