DE1645896B2 - Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden und 5'Desoxyribonucleotiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden und 5'DesoxyribonucleotidenInfo
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- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Zu£ Isolierung des Endproduktes aus der Reaktionsraischung
gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, wobei sich unter Hydrolyse das 5'-Ribo- bzw.
5'-Desoxyribonucleotid bildet. Sodann neutralisiert man die hydrolysierte Lösung mit Alkali. Die Alkalisalze
der 5'-Nucleotide kann man unter Anwendung konventioneller Methoden, wie Konzentrieren oder
Behandlung mit Ionenaustauscherharze isolieren.
Zur Identifizierung des synthetisierten Nucleotide werden die Metaperjodatoxydation, die Papierchromatographie,
die Wirkung der 5'-Nucleotidase von Schlangengift, das UV-Absorptionsspektrum oder die
Carbazolreaktion verwendet.
Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Beispiele
näher veranschaulicht werden.
15 ecm Trimethylphosphat mischte man mit 2,76 ecm
(3OmM) Phosphoroxychlorid, kühlte die Mischung
auf -100C, setzte 2,67 g (10 mM) Adenosin zu, rührte die Reaktionslösung 2 Stunden und goß sie danach in
Eiswasser. Adenosin-5'-phosphat hatte sich, wie papierchromatographisch festgestellt wurde, in 88 %iger Ausbeute
gebildet.
Die hydrolysierte Lösung neutralisierte man mit Natronlauge, rührte sie dann durch eine mit stark basischem
Polystyrol-Anionenaustauscherharz in der Formiatform gepackte Kolonne und eluierte schließlich
das an dem Harz adsorbierte Adenosin-5'-phosphat mit 0,2 η Ameisensäure. Das Eluat verdampfte man zur
Trockene, nahm den Rückstand in Wasser auf und reinigte die erhaltene Lösung durch Behandlung mit
Aktivkohle.
Man erhielt 3,12 g Natrium-adenosin-5'-phosphat. Ausbeute 80%. Die UV- uad Infrarotabsorptionsspektren
sowie der Rf-Wert stimmten mit den veröffentlichten Werten überein.
Die bei der Elementaranalyse der Kristalle bezüglich
■des Phosphors nach der Methode von A 11 e η erhaltenen
Werte stimmten mit den berechneten Werten überein.
Nach der Metaperjodatoxydation wurde das Nucleotid als 5'-Isomer identifiziert.
(2 mM) Uridin und rührte die Mischung 4 Stunden bei 300C. Die Ausbeute an Uridin-5'-phosphat betrug
75 %. Die Metaperjodatoxydation ergab, daß es sich bei dem Nucleotid um das 5'-Isomer handelte.
5
5
Eine Mischung von 10 ecm Dimethyl-butyl-phosphat
und 0,37 ecm Phosphoroxychlorid kühlte man auf
ίο O0C ab, setzte dann 0,63 g (2 mM) 2-Methylmercaptoinosin
(J. Chem. Soc. 1958, S. 1593 bis 1599) zu und
hielt die Mischung 3 Stunden bei 00C. Die papierchromatogranhische
Bestimmung ergab, daß sich 2-MethyImercaptoinosin-5'-phosphat in 76 %iger Ausbeuff
gebildet hatte.
9 ecm Triäthylphosphat wurden mit 1,38 ecm
(15 mM) Phosphoroxychlorid gemischt, die Mischung auf 0°C gekühlt und mit 5 mM Wasser versetzt. Danach
setzte man 1,34 g (5 mM) Inosin zu und ließ die Mischung 6 Stunden reagieren. Unter sonst gleichen
Bedingungen wurden die Reaktionen in Gegenwart von 5 mM Methanol bei Abwesenheit sonstiger Additive
durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
30
35 2,84 g Guanosin setzte man einer Mischung von 18 ecm Trimethylphosphat und 2,76 ecm Phosphoroxychlorid
zu, rührte die Reaktionslösung 6 Stunden, goß sie dann in Wasser, wobei sich Guanosin-5'-phosphat,
wie die Papierchromatographie ergab, in einer Ausbeute von 84% gebildet hatte. Nach der Behandlung
mit Tierkohle isolierte man 3,0 g Dinatrium-
| Zusatz | B e i s ρ i | Ausbeute an Inosin-5'-phosphat (%) |
el 7 |
| Nichts | 71 | ||
| Wasser | 91 | ||
| Methanol | 87 | ||
45 5'-guanylat. Ausbeute 74 %.
Eine Mischung von 5 ecm Trimethylphosphat und 0,37 ecm (4 mM) Phosphoroxychlorid kühlte man auf
00C, gab dann 0,57 g (2 mM) Xanthosin zu und rührte die Reaktionslösung 4 Stunden. Danach goß man sie in
Eiswasser. Die Bestimmung mittels Papierchromatographie ergab, das sich das Xanthosin-5'-phosphat in
der hydrolysierten Lösung in 86%iger Ausbeute gebildet hatte. Die Metaperjodatoxydation ergab, daß es
sich bei dem Nucleotid um das 5'-Isomer handelte.
0,57 g (2mM) 6-Chlor-9-/5-D-ribofuranosylpurin
wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei man 6-Chlor-9-/3-D-ribofuranosylpurin-5'-phosphat
in 82%iger Ausbeute, auf eingesetztes Purin bezogen, erhielt.
65 B e i s υ i e 1 4
Zu der Mischung von 5 ecm Triäthylphosphat und 0,37 ecm (4 mM) Phosphoroxychlorid gab man 0,49 g
Eine Mischung von 20 ecm Trimethylphosphat und 0,92 ecm Phosphoroxychlorid kühlte man auf —5°C,
setzte der Mischung 1,26 g Desoxyinosin zu und rührte die Reaktionslösung 5 Stunden. Die Papierchromatographie
ergab, daß sich Desoxyinosin-5'-phosphat in 79%iger Ausbeute gebildet hatte. Nach Behandlung
der Lösung zunächst mit Anionenaustauscherharz und dann mit Aktivkohle erhielt man 1,24 g Dinatriumdesoxyinosin-5'-phosphat
in Form eines kristallinen Pulvers. Ausbeute: 66%. Die Werte für die UV- und Infrarotabsorptionsspektren und der pH-Wert des
Pulvers stimmten mit den veröffentlichten Werten überein.
2,6 g S-Amino^-carbamoyl-l-^-D-ribofuranosylimidazol
löste man in 60 ecm Trimethylphosphat, tropfte unter Kühlen 3,2 g Phosphoroxychlorid zu
und ließ die Reaktionslösung 5 Stunden stehen. Da-
nach gab man sie zu etwa 30 ecm Eiswasser und füllte mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 100 ecm auf.
Nach der Papierchromatographie ergab die Bestimmung des getrennten und eluierten Produkts durch
Messung des UV-Absorptionsvermögens eine Ausbeute von 83 % für S-Amino^carbamoyl-l-^-D-ribofuranosylimidazol-5'-phosphat.
Den pH-Wert der wäßrigen Lösung stellte man auf 1,5 ein, führte sie dann durch eine mit einem Anionenaustauscherharz
in der Formiatform gepackte Kolonne und eluierte die an dem Harz adsorbierten Endprodukte
mit 0,1 η Ameisensäure. Die Eluate verdampfte man zur Trockene, kristallisierte die Rückstände aus wäßrigem
Äthanol um, wobei man 2,2 g reines kristallines S-Amino^-carbamoyl-l-ß-D-ribofuranosylimidazol-5'-phosphat
erhielt. Ausbeute: 65%. Schmp. der Kristalle: 198 bis 2020C (Zers.).
Die quantitative analytische Phospnorbestimmung der Kristalle ergab einen Wert von 8,85% (berechnet
9,18 %) nach der Methode von Allen (Biochemical
Journal 34, [1940] S. 858 bis 865). Bei der Elementaranalyse der Kristalle wurden folgende Werte erhalten:
Gefunden:
C 41,85, H 4,53, N 16,40%;
berechnet für C3H15O8N4P:
C 31,96, H 4,47, N 16,57%.
berechnet für C3H15O8N4P:
C 31,96, H 4,47, N 16,57%.
0,26 g 5-Amino-4-carbamoyl-l-/?-D-ribofuranosy]-imidazol
setzte man mit wechselnden Mengen Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Trimethyl- und Triäthylphosphat
unter den in der Tabelle angegebenen Bedingungen in der Beispiel 9 entsprechenden Weise
um, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
| Nr. | POCIa-Mcnge (ecm) |
Lösungsmittelmenge (ecm) |
Reaktions temperatur CC) |
Reaktionsdauer (Stunden) |
Ausbeute an AICAR (%) |
| 1 2 3 |
0,3 0,6 1,0 |
PO(OMe)3 2,0 PO(OMe)3 2,0 PO(OEt)3 1,0 |
-5 -5 0 |
1 3 5 |
85 90 91 |
AICAR: 5-Ammo-4-carbamoyl-l-/?-D-ribo-
furanosylimidazol-5'-phosphat,
PO(OMe)3: Trimethylphosphat,
PO(OET)3: Triäthylphosphat.
PO(OMe)3: Trimethylphosphat,
PO(OET)3: Triäthylphosphat.
Eine Mischung von 10 ecm Tri-/?-chloräthyIphosphat
und 0,82 ecm Tetrachlorpyrophosphat stellte man auf 3O0C ein, fügte 0,534 g Adenosin zu und ließ die Mischung
30 Minuten reagieren. Dann entfernte man das Lösungsmittel sowie überschüssige Tetrachlorpyrophosphat
durch Extraktion mit Äther und nahm den -Rückstand in Wasser auf. Die Papierchromatographie
.ergab, daß sich Adcnosin-j'-phosphat in 61%iger
Ausbeute gebildet hatte. In der hydrolysierten Lösung hatten sich auch Adenosin-3'-(2'-)5'-diphosphat und
Adenosin-2'-(3'-)phosphat in Ausbeuten von 23 bzw. 7% gebildet.
Eine Mischung von 6 ecm Trimethylphosphat und 0,18 ecm Phosphoroxychlorid kühlte man auf —-50C,
fügte 0,25 g Desoxyinosin zu und ließ 5 Stunden reagieren. Die Reaktionsmischung goß man dann in Wasser.
Desoxyinosin-5'-phosphat hatte sich in 73 %iger Ausbeute zusammen mit Desoxyiuosin-5'-phosphat hatte
sich in 73%iger Ausbeute zusammen mit Desoxyinosin-3',5'-diphosphat,
das in 6%iger Ausbeute entstanden war, gebildet.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribo- böse- bzw. Desoxyriboserest vollständig verzichten
nucleotiden und S'-Desoxyribonucleotiden durch 5 kann. Dies hat den Vorteil, daß alle Maßnahmen, die
Phosphorylierung der entsprechenden Nucleoside, mit dem Einführen und Abspalten der Schutzgruppe
dadurch gekennzeichnet, daß man für die freien OH-Gruppen des Riboserests verbunden
ein in 2'- und 3'-Stellung ungeschütztes Ribonucleo- sind, wie Einsatz von Keton und insbesondere das Ersid
bzw. ein in 3'-Stellung ungeschütztes Desoxy- hiizen der Reaktionsmischung auf 7O0C, wegfallen, was
ribonucleosid mit Phosphoroxychlorid oder Tetra- io zu einer Vereinfachung der Verfahrensführung führt,
chlorpyrophosphat im Mengenverhältnis von 1 bis Außerdem zeichnet sich das neue, vereinfachte Ver-5
Mol Phosphorylierungsmittel pro 1 Mol Ribo- fahren durch weitere Ausbeutesteigerungen bis auf
bzw. Desoxyribonucleosid in Gegenwart von Tri- mehr als 90% aus.
alkylphosphaten, deren Alkoholkomponente 1 bis Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
5 C-Atome aufweist, umsetzt. 15 von 5'-Ribonucleotiden und 5'-Desoxyribonucleotiden
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- durch Phosphorylierung der entsprechenden Nucleozeichnet,
daß man der Phosphorylierungsmischung side, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein in
zusätzlich eine geringe Menge Säure, Wasser oder 2'- und 3'-Stellung ungeschütztes Ribonucleosid bzw.
Alkohol zusetzt. ein in 3'-SteIlung ungeschütztes Desoxyribonucleosid
20 mit Phosphoroxychlorid oder TetrachJorpyrophosphat
im Mengenverhältnis von 1 bis 5 Mol Phosphoryhe-
rungsmittel pro 1 Mol Ribo- bzw. Desoxyribonucleo-
sid in Gegenwart von Trialkylpnosphaten, deren Alkoholkomponente 1 bis 5 C-Atome aufweist, umsetzt.
Die Erfindung bezieht sich auf die synthetische Her- 25 Die Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß
stellung von 5'-Ribonucleotiden und 5'-Desoxyribo".u- Erfindung sind Nucleoside mit ungeschützten 2'- und
cleotiden aus den entsprechenden Nucleoside^ 3'-Stellungen einschließlich der Purinribonucleoside,
5'-Ribonucleotide und 5'-Desoxyribonucleotide stel- wie Adenosin, Xanthosin, lnosin, Guanosin, 2-Methyllen
wertvolle Würzstoffe dar oder werden als Pharma- mercaptoinosin, 2-N-Methylguanosin, 2-N,N-Dimeceutica
benutzt. 30 thylguanosin, 2-Äthylmercaptoinosin und 6-Chlor-
Bei der Phosphorylierung von Ribonucleosiden muß 9-^-D-riboduranosylpurin; Pyrimidinribonucleoside,
von vornherein mit der Bildung einer Mischung von wie Uridin und Cytidin; Desoxyribonucleoside, wie
2'-, 3'- und 5'-Isomeren des Nucleosidmonophosphats, Adenindesoxyribonucleosid, Guanindesoxyribonucleo-
-diphosphats oder -triphosphats gerechnet werden. sid und Thymidin; sowie S-Amino^-carbamoyl-l-/?-
G u 11 a η d et al. haben zwar in J. Chem. Soc. 1940, 35 D-ribofuranosylimidazol. Gemäß Erfindung läßt sich
S. 746 bis 752, berichtet, daß 5'-Ribonucleotide in mehr Xanthosin leicht in sehr hoher Ausbeute zu 5'-Xanthyl-
oder weniger selektiver Weise gebildet werden, wenn säure phosphorylieren, obgleich die Phosphorylierung
man Nucleodise mit ungeschützten 2'- und 3'-Stellun- des Xanthosins nach den vorbekannten Methoden
gen mit Phosphoroxychlorid in Pyridin umsetzt; die schwierig ist.
erhaltenen Ausbeuten betragen jedoch nur wenige Pro- 40 Einige Beispiele für Trialkylphosphate, die im Verzente.
Um hohe Ausbeuten an 5'-Ribonucleotid zu er- fahren gemäß Erfindung benutzt werden, sind die Trihalten,
war es vielmehr erforderlich, die folgenden drei ester der Phosphorsäure mit aliphatischen Alkoholen,
Verfahrensstufen durchzuführen: wie Trimethylphosphat, Triäthylphosphat, Tripropyl-
(1) die 2'- und 3'-Stellung des Ribonucleosids mit phosphat, Tri-n-butylphosphat, Tri-iso-butylphosphat.
Acyl- oder Alkylidengruppen zu blockieren, 45 Auch Tri-0-chlorathylphosphat kann verwendet wer-
(2) die in 2'- und 3'-Stellung geschützten Ribonucleo- den· Tnphosphate von Alkanolen mit mehr als 5 Kohside
mit einem Phosphorylierungsmittel zu um- lenstoffatomen haben auf die Ausbeute oder die Reaksetzen
und tionsgeschwindigkeit keinen meßbaren Effekt, Die
(3) die Schutzgruppen des synthetisierten 5'-Ribonu- Trialkylphosphate werden in einer Menge von mehr als
cleotids abzuspalten. So 4 Mol pro MoI Nucleosid verwendet.
Als Phosphorylierungsmittel werden gemäß Er-
In analoger Weise mußte bei der Herstellung von findung Phosphoroxychlorid und Tetrachlorpyro-5'-Desoxyribonucleotiden
aus Desoxyribonucleosiden phosphat, und zwar in einer Menge von 1 bis 5, vorzunächst
die 3'-Hydroxylgruppe des Desoxyribonucleo- zugsweise 2 bis 3 Mol pro Mol Nucleosid verwendet,
sids mit einer Acylgruppe geschützt werden, dann erst 55 vWird Phosphoroxychlorid in größeren Mengen angekonnte
die Phosphorylierung des in 3'-Stellung wandt, können in Nebenreaktionen 5'-und 3'-Diblockierten
Desoxyribonucleosids erfolgen, und zum phosphate, 5'- und 2'-Diphosphate oder 5'-, 3'- und
Schluß mußte die Schutzgruppe aus dem 5'-Desoxy- 2'-Triphosphate gebildet werden.
ribonucleotid abgespalten werden. Die Phosphorylierung wird vorzugsweise im Tempe-
Es ist zwar aus der französischen Patentschrift 60 raturbereich von —30 bis ■+ 50"C durchgeführt; sie
1 369 079 bekannt, im Falle der Herstellung von 5'-Ri- verläuft am besten im Bereich von —20 bis + 3O0C.
bonucleotiden alle drei Verfahrensstufen in einem Topf Die Ausbeute kann man noch weiter steigern, wenn
ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchzufüh- man die Phosphorylierung in Gegenwart einer geringen
ren, wobei die Produkte in 70 bis 80 % Ausbeute erhal- Säuremenge durchführt.
ten werden. Das Abspalten der Alkylidenschutzgruppe 63 Zu diesem Zweck wird dem Phosphoroxychlorid
erfordert jedoch ein Erhitzen der gesamten Reaktions- eine kleine Menge Wasser oder Alkohol zugesetzt, womischung
auf 700C. bei sich Phosphorsäure bildet. Man kann aber auch
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man dem Reaktionssystem Säure zufügen.
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |