DE1670161A1 - Verfahren zur Herstellung von Inosinacetalen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von InosinacetalenInfo
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
C. F. Boehringer & Soehne
GmbH Mannheim
1469
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Inosin-acetalen der Formel I
,N,
(D,
R,
in der R1, R2 und Rv gleich oder verschieden sind und
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Tr,ifluormethyl-Gruppe und X ein
Haloßenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Die * *jr-oindungen zeichnen sich durch ^u te kreislaufstimul. Lerende
aus.
0098A5/1859
Die Herstellung der Verbindungen I erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Substanzen der Formel II
(II),
OH OH
in der X die oben genannte Bedeutung hat,
mit Aldehyden der Formel III
O=C
(in),
in der R., R2 und R-, die angegebene Bedeutung haben,
oder deren Acetalen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wobei man für den Fall, daß X eine Hydroxylgruppe bedeutet, gewünschtenfalls
nachträglich in die Halogenderivate überführt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
Inosinderivate II mit den Aldehyden III in Gegenwart eines sauren
Katalysators, wie Zinkchlorid, auf 50-70° erwärmt. Anstelle der i'i'eion Aldehyde koennen auch deren Acetale verwendet, worden, wobt;!
ab; Ji.iure Katalysatoren Salzsäure, iVjiuolsulforiii.^ure öler
On 38 4*5/ 18 59
PAD
670161
Trifluoressigsäure in Frage kommen. Als Acetale eignen sich besonders die Dimethyl- oder Diäthyl-Derivate. Bei einer besonders
einfachen Variante werden die Inosinderivate II mit dem freien Aldehyd III in saurem Medium mit ortho-Ameisensäuremethyl-
oder -äthylester versetzt, wobei intermediär die Acetale entstehen, die erfindungsgemäß zu den Substanzen I weiterreagieren.
Für den Fall, daß in den Substanzen I X eine Hydroxylgruppe bedeutet,
kann man gewünschtenfalls auch nachträglich in die Substanzen
I überführen, in denen X ein Halogenatom darstellt. Hierzu werden die Substanzen in an sich bekannter Weise zunächst mit
Halogeniden aromatischer Sulfonsäuren zu den 5'-Sulfosäureestern
umgesetzt;, die dann mit Alkalihalogeniden zu den entsprechenden
;,' -Halogene;* . vaten I weiterreagieren. Vorzugsweise verwendet
man Tosylchlorid oder Brosylchlorid und setzt die 5'-Ester anschließend
in einem inerten* polaren Loesungsmittel wie Dimethylsulfoxid
mit Alkalihalogenid um.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Subs.anzan II, in denen X
Halogen bedeutet, werden in an sich bekannter V/eis3 durch Umsetzung
von 2!o'-O-Isopropyliden-S'-tosyl-inosin (J.Biol.Chem.121,
(I9j>7)i 3. 14ύ) mit einem Alkalihalogenid und anschließende saure
Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
009845/1859
. - " '■ ' Bei spie ι ι '■■■■■■ ·■ .'.';_.. " ■'■ . . ■■■ /
exo-2'
t
3*-O-Benzylläen-lnosin
Zu einem Gemisch aus 28 g Inosin, 10 ml Dimethylformamid,
30 ml Benzaldehyd und 60 ml Örthoameisensäure-äthyleBter gibt
man 50 ml 5n-Salzsäure in Dioxan; unter Erwärmen geht alles in
Loesung. Man läßt zwei bis drei Tage stehen und gießt dann die Mischung in eine Loesung von Ammoniumbicarbonat Jn Wasser. Man
saugt ab und wäscht mit Wasser Und Äther. Ausbeute: 23*8 g
(64,5 % d.Th.) exo-21,3f-0-Benzyliden-lnosin vom Schmp.228i5-230,5°<
exo-2',3'-0-(4-Methyrpenzyliden)-inosin
Zu einer Mischung von 5 g Inosin, 50 ml Dimethylformamid und
10 β 4-Methylbenzaldehyd-dimethylacetal gibt man unter Rühren
ό ml 6n-Salzsäure in Dioxan. Nach zweitägigem Stehen bei ca.
gießt man in eine Loesung von 8 g Ammoniumbicarbonat in 500 ml
Wasser. Man schüttelt mit Äther und saugt dann ab. Ausbeute: 4,1 g (67 % d.Th.) exo-2',3'-O-(4-Methylbenzyliden)-inosin vom
Schmp. 215-218°. '.
exo-2',3'-0-(3-Chlorbenzyliden)-inosin
In analoger Weise wie im. Beispiel 2 beschrieben, erhält man unter Verwendung von 10 g ^-Chlorbenzaldehyd-dimethylacetal
2,2 g (31 % d.Th.) exo-2·,3'-O-iJ-Chlorbenzyliden)-inosin vom
Schmp. 218-220°.
00984 5/1859
-ρ-
B e i s ρ i e 1 4
exo-2',3'-0-(4~Chlorbenzyliden)-inosin
In gleicher Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man
unter Verwendung von 10 g 4-Chlorbenzaldehyd-dimethylacetal
4,4 g (62 % d.Th.) exo-2T i^'-0-(4-Chlorbenzyliden)-inosin vom
Schmp. 241-2420 (Zers.).
Beispiel 5
2*
,y
-Q-(4-Methoxy-benzyliden)*-inosin
In gleicher Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man
unter Verwendung von 10 g 4~Methoxybenzaldehyd-*dimethylacetal
4 g (56 % d.Th.) 2',y~0-(4-Methoxybenzyliden)-inosin (exo-endo-Gemlsch)
vom Schmp. 199-201°ο
B e i s ρ i e 1 6
exo-£T ,3*-O-Beugylicien-'S' -desoxy-S'.-Qhlor-lnosln
Variante j]
& ine Mischung aus 2,5 g 5'-Desoxy·=^1-chlor-· inosit "6 ml Dimethylformamid
und β g Benzaldehyd-dimethyl~aoetal wird mil; 4 ml
r^p'n-Sälzsäure in Moxan versetzt«, Nach dreitägigem ebenen bei
0° gießt man die Mischung in Ammoniumbiöarbonatloesung und ·
extrahiert mit Chloroform» Der Rückstand des Chloroforinextraktes
wird mit Äther verrieben und abgesaugt. Ausbeute; 0,8 g
(25 $ d.Th.) ezo-2! J5s~0-Benzyliden-58-'deBoxy-5if-chlop-lnoiJin
vom Sennip.. XOO-10^°»
Daa alo Ausgangsprodwkt verwendete 5'«Desoxy=5t-chlor-Lnoti In
wird auf folgende Weise
14 g 2'^'-O-Isopropyliden-S'-tosyl-inosin werden in 150 ml
Dimethylsulfoxid geloest. Man gibt 14,5 g Lithiumchlorid zu
und erhitzt 30 Minuten auf 100°. Die Mischung wird nach dem
Abkühlen in 300 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 25 ml Ameisensäure geloest.
Dann gibt man Wasser bis zur beginnenden Trübung zu und laßt
4. Tage stehen. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und der ■:
Rückstand mit Ammoniumbicarbonatloesung verrieben. Der Niederschlag
wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 4 g (46 % d.Th.) 5'~Desoxy-5'-chlor-inosin vom Schmp. l80°
(Zers.).
Variant e
20 g exö-21 j3' -O-Benzyliden-inosin werden in 320 ml "crockeriem
Pyridin geloest. Man gibt unter Rühren bei Raumtemperatur 40 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portionen zu. Die klare., gelbe
Loesung läßt man einen Tag bei 0 und einen Tag bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Mischung in sine Lcy-sung aus 40 g Natriumbicarboaa'u
in 3000 ml VJasser gegossen und mit 'Chloroform
extrahiert« Der getrocknete Chloroformextrakt wird eingeengt und
der Rückstand (25 g) in 240 ml Dime thylsulf oxid ge-loest-. Man gibt
28 g Lithiumchlorid zu und- erhitzt 30 Minuten auf dem siedenden
Wasserbad» Die abgekühlte Mischung wird in-800" ml.Wasser gegossen,
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbaute? 9^5 g
(45 -fi d. Th.) exo-2', 3' -0-Benzyliden°5' -desoxy-5-'--chlor-inosin
vom Schmp. 100-103°«
ORIGIMA*.
Claims (1)
- P a t e η t a η s ρ r u c hVerfahren zur Herstellung von inosln-acetalen der Formel I(D,in der H-, R^ und R^, gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenat.om, eine Alkyl-, Alkoxy-, Methylendioxy- oder Trifluormethyl-Gruppe und X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der Formel II00 9 84 5/18(II),OH OHin der X die oben genannte Bedeutung hat,mit Aldehyden der Formel IIIO=C(III),in der R1, R2 und R-, die angegebene Bedeutung haben,oder deren Acetalen in Gegenwart von sauren Katalysatoren umsetzt, wobei man für den Fall, daß X eine Hydroxylgruppe bedeutet-, gewünschtenfalls nachträglich in die Halogenderivate überführt.009845/1859
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