DE1670159A1 - Verfahren zur Herstellung von N?-substituierten Adenosin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N?-substituierten Adenosin-DerivatenInfo
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Description
C. P. Boehringer & Soehne
GmbH
Mannheim
Mannheim
1465
Verfahren zur Herstellung von ϊγ -substituierten Adenosin-Derivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N -substituierten Adenosin-Derlvaten der allgemeinen
Formel I
NH-R
YJ
« 1
0 0
(D,
in der R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe und
Z eine Cycloalkyliden- oder Benzyliden-Gruppe bedeutet,
die gegebenenfalls durch Halogen oder einen Alkoxy-, Alkylthio-, Methylendioxy-, Alkyl- oder Trlfluormethyl-Rest
substituiert ist.
Die Verbindungen zeichnen sich durch eine gute Hers- und Kreislauf
Wirksamkeit aus.
009846/1867
Die Herstellung der neuen Substanzen erfolgt nach an sich bekannten
Methoden, indem man entweder
1.) Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel II
NH-R
OH OH
in der R die oben genannte Bedeutung hat,
mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel III
in der Z die oben genannte Bedeutung hat,
oder deren Ketalen bzw. Acetalen umsetzt, oder
(II), (III),
^09848/1867
2.) Substanzen der allgemeinen Formel IV
0 0
(IV),
in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in alkalischer Loesung erhitzt, oder
Purinribosid-Derivate der allgemeinen Formel V
ι m ι.' f
/ 1 a I
-4-
mit Aminen der allgemeinen Formel R-NH2 umsetzt, und gewünschtenfalls
anschließend die Substanzen I, in denen R eine Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe darstellt, zu Substanzen I hydriert, in denen R
eine Alkylgruppe darstellt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
Adenosin-Derivate II mit den Oxoverbindungen III in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Zinkchlorid, auf 50-70 erwärmt.
Anstelle der freien Oxo-Derivate koennen auch deren Acetale oder Ketale verwendet werden, wobei als saure Katalysatoren Salzsäure,
Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in Frage kommen. Als
P Acetale bzw. Ketale eignen sich besonders die Dimethyl- oder Diäthyl-Derivate. Bei einer besonders einfachen Variante werden
die Adenosin-Derivate II mit der freien Oxoverbindung III in saurem Medium mit ortho-Ameisensäure-methyl- oder -Äthylester
versetzt, wobei intermediär die Acetale bzw. Ketale entstehen, die erfindungsgemäß zu den Substanzen I weiterreagieren. Die als
Ausgangsmaterial verwendeten Substanzen II sind zum Teil bekannt, oder werden in Analogie zu den bekannten Substanzen hergestellt.
Bei der Umlagerung von Substanzen IV zu den Substanzen I genügt e^ne Behandlung mit verdünnten Alkalien, gegebenenfalls bei erhoehter
Temperatur. Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen
IV werden durch Umsetzung von Adenosinketalen bzw. Ψ -acetalen IV, in denen jedoch R Wasserstoff bedeutet, e
mit üblichen N-Alkylierungsmitteln hergestellt. Eine
bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, daß man auf die Isolierung der Substanzen IV verzichtet, die Loesung schwach
alkalisch stellt und kurze Zeit erwärmt. Man erhält auf diese Weise unmittelbar die Substanzen I.
Zur Umsetzung der Purinribosid-Derivate der Formel V mit den
Aminen R-NH2 werden die Substanzen vorzugsweise in einem Loesungsmittel
miteinander erwärmt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die als Ausgangssubstanz verwendeten Verbindungen V werden durch
009845/1857
Umsetzung von Purinribosid-Derivaten V, in denen jedoch Z zwei
Wasserstoffatome darstellt, mit Oxoverbindungen der Formel III
oder deren Acetalen und Ketalen hergestellt, wobei prinzipiell dieselben Verfahrensvarianten moeglich sind, die bei der Umsetzung
von Substanzen der Formel II mit Substanzen der Formel III Verwendung finden.
Für den Fall, daß R eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, koennen die Verfahrensprodukte in üblicher Weise'durch katalytische
Hydrierung nachträglich in solche Substanzen I überführt werden, in denen R eine Alkylgruppe darstellt.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
009845/1857
Beispiel 1
Eine Mischung aus 1OgN -Methyladenosin [J.Amer.ehem.Soc.85
(1965), S. 195], 35 ml Dimethylformamid, 21 ml Orthoameisensäure·
äthylester und 10 ml Cyclohexanon wird unter Rühren mit 17 ml 5n Salzsäure in Dioxan versetzt. Man schüttelt die Mischung
4 Tage, gießt dann in 100 ml 2n Sodaloesung und 51OO ml Wasser
und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand des Chloroformextraktes wird mit Ligroin verrieben, abgesaugt und mit Ligroin
gewaschen. Ausbeute: 9,4 g (73 % d.Th.) N -Methyl-2',3'-0-eyclohexyliden-adenosin
vom Schmp. l62-l64°.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 3*1 g N -Propyladenosin
und 3*1 ml Cyclohexanon 1,9 g N -Propyl-2',31-O-cyclohexylidenadenosin
(49 % d.Th.) vom Schmp. 115-117°. Das als Ausgangsmaterial verwendete N -Propyladenosin wird aus 6-Chlorpurin-9-ß-D·
ribosid und n-Propylamin in Analogie zu H. Lettre und H. Ballweg [Liebigs Ann. 6^6 (1962), S. 158] hergestellt; Schmp. 145-147°.
Eine Mischung aus 3,5 g N -Allyladenosin, 11 ml Dimethylformamid
und 5*1 g l*l-Dimethoxy-eyclohexan wird mit 6 ml 5n Salzsäure in
Dioxan versetzt. Man läßt die klare Loesung zwei Tage stehen und
984S/1857
gießt sie dann in ein Gemisch aus 25 ml 2n Sodaloesung und 125 ml Wasser. Nach der Extraktion mit Chloroform wird die
Chloroformloesung eingedampft und der Rückstand in Aceton geloest. Nach Zugabe von Ligroin beginnt die Kristallisation.
Ausbeute: 2,2 g (50 % d.Th.) N6-Allyl-2f,J'-O-cyclohexylidenadenosin
vom Schmp. 121-123°. Das als Ausgangsmaterial verwendete N -Allyladenosin wir*?, in Analogie zur Vorschrift von
Jones und Robins [J.Amer.chem.Soc. 8£ (1963), S. 195] hergestellt;
Schmp. 165-I670.
Variante a);
l-Methyl-exo-21,3'-O-benzyliden-adenosin-hydrojodid (hergestellt *
aus 10 g exo-21,3'-Ö-Benzylidenadenosin) wird mit 52 ml 0,5 n-Natronlauge
15 Minuten zum Sieden erhitzt. Man extrahiert mit Chloroform. Der Eindampfrückstand des Chloroformextrakts wird
Mit Äther verrieben und dann abgesaugt. Ausbeute: 8,1· g N -Methyl-exo-21,3'-O-benzyliden-adenosin vom Schmp. 164-168°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-exo-21,31-0-benzylidenadenosin-hydrojodid
wird wie folgt hergestellt: 10 g exo-21,3'-0-Benzyliden-adenosin
werden in 100 ml N-Dimethylacetamid aufgeschlämmt und mit 10 ml Methyljodid 18 Stunden gerührt. Man verdünnt
mit 700 ml Äther und saugt das l-Methyl-exo-2',3'-0-benzyliden-adenosin-hydrojodid
ab, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Variante b):
5 ϊ, N -Methyladenosin, 20 ml Dimethylformamid und 14,5 g Benzaxdehyd-dimethylacetal
werden bei 5° unter Rühren mit 10 ml
fl0fi84E>18S7
-8-
5n Salzsäure in Dioxan versetzt. Es entsteht eine gallertartige Masse, die 1 Woche stehen gelassen wird. Dann gibt man
die Mischung in eine Loesung von 6,5 g Ammoncarbonat in 300 ml
Wasser und extrahiert mit Chloroform. Aus dem Eindampfrückstand
des Chloroformextraktes erhält man nach dem Verreiben mit Äther 1 g (15 % d.Th.) N -Methyl-exo-2',3'-O-benzyliden-adenosin vom
Sehmp. 164-166°.
In analoger Weise wie im Beispiel 4a) beschrieben, erhält man
mit 77 % der theor. Ausbeute aus l-Methyl-exo-2' ,3'-0-p-chlorbenzyliden-adenosin-hydrojodid
4 g N -Methyl-exo-2' ,3'-0-p-chlorbenzyliden-adenosin
vom Schmp. 155-157°. Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-exo-2',3'-O-p-crlorbenzyliden-adenosinhydrojodid
wird wie im Beispiel ü a) aus 5 g exo-2' ,3!-0-ptfhlorbeiisyliden-adenosin
durch Umsetzung mit 5 ml Methyljodid In 50 ml N-Dimethylformamid hergestellt. Die Herstellung des
exo-2' ,i'-p-Chlorbenzyliden-adenosins ist in der Anmeldung Aktenzeichen
B 88 907 IVd/12 ρ beschrieben.
B e i s pi e 1
Eine Mischung aus 2 g 6-Chlor-9-(exo-2 f,3'-0-benzyliden-ß~D-ribosyl)-purin,
33 ml Isopropanol und 0,78 g Isobutylamin wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum ein,
nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Chloroform-
00984B/18S7
167Ü1b9
phase mit Bicarbonatwasser und Wasser. Der Rückstand des Chloroformextraktes wird mit Äther verrieben. Ausbeute: 1,4 g
(64 % d.Th.) N -Isobutyl-exo-2',j5'-0-benzyliden-adenosin vom
Schmp. 117-118
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9-(exo-2',3'-0-benzyliden-3-D-ribosyl)-purin
wird auf folgende Weise hergestellt:
8 g 6-Chlorpurin-9-ß-D-ribosid wird zu 80 ml Dimethylformamid
gegeben und unter Rühren nacheinander bei 0° mit 8 g Benzaldehyddimethylacetal
und 8 ml 5n Salzsäure in Dioxan versetzt. Man läßt 4 Tage bei 0° stehen und gießt dann in Ammoniumbicarbonatloesung.
Man gibt etwas Ligroin zu und saugt ab. Die Ausbeute beträgt 6 g (58 % d.Th.); Schmp. 170-172°.
Aus 1 g 6-Chlor-9-(exo-2t, j5'-0-benzyliden-ß-D-ribosyl)-purin und
1 ε Benzylamin in siedendem n-Butanol erhält man wie im Beispiel 6
beschrieben 0,9 g (75 % d.Th.) N -Benzyl-exo-2' ,."3'-O-benzyliden- "
adenosin vom Schmp. 89-91°·
•Mü-ß-Phenäthyl-exo-2',3'-benzyliden-adenosin
In analoger V/eise wie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man aus
1 g 6-Chlor-9-(exo-2f ,3'-0-benzyliden-ß-D-ribos:fI)-purin und
1,2 g 3-Phenäthylamin in IO ml n-Butanol 0,8 g (65 % d.Th.)
N -S-Phenäthyl-exo-2S3'-O-benzyliden-adenosIn vom Schmp. 87-89°.
00984-8^1857
Beispiel 9
In analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man aus 5 g 6-Chlor-9-(exo-2',3'-0-benzyliden-ß-D-ribosyl)-purin
und 5 g Cyclopropylamin in 100 ml Isopropanol im Glasautoklaven bei 70° (4 Stunden) 4,5 g (85 % d.Th.) N^-Cycloßropyl-exo-21,3'-O-benzyliden-adenosin
vom Schmp. 120-122°.
Zu einer Mischung von 15 g N -Isobutyl-adenosin, 150 ml Dimethylformamid
und 25 g Cyclohexanon-dimethylaeetal gibt man unter Kühlung 30 ml 4n Salzsäure in Dioxan. Man läßt über Nacht stehen;
\mä gießt dann die Mischung in·wäßrige Ammoniumbicarbonatloesung
pnd schüttelt mit Äther aus. Die getrocknete Ätherloesung wird eingedampft und der Rückstand nach Verreiben mit etwas Äther abgesaugt.
Ausbeute: 10,5 g (56 % d.Th.) N°-Isobutyl-2l,3t-0-cyclohexyliden-adenosin
vom Schmp. 125-127°. * - c. -
Das als Ausgangsmaterial verwendete N -Isobutyl-adenosin wird in Analogie zu Lettre und Ballweg, loc.cit.^aus 6-Chlorpurin-9-ß-D
ribosid und n-Butylamin hergestellt; Schmp. 154-155°.
Beispiel 11
1,8 g rohes l-Methyl-exo-21,3' -0-(3i4-dichlorbenzyliden)-adenosinhydrojodid
werden mit 20 ml 2n Natronlauge und 20 ml Wasser 30 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen extrahiert
845/1857
man mit Chloroform. Der Eindampfrückstand des Chloroformextraktes
wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 S N -Methylexo-2',3'-0-(3,4-dichlorbenzyliden)-adenosin
vom Schmp. 177-178°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-exo-21,3' -0-(3,4-dichlorbenzyliden)-adenosin
wird auf folgende Weise hergestellt:
1,3 g exo-2',3t-0-(3,4-Dichlorbenzyliden)-adenosin (beschrieben
in der Anmeldung B 88 907 IVd/12 p) werden mit 2Q ml N-Dimethylacetamid
und 1,3 ml Methyljodid 12 Stunden gerührt. Man gießt
die Reaktionsmischung in 300 ml Äther und saugt ab. Ausbeute:
1,8 g rohes l-Methyl-exo-2',3l-0-(3,4-Dichlorbenzyliden)-adenosinhydrojodid.
5 2 exo-2',3'-0-Benzylidenadenosin werden in 40 ml N-Dimethylacetamid
und 15 ml Allyljodid aufgeschlämmt. Man rührt 3 Stunden,
gibt 600 ml Äther zu und dekantiert vom ausgefällten OeI, das
aus rohem l-Allyl-exo-21,3'-O-benzyliden-adenosin besteht. Das
Gel wird in 10 ml Methanol geloest und dann mit 100 ml ln-Natronl;iuge
versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Viertelstunde zuru Sieben erhitzt. Man kühlt ab und extrahiert mit Äther. Beim
la^gsaman Eindampfen scheiden sich Kristalle des N -Allyl-exo-
?s j3% »0-benzyliden-adenosins vom Schmp. 103-105° abj Ausbeute:
« (54 % d.Th.)·
°-Αliyl-exo-2 W -O-p-chlorbenzyllden-adenosin
n analoger Weise wie im Beispiel 12 beschrieben, erhält man aus
>w~2',3'-o-p-Chlorbenzyliden-ädencsin -and Allyljodid ein OeI,,
. - - durch Erhitzen in 10 ml ethanol ää 10'"% ml in Natronlauge
.!2- 16701 b9
in das N -Allyl-exo-21,^'-O-p-chlorbenzyliden-adenosin überführt
wird, Schmp. 123-124°.
Beispiel 14
2,2 g N -Allyl-exo-21,3'-O-p-chlorbenzyliden-adenosin (hergestellt
gemäß Beispiel 13) werden in 50 ml Methanol geloest und
dann in Gegenwart von Raney-Nickel drucklos hydriert. Man
filtriert, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol um. Ausbeutet 1,9 g (83 % d.Th.) N -Propyl-exo-21,3'-O-pchlorbenzyliden-adenosin
vom Schmp. 110-112°.
•Λ
009845/ 1857
Claims (2)
1.) Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel II
NH-R
1N.
(II),
OH OH
in der R die oben genannte Bedeutung hat,
mit Oxo-Verbindungen der allgemeinen Formel III
Z = O
in der Z die oben genannte Bedeutung hat,
oder deren Ketalen bzw. Acetalen umsetzt, oder
Q9845-/1857
2.) Substanzen der allgemeinen Formel IV
R-N
(IV),
0 0
in der R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, in alkalisQher Loesung erhitzt, oder
3.) Purinribosid-Derivate der allgemeinen Formel V
.N
(V)
ο ο
in der Z die oben Angegeber Bedeutung hat
009845/1857
und Y Halogen, eine Methylmercapto- oder
Benzylraercapto-Grüppe bedeutet,
mit Aminen der allgemeinen Formel R-NH2 umsetzt, und gewünschtenfalls
anschließend die Substanzen I, in denen R eine Alkenyl-
oder Alkinyl-Gruppe darstellt, zu Substanzen I hydriert, in denen R eine Alkylgruppe darstellt. ·
00984 5/18S.
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