DE281008C

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Publication number: DE281008C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

KLASSE Mp. GRUPPE

FARBENFABRIKEN vorm. FRIEDR. BAYER & CO. in LEVERKUSEN β. CÖLN a. Rh.

Von glucosidartigen Derivaten der Purinbasen sind einzelne, wie das Vernin (Guanosin), im Pflanzenreich gefunden worden. Andere, wie Adenosin, Xanthosin, Inosin hat man durch Spaltung der natürlichen Nukleinsäuren oder der Inosinsäure erhalten. Dagegen ist von einer synthetischen Darstellung derartiger Verbindungen bis jetzt nichts bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß man synthetische Glucoside der Purine erhält, wenn man Acidylhalogenglucosen oder, entsprechende Derivate anderer Zuckerärten auf die Salze der Purine in Gegenwart von indifferenten organisehen Lösungsmitteln, wie Xylol, Toluol oder Benzol, in der Wärme einwirken läßt und aus den hierbei zunächst entstehenden Acidylderivaten durch vorsichtige Verseifung, ζ. Β. mit alkoholischem Ammoniak, die Äcidylgruppen abspaltet.

Der Verlauf der beiden Reaktionen stellt sich bei Anwendung von Acetobromglucose, Theophyllinsilber und Ammoniak als Verseifungsmittel in folgenden beiden Gleichungen dar:

i. C, H₇ O₂N₄Ag + Br C₆ H₇ O₅ (C O C H₃)₄ = AgBr + C₇ H₇ O₂N₄ . C₆H₇ O₆ (COCH₃)₄

rheophyllinsilber Acetobroinglucose Tetracetyltheophyllinglucosid.

2. C₇H₇O₂N₄- C₆H₇O₆(COCHg)₄ + 4NH₃ = 4NH₂COCH₃ + C₇H₇O₂N₄- C₆H₁₁O₅

Tetracetyltheophyllinglucosid . Theophyllinglucosid

C₇H₇O₂N₄C₆H₇O₅(COCH₃)₄ + 4NH₃ + 4 H₂O = 4NH₄CO₂CH₃ + C₇H₇O₂N₄

Die neuen Verbindungen, denen die gleichen wertvollen diuretischen Eigenschaften wie den zugrunde liegenden ■· Purinbasen zukommen, zeichnen sich diesen gegenüber durch gute Wasserlöslichkeit, bessere Verträglichkeit und geringere Giftigkeit aus.

Beispiel 1.

Tetracetyltheophyllinglucosid
C₇ H₇ O₂N₄- C₆ H₇ O₆ (C O C He)₄.

50 Teile Theophyllinsilber, das bei 130 ° getrocknet ist, werden mit 70 Teilen Acetobromglucose und etwa 450 Teilen trocknem Xylol kurze Zeit aufgekocht, wobei an Stelle des weißen Silbersalzes gelbes Bromsilber tritt. Die heiß filtrierte Lösung wird mit der gleichen Menge Xylol verdünnt und mit dem doppelten Volumen Petroläther versetzt. Der hierbei entstehende farblose Niederschlag wird abgesaugt und in heißem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Tetracetyltheophyllinglucosid aus.

Das mehrmals aus Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 147 bis 149 ° (korr.); durch Umkristallisieren aus Wasser steigt manchmal aber der Schmelzpunkt ohne Änderung der Zusammensetzung auf 167 bis 170⁰ (korr.), ·

und durch erneutes Umlösen aus Alkohol wird er wieder herabgedrückt. Wahrscheinlich handelt es sich hierbei um Polymorphie, da die Präparate in der Lösung in Acetylen-' tetrachlorid gleiche spezifische Drehung zeigten ([a] D²⁰ = — 12,2° bis — 12,4°).

Im obigen Verfahren ist das. Xylol nicht wesentlich, denn es kann durch Toluol oder aber Benzol ersetzt werden, nur erfordert dann die Reaktion viel längeres Kochen. Ferner läßt sich an Stelle des Theophyllinsilbers das Theophyllinblei verwenden, aber die Umsetzung mit der Acetobromgracose erfordert dann viel längere Zeit. Endlich kann man an Stelle der Acetobromglucose die Acetojodglucose anwenden.

Zur Bereitung des freien Theophyllinglucosids

C₇H₇O₂N₄-C₆H₁₁O₅

wird die Tetracetylverbindung in der 15 fachen Menge warmem Methylalkohol gelöst und die abgekühlte Flüssigkeit' mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, wobei ein erst sich bildender Niederschlag in Lösung geht. Beim längeren Stehen der Flüssigkeit bei niederer Temperatur scheidet sich ein Teil des Glucosids als Ammdmakverbindung in feinen Nadeln ab. Diese Ammoniakverbindung zerfällt aber sehr leicht, schon dadurch, daß man aus der methylalkoholischen Lösung das Ammoniak unter vermindertem Druck verdunstet. Dabei scheidet sich das Glucosid als schweres Kristallpulver aus, das meist aus kleinen rhombenähnlichen Plättchen besteht.

In dieser Form enthält es kein Kristallwasser. Wird es dagegen aus wenig warmem Wasser umkristallisiert, so bildet es feine Nädelchen, die bei 25 ° an der Luft getrocknet ungefähr 10,3 Prozent Kristallwasser enthalten. Das wasserfreie Glucosid schmilzt beim raschen Erhitzen gegen 280 ° (korr.) unter Gasentwickelung. Es löst sich bei gewöhnlicher Temperatur in ungefähr 10 Teilen Wasser. In Alkohol, Methylalkohol und Aceton ist es schwer löslich und in Äther fast unlöslich. In wäßriger Lösung dreht es das polarisierte Licht schwach nach links, in Salzsäure dagegen schwach nach rechts. Es reduziert die Fehlingsche Lösung auch beim Kochen nicht. Durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure wird es in Theophyllin und Traubenzucker gespalten.

An Stelle des Silbersalzes kann man auch von anderen Salzen, wie dem Blei- oder Zinksalz, ausgehen.

Beispiel 2.

Tetracetylchlortheophyllinglucosid C₇H₆O₂N₄Cl. C₆H₇O₆(COCH₃)₄.

.60 20 Teile trocknes Chlortheophyllinsilber (Berichte 28 [1895], S. 3135) und 25 Teile Acetobromglucose werden ¹Z₂ Stunde in etwa 90 Teilen trocknem Xylol gekocht, von dem entstandenen Bromsilber heiß abgesaugt und das Filtrat mit dem zwei- bis dreifachen Volumen Petroläther versetzt. Der hierbei entstehende amorphe Niederschlag wird abgesaugt und in heißem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Tetracetylchlortheophyllinglucosid aus.

Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol zeigt der Körper den Schmelzpunkt 165 bis 167⁰ (korr.).

Zur Bereitung des freien Chlortheophyllinglucosids

C₇H₆O₂N₄CLC₆H₁₁O₆

wird die Acetylverbindung in der vierfachen Menge Methylalkohol gelöst, zu dieser Lösung das dreifache Volumen einer bei o° gesattigten Lösung von Ammoniakgas in Methylalkohol zugegeben und einige Zeit bei niedriger Temperatur aufbewahrt. Nach dem Verjagen des überschüssigen Ammoniaks und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert das Chlortheophyllinglucosid in harten Krusten aus.

Das Glucosid schmilzt, nach mehrmaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methylalkohol, gegen 159 ° (korr.) unter starkem Aufschäumen. Es enthält wechselnde Mengen Kristallwasser, das nur langsam beim Trocknen unter vermindertem Druck bei 100 ° entweicht. Es ist in Wasser, besonders in der Wärme, leicht öslich, in Alkohol wesentlich schwerer, in den anderen Lösungsmitteln sehr schwer bis unlöslich. Fehlingsche Lösung reduziert es beim Kochen nicht. Durch verdünnte Mineralsäure wird es ziemlich rasch hydrolysiert.

100 Beispiel 3.

. Tetracetyltheöbrominglucosid
C₇ H₇ O₂ N₄- C₆ H₇ O₅ (C O C Hg)₄.

5 Teile wasserfreies Theobrominsilber werden mit 7 Teilen Acetobromglucose in etwa 90 Teilen Toluol ¹Z₂ Stunde gekocht, von dem entstandenen Bromsilber heiß abgesaugt und das Filtrat mit dem doppelten Volumen Petroläther versetzt. Der entstehende amorphe Niederschlag wird durch Dekantieren von der Flüssigkeit befreit und in etwa 40 Teilen kaltem Methylalkohol gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Tetracetyltheöbrominglucosid aus.

Das Produkt zeigt keinen scharfen Schmelzpunkt. Gegen 190 ° sintert es zu einem zähen Sirup, der bei weiterem Erhitzen sich mehr und mehr bräunt und sich schließlich gegen 270 ° völlig zersetzt.

Zur Gewinnung des freien Theobrominglucosids

C₇H₇O₂N₄-C₆H₁₁O₅

werden 3 Teile der Acetylverbindung mit etwa 120 Teilen Methylalkohol und dem gleichen Volumen einer bei o° gesättigten Lösung von Ammoniakgas in Methylalkohol bis zur Lösung geschüttelt, dann noch einige Zeit bei niedriger Temperatur aufbewahrt, die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, der Rückstand mit wenig kaltem Wasser aufgenommen und die filtrierte Lösung mit dem zehnfachen Volumen Aceton versetzt.

■ Dabei kristallisiert das Theobrominglucosid in manchmal zu Sternen vereinigten Nadeln, die ι Molekül Kristallwasser enthalten. Das Glucosid beginnt gegen. 220° zu sintern und verkohlt beim weiteren Erhitzen ohne zu schmelzen. Es löst sich ziemlich leicht in Wasser, schwer in organischen Lösungsmitteln.

Im Gegensatz zu dem isomeren Theophyllinglucosid (Beispiel 1) reduziert das Theobrominglucosid Fehlingsche Lösung. Nicht nur durch Säure, auch durch Laugen, ja schon durch Wasser wird es in der Kälte langsam, rasch in der Hitze in Theobromin und Traubenzucker " gespalten.

Beispiel 4.

Tetracetylhydroxycoffeinglucosid C₈H₉O₈N₄, C₆H₇O₈(COCH,)*.

5 Teile trocknes Hydroxycoffeinsilber (Liebigs Annalen der Chemie 215, S. 253 u. ff.) und 6 Teile Acetobromglucose werden in etwa 270 Teilen trocknem Xylol , 5 Minuten lang gekocht und vom entstandenen Bromsilberheiß abgesaugt. Im Filtrat kristallisiert das Tetracetylhydroxycoffeinglucosid. Das aus Methyläthylketon umkristalliserte Produkt beginnt gegen 240 ° zu sintern und schmilzt gegen 245 ° unter Braunfärbung und Zersetzung.

Es ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und in Wasser sehr schwer bis unlöslich. Beim Kochen reduziert. es Fehlingsche Lösung.

Beispiel 5.

Tetracetyltheophyllingalactosid
C₇H₇O₂N₄. C₆H₇O₅(COCEy₄.

5 Teile Theophyllinsilber werden mit 7 Teilen Acetobromgalactose in etwa 120 Teilen Xylol einige Minuten gekocht und nach dem Erkalten von dem entstandenen Bromsilber und einer geringen Menge Theophyllin abgesaugt. Das Filtrat gibt, mit dem 1 ^₂ fachen Volumen Petroläther versetzt, einen amorphen Niederschlag. Dieser wird in heißem Alkohol gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das Tetracetyltheophyllingalactosid in länglichen Prismen ab.

Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt der Körper bei 135 bis 137⁰ (korr.) nach geringem Sintern. Beim kurzen Kochen reduziert er Fehlingsche Lösung nicht. In viel heißem Wasser löst er sich und kristallisiert beim Erkalten in feinen biegsamen Nadeln aus. . ^:

Theophyllingalactosid
C₇H₇O₂N₄-C₆H₁₁O₅.

3 Teile Acetyltheophyllingalactosid werden in 15 Volumteilen Methylalkohol gelöst, das vierfache Volumen einer bei o° gesättigten Lösung von Ammoniak in Methylalkohol zugegeben und die Lösung einige Zeit bei niedriger Temperatur aufbewahrt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Drack bleibt das Glucosid in kristallinischem Zustand zurück. Zur Reinigung wird es aus Alkohol umkristallisiert und so in Nadeln erhalten. Es schmilzt unter Zersetzung bei 251° (korr.) nach geringem Sintern. Es ist mäßig leicht löslich in Wasser, etwa ebenso in Eisessig, in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln sehr schwer bis unlöslich. Aus . wenig Wasser kristallisiert es mit Kristallwasser. Fehlingsche Lösung reduziert es nicht. Durch Kochen mit verdünnten Säuren wird es in Theophyllin und Galactose gespalten.

90 Beispiel 6.

Tetracetyltrichlorpuringlucosid

C₅N₄Cl₃

C₆H₇O₅(COCH₃)₄.

5 Teile Trichlorpurinsilber (Berichte 30 [1897], S. 2220 ff.) und 6,2 Teile Acetobromglucose werden in etwa 40 Teilen Xylol kurz aufgekocht und vom entstandenen Bromsilber abgesaugt. Das Filtrat wird mit dem etwa sechsfachen Volumen Petroläther versetzt. Der dabei entstehende Niederschlag wird in heißem, absolutem Alkohol gelöst. Beinf> Erkalten kristallisiert das Tetracetyltrichlorpuringlucosid. Nach mehrmaligem Umkristallisieren zeigt es den Schmelzpunkt 168 bis 169⁰ (korr.). Es reduziert Fehlingsche Lösung nicht.

Beispiel 7.

Tetracetyl-2 · S-dichlor-o-aminopuringlucosid

C₅ N₅ Cl₂ H₂. C₈ H₇ O₅ (C O C H₃)₄.

5 Teile Silbersalz des 2 · 8-Dichlor-6-aminopurins (Dichloradenins) werden- mit 6,2 Teilen Acetrobromglucose in etwa 60 Teilen trocknem Xylol 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht und dann die Flüssigkeit noch heiß von dem gebildeten Bromsilber abfiltriert. Im Filtrat fällt beim Erkalten das Kuppelungsprodukt in amorpher Form aus. Aus der Mutterlauge kann man durch Fällen mit Petroläther

einen zweiten Niederschlag erhalten. Aus j Eisessig kristallisiert das so erhältliche Produkt in feinen Nädelchen. Es kann durch Fällen der Lösung in Aceton mit der zehnfachen j Menge kochenden Wassers gereinigt werden.

Das Tetracetyl-2 · S-dichlor-ö-aminopuringlucosid ist in Wasser und Petroläther sehr schwer löslich, leichter in Alkohol und Toluol, leicht in Aceton und Chloroform. ■ Es schmilzt ίο nach geringem Sintern bei 213 bis 215 ° (korr.) zu einer farblosen Flüssigkeit. Fehlingsche Lösung wird von ihm nicht reduziert.

S-Dichlor-o-aminopuringlucosid

C₅N₆Cl₂H₂-C₆H₁₁O₅.

6 Teile Tetracetyl-2 · 8-dichlor-6-aminopuringlucosid werden in 250 Volumteilen Methylalkohol gelöst, mit dem gleichen Volumen einer bei o° gesättigten methylalkoholischen Ammoniaklösung versetzt und einige Zeit bei o° aufbewahrt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter, vermindertem Druck bleibt ein Sirup zurück. Dieser wird in wenig Wasser gelöst. Nach kurzer Zeit, kristallisiert das Glucosid in sehr feinen biegsamen Nädelchen. Durch Umkristallisieren aus heißem Wasser kann es gereinigt werden. Es schmilzt bei raschem Erhitzen gegen 250 ° unter stürmischer Zersetzung. Das reine kristallisierte Produkt ist in kaltem Wasser schwer löslich, in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln sehr schwer bis unlöslich. Es reduziert nicht Fehlingsche Lösung. Durch Kochen mit verdünnter Mineralsäure wird es hydrolysiert.

Beispiel 8.
Tetracetyltheobromingalactosid

C₇ H₇ O₂ N₄- C₆ H₇ O₅ (C O C H₈J₄.

IGtTeile Acetobromgalactose und 8 Teile trocknes Theobrominsilber werden in etwa 150 Teilen trocknem Toluol 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht und ■ die Lösung dann heiß vom gebildeten Bromsilber abfiltriert. Beim Erkalten erstarrt das Filtrat zu einer Gallerte. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Methylalkohol verrieben. Dabei geht er in Lösung, und es kristallisiert das Acetyltheobromingalactosid in feinen Nädelchen aus.

Die Verbindung schmilzt bei 207 bis 208 ° nach geringem Sintern unter Braunfärbung. Sie löst sich sehr leicht in Chloroform/schwerer in Aceton, sehr schwer in Äther und Ligroin. Beim Kochen reduziert sie stark die Fehlingsche Lösung.

Beispiel 9.

Triacetyltheophyllinrhamnosid
C₇ H₇ O₂ N₄ -C₆ H₈ O₄ (C O C H,)₈.

ii,3 Teile kristallisierte Acetobromrhamnose und 9,2 Teile Theophyllinsilber werden in 40 Teilen trocknem Xylol einige Zeit gekocht, nach dem Erkalten filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, das zurückbleibende öl in wenig warmem Essigester gelöst und die Lösung einige Zeit bei tiefer Temperatur aufbewahrt. Dann filtriert man von kleinen Mengen ausgeschiedenem Theophyllin und versetzt das Filtrat mit Petroläther. Dabei fällt ein Öl, das in Alkohol gelöst und dann durch Abkühlen zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält so das Acetyltheophyllinrhaninosid in derben flächenreichen Kristallen. Es schmilzt bei 132 bis 134 °. . Es löst sich leicht in Äther, Essigester, Chloroform, schwerer in kaltem Alkohol, sehr schwer in Ligroin. Es reduziert Fehlingsche Lösung nicht. Durch Kochen mit verdünnten Mineralsäuren wird es gespalten.

Theophyllinrhamnosid

C₇H₇O₂N₄-C₆H_nO₄.

Zur Verseifung löst man den Acetylkörper in Methylalkohol, gibt eine Lösung von Ammoniak in Methylalkohol zu, läßt einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das Theophyllinrhamnosid löst sich sehr leicht in Wasser, schwerer in Alkohol, in den gebräuchlichen anderen organischen -95 Lösungsmitteln ist es schwer bis unlöslich. Es schmilzt bei 165 bis 167°. Fehlingsche Lösung reduziert es nicht. Durch Kochen mit Mineralsäuren wird es leicht hydrolysiert.

Claims

100 Patent-An SPRU CH :

Verfahren zur Darstellung von Glucosiden der Purinreihe und deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Metallsalze der Purine oder ihrer Derivate auf Acidylhalogenglucosen oder entsprechende Derivate anderer Zucker, zweckmäßig in Gegenwart indifferenter organischer Lösungsmittel in der Wärme, einwirken läßt und die so entstandenen Acidylpuringlucoside gegebenenfalls durch nachfolgende vorsichtige Verseifung in die freien Glucoside überführt.