DE1620548B1 - Verfahren zur Herstellung von Inosin-, Adenosin-, Cytidin- und/oder Uridin-5'phosphat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Inosin-, Adenosin-, Cytidin- und/oder Uridin-5'phosphatInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur von 40 bis 60 Mol Phosphortrichlorid und 2 bis 20 Mol,
Herstellung von Inosin-, Adenosin-, Cytidin- und/oder vorzugsweise 2 bis 4 Mol, Wasser pro Mol Ribonu-
Uridin-5'-phosphat aus den entsprechenden Ribo- cleosid.
nucleosiden. Die gesamte erforderliche Menge an Phosphor-
Ribonucleosid-5'-phosphate sind sehr wertvoll als 5 trichlorid kann dem Reaktionssystem auf einmal
Würze für Speisen sowie in der pharmazeutischen zugesetzt werden, jedoch ist es zur Erzielung der besten
Industrie. Sie werden hergestellt, indem zunächst die Ausbeute zweckmäßig, das Phosphortrichlorid in
Hydroxylgruppen, die in 2'- und 3'-Stellung des zwei Portionen dem Reaktionssystem zuzugeben.
Riboseanteils gebunden sind, mit einer Acyl- oder Dies kann so geschehen, daß man zuerst etwa 1 bis
Isopropylidengruppe geschützt werden und dann die io 10 Mol (zweckmäßig 1 bis 2 Mol) Phosphortrichlorid
5'-Hydroxylgruppe der so geschützten Verbindung mit pro Mol Ribonucleosid zusammen mit etwa 2 bis
fünfwertigen Phosphorverbindungen, wie Phosphor- 20 Mol (zweckmäßig 2 bis 4 Mol) Wasser pro Mol
pentachlorid oder Phösphoroxychlorid, phosphoryliert Ribonucleosid zum Reaktionssystem gibt, die Rewird
und anschließend die schützenden Gruppen aktion stattfinden läßt, bis das Reaktionsgemisch klar
entfernt werden. Zu diesen bekannten Verfahren 15 wird, und dann etwa 10 bis 90 Mol (zweckmäßig
gehört die in der französischen Patentschrift 1 369 079 40 bis 60 Mol) Phosphortrichlorid pro Mol Ribobeschriebene
Phosphorylierung von Nucleosiden in nucleosid zur weiteren Fortsetzung der Reaktion
GegenwartvonKetone^beiderzunächstdieHydroxyl- zum Reaktionsgemisch gibt. In diesem Fall ist für
gruppen in 2'- und 3'-Stellung maskiert und danach die erste Reaktionsstufe nicht unbedingt Sauerstoff
die Phosphorylierung der 5'-Hydroxylgruppe unter 20 erforderlich, aber die zweite Reaktionsstufe muß so
Verwendung von POCl3 durchgeführt wird. Das durchgeführt werden, daß das Reaktionssystem der
bekannte Verfahren erfordert jedoch eine lange Zeit Atmosphäre ausgesetzt ist oder Sauerstoff oder Luft
(etwa 7 bis 30 Stunden) bis zum vollständigen Schutz eingeblasen wird.
und für die Phosphorylierung und ist daher für die Bei der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der
technische Herstellung unvorteilhaft. 25 Erfindung werden die Hydroxylgruppen in der 2'- und
Es wurde nun gefunden, daß eine selektive Phos- 3'-Stellung des Riboseanteils durch das aliphatische
phorylierung der 5'-Hydroxylgruppe des Ribonucleo- Keton in Gegenwart von Phosphortrichlorid und
sids leicht in kurzer Zeit erzielt werden kann, wenn Wasser geschützt, und die freie 5'-Hydroxylgruppe
man an Stelle der bekanntermaßen verwendeten wird durch Phosphortrichlorid und Sauerstoff in
fünfwertigen Phosphorverbindungen Phosphortrichlo- 30 Gegenwart des aliphatischen Ketons phosphoryliert.
rid als Phosphorylierungsmittel verwendet und die Auf diese Weise wird das entsprechende geschützte
Phosphorylierung in Gegenwart von Sauerstoff vor- Ribonucleosid-S'-dichlorphosphat erhalten,
nimmt. Die Reaktion wird vorteilhaft so durchgeführt, daß
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Ver- die Temperatur durch Kühlung bei etwa 0 bis 100C
fahren zur Herstellung von Inosin-, Adenosin-, 35 gehalten wird.
Cytidin- und/oder Uridin-5'-phosphat durch Um- In der zweiten Stufe des Verfahrens gemäß der
setzen der entsprechenden Ribonucleoside mit 10 bis Erfindung wird die geschützte Verbindung in bekannter
100 Mol eines Phosphorylierungsmittels, bezogen auf Weise zu Ribonucleosid-5'-phosphat hydrolysiert,
das Ribonucleosid, in Gegenwart von Wasser und Dies kann beispielsweise geschehen, indem man das
aliphatischen Ketonen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen 40 erhaltene Produkt in Eiswasser gibt, den pH-Wert
und anschließende Hydrolyse des Reaktionsproduktes mit einer Alkaliverbindung (z. B. Natriumhydroxyd,
zum gewünschten 5'-Ribonucleotid, das dadurch Kaliumhydroxyd und Natriumcarbonat) auf 1,0 bis 2,0
gekennzeichnet ist, daß man als Phosphorylierungs- einstellt und das Gemisch auf etwa 40 bis 100° C,
mittel Phosphortrichlorid einsetzt und dabei in Gegen- vorzugsweise auf 50 bis 80° C, erhitzt,
wart von Sauerstoff arbeitet. 45 Das als Endprodukt gebildeteRibonucleosid-5'-phos-
Bei diesem Verfahren werden die entsprechenden phat kann vom Reaktionsgemisch nach beliebigen,
Ribonucleosid-5'-phosphate in kurzer Zeit und in bekannten Methoden abgetrennt werden, z. B. unter
guter Ausbeute erhalten. Verwendung von Ionenaustauscherharzen oder Aktiv-Ais aliphatische Ketone mit 3 bis 6 Kohlenstoff- kohle oder durch Kristallisation in Form eines Salzes,
atomen eignen sich für die Zwecke der Erfindung 50 z. B. des Natriumsalzes. Das erfindungsgemäße Verbeispielsweise
Aceton, Methyläthylketon, Methyl- fahren ermöglicht somit die Herstellung des beisobutylketon
und Methylisopropylketon. treffenden Ribonucleosid-5'-phosphats in kurzer Zeit
Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, und in guter Ausbeute.
indem man zuerst das Ribonucleosid im Keton löst Um die erfindungsgemäß erforderliche kurze Re-
oder suspendiert und dann Phosphortrichlorid und 55 aktionsdauer zu veranschaulichen, wird der folgende
Wasser zur Lösung oder Suspension gibt, wobei man Versuch beschrieben.
das Reaktionssystem in Berührung mit der Atmosphäre Zu einer Suspension von 2 g Inosin in 50 ml Aceton
hält oder Sauerstoff oder ein sauerstoffhaltiges Gas, wurden 3 ml Phosphortrichlorid und dann 1 ml
z. B. Luft, in das Reaktionssystem bläst. Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
Da das Keton als Lösungsmittel wirkt, ist für die 60 30 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wurden weitere
Reaktion ein weiteres Lösungsmittel nicht unbedingt 50 ml Phosphortrichlorid dem Reaktionsgemisch bei
erforderlich. Das Keton kann in einer solchen Menge 0 bis 5° C zugesetzt. In geeigneten Zeitabständen wurde
verwendet werden, daß das Ribonucleosid ausreichend jeweils 0,1 ml der Reaktionslösung entnommen, um
gelöst oder suspendiert wird. Vorzugsweise wird das die Bildung von Inosin-5'-monophosphat (nachstehend
Keton im großen Überschuß verwendet. 65 als 5'-IMP bezeichnet) zu überwachen. Das Ergebnis
Das Molverhältnis von Phosphortrichlorid und ist in der folgenden Tabelle genannt. Es zeigt, daß
Wasser zum Nucleosid ist verschieden, je nach dem innerhalb von 60 Minuten nach Beginn der Reaktion
Ausgangsmaterial. Es liegt vorzugsweise im Bereich 94% 5'-IMP gebildet wurden.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Inosin-,
Beispiel4 6o Adenosin-, Cytidin- und/oder Uridin-5'-phosphat
durch Umsetzung der entsprechenden Ribonucleo-
Zu einer Suspension von 2 g Inosin in 50 ml Aceton side mit 10 bis 100 Mol eines Phosphorylierungs-
wurden 3 ml Phosphortrichlorid und dann 1 ml Wasser mittels, bezogen auf das Ribonucleosid, in Gegengegeben.
Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 100C wart von Wasser und aliphatischen Ketonen mit
gerührt und dann mit 50 ml Phosphortrichlorid bei 65 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und anschließende
0 bis 5°C versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten Hydrolyse des Reaktionsproduktes zum gewünsch-
der Reaktion überlassen. Die Aufarbeitung des ten 5'-Ribonucleotid, dadurch gekenn-
Reaktionsgemisches auf die im Beispiel 1 angegebene zeichnet, daß man als Phosphorylierungsmittel
Phosphortrichlorid einsetzt und dabei in Gegenwart von Sauerstoff arbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart
von 2 bis 20 Mol Wasser, bezogen auf das Ribonucleosid, durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3181465 | 1965-05-29 |
Publications (1)
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