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Verfahren zur Herstellung von neuen Adenosin-Derivaten Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adenosin-Derivaten
der allgemeinen { Formel I
in welche R einen Naphthyl- (1)- oder Naphthyl-(2)-Rest bedeutet, der gegebenenfalls
durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkenyloxy-bzw. Aralkoxy-Gruppe
substituiert sein kann, und X eine Hydroxygruppe oder Halogen bzw. eine Azido-oder
Alkylmercapto-Gruppe vorstellt.
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.-s wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen I interessante Herzaad
Kreislaufwirkungen aufweisen.
Das erfindungsgemäBe Verfahren zur
Herstellung der neuen Adenosin-Derivate I ist dadurch gekennzeiohnet, daß man in
an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel I-7
mit Naphthyl-Derivaten der Formel III B-CH2-R (III) wobei jeweils einer der leiden
Reste A und B eine Aminogruppe bedeutet, während der andere ein Halogenatom oder
eine reaktive Mercaptogruppierung ist, und R und X die oben angegebene Bedeutung
haben, segebenenfalls unter intermedihrem Schutz der Hydroxylgruppen des Zuckarrestes
zur Umsetzung bringt, worauf man-falls X eine Hydroxylgruppe ist-diese gewUnschtenfalls
in üblicher Weise in die Halogen-bzw. Azido-oder Alkylmercapto-Gruppe UberfUhrt.
ur Durchführung des erfindungsgemäaen Verfahrens werden also z. B.
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Naphthyl-methylhalogenide (B = Hal) mit den entsprechenden Adenosir
Derivaten (A = NH2) kondenziert, wobei man zweckmäßig die Hydroxylgruppen
des
Zuclcerrestes vorher in üblicher Weise blockiert, vorteilhaft durch Acylierung oder
Ketalisierung (z. B. Uberführung in die 2', 3'-0-Isopropyliden-Verbindungen). In
Umkehrung dieser Reaktion kann man aber auch Naphthyl-methylamine (B = NH2) mit
den entsprechenden Ribosiden (A = Halogen oder Alkylmercapto-bzw. Benzylmercapto-Rest)
umsetzen, wobei ebenfalls zweckmäßig die Hydroxylgruppen des Zuckerrestes vorher
durch Acylreste und/oder Ketalgruppierungen blockiert werden. Die Kondensation wird
in jedem Falle durch einfaches Erhitzen der Komponenten II und III in einem polaren
Loesungsmittel (z. B. Dimethylformamid Acetonitril) bewirkt. Bei Verwendung von
Naphthyl-methylhalogeniden kann die Naphthylmethyl-Gruppe zunächst in 1-Stellung
des Purin-MolekUis eintreten ; die hierbei erhaltenen Verbindungen lassen sich in
situ durch einfaches Erwärmen mit verdünnten Laugen n die gewunschten isomeren Adenosin-Derivate
1 überführen. Die anschließende Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen
im Zuckerrest erfolgt durch übliche saure Hydrolyse (z. B. mittels wäßriger Ameisensäure).
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Für den Fall, daß X eine Hydroxylgruppe ist, koennen die erhaltenen
Verbindungen-zweckmäßig vor Abspaltung der oben erwähnten Schutzgruppen - in üblicher
Weise in die entsprechenden Halogen-~w. zw. Azido- oder Alkylmercapto-Verbindungen
I umgewandelt werden.
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Hierzu überführt man z.B. die Adenosin-Derivate I bzw. deren 2',3'-O-Isopropyliden-Verbindungen
in ihre reaktionsfähigen 5'-Ester (vorteilhaft aromatische Sulfonate wie Tosylate),
die bei Umsetzung mit den entsprechenden Alkaliverbindungen Me-X (sowie Abspaltung
der Schutzgruppen) die gewünschten Verbindungen argeben. In einigen Fallen ist es
jedoch vorteilhaft, die reaktionsfahigen 5'-Ester zunächst in 6-Stellung zu acylieren
(z. B. mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Acetanhydrid) und die erhaltenen stabilen
N6-Acylderivate mit den Alkaliverbiniungen Me-X zur Kondensation zu bringen, worauf
sämtliche Schutz @u@pen
(also z. B. die 2', 3'-O-Isopropylidengruppe
und die N6-Acylgruppe) durch saure Hydrolyse abgespalten werden. Die Umsetzung mit
den Alkaliverbindungen Me-X wird in geeigneten polaren Loesungsmitteln vorgenommen,
wobei für den Fall X = Alkylmercapto-oder Azido-Rest flüssiges Ammoniak verwendet
werden kann, während man bei X = Iialogen (sowie Azido) vorteilhaft Dimethylsulfoxid
benutzt.
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In den nachstehenden Beispielen ist das erSindungsgemaße Verfahren
näher erläutert.
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B e i s p i e N6-(Naphthyl-1-methyl)-adenosin MethodeA : 0, 5 g Adenosin
werden in 6 ml Dimethylformamid durch Erhitzen geloest und nach Zugabe von 0, 5
g 1-Brommethyl-naphthalin 2 Std. auf 100° erhitzt. Dann gibt man 6 ml 2n-Natronlauge
zu und erwärmt 15 Min. auf 100°. Durch Zusatz von 100 ml Wasser fallut man das Rohprodukt
aus, welches dann aus Aceton umkristallisiert wird. Ausbeute : 0, 23 g (= 30 % d.
Th.) N6- (Naphthyl-lmethyl)-adenosin vom Schmp. 153-156°.
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MehodeB; 30 g 2', 3'-0-Isopropyliden-adenosin werden in 750. ml Acetonitril
suspendiert und nach Zusatz von 27 g 1-Brommethyl-naphthalin unter Rühren und Rückfluß
gekocht. Nach einigen Stunden entsteht eine klare Loesung, aus der sich Kristalle
abscheiden. Man läßt weitere 20s24 Std. kochen, saugt heiß ab und erhalt 25 g Kristal-'
le. Nach weiterem Kochen des Filtrats kann man noch 5 g Kristalle erhalten. Diese
Kristallfraktionen [l-Naphthyl-(l)-methyl-adenosinhydrobromid] werden in Methanol
geloest und mit dem gleichen Volumen 2n-Natronlauge versetzt. Man erhitzt 15 Min.
auf dem Dampfbad, kühlt ab und extrahiert mit Chloroform. Der Rückstand des Chloroformextraktes
[N6- (Naphthyl-l-methyl)-2', 3'-0-isopropylidenadenosin] wird in ca. 700 ml 50 ier
Ameisensaure elbest und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann dampft man
im Vakuum ein, neutralisiert den Rückstand mit Ammoniakwasser, saugt ab und wäscht
mit Wasser. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhalt man 19 g (= 48 % d. Th.)
N6-(Naphthyl-l-methyl)-adenosin vom Schmp. 153-156°.
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Beispiel 2 N6-(Naphthyl-2-methyl)-adenosin Aus 30 g 2', 3'-Isopropyliden-adenosin
und 27 g 2-Brommethyl-naphthalin erhält man in analoger Weise wie im Beispiel 1
B beschrieben 20 g (= 50 % d. Th.) N6- (Naphthyl-2-methyl)-adenosin vom Schmp. 162-163°
(Methanol).
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B e i s p i e 3 N6-(4-Brom-naphthyl-1-methyl)-adenosin Aus 10 g 2',
3'-Isopropyliden-adenosin und 13, 5 g 1-Brommethyl-4-bromnaphthalin erhält man in
analoger Weise wie im Beispiel 1 B beschrieben 8 g (= 50 % d.Th.) N6-(4-Brom-naphthyl-1-methyl)-ade@osin
vom Schmp. 150-156°.
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B e i s p i e l 4 NU- (Naphthyl-1-methyl)-5'-desoxy-5'-methylmercapto-adenosin
5 g gemäß Beispiel 1 erhaltenes, rohes N6-[Naphthyl-(1)]-methyl-2',3'-O-isopropyliden-adenosin
versetzt man bei -15° innerhalb 13'Std. mit 5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 30
ml Pyridin.
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Es wird Wasser hinzugefügt, mit Chloroform extrahiert und das ? yridin
durch Ausschütteln mit kalter 2n-Schwefelsäure aus der Chloroform-Phase entfernt.
Nach Abdestillieren des Loesungsmittels erhält man den rohen 51-Tosylester, der
in einer Loesung von 1, 7 g :. @ethylmercaptan und 0, 8 g Natrium in 150 ml flüssigem
Ammoniak aufgenommen wird (das Produkt loest sich zunächst nur teilweise).
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Unter Rulren läßt man das Ammoniak innerhalb einiger Stunden verdampfen,
fügt Wasser zu dem Rückstand und extrahiert mit Chloro-, form. Die Abspaltung der
Isopropylidengruppe erfolgt durch Loesen in Ameisensäure (ca. 200 ml) und Zugabe
von Wasser bis zur leichten Trübung. Die Reaktion ist nach-3-5 Tagen bei Raumtemperatur
beendet. Dann wird die Ameisensäure abdestilliert, der RUckstand mit etwas konz.
Ammoniak schwach alkalisch gemacht und aus Eisessig umkristallisiert. Nach viermaligem
Umkristallisieren erhält man 2,2 g (= 27 % d.Th.) N6-(Naphthyl-1-methyl)-5'-desoxy-5'-methylmercapto-adenosin
vom Schmp. 122-125°.
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B e i s p i e l 5 N6-(Naphthyl-1-methyl)-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin
Methode A: Das aus 10 g 2', 3'-0-Isopropyliden-adenosin erhaltene rohe N6-[Naphthyl-(1)]-methyl-5'-O-tosyl-2',3'-O-isopropyl
@en-a@ @in (vgl. Beispiel 4) wird in ca. 200 ml einer äquimolaren Mi'ng von Ameisensäure
und Essigsaureanhydrid geloest. Man läßt @@@ Tage bei Raumtemperatur stehen, destilliert
ab und erhitzt den Rückstand mit 8 g Lithiumchlorid in 100 ml Dimethylsulfoxyd 20
Min. auf dem Dampfbad. Nach Zugabe von Wasser wird mit Chloroform ausgeschuttelte
die Chloroform-Phase einmal mit Wasser gewaschen und abdestilliert. Zur Abspaltung
der Schutzgruppen loest man in Ameisensäure (ca. 300 ml) und fUgt bis zur schwachen
TrUbung Wasser hinzu.
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Die Ameisensäure kann nach 5-8 Tagen abdestilliert werden. Der Rückstand
wird mit etwas konz. Ammoniak alkalisch gemacht und aus Methanol unter Zusatz von
wenig Wasser umkristallisiert. Reinausbeute: 3,5 g (= 25 % d.Th.) N6-(Naphthyl-1-methyl)-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin
vom Schmp. 106-108°.
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MethodeB 2, 2 g 5'-Desoxy-5'-chlor-2', 3'-0-isopropyliden-adenosin
werden in ca. 30 ml Acetonitril geloest und nach Zusatz von 2, 2 g 1-Brommethyl-naphthalin
über Nacht unter Rühren und Rückfluß gekocht. Man saugt das ausgeschiedene Produkt
(2, 4 g) ab, loest es in 50 ml Methanol, fügt 50 ml 2n-Natronlauge hinzu und erhitzt
20 Min. auf dem Dampfbad. Es wira mit Chloroform ausgeschüttelt, das Loesungsmittel
verdampft und der Rückstand zur Abspaltung ; der Isopropylidengruppe in ca. 100
ml Ameisensäure geloest. Nach Zusatz von Wasser (bis zur schwachen Trübung) bleibt
die Mischung 5-8 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der nach dem Abdestillieren der
Ameisensäure anfallende Rückstand wird mit etwas konz. Ammoniak versetzt und (nach
Abdekantieren des Ammoniaks) in ca. 5 ml Methanol aufgeno@ Nach langerem Stehen
kristallisieren 0, 6g N phthyl-1-... etllyl)-5'-desoxy-5'-chlor-adenosin vom Schmp.
lo6-lo8o.
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Das ais Ausgangsmaterial verwendete 5'-Desoxy-5'-chlor-2',3'-O-isopropyliden-adenosin
wird wie folgt hergestellt : Man suspendiert das aus 18 g N-FOrmyl-5'-O-tosyl-2',3'-O-isopropyliden-adenosin
erhaltene rohe N-Formyl-5'-desoxy-5'-chlor-2', 3'-G-isopropyliden-adenosin (Chem.
Ber. 98, 1707 (1965) in 200 ml Methanol und sattigt unter Rühren und Eiskühlung
mit Nachdem eine klare Loesung entstanden ist, wird das abdestilliert und der Rückstand
aus Methanol um-. ; Ausbeute 6, 2 g (52 % d. Th.).
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Beispiel 6 N6-(Naphthyl-1-methyl)-5'-desoxy-5'-azido-adenosin in
analoger Weise wie im Beispiel 5 A beschrieben, erhalt man bei Verwendung von Natriumazid
anstelle von Lithiumchlorid N6- Japhthyl-l-methyl)-5'-desoxy-5'-azido-adenosin in
20 jigger Ausbeute ; Schmp. 105-107°.