CH496002A - Verfahren zur Herstellung von Dinucleosid-2',5'- und 3',5'-phosphaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dinucleosid-2',5'- und 3',5'-phosphaten

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CH496002A
CH496002A CH1350066A CH1350066A CH496002A CH 496002 A CH496002 A CH 496002A CH 1350066 A CH1350066 A CH 1350066A CH 1350066 A CH1350066 A CH 1350066A CH 496002 A CH496002 A CH 496002A
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ribofuranosyl
phosphate
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arabinofuranosyl
benzoyl
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CH1350066A
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Raymond Hanze Arthur
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Upjohn Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Dinucleosid-2',5'- und 3',5'-phosphaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dinucleosid-2',5' und 3',5'-phosphaten, bei denen eine der Nucleosidgruppen eine   9-B-D-Ribofuranosyl-7-    -deazapurin-2' -yl- oder eine   9a-D-Ribofuranosyl-7-dea-    zapurin-3'-ylgruppe ist.



   Die neuen Verbindungen werden durch die folgenden Formeln dargestellt:
EMI1.1     
  in welchen X ein Wasserstoffatom, eine   α-Hydroxy-    oder ss-Hydroxygruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-.



  Amino- oder Acylaminogruppe, in der die Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2-12 Kohlenstoffatomen stammt, eine Thio- oder Alkylthiogruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Y eine Cytosin-l-yl-, Uracil-l-yl-,   Thymin.1-yl.,    Adenin-9-yl-, Guanin-9-yl-, 6-Mercaptopurin-9-yl-, Ura   cil-3 -yl-,      5-Fluoruracil-1-yl-,    5-Chloruracil-l-yl-,   5-Brom-    uracil-l-yl-,   5-Joduracil-l-yl-,      5-Trifluormethyluracil-l-    -yl-, Hypoxanthin-9-yl-, Xanthin-9-yl-, 5-Methylcytosin   - 1-yl-,    3-Methylcytosin-l-yl-, 2,6-Di-aminopurin-9-yl-, 5 -Hydroxymethylcytosin-1-yl-, 7-Deazaadenin-9-yl, 6 -Mercapto-7-deazapurin-9-yl-, 7-Deazahypoxanthin-9-yloder 6-Azauracil-1-yl-Gruppe bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   9-p-D-Ribofuranosyl-7-dea-    zapurin der Formel    (m   
EMI2.1     
 in der T eine Triphenylmethyl-, (p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl- oder bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe und Z' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Acylaminogruppe, in der die Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen stammt, eine Thio- oder Alkylthiogruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten, mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 in der X' ein Wasserstoffatom, eine   sc-OAc-    oder B-OAc -Gruppe, in der Ac eine Acylgruppe einer   Kohienwas-    serstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist,

   und Y' eine N4-Acylcytosin-l-yl-,   Uracil-1-yl-,    Thymin-1-yl-, N6-Acyladenin-9-yl-, N -Acylguanin-9-yl-, 6-Mercaptopurin-9-yl-, Uracil-3-yl-, 5-Fluoruracil-1-yl-, 5-Chloruracil-1-yl-, 5-Bromuracil-1-yl-, 5-Joduracil-1-yl-, 5-Trifluormethyluracil-1-yl-, Hypoxanthin-9-yl-, Xanthin -9-yl-, N4-Acyl-5-methylcytosin-1-yl-, N4-Acyl-3-methylcytosin-1-yl-, N2,N3-bis-(Acylamino)-purin-9-yl, N4-Acyl -5-O-acylmethylcytosin-l-yl-,   N6-Acyl-7-deazaadenin-9-    -yl-, 6-Mercapto-7-deazapurin-9-yl-, 7-Deazahypoxanthin -9-yl- oder eine 6-Azauracil-l-yl-Gruppe, wobei die Acylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bedeutet,

   in Gegenwart eines Carbodiimid-Kondensationsmittels unter Bildung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln  
EMI3.1     
 kondensiert und nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit einer Base bei einer Temperatur von 200 bis 1000C und dann mit einer Säure hydrolysiert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel IV des erfindungsgemässen Verfahrens können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI3.2     
  
EMI4.1     

Es besteht auch die Möglichkeit, die Verbindungen der Formeln Va und Vb zu den Verbindungen der Formeln
EMI4.2     
  bei niedrigerer Temperatur als   2O0C    und verhältnismässig kurzer Zeit zu hydrolysieren. In diesen Formeln haben die Substituente Y' und Z' die weiter oben angegebene Bedeutung.



   Die als Reaktionsteilnehmer verwendeten Verbindungen der Formel XII werden vorzugsweise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
EMI5.1     

Die hier angeführten Substituenten X, X', Y, Y' und Ac haben die weiter oben angeführte Bedeutung.



   Die senkrechte Wellenlinie   f    mit Substituenten an beiden Enden zeigt an, dass die Substituenten in   sc-Stellung    (unterhalb der Ringebene) oder in   ,8-Stellung    (oberhalb der Ringebene) stehen.



   Beispiele für Acylgruppen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, wie sie vorstehend verwendet werden, sind Acetyl-, Propionyl-, Butyril-, Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, Undecanoyl-, Lauroyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-,   p-Toluoyl -,      p-Cyclopentylpropionylgruppen    und dgl.  



   Die heterocyclischen Reste Y können erhalten werden, wenn ein Wasserstoffatom aus der Stammverbindung an der durch die Zahl vor der Endsilbe    -yl*    angegebenen Stellung entfernt wird. Die Reste Y werden daher durch folgende Formeln dargestellt:
EMI6.1     


<tb>  <SEP> NH2
<tb>  <SEP> O
<tb> t <SEP> ss <SEP> H-N3 <SEP> CH
<tb>  <SEP> Yi
<tb>  <SEP> C <SEP> y <SEP> tos <SEP> n <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Uraci <SEP> l-l-yl <SEP> Thymin-1-yl
<tb>  <SEP> (a) <SEP> (b) <SEP> (c)
<tb> 
EMI6.2     
 Adenin-9-yl Guanin-9-yl  (d) (e)
EMI6.3     
 o-Mercaptopurin-9-yl Uracil-3-yl  (f) (g)
EMI6.4     
 5-Fluoruracil-1-yl 5-Chloruracil-1-yl 5-Bromuracil-1-yl  (h) (i) (j)  
EMI7.1     
 5-Joduracil-l-yl  (k)   5-Trifluormethyl uracil-1-yl     (1) Hypoxanthin-9-yl  (m)
EMI7.2     
 Xanthin-9-yl  (n) 5-Methylcytosin-1-yl  (o) 3-Methylcytosin
1-yl  (p)
EMI7.3     

   
 2,6-Diaminopurin-9-yl 5-Hydroxymethylcytosin-1-yl  (q) (r)
EMI7.4     
 7-Deazaadenin-9-yl 6-Mercapto-7-deazapurin-9-yl  (s) (t)
EMI7.5     
 7-Deazahypoxanthin-9-yl 6-Azauracil-1-yl  (u) (v)  
Die vorstehenden Verbindungen, z. B. das Uracilradikal (b), und die substituierten Uracilreste (c), (g), (h), (i), (j), (k) und (1), werden hier vorzugsweise in der Ketoform und nicht in der tautomeren Enolform angegeben.



  Jedoch können andere der vorstehenden Reste in ihrer tautomeren Form angegeben werden. Z.B. sind der Cytosinrest und die substituierten Cytosinreste (a) und (o) in der Aminoform angeführt, sie können jedoch gleichfalls auch in der tautomeren Iminoform wiedergegeben werden. In chemischen Verbindungen, wie beispielsweise den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, können derartige Formen häufig in einem Gleichgewichtsgemisch vorliegen.



   Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden diejenigen Stellungen im N-heterocyclischen Rest sowie im Zuckerrest des Moleküls geschützt, die sich mit Phosphorsäure oder dem Phosphorylierungsmittel umsetzen können und gleichzeitig die gewünschten Stellungen 2' oder 3' und 5' offen zu lassen, um sich mit dem Phosphorylierungsmittel umzusetzen. Das Verfahren kann zwar in Abhängigkeit von dem jeweiligen Nucleosid und dem schützenden Mittel leicht variieren.



   Bei Herstellung der Ausgangsverbindungen wird ein   9- p - D - Ribofuranosyl -7- deazapurin    (I) vorzugsweise zuerst in die Ätherverbindung der Formel IV übergeführt.



  Wenn die Verbindung der Formel I eine Aminogruppe hat, sollte die Verbindung in der Regel mit einem Acylierungsmittel, im allgemeinen in Pyridin, behandelt werden, um die entsprechende Esterverbindung der Formel II zu ergeben, die an der 2'-, 3'- und 5'-Stellung verestert ist und wenigstens eine zusätzliche Acylgruppe an der Aminogruppe hat. Die Verbindung II kann dann mit einer Base selektiv hydrolysiert werden, um eine Verbindung III zu ergeben, die nur eine Acylgruppe enthält, nämlich an der Aminogruppe, wie z. B. eine N-Acetyl-,   N"Benzoyl-,    N-Phenylacetyl-, N-Lauroylgruppe und dergleichen.

  Die Verbindung   IIT    wird gewöhnlich mit einer Triphenylchlor- oder Triphenylbrommethanverbindung behandelt, bei der zusätzlich die eine oder andere Phenylgruppe in der Parastellung durch eine Methoxygruppe ersetzt sein kann, um den entsprechenden Äther der Formel IV zu ergeben, der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukt dient.



   Wenn das jeweilige   9-,8-D-Riboguranosyl-7-dezapurin    in der 6-Stellung ein Wasserstoffatom, eine Thio- oder Acylthiogruppe aufweist oder eine andere Gruppe, die nicht acyliert werden kann, sind die Stufen I bis III in der Regel unnötig. Eine Verbindung I mit derartigen Substituenten kann unmittelbar durch Verätherung mit Triphenylchlormethan oder Triphenylbrommethan in die Verbindung IV übergeführt werden.



   Die Verbindung der Formel IV wird dann mit einer Verbindung der Strukturformel XII in Gegenwart eines   Carbodiid-Kondensiermittels.    wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, kondensiert. Die beiden Dinucleosidphosphate Va und Vb können voneinander durch Chromatographie getrennt werden, falls dies erwünscht ist, oder sie werden erfindungsgemäss für die anschliessende Säure-Hydrolyse, vorzugsweise mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten organischen Säuren, insbesondere mit 80prozentiger wässriger Essigsäure, zur Entfernung der 5'-Äthergruppe umgesetzt oder vor oder nach der Säurehydrolyse mit einer Base zur Entfernung von in den Molekülen vorliegenden Acylgruppen umgesetzt. Auf diese Weise erhält man die neuen Verbindungen VIc und VId.



  Wenn die Base bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei 0 bis 100 C, und für einen kurzen Zeitraum, z. B. bis zu 30 Minuten oder kürzer, verwendet wird, werden gewöhnlich Acylgruppen der Estergruppen entfernt, jedoch bleiben die Aminoacylgruppen, wie z. B. an dem   N6-    Atom (VIa und VIb). Werden bei der Basehydrolyse strengere Bedingungen angewendet, z. B. höhere Temperaturen oder längere Reaktionszeiten oder beides, dann wird die Acylgruppe an einer Aminogruppe gleichfalls entfernt (Vlc und Vld).



   Die neuen Verbindungen der Formeln VIc und VId sowie auch die Verbindungen der Formeln VIa und VIb zeigen in vitro eine erhebliche cycotoxische Wirkung insbesondere gegenüber KB-Tumorzellen sowie gegen Viren, insbesondere verschiedene Herpes, Coe und Vaccinia-Viren. Aus diesem Grunde können die Produkte zur Reinigung von Glasgegenständen und Instrumenten verwendet werden, die bei der Züchtung von Gewebekulturen bei der Virus- und Tumorforschung Anwendung finden. Sie können ferner zum Waschen von herausgeschnittenem Tumorgewebe verwendet werden, das zur Transplantation in Tiere verwendet werden soll, um das Wachstum von KB-Tumor-Zellen zu verhindern, die sonst in das Umgebungsgewebe ausgestreut oder auf andere Teile des   Tierkörpers    übertragen würden.

  Die antivirale Wirkung kann auch dazu verwendet werden, Kulturen von Mikroorganismen herzustellen, die frei von Virusphagen sind, z. B. phagenfreie, Antibiotika produzierende Streptomyceskulturen. Die Verbindungen der Formeln VIa und VIb, bei denen die ZGruppe eine Aminogruppe ist, d.h. 7-Deazaadenin, sind gleichfalls eng mit dem Adenin verwandt, das eines der natürlichen Bausteine der Deoxynucleinsäuren (DNA) ist. DNA reguliert die Proteinsynthese und steuert die Genbildung der Zellen. Künstliche Nucleotide, die 7-Deazaadenin statt Adenin enthalten sind daher für fortgeschrittene wissenschaftliche biochemische Untersuchungen von grossem Wert.



   Die Synthese der Ausgangsstoffe der Formeln I und XII werden in den Herstellungsbeispielen erläutert.



   Bei der Herstellung von Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren kann eine bestimmte Verbindung der Formel I mit einem Acylierungsmittel, z. B. Acylchlorid oder das Säureanhydrid von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, in einem organischen Lösungsmittel acyliert werden. Als Lösungsmittel können Pyridin. Picoline oder Lutidine verwendet werden, wobei Pyridin bevorzugt wird. Beispiele für Acylchloride und Acylbromide, die für diese Umsetzung vorzugsweise verwendet werden, sind Acetylchlorid, Acetylbromid, Benzoylchlorid, Cyclohexancarbonylchlorid, Anisoylchlorid,   Äthylbenzoylchlorid,    Methylbenzoylbromid,   ;5-Cyclopentylpropionylchlorid,    Lauroylchlorid. Decanoylchlorid, Octanoylchlorid, Octanoylbromid und dergleichen. 

  Beispiele für Säureanhydride sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Phenylessigsäureanhydrid, Phenylpropionsäureanhydrid, Hexanonsäureanhydrid und dergleichen. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die Acylierung in trockenem Pyridin bei Raumtemperatur zwischen 20 und 300 C 1 bis 48 Std.



  unter kontinuierlichem Rühren durchgeführt. Danach kann der Stoff nach herkömmlichen Verfahren zum Beispiel durch Giessen der Pyridinlösung in Wasser, Dekantieren des Wassers und Reinigen des rückständigen Stoffes nach bekannten Verfahren, wie z. B. Chromatographie, Extraktion, Umkristallisation oder eine Kombination dieser Verfahren, gewonnen werden. Das auf diese Weise erhaltene   9-(2',3',5',-Triacyl9-ribufuranosyl)-      -deazapurin, das bei einer aminosubstituierten Verbindung zusätzliche Acylgruppen haben kann, wie z. B. im Fall einer 6-Acylamino- oder 6-Diacylaminoverbindung, wird dann gewöhnlich mit einer Base, wie z. B. wässrigem Natriumhydroxyd, wässrigem Ammoniumhydroxyd, wässrigem Lithiumhydroxyd, Natriummethoxyd oder Kaliummethoxyd, bei niedriger Temperatur, z.

  B. 0 bis 100 C, vorzugsweise etwa bei 00, 10 bis 50 Minuten behandelt, unter Bildung der Verbindung der Formel III, die noch eine acylierte Aminogruppe aufweist.



   Die Verbindung III kann dann mit einem Verätherungsmittel in einem basischen organischen Lösungsmittel behandelt werden. Als Verätherungsmittel werden im allgemeinen Triphenylchlormethan, Triphenylbrommethan (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlor- (oder brom-)-methan und bis-(p-Methoxyphenyl)-diphenylchlor- (oder -brom-)-methan und bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylchlor (oder -brom-)-methan verwendet. Als organische Base können Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Alkylpyridine, z. B. Picoline, Lutidine, Äthylpyridine, Diäthylpyri   dine    und dergleichen verwendet werden, wobei Pyridin bevorzugt wird. Die Umsetzung kann bei 0 bis 1160 C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit bei Raumtemperatur liegt insbesondere zwischen 6 Std. und 10 Tagen.



  Bei der bevorzugten Ausführungsform wird ein   9-p-D-Ri-    bofuranosyl-7-deazapurin (III) in Pyridinlösung mit Triphenylchlormethan, (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlormethan od. bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylchlormethan oder den Bromanalogen derselben 6 Std. bis zu 10 Tagen gerührt.



  Dann kann das Produkt nach herkömmlichen Verfahren gewonnen werden, wie z. B. durch Giessen des Gemischs in Wasser und Abtrennen des Produkts, nachdem es auskristallisiert ist. Das Produkt kann nach üblichen Verfahren gereinigt wenden, z. B. durch Umkristallisation, beispielsweise aus Aceton. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung IV, ein   9-(5'-0-Triphenylmethyl-ss-D-ribo-    furanosyl)-7-deazapurin, kann jedoch auch unmittelbar aus einer Verbindung der Formel I, in der Z nicht acylierbar ist, durch Verätherung derselben nach dem gleichen Verfahren, das zur Verätherung der Verbindung III verwendet wurde, erhalten werden. Wenn sich Z nicht acylieren lässt sind die Formeln I und III identisch.



   Die Verbindung IV wird dann erfindungsgemäss mit einem Nucleosid-5'-phosphat der Formel XII kondensiert. Die Kondensation wird. vorzugsweise mit äquimolaren Mengen der Verbindungen IV und XII, in Gegenwart eines Kondensationsmittels und insbesondere in einem wasserfreien Lösungsmittel vorgenommen. Als wasserfreie Lösungsmittel können Pyridin, Picolin, Lutidin und andere alkylsubstituierte Pyridine sowie Dimethylformamid, Diäthylformamid und dergleichen verwendet werden. Als Kondensationsmittel werden Dialkylund   Dicycloalkylcarbodiimide    bevorzugt, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid.

  Andere Verbindungen, die verwendet werden können, sind   Dimethylcarbodiimid,    Di   äthylcarbodiimide,    Dipropylcarbodiimid,   Dipentylearbe-    diimid,   Dicyclopentylcarbodiimid,    Dicyclooctylcarbodiimid, Dicycloheptylcarbodiimid und dergleichen. Die Umsetzung lässt sich vorzugsweise zwischen   0     und dem Siedepunkt des Gemischs durchführen, etwa   11 60C    wenn Pyridin verwendet wird. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Raumtemperatur, d.h. bei   20-230    C. Bei etwa 250 C beträgt die Reaktionszeit gewöhnlich 1 bis 10 Tage, üblicherweise 2 und 6 Tage. Um grosse Ausbeuten zu erzielen, werden vorzugsweise die Umsetzung und das Lösungsmittel strikt wasserfrei gehalten.

  Bei Beendigung der Umsetzung kann man Wasser zusetzen, um das überschüssige Kondensationsmittel zu zersetzen, das zu einer   N,N-disubstituierten    Harnstoffverbindung umgewandelt wird. die wasserunlöslich ist und daher abfiltriert werden kann. Man erhält ein Gemisch der Produkte Va und Vb, die nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt werden können, z. B. durch Konzentrieren der wässrigen Lösung, vorzugsweise im Vakuum, zur Entfernung des überschüssigen Lösungsmittels, Extrahieren der Verunreinigungen mit wasserunlöslichen Lösungsmitteln, wie z. B. Petrol äther, Diäthyläther, Dibutyläther und dergleichen und Konzentrieren der wässrigen Schicht. Oft bewirkt man üblicherweise zur Gewinnung des Produkts eine Kolloidbildung, und dann kann das Produkt weiter nach herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisation.



  Chromatographie, Elektrophorese und dergleichen, gereinigt werden. Die Produkte Va und Vb können ferner voneinander durch Chromatographie, Lösungsmittelverteilung in einem Craig-Apparat, Chromatographie und Elektrophorese getrennt werden. Die Verbindungen Va und Vb werden dann in beliebiger Reihenfolge einer Basenhydrolyse und einer Säurenhydrolyse unterworfen, um die Acylgruppen die Triphenylmethylgruppe oder die substituierte Triphenylmethylgruppe, die ein Teil der Äthergruppe darstellt. zu entfernen. Wenn alle   Acylgruppe    pen entfernt werden sollen, wird   z.B.    Ammoniak in wässrigem Methan oder in wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur 1 bis 48 Std., gewöhnlich 4 bis 24 Std., verwendet.

  Anstelle von Ammoniumhydroxyd oder Ammoniak in Methanol können auch wässriges Natriumhydroxyd oder Ammoniak in Methanol können auch wässriges Natriumhydroxyd, wässriges Kaliumhydroxyd wässriges Lithiumhydroxyd, wässriges Bariumhydroxyd und dergleichen verwendet werden. Die Basen werden üblicherweise in einer Konzentration von der 0,5 n bis zu 4 n verwendet, jedoch können auch niedrigere oder höhere Konzentrationen verwendet werden. Wenn eine Acylgruppe oder eine Aminogruppe beibehalten werden soll, während die die Acylgruppen bildenden Ester entfernt werden sollen, kann die Umsetzung bei einer niedrigen Temperatur, z. B. 0 bis   5     C bei einer kurzen Reaktionszeit, gewöhnlich 30 Minuten bei Natriumhydroxyd-, Kaliumhydroxyd- od. Lithiumhydroxydkonzentrationen von 0.5 n bis 1,5 n vorgenommen werden.

 

   Die Triphenylmethylgruppe wird vorzugsweise aus der Verbindung Va und Vb durch Säurehydrolyse entweder mit verdünnter Mineralsäure oder einer wässrigen organischen Säure, insbesondere mit 80prozentiger wässriger Essigsäure, während 2 bis 48 Std. entfernt.



   Die entstehenden gelösten Verbindungen können nach herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Abdampfen der Lösungsmittel. Entfernen der flüchtigen Reaktionsteilnehmer durch Konzentration im Hochvakuum, Ausfällen der anorganischen nichtflüchtigen Produkte und Entfernen derselben durch Filtrieren und schliesslich Chromatographieren der erhaltenen Produkte und Auswaschen der Kolonnen, im allgemeinen mit wässrigen Salzlösungen, wie z. B. Triäthylenammoniumbicarbonat, Natriumformat und dergleichen, gewonnen werden.



   Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.  



   Präparat I   9-p-D-Ribof uranosyl-7-deazaadenin    (Sparsomycin A oder Tubercidin) durch Fermentation
EMI10.1     

Eine Bodenschrägkultur von Streptomyces sparsogenes var. sparsogenes NRRL 2940 wurde zum Impfen einer Reihe von 500 ccm Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils   100 ccm    eines Impfmediums enthielten, das aus den folgenden Bestandteilen bestand: Glukosemonohydrat 25 g    Pharmamedia     25 g Leitungswasser bis zu insgesamt 1 Liter   Pharrnamedia  ist ein handelsübliches Baumwollsamenöl, das von der Firma Traders Oil Mill Co, in Forth Worth, Texas,
USA hergestellt wird.



   Der pH-Wert des Impfmediums vor der Sterilisation betrug 7,2. Der Impfstoff wurde 2 Tage bei 280 C auf einem Gump-Rotationsschüttler bei 250   U 1 Min    gezüchtet.



   Der Inhalt eines Kolbens der vorstehend beschriebenen Art   (100 ccm)    wurde zum Impfen eines 20-Liter   Behälters    verwendet, der 15 Liter des vorstehend beschriebenen sterilen Impfmediums (S-1) plus 1   ccm/Liter    Specköl enthielt. Der Inhalt des Behälters wurde 24 Std.



  bei   280    C, einer Belüftung von 101/Min. und einer Bewegung von 400 U/Min. gezüchtet.



   Der Inhalt des vorstehend beschriebenen Tanks wurde dann dazu benutzt, einen 380-Liter-Fermentor zu beimpfen, der 250 Liter eines sterilen Mediums folgender Zusammensetzung enthielt: Glukosemonohydrat 10 g/l Dextrin 15 g/l    Pharmamedia     20 g/l  Wilson's Peptonflüssigkeit Nr. 159  5 g/l Specköl 2 ccm/l Leitungswasser Restmenge  Wilson's Peptonflüssigkeit Nr. 159  ist ein Präparat aus hydrolysierten Proteinen tierischen Ursprungs.



   Die Fermentation dauerte dann 113 Std., in denen die Temperatur auf 280 C gehalten wurde, filtrierte Luft mit einer Geschwindigkeit von   100 1/Min.    zugeführt und das Material mit 20 U/Min. bewegt wurde. Während der Fermentation wurden 1850 ccm Specköl als Antischaummittel zugesetzt.



  B. Gewinnung von Sparsomycin A
Die bei der vorstehenden Fermentation erhaltene gesamte Brühe wurde von dem erhaltenen pH-Wert von 7,1 mit 350 ccm (konzentrierter) Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,4 eingestellt und unter Verwendung von 3,6prozentiger Diatomenerde als Filterhilfe filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 0,2 Teilen entionisiertem Wasser gewaschen, die klare Brühe sowie das Waschwasser (280 Liter) wurde mit 300 ccm 50prozentigem wässrigen Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,35 eingestellt und über Nacht bei 100 C stehengelassen. Die klare Brühe wurde dann mit 50 ccm 50prozentigem wässrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und eine Stunde mit   1 prozentiger    entfärbender Kohle und 3prozentiger Diatomeenerde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Kohlekuchen wurde mit 0,2 Teilen 20prozentigem wässrigen Aceton gewaschen.

  Der gewaschene Kohlekuchen wurde zweimal mit 0,4 Teilen 50prozentigem wässrigen Aceton ausgewaschen, mit konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und die Eluate wurden vereinigt. Das vereinigte Acetoneluat (721) wurde mit 30 ccm 50prozentigem wässrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 6,4 eingestellt und zu einer wässrigen Lösung von 40 Liter eingeengt.



  Das Konzentrat wurde auf einen pH-Wert von 5,9 eingestellt und gefriergetrocknet. Es wurden   447 g    lyophilisiertes Material erhalten.



   Weitere   1126 g    wurden durch zweimaliges Wiederholen der vorstehend beschriebenen Fermentation und durch anschliessende Gewinnung erhalten. Das vereinigte lyophilisierte Material (1573 g) wurde bei 400 C eine Stunde in 10 Liter Methanol dispergiert. Unlösliches Material wurde abfiltriert und dreimal mit 500 ccm warmem Methanol (400C) gewaschen. Die Methanolextrakte und Waschwasser wurden vereinigt (11,5 Liter) und im Vakuum auf eine trockenes Präparat konzentriert, dessen Gewicht 321 g (HRV-25,3) betrug und das 1,25 Bioeinheiten Proteus vulgaris pro ccm aufwies.



  C. Reinigung des Sparsomycins A   Trenn kolonne   
300g des vorstehenden Präparats (HRV-25,3) wurden in eine Trennkolonne gegeben, die auf die folgende Weise entwickelt wurde. Unter Verwendung von gleichen Volumen (350 Liter) des Puffermittels nach McIlvaine mit einem pH-Wert von 6.0 und Methyläthylketon wurde ein Lösungsmittelsystem hergestellt. Eine Dispersion mit einem Gehalt von 9,6 kg Diatomit in 60 Liter der oberen Phase und 4,8 Liter der unteren Phase des vorstehenden Lösungsmittelsystems wurde in eine Kolonne von 30 cm gegossen und mit Stickstoff bei 0,28 kg/cm2 abgedeckt. Die Kolonnenbeschickung wurde in 3 Liter der unteren Phase gelöst, in 1920g Diatomit dispergiert und genügend von der oberen Phase zugegeben, um sie beweglich zu machen.

  Die Beschickung wurde sorgfältig auf den oberen Teil der Kolonnenschicht gegeben, die mit einer Schicht Seesand abgedeckt wurde. Die Kolonne wurde mit dem Lösungsmittel der oberen Phase bei einer Geschwindigkeit von   2 1/Min.   



  ausgewaschen. Es wurden 4-Liter-Fraktionen gewonnen  mit Ausnahme zu Beginn und am Ende der Kolonne, wo 20-Liter-Fraktionen gewonnen wurden. Die Fraktionen wurden konzentriert und die Biaktivität wurde in P. vulgaris enthaltenden Schalen ermittelt. Zu diesem Zeitpunkt des Verfahrens wurde die Trennung von Sparsomycin und Sparsomycin A bewirkt. Eine weitere Behandlung führte zur Reinigung dieser Komponenten und schliesslich wurde kristallines Material erhalten.



   Die aus der oberen zur Abtrennung verwendeten Kolonne erhaltenen Fraktionen 24 bis 34 einschliesslich enthielten die   Sparsomycin-(9-1r-D-Ribofuranosyl-7-de-    azaadenin) Komponente.



  Reinigung des Sparsomycin A
Die Sparsomycin A-Komponente wurde auf folgende Weise gereinigt und kristallisiert: Die aus der vorstehend beschriebenen Trennkolonne (Teil C erhaltenen Fraktionen 11 bis 20 enthielten die Sparsomycin A-Komponente.



  Diese Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck Konzentriert und   7,2 g    kristallines Material gewonnen. Diese Kristalle wurden in 400 ccm Wasser und 50 ccm 0,1 n HCI gelöst. Die Lösung wurde leicht erhitzt, um das Lösen zu erleichtern und dann filtriert. Die klare Lösung wurde mit 50prozentigem wässrigen Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt und im Kühlschrank 5 Std. abgekühlt. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,65 g des Präparats   ADA-102,1    zu ergeben. 2 g dieses Präparats wurden dann in 75 ccm Wasser und 20 ccm 0,1 n HCI gelöst. Diese klare Lösung wurde mit 50prozentigem wässrigen Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt. Die Kristallisation begann unmittelbar.

  Die Lösung wurde bei 250 C 7 Std. abgestellt, dann wurden die Kristalle gewonnen, mit 25 ccm Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,52 g des Präparats ADA 105,1 zu   ergeben    Der Schmelzpunkt dieses Materials lag bei 247,8 bis 2500 C, die optische Drehung lag bei   [a]D25    =   -    620 (c = 0,718 in 0,1 n HCI), das Äquivalentgewicht lag bei 269, der pKa'-Wert in Wasser bei 5,07 und das Ultraviolettspektrum zeigte folgende Werte:
Wasser   270 mg,    a = 44,14
0,01 n   H.,SO4    227   mull,    a = 85,28    271zum    a = 40,82
0,01 n KOH 270   mu,    a = 43,50
Eine charakteristische IR-Absorption wurde bei folgenden Frequenzen, ausgedrückt in   cm-l    ermittelt:

   3350 (S) 1426 (M) 1042 (S) 3250 (S) 1370 (M)   (öl)    1017 (S) 3145 (S) 1351 (M) 992 (S) 3095 (S) (Schulter) 1306 (M) 953 (W) 2880 (S)   (öl)    1276 (W) 912 (W) 2810 (S)   (öl)    1255 (S) 903 (M) 1895 (W) 1241 (M) 867 (M) 1640 (S) 1198 (W) 852 (W) 1592 (S) 1160 (W) 842 (W) 1553 (M) 1134 (M) 799 (W) 1502 (M) 1120 (M) 715 (W) 1475 (M) 1093 (M) 704 (S) 1458 (S)   (öl)    1080 (M) 675 (M) 1445 (M) (Schulter) 1055 (M) 658 (M) Elementaranalyse für   C11H14N404:    berechnet: C 49,62 H 5,30 N 21,04 gefunden: C 49,81 H 5,20 N 20,92    9-9-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin    (Sparsomycin A) wurde ausserdem auf andere Weise aus der Fermentationsbrücke gewonnen und gereinigt. Die Fermentation wurde nach dem in A beschiebenen Verfahren durchgeführt.

  Die gesamte Brühe (AJW-63) wurde mit 365 ccm konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und unter Verwendung von 6prozentiger Diatomeenerde als Filterhilfe filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 0,1 Volumen entionisiertem Wasser gewaschen und das Waschwasser wurde zu der klaren Brühe zugegeben. Die klare Brühe wurde dann mit 400 ccm 50prozentigem wässrigen Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt und eine Stunde mit Iprozentiger entfärbender Kohle und 3prozentiger Diatomeenerde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Kohlekuchen wurde mit 0,1 Teilen entionisiertem Wasser und 0,2 Teilen 20prozentigem wässrigen Aceton gewaschen. Die gewaschene Kohle wurde zweimal mit 0,4 Teilen 40prozentigem wässrigen Aceton, das mit konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert worden war, ausgewaschen und die Eluate wurden vereinigt.

  Die vereinigten Acetoneluate wurden dann mit 53 ccm   50pro-    zentigem wässrigen Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 4.8 gebracht, zu einer wässrigen Lösung eingeengt und gefriergetrocknet, um   284 g    des Präparats WMH32,6 zu ergeben, das in der Gewebekultur eine Wirksamkeit von 9 KBE/mg zeigte.   100 g    dieses Präparats wurden zugegeben, um den nicht wirksamen Stoff auszufällen. Aus dem obenschwimmende Methanoläther wurden zwei Ausbeuten an kristallinem Material dadurch erhalten, dass man das Lösungsmittel langsam abdampfte. Diese Präparate wurden vereinigt und erneut in 35 ccm Wasser und 5 cm 0,1 n HCI gelöst. Die Lösung wurde dann filtriert und mit 50prozentigem wässrigem Natriumhydroxyd auf einem pH-Wert von 9,4 eingestellt.



  Das kristalline Sparsomycin A wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 480 mg des Präparats ADA 140,1 zu ergeben. Der Schmelzpunkt dieses Stoffes lag bei 247,8 bis 2500 C. Die optische Drehung betrug   [a]D25      - 610    (c = 0,908 in 0,1 n HCI), das Äquivalentgewicht betrug 270, der pKa'-Wert in Wasser lag bei 5,05 und das Ultraviolettspektrum zeigte folgende Werte:
Wasser   269,5mal,    a = 44,27
0,01 n   H!SO4    227   ms,    a = 86,06
271   m,    a=41,35    0,01 n KOH    270   m,    a = 43,61
Eine charakteristische IR-Absorption wurde bei den folgenden Frequenzen ausgedrückt in   cm-1    ermittelt: 

   3400 (S) 1480 (S) 1092 (S) 3310 (S) 1462 (S)   (öl)    1084 (M) 3240 (S) 1425 (S) 1057 (M) 3220 (S) 1370 (M)   (öl)    1045 (S) 3140 (S) 2355 (S) 1020 (S) 2950 (S)   (öl)    1342 (M) 995 (S) 2920 (S)   (öl)    1310 (S) 955 (M) 2850 (S)   (öl)    1285 (M) 912 (M) 2620 (M) 1280 (M) 905 (M) 1910 (W) 1260 (S) 870 (S) 1650 (S) 1245 (S) 852 (W) 1645 (S) 1200 (M) 843   (W)    1600 (S) 1164 (M) 800 (M) 1526 (S) 1147 (S) 715 (S) 1510 (M) 1125 (M) 702 (S)   Elementaranalyse für   C11H14N4O4:    berechnet: C 49,62 H 5,30 N 21,04 gefunden: C 49,62 H 5,04 N 20,81
Die vorstehenden charakteristischen Werte für Sparsomycin A stehen in gutem Einklang mit den in der Literatur für Tubercidin angegebenen Werten, siehe Anzai, K: G. Nakamura und S.

  Suzuki: A new antibiotic, tubercidin. J. Antibiotics, Ser. A, Seiten 201 bis 204, Sept. 1954. Es wird jedoch kein Verfahren beschrieben, nach dem Tubercidin gewonnen werden kann.



   Andere Deazapurine werden aus Sparsomycin A hergestellt, wie im einzelnen von John E. Pike u.a. in Journal of Hetrocyclic   Chemistry,    Bd., Seite 159 (1964) beschrieben wird. Zu den auf diese Weise hergestellten Verbindungen gehören   9-0-D-Ribofuranosyl-7-deazapu-    rin. 9-ss-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin, 9-ss -D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin und dergleichen.



   Präparat 2
N8,N9-Dibenzol-9-(2',3',5-tri-O-benzoyl-ss-D  -ribofuranosyl)-7-deazaadenin
Eine Lösung von 1,25 g Sparsomycin A (9-p-Ribofuranosyl)-7-deazaadenin in 25 ccm Pyridin, wurde auf eine Temperatur von 0 bis 50 C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 38 ccm Benzoylchlorid gegeben. und man liess das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nachdem es bei derselben etwa 20 Minuten gestanden hatte, wurde die Lösung in Eiswasser gegossen. und die so erhaltenen Feststoffe wurde filtriert, getrocknet und aus einem Aceton-Wasser-Gemisch   umkri-    stallisiert. Das Rohmaterial - 3,56 g - mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182 C wurde aus 40 ccm Aceton und 4 ccm Wasser umkristallisiert, und man erhielt, 2,7 g N5,N6-Dibenzoyl-9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-ss-D- -ribofuranosyl)-7-deazaadenin mit einem Schmelzpunkt bei 187 bis   l880C.   



  Analyse für   C3"H30NOf;:    berechnet: C 70,04 H 4,60 N 7,10 gefunden: C 70,40 H 4,46 N 7,40
Präparat 3
9-(2',3',5'-tri-O-Acetyl-ss-D-ribofuranosyl)-6  -hydroxy-7-deazapurin
Auf die in Präparat 2 beschriebene Weise wurde   9-p-    -D-Ribufuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin in einer Pyridinlösung mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von 9 -(2',3',5'-tri-O-Acetyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-hydroxy-7 -deazapurin umgesetzt.



   Auf die gleiche in Präparat 2 beschriebene Art wurden andere   N6,N6-di-Acyl-9-(2',3',5'-tri-O-acyl-,B-D-ribo-    furanosyl)-7-deazaadenine dadurch hergestellt, dass man   9-p-D-Ribufuranosyl-7-deazaadein    mit einem Acylierungsmittel umsetzte, wie beispielsweise Acylchlorid, Acylbromide oder Säureanhydride von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

  Zu weiteren repräsentativen Verbindungen, die auf diese Weise hergestellt werden, gehören N5,N6-Dipropionyl-9-(2',3',5-tri-O-propionyl-ss-D-ribufuranosyl)-7-deazaadenin; N6,N6-di-Butyryl-9-(2',3',5'-tri-O-butyryl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin;   N6,N6-Divaleryl-9-(2',3',5'-tri-O-valeryl-.a-D-ribufurano-    syl)-7-deazaadenin;   N6,N6-Dihexanoyl-9-(2',3',5'-tri-O-hexanoyl-ss-D-ribu-    furanosyl) -7-deazaadenin;   N6,N6-Dioctanoyl-9-(2' .3 ',5 '-tri-O-octanoyl-p-D-ribu-    furanosyl)-7-deazaadenin;   N6,N6-Di-decanoyl-9-(2',3',5'-tri-O-decanoyl-&num;-D-ribo-    furanosyl)-7-deazaadenin; N6,N8-Diphenylpropionyl-9-(2',3',5'-tri-O-phenylpropionyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin; N6,N8-Dianisoyl-9-(2',3',5'-tri-O-anisoyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin und dergleichen.



   Präparat 4
N4-benzoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin
Eine Lösung von 0.5 g N6,N6-Dibenzoyl-9-(2',3',5'-tri -O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin in 25 ccm wasserfreiem Methanol und 25 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad mit   0,5 ccm    einer Lösung behandelt, die 25% Natriummethylat in Methanol enthielt. Die Reaktion, die durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel (50%   Aceton- < (Skelly-    solve B -Hexane) verfolgt wurde, war nach 6 Stunden beendet. Die Lösung wurde im Gefrierfach eines Kühlschrankes über Nacht aufbewahrt, dann wurden die Natriumionen abfiltriert, das Filtrat wurde konzentriert, und man erhielt einen Sirup, der aus Isopropylalkohol und anschliessend aus Methanol-Isopropyl-Alkohol umkristallisiert wurde.

  Man erhielt 65 mg   N6-Benzoyl-9-0-D-    -ribofuranosyl-7-deazaadenin mit einem Schmelzpunkt bei 181 bis 1820 C.



  Analyse für C18H18N4O5 (370,36): berechnet: C 58,37 H 4,90 N 15,13 gefunden: C 58,42 H 4,96 N 14,96
Präparat 5
N6-Acetoxy-9-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin
Auf die in Präparat 4 beschriebene Weise wurde N6 -Acetoxy-9-(2',3',5'-tri-O-acetyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin in einem Eisbad 4 Stunden hydrolysiert, und man erhielt   N6-Acetoxy -9- - D -    ribofuranosyl-7-deazaadenin.



   Nach dem Verfahren des Präparats 4 werden andere N6-Acyl-9-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin dadurch hergestellt, dass man wahlweise   N6,N6-Diacyl-9-(2',3'*5'-tri-    -O-acyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin herstellt. Zu den auf diese Weise hergestellten entsprechenden Verbindungen gehören N6-Propionyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin, N6-Butyryl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin, N6-Valeryl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin, N6-Hexanoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin, N6-Octanoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin,   N6-Nonanoyl-9-p-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin,    N6-Decanoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin,   N6-Phenylpropionyl-9-,8-D-ribofuranosyl-7-deazaad nin    und dergleichen.



   Präparat 6
N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenyl methyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin
Eine Lösung von 1,5 g (4,05 Millimol) N6-Benzoyl-9   -,3-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin    und 1,8 g (6,08 Milli  mol) p-Methoxyphenyldiphenylchlormethan wurde in   30ccm    Pyridin 4 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 240 C) umgesetzt. Diese Lösung wurde im Hochvakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Benzol kristallisiert, und man erhielt drei Ausbeuten von   1.31 g    N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 1710 C.

  Nach einer weiteren Umkristallisation erhielt man analysenreines Material mit einem Schmelzpunkt bei 170 bis 1710 C.



  Analyse für   C3sH.X3NtO.;:    berechnet: C 71,01 H 5,33 N 8,72 gefunden: C 70,86 H 5,58 N 9,38
9,34
Präparat 7
9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)    -7-deazapudn   
Nach dem in Präparat 6 beschriebenen Verfahren wurde   9-3-D-Ribofuranosyl-7-deazapurin    in einer Pyridinlösung mit Tritylbromid (Tripheny]brommethan) unter Bildung von 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazapurin umgesetzt.



   Präparat 8
9-[5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D ribofuranosyl]-6-mercapto-7-deazapurin
Nach dem in Präparat 6 beschrieben Verfahren wurde 9-ss-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin in Pyridin mit (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlormethan unter Bildung von 9-[5'-O-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl -ss-D-ribofuranosyl]-6-mercapto-7-deazapurin umgesetzt.



   Präparat 9
9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6 hydroxy-ribofuranosyl-7-deazapurin
Nach dem in Präparat 6 beschriebenen Verfahren wurde 9-ss-D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von 9 -(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-hydroxy-7 -deazapurin umgesetzt.



   Präparat 10
9-(5'-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6    rnethyl-mercapto-7-dea:apiinn    (A) 9-ss-D-Ribofuranosyl-6-methylmercapto-7-deaza prrrin
Eine Lösung von 9   -D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-    -deazapurin (1 g) in 8 ccm 0,4 n Natriumhydroxyd wurde bei etwa 240 C 10 Minuten geschüttelt, wobei 0,21 ccm Methyljodid in Teilmengen zugegeben wurden. Eine weitere Menge von 1,3 ccm 0,4 n Natriumhydroxyd wurde zugegeben, und die Lösung wurde wiederum mit 0,21 ccm Methyljodid geschüttelt. Man liess das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, und gab es anschliessend über Nacht während 20 Stunden bei etwa 0 bis 50 C in einen Kühlschrank.

  Die Feststoffe, die sich abtrennten, wurden filtriert, über Natriumhydroxyd getrocknet, mehrere Minuten mit 6 ccm absolutem Methanol unter Rückfluss gehalten und unter Bildung weisser Nadeln, die abfiltriert wurden, abgekühlt.



  Dieses weisse Material war   9-9-D-Ribofuranosyl-6-me-      thylmercapto-7-deazapurin.   



  (B) 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6    -methylmercapto-7-deazapurlk   
Nach dem Verfahren des Präparats 6 wurde   9-3-D-    -Ribofuranosyl-6-methylmercapto-7-deazapurin mit Triphenylbrommethan in Pyridin unter Bildung von   -O-Triphenylmethyl-fi-D-ribofuranosyl)-6-methylmercap-    to-7-deazapurin umgesetzt.



   Verwendet man in Präparat 10 A anstelle von Methyljodid ein anderes niederes Alkyljodid, z.B. Äthyljodid, Propyljodid, Isopropyljodid, Butyljodid. Isobutyljodid und dergleichen, so erhält man andere 9-ss-D-Ribofurano- syl-6-mercapto-7-deazapurine, wie z. B.



     9. ss-D-Ribofu ranosyl-6-äthylmercapto-7-deazapurin; 9-,3-D-Ribofuranosyl-6-propylmercapto-7-deazapurin; 9-,5-D-Ribofuranosyl-6-isopropylmercapto-7-deazapurin; 9-a-D-Ribofuranosyl-6-butylmercapto-7-deazapurin    und dergleichen.



   Nach dem Verfahren des Präparats 6 können diese Verbindungen in der   5'-Stellung    mit Triphenylmethyl und substituierten Triphenylmethylhalogeniden veräthert werden. Auf diese Weise erhaltene entsprechende Verbindungen sind beispielsweise:    9-(5'-0-Triphenylmethyl-l-D-ribofuranosyl-6-äthylmer-    capto-7-deazapurin:   9-(5'-O-Triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl)-6-propyl-    mercapto-7-deazapurin;   9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl-6-isopropyl-    mercapto-7-deazapurin;   9-(5'-0-Triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl-6-butylmer-    capto-7-deazapurin;   9-(5'-0-Triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl)-6-isobutyl-    mercapto-7-deazapurin;   9-[5'-O-(Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-p-D-ribo-    furanosyl]-6-äthylmercapto-7-deazapurin:

  :   9-[5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-,B-D-ribo      furanosyl]-6-butylmercapto-7-deazapurin    und dgl.



   Nach dem in Präparat 6 beschriebenen Verfahren können auch andere N6-Acyl-9-(5'-O-triphenylmethylund p-methoxy-substituierte   Triphenyl-P-D-ribofurano-    syl)-7-deazanine dadurch erhalten werden, dass man ein N5-Acyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin mit einem entsprechenden Verätherungsmittel umsetzt, wie zum Beispiel Triphenylchlormethan, Triphenylbrommethan, (p - Methoxyphenyl) - diphenylchlormethan. (p - Methoxyphenyl) - diphenylbrommethan. bis - (p - Methoxyphenyl) -phenylbrommethan oder bis-(para-Methoxyphenyl)-phenylchlormethan und dergleichen. 

  Zu den auf diese Weise erhaltenen entsprechenden Verbindungen gehören:   N6-Propionyl-9-(5' -O-triphen ylmeth yl-B-D- ribofu rano-    syl)-7-deazaadenin;   N6-Butyryl-9-(5'-O-triphenylmethyl-,3-D-ribofuranosyl)-    -7-deazaadenin;   N6-Valeryl-9-(5'-O-triphenylmethyl-a-D-ribofuranosyl)-    -7-deazaadenin;   N6-Lauroyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-    -7-deazaadenin:

  :   N6-Hexanoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-    -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;   Nd-Acetyl-9-[5'-0-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-lB- -D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;        N6-Hexanoyl-9-[5' -O-bis-(p-methoxyphenyl)-phenylme-    thyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;    N6-Octanoyl-9-tS'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-    -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin; N6-Decanoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;    N6-Undecanoyl-9-[S'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylme- thyl-B-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;    N6-Acetyl-9-[5'-O-bis-(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin; N6-Propionyl-[5'-O-bis-(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;

  ;   N6-Heptanoyl-9-[5' -O-bis-(p-methoxyphenyl)-phenyl-    methyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;    NG-Anisoyl-9- [5 '-O-bis-(p-methoxyphen yl) -phenylmethyl- -13-D-ribofuranosyll-7-deazaadenin;    N5-Diphenylacetyl-9-[5'-O-bis-(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;   N';-Lauroyl-9-[5'-0-bis-(p-methoxyphenyl)-phenylme-    thyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin;   Na-(,5-Cyclophenylpropionyl)-9-[5'-0-bis(p-methoxyphe- nyl)-diphenylmethyl-,8-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin; NG-Phenylpropionyl-9-[5 '-O-bis-(p-methoxyphenyl)-phe-    nylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin und dgl.



   Präparat   II   
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin
Zu einer Lösung von   10 g      l-ss-D-Arabinofuranosyl-    cytosinhydrochlorid in 200 ccm Pyridin wurden 12 g Triphenylchlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (23 bis 260 C) eine Woche lang gerührt. Anschliessend wurde es unter Rühren in 3 Liter Eiswasser gegossen, woraufhin sich 1-(5' -O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin abtrennte. Das öl verfestigte sich nach Abstellen mit Wasser über Nacht, und die Feststoffe wurden filtriert, dann zerkleinert. sorgfältig mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit 200 ccm siedendem Heptan zerrieben, das Gemisch wurde filtriert, wobei das unlösliche Material auf einem Sinterglastrichter gesammelt wurde.

  Die Feststoffe wurden nochmals mit Teilmengen von je 250 ccm siedendem Aceton gewaschen, das 1 g Aktivkohle enthielt   ( Darco    G 60 ). Die heisse Suspension wurde zur Entfernung der Aktivkohle filtriert, das Filtrat wurde auf einem Dampfbad bis auf ein Volumen von etwa 75 ccm abdestilliert und auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man ein kristallines Produkt erhielt. Dieses wurde auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit Teilmengen von je 25 ccm Aceton, nach vorherigem Kühlen mit Eis, gewaschen.



  Dann wurde das Produkt getrocknet, und man erhielt 13 g 1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cy tosin mit einem Schmelzpunkt von 227,5 bis 2280 C unter Zersetzung.



  Analyse für C29H27N3O5; berechnet: C 69,26 H 5,61 N 8,86 gefunden: C 69,09 H 5,67 N 8,93
Auf die gleiche Weise kann man   1'-[5'-0-(p-Meth-    oxyphenyl)-diphenyl-methyl- oder   1 -[S'-O-bis-(p-Meth-    oxyphenyl)-phenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl]-cytosin dadurch erhalten, dass man Cytosinarabinosid oder dessen Hydrochlorid in einer Pyridinlösung mit (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlormethan oder bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylchlormethan bei einer Temperatur zwischen 0 und 600 C unter ständigem Rühren umsetzt.



   Wie bei Präparat 11 kann anstelle von Triphenylchlormethan Triphenylbrommethan verwendet werden, unter Bildung des gleichen Endproduktes, nämlich 1-(5'  -O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin.



   Präparat 12
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-uracil
Auf die gleiche Weise wie bei Präparat 11 wurde   l-(ss-D-Arabinofuranosyl)-thymin    mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von   1-(5'-0-Triphenylme-      thyl-P-arabinofuranosyl)-thymin    umgesetzt.



   Präparat 13
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-thymin
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 1-(ss-D- -Arabinofuranosyl)-adenin mit Triphenylbrommethan in Pyrimidin unter Bildung von 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss- -D-arabinofuranosyl)-thymin umgesetzt.



   Präparat 14   
9-(5'-0-Triphenylmethyl-,B-D-arabinofuranosyl)-adenin   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   9-(p-D-    -Arabinofuranosyl)-adenin mit Triphenylbrommethan in Pyridin unter Bildung von   9-(5'-O-Triphenylmethyla-D-    -arabinofuranosyl)-adenin umgesetzt.



   Präparat 15
9-[5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D    -arabinofuranosyll -adeiiin   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 9-(ss-D- -Arabinofuranosyl)-adenin mit (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von 9-[5' -Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D-arabinofura nosyl]-adenin umgesetzt.



   Präparat 16  -O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl).



      -(6-mercaptopurin)   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   9-(,-D-      -Arabinofuranosyl)-6-mercaptopurin    mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-(6-mercaptopurin) umgesetzt.



   Präparat 17
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)  -5-chloruracil
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   l-(0-D-    -Arabinofuranosyl)-5-chloruracil mit Triphenylbrommethan in Pyridin unter Bildung von   1 -(5'-O-Triphenylme-    thyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-chloruracil umgesetzt.



   Präparat 18
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)    -5-trifluorm ethyluracll   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 1-(ss-D- ribofuranosyl)-5-trifluormethyluracil mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von   1 -(5'-O-Triphenyl-        methyl-,3-D-ribofuranosyl)    -5- trifluormethyluracil umgesetzt.



   Präparat 19
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-cytosin
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   1-(,8-D-    -Ribofuranosyl)-cytosin mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von   1-(5'-O-triphenylmethyl-p-D-    -ribofuranosyl)-cytosin umgesetzt.



   Präparat 20
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)    -3-methylcytosin   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   1-G-D-    -Ribofuranosyl)-3-methylcytosin mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von 1-(5'-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-3-methylcytosin umgesetzt.



   Präparat 21
1-(5' -0-   Triphenylmethyl-B-D-deoyribofuranosyl)-   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 1-(ss-D Deoxyribofuranosyl)-uracil mit Triphenylchlormethan unter Bildung von 1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxy- ribofuranosyl)-uracil umgesetzt.



   Präparat 22
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-cytosin
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 1-(ss-D -Deoxyribofuranosyl)-cytosin mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von 1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss D-deoxyribofuranosyl)-cytosin umgesetzt.



   Präparat 23    9-(5' 0-Triphenyi?nethyl-p-D -deoxyribofurarosyl)-adenin   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   9-(l-D-    -Deoxyribofuranosyl) -adenin mit Triphenylbrommethan in Pyridin unter Bildung von   9-(5'-0-Triphenylmethyld3-    -D-deoxyfuranosyl)-adenin umgesetzt.



   Präparat 24
1-(5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D  -deoxyribofuranosyl]-5-joduracil
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   1-(p-D-    -Deoxyribofuranosyl)-5-joduracil mit (p-Methoxyphenyl)-diphenyl-chlormethan in Pyridin unter Bildung von 1-(5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl]-5-joduracil umgesetzt.



   Präparat 25
1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)  -5-fluoruracil
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 1-(ss-D -Deoxyribofuranosyl)-5-fluoruracil mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von   1 -(5'-O-Triphenyl-    -ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-fluoruracil umgesetzt.



   Präparat 26
1-(5'-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-thymin
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 1-(ss-D -Deoxyribofuranosyl)-thymin mit Triphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von   1-(5'-O-TriphenylmethyI-    -D-deoxyribofuranosyl)-thymin umgesetzt.



   Präparat 27    9X5'-0-Triphenylmethyl-fi-D-deoxyribof uranosyl)-guarun   
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde   9--D-    -Deoxyribofuranosyl) -guanin mit Triphenylbrommethan in Pyridin unter Bildung von   9-(5'-0-Triphenylmethyl ss-    -D-deoxyribofuranosyl)-guanin umgesetzt.



   Präparat 28
9-(5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D deoxyribofuranosyl]-xanthin
Nach dem Verfahren des Präparats 11 wurde   9-(p-D-    -Arabinofuranosyl)-xanthin mit (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von -O-(p-Methoxyphenyl) - diphenylmethyl-B-D-arabinofuranosyl]-xanthin umgesetzt.



   Präparat 29
9-[5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D deoxyribofuranosyl]-hypoxanthin
Nach dem Verfahren für Präparat 11 wurde 9-(ss-D Ribofuranosyl)-hypoxanthin mit (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlormethan in Pyridin unter Bildung von   9-[5'-0-    - (p - Methoxyphenyl)-diphenylmethyl-p-D-deoxyribofura   nosyl)]-hypoxanthin.   



   Nach dem gleichen Verfahren wie für Präparat 11 können andere 1-[5'-Trityl-, 1-[5'-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl- und l-[5'-bis-(p-Methoxyphenyl)-phenyl   methyl-p-D-ribofuranose-    und -deoxyribofuranose]-N-heterocyclische Verbindungen durch Umsetzung von Triphenylchlormethan, Triphenylbrommethan, (p-Methoxyphenyl)-diphenylchlor-(oder -brom)-methan oder bis-(p -Methoxyphenyl)-phenylchlor-(oder -brom)-methan mit einer   1 [p-D-Ribofuranosyl    (deoxyribofuranosyl)-N-heterocyclischen Verbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII hergestellt werden.

  Beispiele für Verbindungen der Formel VIII, die auf diese Weise erhalten werden können, sind: 9-(5'-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-guanin, 1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-5-brom uracil, 1   -(5'-0-Triphenylmethyl9-D-ribofuranosyl)-5-joduracil,      9-(5'-0-Triphenylmethyl-,8-D-ribofuranosyl)-hypo-    xanthin, 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-xanthin,   9-(5'-0-Triphenylmethyl-B-D-deoxyribofuranosyl)-hypo-    xanthin, 1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl) -thymin, 

   1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5 -methylcytosin,   1 -(5'-0-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-tri-    fluormethyluracil,   1 -(5'-0-Triphenylmethyl-,8-D-deoxyribofuranosyl)-5-    -bromuracil,   1 -[5'-0-(p-Methoxyphenyl)diphenylmethyl-l8-D-deoxy- ribofuranosyl]-5-chloruracil,    9-(5-O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-6 -mercaptopurin, 1-[5'-O-bis-(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl]-3-methylcytosin,  1-[5'-O-bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl-ss-D-deoxy9-ribofuranosyl]-5-methyluracil,   9-(5'-0-Triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl)-7-deaza-    adenin,   1-(5'-0-Tripheny!methyl-l-D-deoxyribofuranosyl)-5-    -hydroxymethylcytosin, 9-[5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deaza hypoxanthin,

   1   -(5'-0-Triphenylmethyl-a-D-ribofuranosyl)-6-azauracil,    9-[5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-2,6-diaminopurin, 1-[5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5 -hydroxymethylcytosin,   9-(5'-0-Triphenylmethyl-y-D-deoxyribofuranosyl)-6-    -mercapto-7-deazapurin und dergleichen.



   Präparat 30
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabino    furanosyl) - cytosin   
Ein Gemisch aus 6,2 g   l-(5'-O-Triphenylmethyl-i3-D-    -arabinofuranosyl)-cytosin, 40 ccm trockenem Pyridin und   6 ccm    Benzoylchlorid wurde bei Raumtemperatur (24 bis 260 C) etwa 20 Std. gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in 500 ccm kaltes Wasser gegossen und bei Raumtemperatur 3 Std. gerührt. Der wässrige Teil wurde dann dekantiert und der gummiartige Rückstand wurde zweimal mit Wasser durch Dekantieren gewaschen. Das gummiartige Material und die Feststoffe wurden in   150 ccm    Methylenchlorid gelöst und diese Lösung wurde zweimal nacheinander mit je 50 ccm Wasser und einmal mit 50 ccm einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert.

  Die Methylenchloridlösung wurde dann dadurch getrocknet, dass man sie durch   10 g    wasserfreiem Natriumsulfat führte, das sich auf einem Sinterglastrichter befand. Das Trokkenmittel wurde dann mit   20 ccm    Methylenchlorid gewaschen und die Waschwasser wurden mit dem Filtrat vereinigt. Die Methylenchloridlösung wurde dann bei 400 C im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ccm Chloroform gelöst und unter Rühren mit 6,7 ccm Bromwasserstoff in Essigsäurelösung (30% Bromwasserstoff) behandelt. Nach drei Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von etwa 10 ccm bei 400 C irn Vakuum abdestilliert, um ein Konzentrat zu ergeben. Dieses Konzentrat wurde mit
10 ccm gewöhnlichem Chloroform verdünnt und in eine Chromatographiersäule gegeben, die aus 100 g Kieselsäuregel (180 ccm) bestand.

  Das verwendete Kieselsäuregel war   Brinkmann    Kieselsäure für die Chromatographie, wobei mit Kohlenwasserstoff stabilisiertes Chloroform verwendet wurde. Die Säule wurde dann mit drei Kolonnenvolumen (540 ccm) von mit   Äthanol    stabilisiertem Chloroform ausgewaschen. Die   Durchfliessgeschwindig-    keit betrug dabei etwa 3,5 ccm/Minute. Das bei diesem Verfahren erhaltene abfliessende Material wurde verworfen. Die Kolonne wurde dann mit 1,2 Liter des mit Äthanol stabilisierten Chloroforms, zu dem 3   Vol.-o    Methanol zugegeben worden waren, ausgewaschen. Die Durchfliessgeschwindigkeit betrug   3,5 ccm/Minute.    Das dabei abfliessende Material wurde in   20 ccm    grossen Fraktionen gewonnen.

  Jede Fraktion wurde auf vorliegendes Triphenylcarbinol oder Triphenyläther dadurch untersucht, dass man einen Tropfen einer jeden Fraktion auf ein Blatt Chromatographierpapier (Watman Nr. 40) gab, den Flecken auf Ultraviolettabsorption untersuchte und dann 50prozenige wässrige Schwefelsäure aufsprühte. Aufgrund des Ergebnisses dieser chromatographischen Bestimmung wurden die Fraktionen 25 bis 43 vereinigt, mit 200 ccm Wasser, das 0,5 ccm Pyridin enthielt, gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Lösen in Äthylacetat und Zugabe von   aSkellysolve    B -Hexanen bis zum Beginn der   Kristalllsafion    umkristallisiert. Dann wurde das Gefäss auf 40 C gekühlt.

  Drei Kristallausbeuten wurden gewonnen, die alle homogen waren, das durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silikagel, 10% Methanol und 90% Benzol nachgewiesen wurde. Die Gesamtausbeute der drei Kristallausbeuten von 1,45 g, 0,940g und   0,740g    betrug 3,13 g (44%)   N4-Benzoyl-&alpha;-(2',3'-di-O-benzoyl-&alpha;-D-arabinofuranosyl)-    -cytosin, dessen Schmelzpunkt bei 177,5 und 1780 C lag.



  Analyse für   C50H35O8:    berechnet: C 64,9 H 4,5 N 7,57 gefunden: C 63.95 H 4,67 N 7,29
Präparat 31
N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-acetyl-5'-triphenylmethyl  -ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin
Eine Suspension von 750 mg 1-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin in 9 ccm Pyridin wurde mit 3 ccm Essigsäureanhydrid unter Rühren behandelt bis eine gleichmässige Lösung erhalten wurde.



  Das Rühren wurde dann 2 Std. fortgesetzt, wonach die Lösung eine kristalline Masse bildete. Dieses Material wurde in 90   ccm    Wasser gegeben. wobei sich ein weisses kristallines Material bildete, das abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen wurde und nach dem Trocknen    950mg    Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 249 bis
2500 C ergab. Dieses Material wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 800 mg farblose Rosetten aus N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-acetyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D -arabinofuranosyl)-cytosin mit einen Schmelzpunkt bei 251 bis 2520 C.



   Analyse für   C34H5507N5:    berechnet: C 66,76 H 5,44 N 6,87 gefunden: C 67,04 H 5,47 N 7,00
Präparat 32
N4-(ss-Cyclopentylpropionyl)-1-[2',3'-di-O-(ss-cyclopentyl propionyl)-ss-D-arabinofuranosyl]-cytosin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-O  -Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin mit ss  -Cyclopentylpropionylchlorid in Pyridin umgesetzt und anschliessend mit Bromwasserstoff behandelt und in Es sigsäure unter Bildung von   N4-J3-Cyclopentylpropionyl)-     - 1 -   [2',3'-di-0-(p-cyclopentylpropionyl)-4ss-D-arabinofura-    nosyl]cytosin gelöst.

 

   Präparat 33    N4-Lauroyl-1-(2',3'      -d i-0 -lauroyl- p    -D-arabino    furanosyl)-cytosin   
Nach demVerfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0    - Triphenylmethyl - ,8    - D - arabinofuranosyl) - cytosin mit
Lauroylchlorid in Pyridin umgesetzt und anschliessend mit Bromwasserstoff behandelt und in Essigsäure unter
Bildung von N4-Lauroyl-1-(2',3'-di-O-lauroyl-ss-D-arabi nofuranosyl)-cytosin gelöst.  



   Präparat 34   
N4-Propionyl-1 -(2' 3' -Ji-0-propionyl-5' -triphenylmethyl- p-D-arabinofuranosyl)-cytosin   
Nach dem Verfahren für Präparat 31Lwurde 1-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin mit Propionsäureanhydrid in Pyridin unter Bildung von N4-Pro   pionyl - 1-    (2',   3'-di-O-propionyl      - 5' -      triphenylmethyl-p-D    -arabinofuranosyl)-cytosin umgesetzt.



   Präparat 35    N4-ssutyryl-9-(2'    ,3'   -di-O-biityryl-5'      -0-triphenylmethyl-       -p-D-arabinof uranosyl)-adenin   
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 9-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-adenin mit But   tersäureanhydrid    in Pyridin unter Bildung von   N6-Buty-       ryl-9-(2'. 3'-di-O-butyryl-5'- O-triphenylmethyl-3-D-arabi-    nofuranosyl)-adenin umgesetzt.



   Präparat 36
1-(2',3'   -di-0-Phenylacetyl-5'-0-triphenylmethyl-p-D     -arabinofuranosyl)-thymin
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-thymin mit Phenylessigsäureanhydrid in Pyridin unter Bildung von 1     -(2'.3' -di-O-diphenylacetyl-5 '-O-triphenylmethyl -p-D-ara-    binofuranosyl)-thymin umgesetzt.



   Präparat 37
1-(2',3'-di-O-Hexanoyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D    -atabinoSuranosyl ) -uracil   
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5'-0  -Triphenylmethyl-p-D-arabinofuranosyl)-uracil mit Capronsäureanhydrid in Pyridin unter Bildung von 1-(2',3'    -di-O-hexanoyl-5'-0-triphenylmethyl-h-D-arabinofurano-       sy!)-uracil    umgesetzt.



   Präparat 38
9-(2',3'-di-O-Phenylpropionyl-5'-O-triphenmethyl  -ss-D-arabinofuranosyl)-xanthin
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 9-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-xanthin mit Phe nylpropionsäureanhydrid in Pyridin unter Bildung von
9-(2',3'-di-O-phenylpropionyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D  -arabinofuranosyl)-xanthin.



   Präparat 39
1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)  -5-chloruracil
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0    -Triphenylmethyl - - D -    arabinofuranosyl)   -5- chloruracil    mit Benzoylchlorid umgesetzt, das erhaltene Produkt wurde dann mit einer   Bromwasserstoffiösung    in Essigsäure unter Bildung von 1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-ara- binofuranoyl)-5-chloruracil umgesetzt.



   Präparat 40
N2-Benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabino    furanosyl)-guanin   
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 9-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-guanin mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt wurde anschliessend mit einer Bromwasserstofflösung unter Bildung von N2-Benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-guanin umgesetzt.



   Präparat 41
9-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl=  -6-mercaptopurin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 9-(5'-0    -Triphenylmethyl-,,ss-D-arabinofuranosyl)-6-mercaptopurin    mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt wurde dann mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von   9-(2',3'-di-O-benzcyI--D-ara-    binofuranosyl)-6-mercaptopurin umgesetzt.



   Präparat 42    9-(2' ,3'-di-O-ncetyl-5' -O-triphenylmethyl-p-D-    arabinofuranosyl)-xanthin
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 9-(5'-0   -Triphenylmethyl-p-D-arabi nofu ranosyl)-uracil    mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von 9-(2',3'-di-0-Acetyl-5' -O-triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-xanthin umgesetzt.



   Präparat 43
1-(2',3'-di-O-Phenyl-acetyl-5'-O-triphenylmethyl  -ss-D-arabinofuranosyl)-5-fluoruracil
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5'-0   -Triphenylmethyl-,3-D-arabinofuranosyl)-5-fluoruracil    mit Phenylessisäureanhydrid unter Bildung von 1-(2'.3'-di-0 -phenylacetyl-5'-O-triphenylmethyl   - - D - arabinofurano-    syl)-5-fluoruracil umgesetzt.



   Präparat 44   
N -Valery!^9-(2' ,3'-di-O-valeryl-5'-O-rriphenylmethyl-     -ss-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 9-(5'-0
Triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin mit Valeriansäureanhydrid unter Bildung von N4-Vale    ryl - 9 - (2',3'- di - 0- valeryl-5' -O-triphenylmethyl-9-D-ara-    binofuranosyl)-5-methylcytosin umgesetzt.



   Präparat 45
1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-uracil
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0
Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-uracil mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von   1-(2',3'-di-0-Benzoyl-,8-D-ribofuranosyl)-uracil    umgesetzt.



   Präparat 46
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribo    furanosyl)-cytosin   
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-cytosin mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-cytosin umgesetzt.  



   Präparat 47
1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-thimin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-thymin mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mit einer Bromwasserstoffiösung in Essigsäure unter Bildung von 1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-thymin umgesetzt.



   Präparat 48    1-(2',3'-di-0-Lauroyl-,3-D-ribof uranosyl)-5-fluoruracil   
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0   -Triphenylmethyl - p -      D - ribofuranosyl)-5-fluoruracil    mit Lauroylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure unter Bildung von   1-(2',3'-di-0-Lauroyl-0-D-ribo-    furanosyl)-5-fluorouracil umgesetzt.



   Präparat 49
N6-Decanoyl-9-(2'   ,3'-di-0-decanoyl-,8-D-    ribofuranosyl) -adenin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 9-(5'-0 -Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-adenin mit Decanoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von   N6-Decanoyl -9-    (2',   3'-di-O-decanoyl-8-D-ribofuranosyl)-    -adenin umgesetzt.



   Präparat 50
9-(2',3'-di-O-Octanoyl-ss-D-ribofuranosyl)  -6-mercaptopurin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 9-(5'-0
Triphenylmethyl -   ,8- D -      ribofuranosyl) - 6 -    mercaptopurin mit Octanoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt dann mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure unter Bildung von   9-(2',3'-di-O-Octanoyl-9-    -D-ribofuranosyl)-6-mercaptopurin umgesetzt.



   Präparat 51
1-(3'-O-Benzoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-uracil
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5' -O-Triphenylmethyl-p-D-deoxyribofuranosyl)-uracil mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von 1-(3'-O-Benzoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-uracil umgesetzt.



   Präparat 52    N4-Benzoyl-l-(3'-O-benzoyl-p-D-deoxyribo    furanosyl-cytosin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5' -O-Triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-cytosin mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von   N4-Benzoyl -1-    (3'-O-benzoyl-p-D-deoxyribofuranosyl)-cytosin umgesetzt.



   Präparat 53
1-(3'-O-benzoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-fluorouracil
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde   1-(5'-O-      -Triphenylmethyl      -D-deoxyribofuranosyl)    -5 -fluorouracil mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von 1-(3'-O-Benzoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5 -fluorouracil umgesetzt.



   Präparat 54   
N-A cetyl-1 -(3' -0-acetyl-p -D-deoxyribofuranosyl)-  -5-methylcytosin   
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 1-(5'-0    - Triphenylmethyl-0-D-deoxyribofuranosyl)-5-methylcyto-    sin mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von   N4-Acetyl -1 - (3'- 0-      acetyl-p-D-deoxyribo-    furanosyl)-5-methylcytosin umgesetzt.



   Präparat 55    9-(3 -0-Benzoyl-p -D-deoxyr'bofuranosyl)-   
6-mercaptopurin
Nach dem Verfahren für Präparat 30 wurde 9-(5'-0   -Triphenyimethyl-p-D    - deoxyribofuranosyl)   -6- mercapto-    purin mit Benzoylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einer Bromwasserstofflösung in Essigsäure unter Bildung von 9-(3'-O-benzoyl-ss-D-deoxyribofurano-   syl).6-mercaptopurin    umgesetzt.



   Präparat 56   
1-(2' ,3' -di-0-Acetyl-5' -O-trz pkerrylmethyl- p-D-  -ribofuranosyl) -uracll   
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5' O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-uracil mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von   1-(2'.3'-di-0-Acetyl-5'-    -O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-uracil umgesetzt.



   Präparat 57
1-(2',3'-di-O-Acetyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D  -ribofuranosyl)-5-fluorouracil
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5'-0 Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil mit Essigsäure unter Bildung von   l-(2',3'-di-O-Acetyl-5'-0-    -triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil umgesetzt.



   Präparat 58
9-(2',3'-di-O-propionyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-d  -ribofuranosyl)-6-mercaptopurin
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 9-(5' -O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-mercaptopurin mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von   9-(2',3'-di-0-     -propionyl - 5'-O-triphenylmethyl   - ip - D -      ribofuranosyl)-ó-    -mercaptopurin umgesetzt.

 

   Nach dem für Präparat 30 beschriebenen Verfahren können andere Acylverbindungen der Formel X dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit einen Säureanhydrid,Acylchlorid   oderAcyl-    bromid bei denen die Acylgruppen von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen stammen oder Anissäure umsetzt und die   5'-Äthergruppe    mit einem Halogenwasserstoff, insbesondere Brom- oder Jodwasserstoff abspaltet.

  Zu den auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gehören: N4-Lauroyl-9-(2',3'-di-O-lauroyl-ss-D-arabinofuranosyl) -adenin,  9-(2',3'-di-O-Valeryl-ss-D-ribofuranosyl)-hypoxanthin 9-(2',3'-di-O-hexanoyl-ss-D-ribofuranosyl)-xanthin,    3-(2' 3'-di-0-Octanoylss-D-ribofuranosyl)-uracil, 9-(2' 3'-di-0-Isobutyryl-p-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-    uracil, 1   -(2',3'-di-0-Anisoyl-,8-D-ribofuranosyl)-thymin,      N4-Phenylacetyl-(2',3'-di-O-phenylac tyl-l,-D-ribofurano-    syl)-3-methylcytosin, 1-(3'-O-Butyryl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-jodouracil 1   -(3'-0-Undecanoyl-,3-D-deoxyribofuranosyl)-5-trifluor-    methyluracil,

   1   -(3'-0-Decanoyl-,ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-bromuracil,    9-(3'-O-heptanoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-guanin,   9-(3'-0-Nonanoyl-0-D-deoxyribofuranosyl)-6-mercapto-    purin, 9-(3'-0-Octanoyl-p-D-deoxyribofuranosyl)-xanthin und dergleichen.



   Präparat 59
1-(3'-O-Propionyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-deoxy    riiofuranosyl)-uracil   
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5'-0 -Triphenylmethyl - - D - deoxyribofuranosyl) - uracil mit Propionsäureanhydrid umgesetzt, und man erhielt 1-(3' -O-Propionyl-5'-   triphenylmethyl - p - u -      deoxyribofurano    syl)-uracil.



   Präparat 60
1-(3'-O-Butyryl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-deoxy    ribof uranosyl)-5- f luorouracil   
Nach dem Verfahren für Präparat 31 wurde 1-(5'-0   -Triphenylmethyl-p-D-deoxyribofuranosyl)    -5-fluorouracil mit Buttersäureanhydrid umgesetzt, und man erhielt 1  -(3'-O-Butyryl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-fluorouracil.



   Präparat 61
N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-acetyl-ss-D-arabino    furanosyl)-cytosin    und    1-(2',3'-ds-0-Acetyl-p D-arabirofuranosyl)-cytosin   
Eine Suspension von 10 ccm   80%iger    wässriger Essigsäure und 1,3 g N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-acetyl-5'-O -triphenylmethyl-ss- D - arabinofuranosyl) - cytosin wurde 10 Minuten lang am Rückflusskühler behandelt. Die Suspension wurde dann gekühlt, von Triphenylcarbinol durch Filtrieren befreit und im Vakuum bei einer Temperatur zwischen 30. und 400 C   eingedampft.    Das Produkt wurde in 20 ccm Methanol aufgenommen und auf eine Kolonne gegossen, die   200ccm    Kieselsäuregel enthielt. Die Kolonne wurde dann mit dreissig 20-ccm-Fraktionen gewaschen, die aus Methanol (25%) und Benzol (75%) bestanden.

  Die Fraktionen 5-11 wurden vereinigt, aus einem   Aceton- Skellysolve      B -Hexan-Gemisch    umkristallisiert und man erhielt   240mg    eines bei 171 bis 1720 C schmelzenden Produkts, das nach Umkristallisation   N4-Acetyl - 1 - (2',3'-      di-O-acetylss-D-arabinofurano-    syl)-cytosin mit einem Schmelzpunkt bei 174,5 bis 175,50 C und der nachfolgenden Analyse ergab: Analyse für   C15H19O8N3:    berechnet: C 48,78 H 5,19 N 11,38 gefunden: C 48,79 H 4,81 N 11,66
Die Fraktionen 26 bis 29 enthielten eine geringe Menge 1-(2',3'-di-O-Acetyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin.



   Nach dem für Präparat 31 beschriebenen Verfahren können andere acylierte und 5'-verätherte Verbindungen der Formel IX dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel VIII mit einem Acylierungsmittel, das z. B. ein Acylhalogenid oder Säureanhydrid, wobei die Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich stammt oder Anissäure ist.

  Zu den auf diese Weise erhaltenen entsprechenden Verbindungen gehören:    1 -(2' ,3' -di-O-Heptanoyl-5'-O-triphenylmethyl-,8-D-ribo-    furanosyl)-5-jodouracil, N4-Phenylacetyl-1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Hexanoyl- 1 -(2',3'-di-O-hexanoyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Phenylpropionyl- 1 -(2',3'-di-O-phenylpropionyl-5'-O   -triphenylmethyl-p-D-arabinofuranosyl)-cytosin,    N4-Butyryl- 1   (2'.3'-di-O-butyryl-5'-O-triphenylmethyl-,8-    -D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Valeryl-1-(2',3'-di-O-valeryl-5'-O-triphenylmethyl-ss -D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Hexanoyl- 1 -(2',3   '-di-O-hexanoyl-5'-O-triphenylme-    thyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Heptanoyl- 1   -(2',3'-di-O-Heptanoyl-5'-O-triphenyl-   

    methyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Octanoyl- 1 -(2',3'-di-O-octanoyl-5'-O-triphenylmethyl   -ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin,    N6-Acetyl-1-[2',3'-di-O-acetyl-5'-O-(p-methoxyphenyl)diphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl]-cytosin, N4-Acetyl- 1 -[2',3'-di-O-acetyl-5'-O-bis-(p-methoxyphe   nyl)-phenylmethyl p-D-arabinofuranosyl]-cytosin,    N4-Phenylpropionyl- 1   -[2',3'-di-O-phenylpropionyl-5'-O-      -(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D-arabinofurano-    syl]-cytosin, N4-Valeryl-1-(2',3'-di-O-valeryl-5'-O-triphenylmethyl-ss   -D-ribofuranosyl)-cytosin, 1 -(2',3 '-di-O-Hexanoyl-5'-O-triphenylmethyl-D-ara-    binofuranosyl)-uracil,   9-(3'-O-Heptanoyl-5'-O-triphenylmethyl-p-D-deoxyribo-    furanosyl)-xanthin,

   1   -(2',3 ' -di-O-Octanoyl-5 ' -O-triphenylmethyl-D-arabino-    furanosyl)-guanin, N-a-Acetyl-1-[3-O-acetyl-5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl]-adenin, N4-Acetyl-1-[3'-O-acetyl-5'-O-bis-(p-methoxyphenyl) -phenylmethyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-3-methylcytosin,

   1-[2',3'-di-O-Phenylpropionyl-5'-O-(p-methoxyphenyl)   -diphenylmethyl-,8-D-ribofuranosyl]-5-chlorouracil,    N4-Valeryl- 1 - [2',3   '   -di-O-valeryl-5'-O-(p-methylphenyl)- -diphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl]-3-methlycytosin, N4-Hexanoyl- 1 -(2',3'-di-O-hexanoyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-5-methylcytosin,   9-(3'-O-Heptanoyl-5'-O-triphenylmethyl--D-deoxyribo-    furanosyl)-hypoxanthin,   1 -(2',3'-di-O-Octanoyl-5'-O-triphenylmethyl-,-D-ara-    binofuranosyl)-5'-trifluormethyluracyl, N2-Acetyl-9-[2',3'-di-O-acetyl-5'-O-(p-methoxyphenyl) -diphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-guanin,   NB-Aoetyl- [2',3'-di-O-acetyl- 5'-O-bis-(p-methoxyphenyl)-    

    -phenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl]-adenin, N4-Anisoyl-1-[3'-O-anisoyl-5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenyl-ss-D-deoxyribofuranosyl]-5-methylcytosin und dgl.  



   Präparat 62
N4-Butyryl-1-(2',3'-di-O-butyryl-ss-D-arabino    furanosyl)-cytostn   
Nach dem Verfahren für Präparat 61 wird N4-Butyryl-1-(2',3'-di-O-butyryl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin mit wässriger Essigsäure erhitzt, und man erhält   N4-Butyryl-1-(2',3'-di-O-butyryl    p-D-arabinofuranosyl)-cytosin.



   Präparat 63    N4-Phenylacetyl-1    -(2'   3'-di-0-phenylacetyl-p-D-       -arabinofuranosyl)-cytosin   
Nach dem für Präparat 61 beschriebenen Verfahren wird N4-Phenylacetyl-1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-5'-O-triphenylmethyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin mit wässriger Essigsäure erhitzt, und man erhält N4-Phenylacetyl -1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin.



   Präparat 64    N4 -Hexanoyl-1 -(2' 3' -di-O-hexanoyl-P-D-arabino-    furanosyl) -cytosin
Nach dem für Präparat 61 beschriebenen Verfahren wird   N4-Hexanoyl-1-(2',3'-di-O-hexanoyl-5'-O-triphenyl-    -p-D-arabinofuranosyl)-cytosin mit wässriger Essigsäure erhitzt, und man erhält   N4-Hexanol-1-(2',3'-di-O-hexa-    noyl-p-D-arabinofuranosyl) -cytosin.



   Präparat 65    N4-Phenylpropionyl-l    -(2',3' -di-O -phenylpropionyl    -p -D-arabinofitranosvl)-cytosin   
Nach dem für Präparat 61 beschriebenen Verfahren wird N4-Phenylpropionyl- 1 -(2',3'-di-O-phenylpropionyl -5'-O-triphenylmethyl-p-D-arabinofuranosyl)-cytosin mit wässriger Essigsäure erhitzt, und man erhält N4-Phenylpropionyl-1-(2',3'-di-O-phenylpropionyl-ss-D-arabinofura   nosyi)-cytosin.   



   Nach dem gleichen, für Präparat 61 angegebenen Verfahren, werden andere acylierte Nucleoside dadurch erhalten, dass man das entsprechende acylierte und ver ätherte Nucleosid mit wässriger Essigsäure erhitzt. Zu den auf diese Weise erhaltenen entsprechenden Verbindungen gehören:    N4-Valeryl-l -(2',3'-di-O-valeryl-p-D-arabinofuranosyl)-    -cytosin,   N '-Hexanoyl-l -(2',3'-di-O-hexanoyl-1-(2',3'-di-O-    -hexanoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-guanin, N6-heptanoyl-1-(2',3'-di-O-heptanoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-adenin,   N4-Octanoyl- 1 -(2',3'-di-O-octanoyl-!3-D-arabinofurano-    syl)-3 -methyl-cytosin, N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl) -cytosin,   N6-Anisoyl-9-(2',3 ' -di-O-anisoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-    -adenin,   9-(2',3 '-di-O-Lauroyl-P-D-arabinofuranosyl)-3 

   -methyl-    -cytosin,   N2-Decanoyl-9-(2',3'-di-O-decanoyl ss-D-arabinofurano-    syl)-guanin, N4-Butyryl-1-(2',3'-di-O-butyryl-ss-D-arabinofuranosyl) -5-methylcytosin, 9-(2',3   '-di-O-Phenylpropionyl;,3-D-ribofuranosyl) -6-mer-    captopurin,   N4-Propionyl- 1 -(2',3 '-di-O-propionylavB-D-arabinofurano-    syl) -5 -methylcytosin, 1-[2',3'-di-O-(ss-Cyclopentylpropionyl)-ss-D-ribofurano   sylj-5-iodoracil,    1-(2',3'-di-O-anisoyl-ss-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil,   1 -(3 '      -O-Valeryl-ss-D-deoxyribofuranosyl)    -uracil, 1   -(2',3 ' -di-O-Benzoyl-ss-D-ribofuranosyl) -5 -trifluorme-    thyluracil,   1-(3'-O-Hexanoylass-D      - deoxyribofuranosyl)4hymin    und dgl.



   Präparat 66
1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat
Zu einer Lösung von 40 ccm Pyridin (0,325 M in 2 -Cyanoäthylphosphat) wurden 2,5 g N4-Acetyl-1-(2',3' -di-O-acetyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin zugegeben, das eine geringe Menge 1-(2',3'-di-O-acetyl-ss-D-arabinofura- nosyl)-cytosin enthielt. Zu dieser Lösung wurden weitere 20 ccm Pyridin gegeben, das 5,6 Dicyclohexylcarbodiimid enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde im Dunkeln 2 Tage lang geschüttelt, anschliessend wurden 10 ccm Wasser zugegeben, und die Lösung wurde auf 400 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang geschüttelt, und danach wurden weitere 75 ccm Wasser zugegeben, und die Lösung wurde durch Filtrieren von unlöslichem Dicyclohexylharnstoff befreit. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, mit 50 ccm Wasser verdünnt und erneut zur Entfernung des restlichen Pyridins verdampft.



  Der so erhaltene Rückstand wurde dann zwischen Wasser und Äther geteilt, und zwar jeweils 150 ccm   (1:1),    und der wässrige Teil wurde im Vakuum nach einer zweiten Extraktion von Äther befreit. Die verbliebene wässrige Lösung (90 ccm) wurde dann mit 2.16 g (90 Millimol) Lithiumhydroxyd behandelt, und die Lösung wurde eine Stunde auf 1000C erhitzt. Danach wurde die Lösung abgekühlt und durch Filtrieren von Lithiumphosphat befreit. Die Feststoffe wurden mit 0,01 n Lithiumhydroxydlösung gewaschen, die zu dem Filtrat gegeben wurde.



  Das Filtrat wurde dann durch Zugabe eines Säureaustauschharzes   [ < (Dowex    50   (H+) ]    auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Danach wurde das Gemisch erneut filtriert, und die harzfreie Lösung wurde auf ein Volumen von 25 ccm bei 400C unter verringertem Druck destilliert. Die Lösung wurde   iiber    75 ccm frisches    Dowex-50-Harz     geführt. Das Harz wurde mit Wasser so lange gewaschen, bis der pH-Wert des Eluats im Bereich von 4-5 lag. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 7,5 eingestellt. Die das Produkt enthaltende Lösung (etwa 200 ccm) wurde auf einer Kolonne absorbiert, die Dowex   AG-l-(format)-harz    (125 ccm) enthielt, und die Kolonne wurde mit 125 ccm Wasser gewaschen.

  Anschliessend wurde die Kolonne mit 0,02   m    Ameisensäurelösung gewaschen, und das Eluat wurde in 20-ccm-Fraktionen mit einer Fliessgeschwindigkeit von 2   ccm/Min.    gesammelt.



  Nachdem ein Vorlauf mit 200 ccm verworfen worden war, wurden die Fraktionen 13-33 vereinigt und lyophilisiert, so dass man einen weissen kristallinen Feststoff mit einem Gewicht von 250 mg erhielt. Dieses Material wurde dann zweimal aus Wasser bei 40C umkristallisiert und ergab 1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat in Form feiner Nadeln mit der nachfolgender Analyse: Analyse für   C0H14O5N5P:    berechnet: C 33,44 H 4,37 N 13,00 P 9,58 gefunden: C 33,37 H 4,88 N 12,61 P 9,75  
Präparat 67
N4-Benzoyl-1-ss-arabinofuranoslycytosin-5'-phosphat
Man stellte eine Lösung her, die 50 Millimol Pyridin -2-cyanoäthylphosphat, in 10 ccm trockenem Pyridin gelöst, enthielt, und man gab 2,77 g N4-Benzoyl-(2',3'-di-O -benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin zu, woraufhin die Lösung zur Trockne eingedampft wurde.

  Das Gemisch wurde anschliessend in 25 ccm Pyridin gelöst, 3,09 (150 Millimol) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 51/2 Tage geschüttelt. Etwa 15 ccm Wasser wurden zugegeben, das Gemisch wurde zweimal mit    < (Skellysolve      B -Hexanen    extrahiert, und durch Filtrieren von unlöslicher Harnstoff verbindung befreit. Die Lösung wurde dann auf 40 ccm mit Pyridin verdünnt, auf etwa   0OC    mit Eis gekühlt und durch Zugabe von 40 ccm eiskalter 2n Natriumhydroxyd lösung in gemacht. Die Umsetzung wurde nach 20 Minuten durch Zugabe eines Überschusses an   Pyridin- Do-    wex-50   X8 -Harzes    beendet.

  Das Harz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und die Waschwasser sowie das Filtrat wurden unter verringertem Druck auf etwa 25 ccm eingedampft, woraufhin 200 mg Ammoniumbicarbonat zugegeben wurden. Die Niederschläge in den 25 ccm der Lösung wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in einem Lösungsmittelsystem aufgenommen, das   l-m-Am-    moniumacetat pH-Wert = 6) und Isopropylalkohol im Verhältnis von 2: 5 enthielt, und dann auf eine Zellulosekolonne absorbiert, die ein Kolonnenvolumen von
1 850 ccm nach dem gleichen System hatte. Die Kolonne wurde dann mit einem Lösungsmittelgemisch gewaschen, das aus einer einmolaren wässrigen Ammoniumacetatlösung und Isopropylalkohol   (2 : 5)    bestand; die ersten 600 ccm der Waschlösung wurden verworfen.

  Anschliessend wurden die jeweils 20 ccm Fraktionen gesammelt (insgesamt 325 Fraktionen). Die Fraktionen 55-110 wurden vereinigt und enthielten etwa 90% der theoretischen Menge der Gesamtmenge an   N4-Benzoyl- 1 -p-D-arabino-      furanosylcytosinj'-phosphat.    Diese Fraktionen wurden auf ein kleines Volumen in Gegenwart von 10 ccm Pyridin eingedampft der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Volumen von 50 ccm verdünnt, und das Produkt wurde auf einer Kolonne absorbiert, die   Pyridin- Dowex    50 WX8 -Harz enthielt. Die Kolonne wurde dann mit 3 1 entionisiertem Wasser gewaschen. Das gesamte abfliessende Material wurde unter reduziertem Druck konzentriert, erneut mit 1%igem wässrigem Pyridin viermal verdünnt und anschliessend konzentriert.

  Schliesslich wurde der Rückstand in verdünntem wässrigem Pyridin aufgenommen und zweimal aus diesem Lösungsmittel lyophilisiert, so dass man als weissen Feststoff N4-Benzoyl-1 -ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat in einer Ausbeute von 1,81 g erhielt. (70%).



  Analyse für   C16H18N308P      1120      Pyridin:    berechnet P 5,95 gefunden: P 6,06
Nach 72stündigem Erhitzen dieses Solvats auf 1000C im Vakuum (15 mm Hg) erhielt man   N4-Benzoyl-1-D-       -arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat.   



   Nach dem für Präparat 66 beschriebenen Verfahren, können andere   N-Acyl- 1-(2',3'-di-O-acyl.      p-D-arabinofu-    ranosyl)-cytosine phosphoryliert werden, wobei die Acylgruppen in den 2',3'-Stellungen und die an der Aminogruppe des Cytosins gebundene Acylgruppe verloren gehen.



   Präparat 68    1-p-D-Arabinofuranosylcytosin-5'    -phosphat
Nach dem für Präparat 66 beschriebenen Verfahren wurde N4-(ss-Cyclopentylpropionyl)-1-[2',3'-di-O-(ss-cyclopentylpropionyl)-ss-D-arabinofuranosyl]-cytosin mit 2 -Cyanoäthylphosphat und anschliessend mit Dicyclohexylcarbodiimid und danach mit Lithiumhydroxyd bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs behandelt, und man erhielt 1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat.



   Präparat 69
1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat
Nach dem für Präparat 66 beschriebenen Verfahren wurde   N4-Lauroyl-1-(2',3'-di-O-lauroyl-ss-D-arabinofura-    nosyl)-cytosin mit 2-Cyanoäthylphosphat, dann mit Dicyclohexylcarbodiimid und schliesslich mit Lithiumhydroxyd bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs behandelt, und man erhielt   1 -p-D-Arabinofuranosylcytosin-    -5'-phosphat.



   Nach dem Verfahren für Präparat 66 können N4-Decanoyl-1-(2',3'-di-decanoyl-ss-D-arabinofuranosyl) -cytosin, N4-Propionyl-1-(2',3'-di-O-propionyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, 1-(2',3'-di-O-Butyryl-ss-D-arabinofuranosyl)-uracil, N4-Phenylacetyl-1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Hexanoyl-1-(2',3'-di-O-hexanoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin, N4-Phenylpropionyl- 1 -(2',3'-di-O-phenylpropionyl-p-D -arabinofuranosyl)-cytosin,   N6-Anisoyl- -di-O-anisoyl-P-D- arabinofuranosyl)-    -adenin, N4-Octanoyl-1-(2',3'-di-O-octanoyl)-ss-D-arabinofuranosyl)-3-methylcytosin,   N4-Butyryl-1-(2',3' -di-O-butyryl -B-D-arabinofu ranosyl)-    -5-methylcytosin, Nê-Anisoyl-1-(2',3'-di-O-anisoyl-ss-D-arabinofuranosyl) -guanin,

   9-(2',3'-di-O-lauroyl-ss-D-ribofuranosyl)-xanthin, N4-Octanoyl-1-(2',3'-di-O-octanoyl-ss-D-arabinofurano   syl)-3-methylcytosin,    1-(2',3'-di-O-decanoyl-ss-D-ribofuranoyl)-thymin, N4-Butyryl-1-(2',3'-di-O-butyryl-ss-D-arabinofuranosyl)   -5-hydroxymethylcytosin, 9-(2' ,3 '-di-O-phenylacetyl -p-D-arabinofuranosyl) -6-mer-    captopurin, N4-Propionyl-1-(2',3'-di-O-propionyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin, 1-[2',3'-di-O-(ss-Cyclopentylpropionyl)-ss-D-ribofuranosyl]-5-jodouracil, 1 -(2',3   '-di-O-Anisoyl9-D-ribofuranosyl)-5-fluorouracil,    1-(3',O-Valeryl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-uracil, 1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-ribofuranoyl)-5-trifluormethyluracil, 1-(3'-O-Hexanoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-thymin in die entsprechenden nicht acylierten 5'-Phosphat, den entsprechenden substituierten Arabinofuranosyl-, 

   Ribofuranosyl- oder Deoxyribofuranosylprodukten übergeführt werden. Zu den auf diese Weise erhaltenen entprechenden Verbindungen gehören: 1-ss-D-Arabinofuranosyladenin-5'-phosphat, 1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-methylcytosin-5'-phosphat, 1-ss-D-Arabinofuranosyluracil-5'-phosphat,  9-ss-D-Arabinofuranosylxanthin-5'-phosphat, 9-ss-D-Arabinofuranosylhypoxanthin-5'-phosphat, 1-ss-D-Arabinofuranosylthymin-5'-phosphat,   9-,3-D-Arabinofuranosyl-6-mercaptopurin-5'-phosphat,   
9-ss-D-Arabinofuranosyl-5-fluorouracil-5'-phosphat,
9-ss-D-Arabinofuranosyl-5-chloruracil-5'-phosphat,
9-ss-D-Arabinofuranosyl-5-bromuracil-5'-phosphat,

   1 - -D-Arabinofuranosyl-5-joduracil-5' -phosphat,
1-ss-D-Arabinofuranosyl-5-trifluormethyluracil-5'-phosphat,
1   -P-D-Ribofuranosyl-5-fluoruracil-5 '-phosphat,    1   -p-D-Ribofuranosyl-5-trifluormethyluraci '-phosphat,    9-ss-D-Ribofuranosylxanthin-5'-phosphat,   9--D-Ribofuranosylguanin-5'-phosphat,   
1-ss-D-Ribofuranosyluracil-5'-phosphat,   1      -3-D-Ribofuranosylcytosin-5'    -phosphat, 1-ss-D-Ribofuranosylthymin-5'-phosphat, 1-ss-D-Ribofuranosyladenin-5'-phosphat, 1-ss-D-Ribofuranosylxanthin-5'-phosphat,    9-,-D-Ribofuranosyl-6-mercaptopropurin-5 ' -phosphat,   
1-ss-D-Ribofuranosyl-5-joduracil-5'-phosphat,

   1-ss-D-Deoxyribofuranosyluracil-5'-phosphat,
1-ss-D-Deoxyribofuranosylthymin-5'-phosphat,   9-,3-D-Deoxyribofuranosylhypoxanthin-5' -phosphat,    9-ss-D-Deoxyribofuranosylthymin-5'-phosphat, 9-ss-D-Deoxyribofuranosyl-2',6'-diaminopurin-5'-phosphat,
1-ss-D-Ribofuranosyl-6-azauracil-5'-phosphat,   9-B-D-Ribofuranosyl-7-deazahypoxanthin-5 '-phosphat,    9-ss-D-Deoxyribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-5' -phosphat, 9-ss-D-Deoxyribofuranosyladenin-5'-phosphat, 1-ss-D-Deoxyribofuranosylcytosin-5'-phosphat, 9-ss-D-Deoxyribofuranosylguanin-5'-phosphat, 1   -3-D-Deoxyribofuranosyl-5 -fluoruracil-5 ' -phosphat,    9-ss-D-Deoxyribofuranosylxanthin-5'-phosphat und dgl.



   Präparat 70   
N' -di-O -acetyl-:P-D-arabinofuranosyl)     -cytosin-5' -phosphat
Eine Lösung von N6-Benzoyl-1-ss-D-arabinofuranosyl- cytosin-5'-phosphat wurde in einem Gemisch von 15 ccm Pyridin und 15 ccm Essigsäureanhydrid suspendiert. Dieses Gemisch wurde etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 15 ccm Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel bei 300C unter Hochvakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Äther zerrieben. Man erhielt ein gummiartiges Ma   Material,    das im Vakuum vom Äther befreit und dann in trockenem Pyridin gelöst wurde. Die Lösung wurde bei 40C aufbewahrt.

  Der Feststoff, der durch dieses Verfahren abgetrennt wurde, wurde auf einem Filter gesammelt und stellte reines N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-acetyl-ss-D-ara- binofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat dar.



   Präparat 71
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-propionyl-ss-D-arabinofurano sylcytosin-5'-phosphat
Nach dem für Präparat 70 angegebenen Verfahren wird N4-Benzoyl-1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat mit Propionsäureanhydrid in Pyridin behandelt, und man erhält N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-propionyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat.



   Präparat 72
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-butyryl-ss-D-arabinofuranosyl)  -cytosin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wird N4-Ben   zoyl-3-D-arabinofuranosylcytosin-5 phosphat mit Butter-    säureanhydrid in Pyridin behandelt, und man erhält   N4-    -Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat.



   Präparat 73
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)  -cytosin-5'-phosphat
Nach dem für Präparat 70 beschriebenen Verfahren wird N4-Benzoyl-1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat mit Benzoesäureanhydrid in Pyridin behandelt, und man erhält N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat.



   Präparat 74
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss-D-arabino    furanosyl)-cytosin-5'    -phosphat
Nach dem für Präparat 70 angegebenen Verfahren wird   N4-Benzoyl-l-,8-D-arabinofuranosylcytosin-5'-phos-    phat mit Phenylessigsäureanhydrid in Pyridin behandelt, und man erhält N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss- -D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat.



   Präparat 75
N4-Anisoyl-1-(2',3'-di-O-valeryl-ss-D-arabinofuranosyl)  -cytosin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 behandelt man N4 -Anisoyl-1-ss- D-arabinofuranosylcytosin - 5' - phosphat mit Valeriansäureanhydrid in Pyridin und erhält N4-Anisoyl-1-(2',3'-di-O-valeryl-ss-D-arabinosulfonyl)-cytosin -5'-phosphat.



   Präparat 76
N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-acetyl-ss-D-arabinofuranosyl cytosin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-,3-D-      -Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat    mit überschüssigem Essigsäureanhydrid und Tetraäthylammoniumacetat in Pyridin umgesetzt, um N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-acetyl)-ss- -D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 77 N4-Propionyl-1-(2',3'-di-O-propionyl-ss-D-arabinofurano syl)-cytosin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-p-D-      -Arabinofuranosylcytosin-5' -phosphat    mit überschüssigem Propionsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt, um N4-Propionyl- 1 (2',3-di-O-propionyl-p-D-arabinofuranosyl)-cyto sin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 78
N6-Phenylpropionyl-9-(2',3'-di-O-phenylpropionyl-ss-D  -arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-p-D-      -Arabinofuranosyl-adenin-5'-phosphat    mit überschüssigem Phenylpropionsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt,     um N6-Phenylpropionyl- 1 -(2',3 -di-O-phenylpropionyl-p-    -D-arabinofuranosyl)-adenin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 79
1-(2',3'-di-O-Benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-uracil-5'  -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde 1-ss-D -Arabinofuranosyluracil-5'-phosphat mit überschüssigem Benzoesäureanhydrid in Pyridin umgesetzt, um 1-(2',3'   -di-O-Benzoyl-p-D    arabinofuranosyl)-uracil - 5' - phosphat zu ergeben.



   Präparat 80
9-(2',3'-di-O-Hexanoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-xanthin  -5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-p-D-     -Arabinofuranosylxanthin-5'-phosphat mit überschüssigem Capronsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt, um 9   -(2',3'    di-O-Hexanoyl-ss - arabinofuranosyl)-xanthin-5' -phosphat zu ergeben.



   Präparat 81    9-[2',3'-di-O-(fi-Cyclopentylpropionyl)-p-D-arabino-    furanosyl]   -6-mercaptopurin-5' -phosphat   
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-p-D-     -Arabinofuranosyl - 6 - mercaptopurin - 5' - phosphat mit  überschüssigem   p-Cyclopentylpropionylchlorid    in Pyridin umgesetzt, um 9-[2',3'-di-O-(ss-Cyclopentylpropionyl)-ss  -D-arabinofuranosyl]-6-mercaptopurin-5'-phosphat zu er geben.



   Präparat 82
N3-Lauroyl-9-(2',3'-di-O-lauroyl-ss-D-arabinofuranosyl)  -guanin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   9-P-D-     -Arabinofuranosylguanin-5'-phosphat mit überschüssigem
Lauroylchlorid in Pyridin umgesetzt, um N2-Lauroyl-9  -(2',3' . di - O-   lauroyl-,5 -    D-arabinofuranosyl) - guanin-5'   -phosphat zu ergeben.



   Präparat 83
1-(2',3'-di-O-Decanoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-thymin-5'  -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde 1-ss-D-  -Arabinofuranosylthymin-5'-Phosphat   mit    überschüssi gem Decanoylchlorid in Pyridin umgesetzt, um 1-(2',3'  -di-O-   Decanoyl-p -    D-arabinofuranosyl)-thymin - 5' - phos phat zu ergeben.



   Präparat 84    N4      -Benzoyl-1 -(2'    ,3'-di-O   -Propionyl-B-D-ribofuranosyl)     -cytosin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wird N4-Ben zoyl-1-ss-D-ribofuranosylcytosin-5'-phosphat mit Propion säureanhydrid in Pyridin behandelt, um N4-Benzoyl-1  -(2',3'-di-O-propionyl-ss-D-ribofuranosyl)-cytosin-5'-phos phat zu ergeben.



   Präparat 85
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-butyryl-ss-D-ribofuranosyl)  -cytosin-5' -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N4-Benzoyl-1-ss-D-ribofuranosylcytosin-5'-phosphat mit Buttersäureanhydrid in Pyridin behandelt, um   N4-Benzoyl-l-      -(2',3'-di-O-butyryl-p-D    - ribofuranosyl) - cytosin-5' - phosphat zu ergeben.



   Präparat 86
N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)  -cytosin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wird N4-Benzoyl-1-ss-D-ribofuranosylcytosin-5'-phosphat mit Benzoesäureanhydrid in Pyridin behandelt, um N4-Benzoyl-1 -(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D- ribofuranosyl)-cytosin -5' -phosphat zu ergeben
Präparat 87   
N6-Benzoyl-9-(2' ,3'-di-0 -propionyl-13-D-ribofuranosyl)-     -adenin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   N6-    -Benzoyl-9-p-D-ribofuranosyladenin-5'-phosphat mit Propionsäureanhydrid in Pyridin behandelt, um   N6-Benzoyl-    -9-(2',3'-di-O-propionyl- ss - D - ribofuranosyl) - adenin - 5'  -phosphat zu ergeben.



   Präparat 88
1-(2',3'-di-O-Butyryl-ss-D-ribofuranosyl)-uracil-5'  -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde 1 19-D -Ribofuranosyluracil-5'-phosphat mit Buttersäureanhydrid in Pyridin behandelt, um   1-(2',3'-di-0- Butyryl-P-D-    -ribofuranosyl)-uracil-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 89
9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-mercapto  -purin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren fiir Präparat 70 wurde 9-ss-D-  -Ribofuranosyl-6-mercaptopurin-5'-phosphat mit Benzoe säureanhydrid in Pyridin behandelt, um 9-(2',3'-di-0  -Benzoyl.   -D-ribofuranosyl)      -6- mercaptopurin -5'    - phosphat zu ergeben.

 

   Präparat 90
1-(2',3'-di-O-Phenylpropionyl-ss-D-ribofuranosyl)-5    4luoruracil-5' -phosphat   
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde 1-ss-D-    -Ribofuranosyl-5-fluoruracil -5'-phosphat    mit Phenylpro pionsäureanhydrid behandelt, um   1-(2',3'-di-0-Phenyl-       propionyl-N,B-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil-5'-phosphat    zu ergeben.



   Präparat 91
N4-Acetyl-1-(2',3'-di-O-octanoyl-ss-D-ribofuranosyl)  -guanin-5' -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde Nê-Ace tyl-1-ss-D-ribofuranosylguanin-5'-phosphat mit Capryl säureanhydrid in Pyridin behandelt, um   N2-Acetyl-1-(2',-     3'-di-O-octanoyl-ss-D-ribofuranosyl)-guanin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 92    1-(2',3'-di-O-Benzoyl-9P-D-ribof uranosyl)-thymin-5'-     -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-p-D    -Ribofuranosylthymin-5'-phosphat mit Benzoesäureanhydrid in Pyridin behandelt, um   l-(2',3'-di-O-Benzoyl-j3-D-    -ribofuranosyl)-thymin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 93
N4-Benzoyl-1-(3'-O-propionyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)  -cytosin-5' -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N4   -Benzoyl- 1 - -    D-deoxyribofuranosylcytosin -5' - phosphat mit Propionsäureanhydrid in Pyridin behandelt, um N4 -Benzoyl-1-(3'-O-propionyl-ss-D - deoxyribofuranosyl) - cytosin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 94
N4-Benzoyl-1-(3'-O-butyryl-ss-D-deoxyribofuranosyl)  -cytosin-5' -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N4 -Benzoyl-1-ss-deoxyribofuranosylcytosin-5'-phosphat mit Buttersäureanhydrid in Pyridin behandelt, um N4-Benzoyl-1-(3'-O-butyryl-ss-D- deoxyribofuranosyl)   - cytosin -    5' -phosphat zu ergeben.



   Präparat 95   
N"-Benzoyl-l-(3'-O -benzoyl-;P-D-deoxyribofuranosyl)-  -cytosin-5'-phosphat   
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N4   -Benzoyl - 1- -    D-deoxyribofuranosylcytosin- 5' -phosphat mit Benzoesäure-anhydrid in Pyridin behandelt, um N4 -Benzoyl- 1 -(3'-benzoyl-ss-D -deoxyribofuranosyl)   - cytosin -    -5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 96
N6-Benzoyl-9-(3'-O-propionyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)  -adenin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N6   -Banzoyl-9-p - D -    deoxyribofuranosyladenin -5' - phosphat mit Propionsäureanhydrid in Pyridin behandelt, um N6 -Benzoyl-1-(3'-O-propionyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-adenin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 97
Nê-Phenylacetyl-1-(3'-O-butyryl-ss-D-deoxyribofurano    syl)-guanin-5' -phosphat   
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N2   -Phenylacetyl- 1 -D-    deoxyribofuranosylguanin   -5' - phos-    phat mit Buttersäureanhydrid in Pyridin behandelt, um Nê-Phenylacetyl-1-(3'-O-butyryl-ss-D-deoxyribofuranosyl) -guanin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 98 1-(3'-Benzoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-uracil-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde 1-ss-D- -Deoxyribofuranosyluracil-5'-phosphat mit- Benzoesäureanhydrid in Pyridin behandelt, um 1-(3'-O-Benzoyl-ss-D- -deoxyribofuranosyl)-uracil-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 99
9-(3'-O-Valeryl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-hypoxanthin    -5' -phosphat   
Nach dem Verfahren   flir    Präparat 70 wurde   9-&alpha;-D-      -Deoxyribofuranosylhypoxanthin-5 '-phosphat    mit Valeriansäureanhydrid in Pyridin behandelt, um 9-(3'-O-Valeryl-ss-D- deoxyribofuranosyl)-hypoxanthin - 5' - phosphat zu ergeben.



   Präparat 100
N6-Propionyl-1-(3'-O-butyryl-ss-D-deoxyribofuranosyl)    -3-methylcytosin-5' -phosphat   
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde N4 -Propionyl-1-ss-D-deoxyribofuranosyl-3-methylcytosin-5' -phosphat mit Buttersäureanhydrid in Pyridin behandelt, um   N-g-Propionyl-(3'-O-butyryl-p-D-deoxyribofuranosyl)-    -3-methylcytosin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 101    1-(3'-O-Lauroyl p-D-deoxyribof uranosyl)-5'-trif luor-    methyluracil-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-fi-D-    -Deoxyribofuranosyl-5'-trifluormethyluracil -5' - phosphat mit Laurylchlorid in Pyridin behandelt, um 1-(3'-O -Lauroyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5'-trifluormethyluracil -5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 102
1-(3'-O-Hexanoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-thymin-5'  -phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde   1-a-D-    -Deoxyribofuranosylthymin-5'-phosphat mit Hexanoylanhydrid in Pyridin behandelt, um 1-(3'-O-Hexanoyl-ss-D- -deoxyribofuranosyl)-thymin-5'-phosphat zu ergeben.



   Präparat 103
9-(3'-O-Anisoyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-6-mercapto purin-5'-phosphat
Nach dem Verfahren für Präparat 70 wurde 9-p-D -Deoxyribofuranosyl-6-mercaptopurin - 5' - phosphat mit Anisoylchlorid in Pyridin behandelt, um 9-(3'-O-Anisoyl   -,8-D-deoxyribofuranosyl)-6-mercaptopurin-5'-phosphat    zu ergeben.



   Beispiel I
N9-Benzyl-9-[5'-O-(p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl  -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin-2'-yl-1-(3'-O-acetyl -ss-D-deoxyribofuranosyl)-thymin-5'-yl-phosphat und N6  -Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss    -Dibofuranosvl)-7-deazaadenin-3 -yl-1 -(3' -0 acetyl-p -    -D-methoxyribofuranosyl)-thymin-5'-yl-prosphat; und 9  -ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl-1-ss-D-deoxyribofuranosylthimin-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofurano   syl-7-deazaadenin-3'-yl-1 -p-D-deoxyribofuranosylthytnin-     -5' -yl-phosphat.



   Eine Lösung von 920 mg (2 Millimol) N6-Benzoyl   -9- (5' -0- (p - methoxyphenyl)-diphenylmethyl-p-D-ribo-    furanosyl)-7-deazaadenin und 1,29 g (2 Millimol) 1-(3'     o-Acetyl-p-D-deoxyribofuranosyl)-thymin    -5' - phosphat, die nach Khorana in 70 ccm trockenem Pyridin herge stellt wurde [T.M. Jacob und   H.G;    Khorana, J. Am.



   Chem. Soc. Bd. 86, S. 1630 (1964)], wurde in einem mit einem gegen Feuchtigkeit geschützten Fülltrichter verse henen Rundkolben unter reduziertem Druck in einem
Bad von 400C konzentriert, bis das Material vollständig trocken war. Zu diesem Material wurde trockenes Pyri din durch den Fülltrichter zugegeben, ohne dass Luft an das System herankam, und das Konzentrieren wurde wiederholt. Dieses Verfahren wurde ein drittes Mal wie derholt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ccm trok kenes Pyridin unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das System wurde mit Trockenluft auf atmo sphärischen Druck gebracht. Zu der auf diese Weise er haltenen Lösung wurden 2,06 g (10 Millimol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, und das Gemisch wurde im Dunkeln bei Raumtemperatur etwa drei Tage ge schüttelt. Dann wurden 10 ccm Wasser zugegeben, und die wässrige Suspension wurde 23 Std. gerührt.

  Diese
Suspension wurde dann filtriert, um N,N-Dicyclohexyl harnstoff zu entfernen, das Filtrat wurde mit Wasser ge waschen und unter Hochvakuum bei einer Badtempera tur von 380C konzentriert, um ein sirupartiges Material zu ergeben. Dieses sirupartige Material wurde mit Was ser gewaschen, und die erhaltene Lösung wurde mit Petroläther extrahiert.

  Die wässrige Schicht wurde lyophi lisiert, um 2,2 g eines Gemisches zu ergeben, das   N6-      -Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-{B-D-      -ribofuranosyl]-7-deazaadenin-2' -yl- 1 -(3 '    - O-acetyl -   P    -deoxriburanosyl)-thymin-5'-yl-phosphat und N6-Benzoyl - 9 - [5'-O-   (p-methoxyphenyl-3'-yl-l-(3'-O-acetyl-p-D      -ribofuranosyl)-7-deazaadenin-3    '-yl- 1   -(3'-O-acetyl-;a-D-de-      oxyrlbofuranosyl)-thymin-5' -yl-phosphat    enthielt.



   1 g dieses Materials wurde unter Verwendung eines abgestuften Lösungsmittels aus Methanol und    < (Skelly-    solve   B -Hexanen    chromatographiert, das die beiden Oligonucleotide   N6-Benzoyl-9-    [5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin - 2'-yl 1   -(3'-O-acetyl-p-D-deoxyn.bofuranosyl)-thymin-5'-yl    phosphat und N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphe   nylmethyl-p-D-n.bofuranosyl]-7-deazaadenin    -3' -   yl      1 -(3'-       -O-acetyl-a-D-deoxyribofuranosyl)-thymin-5'-yl-phosphat    voneinander trennt.



   Ein anderer Teil von 1,1 g des vorstehenden lyophili sierten Feststoffs wurde in 8 ccm Wasser gelöst, und dann wurden 5 ccm Methanol und 16 ccm konzentriertes Ammoniumhydroxyd zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 22 bis 240C gerührt. Dann wurde das Gemisch im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 350C zur Trockne eingedampft. Zu dem getrockneten Material wurden 15 ccm 80prozentige wässrige Essigsäure zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde 18 Std. bei Raum temperatur abgestellt (etwa 240C). Dann wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum bei 300C erhitzt, um überschüssige Essigsäure zu entfernen. Der erhaltene
Rückstand wurde in 20 ccm Wasser gelöst, die Lösung wurde mit 3 n wässrigem Ammoniumhydroxyd auf einem pH-Wert von 8 eingestellt und zweimal mit 20 ccm   Äiher    extrahiert.

  Die Ätherextrakte wurden verworfen, und die wässrige Schicht wurde etwa auf die Hälfte ihres Volumens zur Entfernung des gelösten   Äthers    konzentriert.



  Dann wurde die Lösung auf ein Gesamtvolumen von 25 ccm in einem Masskolben verdünnt. Ultraviolettmessungen zeigten eine optische Dichte von 17.000 bei 269   bis 270 m,.   



   Diese Lösung wurde dann auf einer DEAE-Zellulose -Kolonne (Diäthylaminoäthyl-Zellulose) in der Carbonatform unter Verwendung eines abgestuften Lösungsmittels von 3 Liter 0,02 n bis 3 Liter 0,125 n   Triäthylammo    niumbicarbonat nach Auswaschen von 16-ccm-Fraktionen in einem Vanguard-Analysator bei 270   mu    chromatographiert. Die Fraktionen 51-72 und 87-103 wurden vereinigt, nachdem Dünnschicht- und Papierchromatographie zeigten, dass beide Fraktionen identisch waren.



  Sie wurden weiter durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Platte von 20 X 50 cm gereinigt, die mit für die Dünnschichtchromatographie geeigneter Zellulose überzogen war. Es wurde ein [CA MAG-DF]-Lösungsmittelsystem verwendet, das aus 1 Teil konzentriertem Ammoniumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 7 Teilen Isopropylalkohol (System A) bestand. Das dem Produkt entsprechende Band wurde von der Platte abgekratzt, mit Wasser gewaschen, und die Lösung wurde lyophilisiert, um 230 mg eines festen Materials zu ergeben. Rf = 0,47 (System A),   X       t xH    270   ma      (e    9400).



  60 mg dieses Materials wurden über einer Dowex-Kolonne im Format 1 X 2 chromatographiert, und 20-ccm -Fraktionen wurden bei der Behandlung mit einem abgestuften Lösungsmittel von 2,0 Liter 0,03 n Natriumformat bis 2,0 Liter 0,08 n Natriumformat gewonnen. Das Auswaschen wurde mit 0,08 n Natriumformat fortgesetzt. Die Fraktionen 84-114 wurden vereinigt, lyophilisiert u. über eine    Dowex-Kolonne    50W X 8 (H+Form)  geführt, und das erhaltene Eluat wurde unmittelbar lyophilisiert. Die Fraktionen 220-264 wurden vereinigt und entsalzt (anorganische Phosphate lagen vor).

  Die vereinigten Fraktionen 84-114 bestanden aus   9-z-D-Ribofurano-    syl-7-deazaadenin-2'-yl- 1   9-D-deoxyribofuranosylthymin-    -5'-yl-phosphat, was dadurch nachgewiesen wurde, dass der 2',5'-Phosphordiester nicht durch Milzphosphordiesterase bei verschiedenen Enzymkonzentrationen aufgespalten werden konnte. Die Fraktionen 220-264 wurden durch Milzphosphordiesterase vollständig aufgespalten und stellten daher   9-z-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-    -3' - yl - 1 -   ,ss   - D-deoxyribofuranosylthymin-5'-yl-phosphat dar.



   Eine weitere Trennung wurde bei 170 mg des ursprünglich in einer Menge von 230 mg bei der Dünnschichtchromatographie erhaltenen Materials vorgenommen. Diese 170 mg wurden in Wasser gelöst, der pH -Wert wurde auf 7,5 eingestellt, und die Lösung wurde auf einer   DiäthylaminoäthyScellulose-Kolonne    (in Form des Carbonats) chromatographiert, wobei 5-ccm-Fraktionen entnommen wurden, und stufenweise unter Verwendung von jeweils 2 Liter 0,08 n- und 0,125 n Triäthylammoniumbicarbonat bei einer Fliessgeschwindigkeit von 1 ccm pro 3 Minuten ausgewaschen wurden. 

  Die Fraktionen 25-35 wurden vereinigt, lyophilisiert, zweimal wieder in Wasser gelöst und lyophilisiert, um als Produkt 9-p-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'- yl   I-P-D-deoxy-    ribofuranosylthymin-5'-yl-phosphat zu ergeben, dessen optische Dichte bei 270   m    1300 betrug.   Rf    = 0,56 lii einem Lösungsmittel system aus 1 Teil Ammoniumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 7 Teilen Isopropylalkohol.



  Die Fraktionen 42-58 ergaben   9h-D-Ribofuranosyl-7-    -deazaadenin-3'-yl   l-fi-D-    Deoxyribofuranosylthymin-5' -yl-phosphat mit einer optischen Dichte bei 270   m    von 1050.   Rr    = 0,57 in dem gleichen Lösungsmittelsystem.  



   Beispiel 2
9-(5'-O-Triphenymethyl-ss-D-ribofuranosyl-7-deazapurin-2'-yl N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphat und 9-(5'-O-Triphenyl methyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazapurin-3'-yl N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin  -5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazapurin-2'-yl
1-ss-D-Arabinofuranosylcytosin-5'-yl-phosphat und 9-ss  -D-Ribofuranosyl-7-deazapurin-3'-yl 1-ss-D-Arabino furanosylcytosin-5'-yl-phosphat.



   Nach dem Verfahren für Beispiel 1 wurde   9-(5'-O-      -Triphenylmethyl - -    D - ribofuranosyl)-7-deazapurin mit N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl) -cytosin-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid unter Bildung von 9-(5'-O-Triphenyl   methyl - p - D -    ribofuranosyl) -7- deazapurin-2'-yl N4-Ben   zoyl-1-(2',3'-di-0-benzoyl-B-D    - arabinofuranosyl)-cytosin5'-yl-phosphat und 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazapurin-3'-yl N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O -benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphate umgesetzt.



   Die Hydrolyse des vorstehenden Gemischs nach dem Verfahren für Beispiel 1 zuerst mit Ammoniumhydroxyd in wässrigem Methanol und dann mit wässriger Essigsäure ergaben ein Gemisch von 9-ss-D-Ribofuranosyl-7- -deazapurin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-ylphosphat, das durch Chromatographie getrennt wurde.



   Beispiel 3
N6-Benzoyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)  -7-deazaadenin-2'-yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss  -D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphat und N6  -Benzoyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7  -deazaadenin-3'-yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D arabinofuranosyl)-cytosin-5-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribo furanosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosylcitosin-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deaza    adenin-3'-yl -yl 1- 1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'- yl-phosphat.   



   Nach dem Verfahren für Beispiel 1 wurde N6-Ben- zoyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin mit N6-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat in Gegenwart von -Dicyclohexylcarbodiimid unter   Bildung    von   N6-Benzoyl-      -9-(5'-O-triphenylmethyl-o-    D - ribofuranosyl)-7-deazaadenin-2'-yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphat und N5-Benzoyl-9-(5' -O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin-3' -yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphat umgesetzt.



   Die Hydrolyse des vorstehenden Gemischs nach dem Verfahren für Beispiel 1 zuerst mit Ammoniumhydroxyd in wässrigem Methanol und dann mit wässriger Essigsäure ergab ein Gemisch von   9-ss-D-Ribofuranosyl-7-de-    azaadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl   1-p-    -D-arabinofuranosylcytosin   - 5'-yl-prosphat,    die durch Chromatographie getrennt wurden.



   Beispiel 4   
9 (5'-0 Triphenlylmet)Eyl-p-D-ribofuranosylJ 6-hydroxy-     -7-deazapurin-2'-yl N6-benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss -D-ribofuranosyl)-adenin-5'-yl-phosphat und 9-(5'-O-Tri phenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-hydroxy-7-deaza purin-3'-yl N6-benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribo furanosyl)-adenin-5'-yl-phosphat; ss-ss-D-Ribofuranosyl  -6-hydroxy-7-deazapurin-2'-yll-9-ss-D-ribofuranosyl adenin-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofuranosyl-6-hy droxy-7-deazapurin-3'-yl-9-ss-ribofuranosyladenin-5'-yl  -phosphat.



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 9-(5' -   O-Triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl)-6-hy-    droxy-7-deazapurin mit N6-Benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyladenin-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, und man erhält   9-(5-O-Triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl-6-hy-    droxy-7-deazapurin-2'-yl N6-benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-adenin-5'-yl-phosphat und 9-(5' -O-Triphenylmethyl-p- D - ribofuranosyl)-6-hydroxy-7-deazapurin-3'-yl N5-benzoyl-9-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-ribofuranosyl)-adenin-5'-yl-phosphat.



   Nachdem das verstehende Gemisch, wie in Beispiel 1, zuerst mit Ammoiumhydroxyd in wässrigem Methanol und danach mit wässriger Essigsäure hydrolysiert worden war, erhielt man ein Gemisch von 9-p-D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin-2'-yl   9-p-D-ribofuranosylade-    nin-5'-yl-phosphat udn 9-ss-D-ribofuranosyl-6-hydroxy-7 -deazapurin-3'-yl   9-p-      D-ribofuranosyladenin-5'-yl-phos-    phat, die durch Chromatographie getrennt werden.



   Beispiel 5
9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-mercapto  -7-deazapurin-2'-yl 1-(3'-O-acetyl-ss-D-deoxyribofurano    syl)-uracil-5' -yl-phosphat    und   9-(5'-0-Triphenylmethyl-     -ss-D-ribofuranosyl)-6-mercapto-7-deazapurin-3'-yl 1-(3'     -O-acetyl-,8-D-deoxyribofuranosyl)-uracil-5'-yl-phosphat;   
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-2'-yl
1-ss-D-deoxyribofuranosyluracil-5'-yl-phosphat und 9-ss     -D-Ribofurulçosyl-6-rsercupto-7-deazapurin-3'-yl l-p-D-     -deoxyribofuranosyluracil-5'-yl-phosphat.



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 9-(5'-O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-6-mercapto-7-deazapurin mit   1-(3'-O-AcetylJl3-D-deoxyribo-    furanosyl)-uracil-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, und man erhält 9-(5' -O-Triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-mercapto-7-deazapurin-2'-yl 1-(3'-O-acetyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)   -uracil-5'-yl-phosphat    und   9-(5'-O-Triphenylmethylµ-D-       -ribofuranosyl)-6-mercapto-7-deazapurin-3'-yl- 1-(3'-O- -acetyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-uracyl-5'-yl-phosphat.   

 

   Nachdem das vorstehende Gemisch, wie in Beispiel 1, zunächst mit Ammoniumhydroxyd in wässrigem Methanol und dann mit wässriger Essigsäure hydrolysiert worden war, erhielt man ein Gemisch von 9-ss-D-Ribofurano- syl-6-mercapto-7-deazapurin-2'-yl- 1-ss-D-deoxyribofuranosyluracil-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofuranosyl-6   -mercapto-7-deazapurin-3 '-yl    1 -p-D-deoxyribofuranosyl   uracil-5'-phosphat,    die durch Chromatographie getrennt werden.  



   Beispiel 6
N4-Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofurano syl)-7-deazaadenin-2'-yl 1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss-D  -arabinofuranosyl)-5-fluorouracil-5'-yl-phosphat und N6  -Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)  -7-deazaadenin-3'-yl 1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss-D-ara binofuranosyl)-5-fluorouracil-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribo furanosyl-5-fluorouracil-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribo furanosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5  -fluorouracil-5'-yl-phosphat.



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N6-Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin mit 1-(2',3'-di-O-Phenylacetyl -ss-D-arabinofuranosyl)-5-fluorouracil-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt u.



  man erhält N6-Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D -ribofuranosyl)-7-deazaadenin-2'-yl 1-(2',3'-di-O-phenylacetyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-fluorouracil-5'-yl-phosphat und N6-Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribo   furanosyl)-7-deazaadenin-3'-yl 1-(2',3'-di-O-phenylacetyl -ss-D-arabinofuranosyl)-5-fluorouracil-5'-yl-phosphat.   



   Nachdem das vorstehende Gemisch, wie in Beispiel 1, zunächst mit Ammoniumhydroxyd in   wässrigem    Methanol und dann mit wässriger Essigsäure hydrolysiert worden war, enthielt man ein Gemisch von   9-,B-D*Ribo-      furanosyl-7 -    deazaadenin-2'-yl   1 -      D-arabinofuranosyl-5-    -fluorouracil-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofuranosyl-7 -deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-fluorouracil -5'-yl-phosphat, die durch Chromatographie getrennt werden.



   Beispiel 7
N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl  -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin-2'-yl N4-lauroyl-1  -(3'-O-lauroyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-methylcytosin  -5'-yl-phosphat und N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxy phenyl)-diphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deaza adenin-3'-yl N4-lauroyl-1-(3'-O-lauroyl-ss-D-deoxyribo furanosyl)-5-methylcytosin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribo furanosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-deoxyribofuranosyl  -5-methylcytosin-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofurano syl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-deoxyribofuranosyl-5  -methylcytosin-5'-yl-phosphat.



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde N8-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin mit N4-Lauroxyl-1-(3'-O-lauroyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-methylcytosin-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid umgesetzt, und man erhält   N6-Benzoyl-9-[5z-    -O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin-2'-yl N6-lauroyl-1-[3'-O-lauroyl-ss-D -deoyxribofuranosyl]-5-methylcytosin-5'-yl-phosphat und N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin-3'-yl- N4-lauroyl-1-(3' -O-lauroyl-ss-D-deoxyribofuranosyl)-5-methylcytosin-5' -yl-phosphat.



   Nachdem das vorstehende Gemisch wie in Beispiel   I    zunächst mit Ammoniumhydroxyd in wässrigem Methanol und dann mit wässriger Essigsäure hydrolysiert worden war, erhielt man ein Gemisch von 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-deoxyribofuranosyl-5-methylcytosin-5'-yl-phosphat und 9-ss-D-Ribofuranosyl-7 -deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-deoxyribofuranosyl-5-methylcytosin-5'-yl-phosphat, die durch Chromatographie getrennt werden.



   Nach dem in Beispiel 1   beschriebenen    Verfahren   kön-    nen andere 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazapurin-2'-yl und 3'-yl-Nucleosid-5'-yl-phosphate durch (1) Kondensation von   9-B-D-Ribofuranosyl-7-deazapurinen,    die an den Stellungen, die nicht mit dem Phosphorsäurerest des   Nucleosid-5'-yl-phosphats    reagieren sollen, durch Acylgruppen geschützt sind und (2) durch Hydrolyse mit Base und Säure unter Bildung der freien Dinucleosid-2',5'- und 3',5'-Phosphate hergestellt werden.



   Zu den auf diese Weise erhaltenen entsprechenden Verbindungen gehören: 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosylguanin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosylxanthin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-hypoxanthin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deazapurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deazapurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-2,6-diaminopurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deazaadenin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deazahypoxanthin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 9-ss-D-arabinofuranosylguanindin-5'-yl-phosphat;

   9-p-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl   9-p-D-arabino-      furanosylxanthin-5'-yl-phosphat;    9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyhypoxanthin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deazapurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-2,6-diaminopurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deazaadenin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 9-ss-D-arabinofuranosyl-7-deaxahypoxanthin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-chloruracil-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-trifluormethyluracil-5'-yl-phosphat;

   9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-3-methylcytosin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-chlorouracil-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-trifluormethyluracil-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-3-methylcytosin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazapurin-2'-yl 9-ss-D-ribofuranosyl-6-mercaptopurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-7-deazapurin-3'-yl 9-ss-D-ribo   furanosyl-6-mercaptopurin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin-2'-yl 9-ss-D -deoxyribofuranosylguanin-5'-yl-phosphat; 9-ss-D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin-3'-yl 9-ss-    D-deoxyribofuranosylguanin-5'-yl-phosphat; 

   9-ss-D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin-2'-yl 9-ss D-deoxyribofuranosylhypoxanthin-5'-yl-phosphat;  
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-hydroxy-7-deazapurin-3'-yl 9-ss    -D-deoxyribofuranosylhypoxanthin-5'-yl-phosphat;
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-2'-yl 1-ss  -D-ribofuranosylcytosin-5'-yl-phosphat;
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-3'-yl 1-ss  -D-ribofuranosylcytosin-5'-yl-phosphat;
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-2'-yl 1-ss  -D-ribofuranosylthymin-5'-yl-phosphat;   
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-3'-yl 1  -ss-D-ribofuranosylthymin-5'-yl-phosphat;    9-P-D-Ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-2'-y1 9-p-  -D-ribofuranosyladenin-5'-yl-phosphat;
9-,3-D-ribofuranosyl-6-mercapto-7-deazapurin-3'-yl 918-     -D-ribofuranosyladenin-5' -yl-phosphat;

  ;    9-,8-D-Ribofuranosyl-6-butylmercapto-7-deazapurin-2'-  -yl l-,B-D-deoxyribofuranosyl-6-deazauracil-5'-yl-phos- phat;
9-)-D-Ribofuranosyl-6-butylmercapto-7-deazapurin-2'-  -yl 1 -P-D-deoxyribofuranosyl-6-deazauracil-5' -yl-phos- phat;
9-ss-D-Ribofuranosyl-6-butylmercapto-7-deazapurin-3'  -yl 1-ss-D-deoxyribofuranosyl-6-deazauracil-5'-yl-phos phat und dergleichen.   



   Beispiel 8   
N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-äthoxyphenyl)-diphenylmethyl  -ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin-2'-yl 1-(2',3'-di-O  -benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-ioduracil-5'-yl-phos phat und N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxyphenyl)-di phenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin-3'-yl
1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-iodouracil -5'-yl-phosphtat: N6-Benzoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deaza adenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil-5'-yl  -phosphat und N6-Benzoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deaza adenin-3'-yl- 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil-5'-yl-     -phosphat.



   Nach dem im Beispiel 1 beschrieben Verfahren    wird N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxypheynl)-diphenylme thyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaadenin mit 1-(2',3'-di-O  -benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-iodouracil-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umge setzt und man erhält N6-Benzoyl-9-[5'-O-(p-methoxy phenyl)-diphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7-deazaade nin-2'-yl- 1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5  -iodouracil-5'-yl-phosphat und N-benzoyl-9-[5'-O-(p  -methoxyphenyl)-dimethylmethyl-ss-D-ribofuranosyl]-7 deazaadenin-3'-yl 1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-5-iodouracil-5'-yl-phosphat.



   Dieses Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 C mit
1 n wässrigem Bariumhydroxyd und dann tropfenweise    bis zur Neutralität unter schnellem Rühren mit 1 n Schwe felsäure behandelt. Die Lösung wurde dann über Nacht    im Kühlschrank bei etwa 0  stehen gelassen und an schliessend zur Entfernung der Bariumsulfatkristalle filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und man erhielt einen Rückstand, der mit 80%iger wässriger Essigsäure
6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt wurde. Die Essigsäurelösung wurde im Vakuum eingedampft und die erhaltenen Produkte wurden wie in Beispiel 10 abgetrennt und ergaben; N-Benzoyl-9-ss-ribofuranosyl-7-deazadenin-2'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil-5'-yl -phosphat und N6-benzoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss-D-arabinofuranosyl-5-iodouracil-5'-yl -phosphat.   



   Beispiel 9
N6-Propionyl-9-(5'-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)  -7-deazaadenin-2'-yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl-ss  -D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphat und N4  -Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)  -7-deazaadenin-3'-yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl  -ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5-yl-phosphat; N6-Pro pionyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl N4-ben zoyl-1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-yl-phosphat und
N4-Propionyl-O-ss-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl
N4-benzoyl-1-ss-D-arabinofuranosylcytosin-5'-yl  -phosphat.



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird N6-Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin mit N4-Benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl -ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-phosphat in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, und man erhält   N6-Propionyl -9-    (5'-O -triphenylmethyl-p-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin-2'-yl   N4-benzoyl- 1 -(2',3'-di-O-    -benzoyl-ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-3-yl-phosphat u.



  N6-Propionyl-9-(5'-O-triphenylmethyl-ss-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin-3'-yl N4-benzoyl-1-(2',3'-di-O-benzoyl -ss-D-arabinofuranosyl)-cytosin-5'-yl-phosphat.



   Dieses Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 C mit 1 n wässrigem Bariumhydroxyd und dann tropfenweise bis zur Neutralität unter schnellem Rühren mit 1 n Schwefelsäure behandelt. Man hess die Lösung dann über Nacht bei etwa 0 C im Kühlschrank stehen und entfernte die Bariumsulfatkristalle durch Filtrieren. Das Filtrat wurde anschliessend eingedampft und man erhielt einen Rück   @@@@@@ wässrigem Essigsäure 0 Stunden    bei Raumtemperatur behandelt wurde. Die Essigsäurelösung wurde im Vakuum eingedampft und die erhaltenen Produkte wurden, wie in Beispiel 10, abgetrennt und ergaben; N6-Propionyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl N4-benzoyl-1-ssD-arabinofuranosylcytosin-5'-yl -phosphat und N6-Propionyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl N4-benzoyl-1-ss-D-arabinofuranosylcytosin -5'-yl-phosphat.



   Nach dem in den Beispielen 8 und 9 angegebenen Verfahren können andere N-Acyl-2',3'- und 3',5'-Phosphate der Formeln Va und Vb (Z' = NHAcyl), wie sie in Beispiel 1 hergestellt wurden, teilweise hydrolysiert werden, so dass man die entsprechenden N-Acyldinucleosidphosphate der nachstehenden Formeln erhält:  
EMI29.1     
 wobei Ac, X und Y' die vorstehend angeführte Bedeutung haben.

  Auf diese Weise hergestellte Verbindungen sind beispielsweise:   NG-Phenyl-acetyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-    -yl 1-ss-D-deoxyribofuranosylthymin-5'-yl-phosphat;   NG-Phenylpropionyl-9- -D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-    -3'-yl 1-ss-D-deoxyribofuranosylthymin-5'-yl-phosphat;   N6-Phenylpropionyl-9-p-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-    -2'-yl 1-ss-D-ribofuranosylcytosin-5'-yl-phosphat;    NG-phenylpropionyl-9-p-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-    -3'-yl 1-D-ribofuranosylxanthin-5'-yl-phosphat;   Nü-Lauroyl-9-p-D-ribofuranosyl-7    -d eazaadenin-2'-yl -9 -ss-D-deoxyribofuranosylxanthin-5'-yl-phosphat;   N6-Lauroyl-9-p-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl    9-ss D-deoxyribofuranosylxanthin-5'-yl-phosphat;

  ;   N6Butyryl-9-qss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl N2 N6-diacetyl-.,8-D-ribofuranosyl-2,6-diamino-7-deazapurin-    -5'-yl-phosphat;   N6-Butyryl-9-q3-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl    N2   N6-diacetyl-9-,B-D-ribofuranosyl-2,6-diamino-7-deaza-    purin-5'-yl-phosphat; N6-valeryll-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl 1-ss -D-deoxyribofuranosyl-trifluormethyluracil-5'-yl-phosphat; N6-Valeryl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl 1-ss -D-deoxyribofuranosyltrifluormethyluracil-5'-yl-phosphat;   N6-Hexanoyl-9-,B-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl N2-benzoyl-9-,,-D-arabinofuranosylguanin-S'-yl phos-    phat;   N6-Hexanol-9-,13-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl-N2- -benzoyl-9-iS-D-arabinofuranosylguanin-S'-yl-phosphat; 

  ; Ne-Octanoyl-9-p-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl    N4-Anisoyl-1-ss-D-arabinofuranosyl-3-methylcytosin-5' -yl-phosphat;   N6-Octanoyl-9-,8-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl N4-anisoyl- 1 p-D-arabinofuranosyl-3 -methylcytosin-5'-    -yl-phosphat;   N6-Acetyl-9-,ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl    N4 -acetyl-1-ss-D-ribofuranosyl-5-methylcytosin-5'-yl-phosphat; N6-Acetyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl N4 -acetyl-1-ss-D-rifofuranosyl-5-methylcytosin-5'-yl-phosphat; N6-Decanoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl   NG-phenylacetyl-9--D-deoxyribofuranosyladenin-S '-yl-    -phosphat;   N6-Decanoyl-9-ss-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl Ne-phenylacetyt-9-,8-D-deoxyribofuranosyladenin-5'-yl-    -phosphat; 

  ;     N6-Benzoyl-9-,8-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-2'-yl    N6   -benzoyl-9-,8-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-5'-yl-phos-    phat;   N6-Benzoyl-9-,8-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-3'-yl NR- -benzoyl-9-p-D-ribofuranosyl-7-deazaadenin-5'yl-phos-    phat und dergleichen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Dinucleosid-2',5'- und -3',5'-phosphaten der folgenden Formeln EMI30.1 in denen X ein Wasserstoffatom, eine &alpha;-Hydroxy- oder p-Hydroxygruppe, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Amino- oder Acylaminogruppe, in der die Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen stammt, eine Thio- oder Alkylthiogruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Y eine Cytosin-l-yl-, Uracil- 1 -yl-, Thymin-l-yl-, Adenin-9-yl-, Guanin-9-yl-, 6-Mercaptopurin-9-yl-, Uracil-3-yl-, 5-Fluoruracil-l-yl-, 5-Chloruracil-l-yl-, 5-Bromuracil-l-yl-, 5-Joduracil-l-yl-, 5-Tri- fluormethyluracil-l-yl-, Hypoxanthin-9-yl-, Xanthin-9-yl-, 5-Methylcytosin-1-yl-, 3-Methylcytosin-1-yl,
    2,6-Di-aminopurin-9-yl-, 5-Hydroxymethyl-cytosin-1-yl-, 7-Deazaadenin-9-yl-, 6-Mercapto-7-deazapurin-9-yl, 7-Deazahypoxanthin-9-yl- oder 6-Azauracil-1-yl-Gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9-p-D-Ribofuranosyl-7-deazapurin der Formel EMI30.2 in der T eine Triphenylmethyl-, (p-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl- oder bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe und Z' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyoder Acylaminogruppe in der die Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2-12 Kohlenstoffatomen stammt, eine Thio- oder Alkylthiogruppe, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 ohlenstoffatome aufweist, bedeuten, mit einer Verbindung der Formel EMI31.1 in der X' ein Wasserstoffatom, eine a-OAc- oder p-OAc -Gruppe, in der Ac eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2-12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    ist und Y' eine N4-Acylcytosin-l-yl-, Uracil- 1 -yl-, Thymin-1-yl-, N6-Acyladenin-9-yl-, N2-Acylguanidin-9 -yl-, 6-Mercaptopurin-9-yl-, Uracil-3-yl-, 5-Fluoruracil-l -yl-, 5-Chloruracil-lyl-, 5-Bromuracil-l-yl-, 5-Joduracil - 1 -yl-, 5-Trifluormethyluracil- 1 -yl-, Hypoxanthin-9-yl-, Xanthin-9-yl-, N4-Acyl-5-methylcytosin-l-yl-, N4-Acyl-3 -methylcytosin- 1 -yl-, N ,N6- bis-(Acylamino)-purin-9-yl-, M4-Acyl-5-O-acylmethylcytosin-1-yl-, $N6-Acyl-7-deazaadenin-9-yl-, 6-Mercapto-7-deazapurin-9-yl-, 7-Deazahypoxanthin-9-yl- oder eine 6-Azauracil- 1 -yl-Gruppe, wobei die Acylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bedeutet,
    in Gegenwart eines Carbodiimid Kondensationsmittels unter Bildung eines Gemischs von Verbindungen der nachstehenden Formeln EMI31.2 kondensiert und nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit einer Base bei einer Temperatur zwischen 200 und 1000C und dann mit einer Säure hydrolysiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein NF-Acyl-9-(5'- -T-p-D-ribofuranosyl)-7-deazaadenin verwendet, bei dem die Acylgruppe der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und T eine Triphenylmethyl-, (p'- Methoxyphenyl)-diphenylmethyloder bis-(p-Methoxyphenyl)-phenylmethylgruppe ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbodiimid N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff der Formel IV N6- -Benzoyl - 9 - [5' - (p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-fi-D- -ribofuranosyl]-7-deazaadenin, als Reaktionsteilnehmer der Formel XII 1-(3'-Acetyl-p-D-deoxyribofuranosyl)- -thymin-5'-yl-phosphat und als Kondensationsmittel N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet.
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