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Verfahren zur Herstellung eines Cytosin-Derivates
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ss-Ano-vaten.
Das 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin ist eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden kann. Ausserdem hemmt diese Verbindung das Wachstum von Bakterien und Pilzen.
Die Herstellung von 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin ist aus der brit. Patentschrift Nr. 877, 318 bekannt.
Nach dem dort beschriebenen Verfahren wird die Verbindung als ein Gemisch ihrer a- und ss - Anomeren erhalten, das nicht weiter aufgetrennt werden kann. Von diesem bekannten Verfahren unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren dadurch vorteilhaft, dass es dieHerstellungvon Z'-Desoxy-S-fluor-uridin ermöglicht, das im wesentlichen frei von a-Anomeren ist. Umgekehrt kann l- (2'-Desoxy- (x-D-ribo- furanoxyl)-5-fluor-cytosin erhalten werden, das im wesentlichen von ss-Anomeren frei ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-cytosin mit einem funktionellen Derivat einer aromatischen oder aliphatischen Säure behandelt, das erhaltene 4-N-Monoacyl-5-fluor-cytosin mit einem Quecksilber-II-salz umsetzt, das erhaltene Monoquecksilbersalz mit einem 3,5-Diaroyl-2-desoxy-D-ribofuranosyl-halogenid umsetzt, wobei man ein Gemisch bestehend aus dem a-Anomeren und dem ss-Anomeren des 4-N-Monoacyl-1-(3',5'-di-O-aroyl-2'-desoxy-D-ri- bofuranosyl) -5-fluor-cytosin erhält, die a- und ss-Anomeren durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt und schliesslich entweder alle Acylgruppen oder die Acylgruppen der Zuckerkomponente eines 4-N-p-Toluoylderivates der erhaltenen reinen et-und ss-Anomeren durch Behandlung mit Alkali hydrolysiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist nachfolgend graphisch dargestellt.
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dieser Verbindungen, wie 5-Fluor-4-N-toluoyl-cytosin und 4-N-Benzoyl-5-fluor-cytosin können leicht mit Säure unter Bildung von 5-Fluor-uracil hydrolysiert werden. Die letztere Verbindung ist bekannt ; sie eignet sich zur Bekämpfung von Tumoren und wirkt keimtötend. Daraus folgt, dass einige 4-N-Mono- - acyl-5-fluor-cytosin-Verbindungen, die Zwischenprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind, als in biologischen Systemen in 5-Fluor-uracil umwandelbar angesehen werden können.
Als Beispiele für die oben erwähnten funktionellen Säurederivate sind Essigsäureanhydrid, Benzoyl-
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nügt es, das 5-Fluor-cytosin mit dem Acylierungsmittel zu vermischen, zweckmässig in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Pyridin, Dimethylformamid u. dgl. bewähren sich als Lösungsmittel. Die bei dieser Verfahrensstufe anzuwendende Menge Acylierungsmittel kann variieren ; es ist allerdings zweckmässig, mindestens 1 Mol Acylierungsmittel pro Mol 5-Fluor-cytosin einzusetzen. Man kann jedoch auch mit einem geringen Überschuss an Acylierungsmittel arbeiten.
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sungsmittels. Man kann dabei irgendein geeignetes Quecksilber-II-Salz verwenden ; bevorzugt ist Mercurichlorid oder-acetat.
Als Lösungsmittel kann jedes inerte, organische Lösungsmittel verwendet werden, in dem sowohl das 4-N-Mono-acyl-5-fluor-cytosin als auch das Quecksilbersalz löslich sind. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird Dimethylformamid verwendet. Im allgemeinen wird das gewünschte Quecksilbersalz durch Vermischen der beiden Reaktionspartner bei Raumtemperatur in Form eines Niederschlages gewonnen. Das ausgefallene Monoquecksilbersalz des 4-N-Mono-acyl- - 5-fluor-cytosin kann aus der Reaktionsmischung z. B. durch Filtern oder durch Zentrifugieren abgetrennt werden.
In der 3. Verfahrensstufe wird das Quecksilbersalz des 4-N-Mono-acyl-5-fluor-cytosins mit einer äquimolaren Menge eines 3, 5-Di-O-aroyl-2-desoxy-D-ribofuranosyl-halogenids umgesetzt, z. B. mit 2-Desoxy-3, 5-di-O-p-toluoyl-D-ribofuranosyl-chlorid, 3, 5-Di-0-p-chlorbenzoyl-2-desoxy-D-ribo- furanosyl-chlorid od. dgl. Das entstehende Produkt ist ein Gemisch von 4-N, 3', 5'-Triacyl-2'-desoxy- - 5-fluor-cytidin (IV A) und dem a-Anomeren (IV B) dieser Verbindung. Anders gesagt, ist es ein Gemisch von 4-N-Mono-acyl-3', 5'-di-0-aroyl-2'-desoxy-5-fluor-cytidin und dem a-Anomeren dieser Verbindung.
Zur Durchführung der 3. Verfahrensstufe wird das Quecksilbersalz des 4-N-Mono-acyl-5-fluor-
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bofuranosyl-halogenids zurQuecksilbersalz-Suspension und Rühren der erhaltenen Reaktionsmischung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Das erhaltene Gemisch, bestehend aus 4-N, 3', 5'-Triacyl-2'-desoxy-5-fluor-cytidin (IV A) und dem a-Anomeren (IV B) dieser Verbindung, wird anschliessend durch fraktionierte Kristallisation in die Anomeren getrennt. Enthält das Reaktionsprodukt beispielsweise ein Gemisch der a- und ss-Anomeren des 4- N- Acetyl-I- (2'-desoxy-3', 5'-di-0-p-toluoyl- D-ribofuranosyl) -5-fluor-4- N-pivaloyl-cytosins, so ist die nachstehend beschriebene Methode zur Trennung der Anomeren geeignet. Das Reaktionsgemisch der 3. Verfahrensstufe wird zuerst mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung behandelt. Danach trennt man die wässerige Phase von der organischen Phase ab und engt letztere zu einem Sirup ein. Dieser wird mit Äthylacetat und Äther verdünnt und anschliessend angeimpft und kristallisieren gelassen.
Die Kristalle werden in einem Gemisch von Pyridin und Aceton verrieben und sodann abfiltriert. Das ss-Anomere bleibt auf dem Filter zurück, während sich das a-Anomere aus dem Filtrat wiedergewinnen lässt.
Enthält jedoch das Reaktionsprodukt der 3. Verfahrensstufe beispielsweise 2'-Desoxy-5-fluor- - 4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin, d. h. das ss-Anomere, sowie 1- (2'-Desoxy-3', 5'-di-0-toluoyl- - a-D-ribofuranosyl) -5-fluor-4-N-toluoyl-cytosin, d. h. das ct-Anomere, so wird zur Trennung der Anomeren eine andere Methode verwendet. Hiebei wird das Reaktionsprodukt der 3. Verfahrensstufe mehrmals mit grossen Mengen einer wässerigen Kaliumjodidlösung gewaschen. Dabei kristallisiert ein Teil des ss-Anomeren aus ; diese Kristalle lassen sich, z. B. durch Filtrieren, abtrennen. Das Filtrat wird sodann zu einem Sirup eingeengt.
Durch Verdünnen dieses Sirups mit kochendem Methanol kann man eine weitere Menge des kristallisierten ss-Anomeren erhalten.
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Nach Abtrennung des kristallisierten ss-Anomeren gemäss der vorstehend beschriebenen Methode wird die Methanolmutterlauge eingedampft und der erhaltene Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff gelöst.
Man erhält wachsartige Kristalle, die schwierig zu filtrieren sind. Nach Verreiben mit Äther werden diese Kristalle jedoch leicht filtrierbar. Das kristallisierte Produkt wird sodann abfiltriert und hierauf gereinigt, indem man es zuerst mit Äther kocht, nach dem Kühlen vom Lösungsmittel abtrennt und sodann mit Methanol kocht und abermals nach Kühlen vom Lösungsmittel abtrennt. Das erhaltene kristallisierte Produkt ist das a-Anomere, d. h. 1- (2'-Desoxy-3', 5'-di-0-toluoyl-a-D-ribofuranosyl) - - 5-fluor-4- N-toluoyl-cytosin.
In der 4. Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das N, 3', 5'-Triacyl-2-desoxy-5-fluor-cytidin und auch das a-Anomere dieser Verbindung getrennt durch alkalische Hydrolyse desacyliert. Zum
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Desoxy-3', 5'-di -0-toluoyl-a-D-ribofuranosyl) -5-fluor-4- N-toluoyl-cytosin durch- cytosin wird vorzugsweise durch Mischen der genannten Verbindungen mit einem Alkalialkoxyd oder alkoholischem Ammoniak bei Raumtemperatur erreicht. Die a- und ss-Anomeren der 4- N, 3', 5'-tri- - p-toluoyl-Verbindung können auch bei Raumtemperatur durch Verwendung eines grossen Überschusses von Alkali und/oder durch Verlängerung der Reaktionszeit desacyliert werden.
Es wurde ausserdem festgestellt, dass bei der Desacylierung von 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-
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bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur mit einem Alkalialkoxyd oder mit alkoholischem Ammoniak 2'-Desoxy-5-fluor-4-N-p-toluoyl-cytidin erhalten. Durch eine ähnliche Behandlung kann man aus dem a-Anomeren von 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin das
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dessen a-Anomeren hydrolysiert. 2'-Desoxy-5-fluor-uridin ist ein bekanntes Mittel gegen Pilze und Bakterien. Daraus folgt, dass diese Verbindungen neben ihren Eigenschaften als Zwischenprodukt im erfindungsgemässen Verfahren auch als in biologischen Systemen in 2'-Desoxy-5-fluor-uridin bzw. dessen a-Anomeren umwandelbar angesehen werden können.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1 : Herstellung von 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin.
12,9 g (0, 1 Mol) 5-Fluor-cytosin werden in 100 ml Pyridin suspendiert. Diese Suspension wird mit 17,0 g (14 mal ; 0, 11 Mol) p-Toluoyl-chlorid versetzt. Nach dem Mischen steigt die Temperatur der Reaktionsmischung von selbst auf etwa 450 C. Man erhitzt etwa 5 h zum Rückfluss und lässt sodann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Es tritt Kristallisation von 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin ein. Das überschüssige p-Toluoyl-chlorid wird durch Zusatz von 50 ml Äthanol und Rühren während etwa 20 min entfernt.
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Äthanol und anschliessend mit Äther. Sodann werden die Kristalle im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 600C kristallisiert. Man erhält 18,35 g 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin vom Schmelzpunkt 250 bis 2510C (Zers.).
Durch Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne, Verreiben des Rückstandes mit Äthanol, Entfernung des Äthanols durch Verdampfen und schliesslich Suspension des Rückstandes in 20 ml Äther und 20 ml Wasser erhält man zusätzlich 1, 56 g Reaktionsprodukt in Form von Kristallen.
Die Gesamtausbeute an 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin beträgt 19,91 g bzw. 80, 50/0. Eine Probe
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:X min. (Äthanol) 235,290 my (e 8000, 9400).
Analyse ber. für CHFN : C58. 30 ; H 4, 08 ; N17, 00 ; F7. 68 ; gefunden : C 58, 43 ; H 4, 41 ; N 17, 10 ; F 7, 51.
Herstellung der Monoquecksilberverbindung von 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin.
Eine Lösung von 8, 97 g (0,0281 Mol) Mercuriacetat in 75 ml siedendem Äthanol wird zur Lösung
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von 6,95 g 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin zugesetzt, das durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 1000 C in 75 ml Dimethylformamid gelöst ist. Nach Vermischen dieser Lösungen scheidet sich ein Niederschlag aus. Um völlige Ausscheidung zu gewährleisten, versetzt man die Reaktionsmischung mit 800 ml Äther. Durch Zentrifugieren, Waschen mit Äther und Trocknen bei einer Temperatur von etwa 350 C im Vakuum erhält man 11,80 g zo des Monoquecksilbersalzes von 5-Fluor-4-N-p-toluoyl- - cytosin.
Die erhaltene Verbindung liefert die folgende Analyse :
Ber. für CuHsNsOzHgF : F4, 26 ; N9, 43
Gef : F 4, 07 : N 9,13.
Herstellung von 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin.
Eine Suspension von 11,75 g (0,0264 Mol) der Monoquecksilberverbindung von 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin in 350 ml Toluol wird durch Abdestillieren von etwa 40 ml Toluol entwässert. Die Suspension wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren mit 22,3 g (0,0528 Mol) 2-Desoxy-3, 5-di-O-p-toluoyl-ribofuranosyl-chlorid versetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt dabei leicht an, und innerhalb etwa 5 min bildet sich eine klare Lösung. Nach 35 min beginnt ein kristallisiertes Produkt auszufallen. In diesem Zeitpunkt lässt man 100 ml einer 15'eigen wässerigen Kaliumjodidlösung in die Reaktionsmischung eintropfen und rührt diese etwa 20 min. Es bildet sich ein dichter kristallisierter Niederschlag, der abgetrennt und mit Wasser und Äther gewaschen wird.
Sodann werden die Kristalle im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 600 C getrocknet. Nach Verreiben dieser Kristalle mit 75 ml siedendem Äthanol erhält man 5, 36 g 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-to- luoyl-cytidin vom Schmelzpunkt 2170 C. Durch Umkristallisieren des Produktes aus 400 ml Butylacetat erhält man 4, 25 g von Nadelbüscheln vom Schmelzpunkt 234 - 2350 C. X max. (Methylenchlorid) 243, 232 mu (e 37500, 26500), X min. (Methylenchlorid) 290 mou (e 8490). [a] D* = +5, 5 (c 1, 0 in Dimethylformamid).
Weiteres kristallisiertes Reaktionsprodukt erhält man durch Eindampfen der Toluol-, Äthanol- und Butylacetatmutterlaugen. Die Gesamtausbeute an 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin beträgt 5,90 g (40tao). Die Verbindung liefert die folgende Analyse :
Ber. für CHFN : C66, 10 ; H 5, 04 ; F 3, 17 ; N 7, 01.
Gef. : C 66, 16 ; H 5, 03 ; F 3, 01 ; N 6,73, 6,90.
Herstellung von 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin.
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das eine geringe Menge Phenolphthalein enthält. Man erhitzt die Suspension auf Rückflusstemperatur und versetzt bei dieser Temperatur tropfenweise im Verlaufe von 15 min mit 2,7 ml 0, 85n-Natronlauge.
Sodann setzt man das Erhitzen zum Rückfluss während etwa einer weiteren Stunde fort.
Die Lösung wird hierauf mit 2,7 ml 0, 85n-alkoholischer Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Sirup von Kristallen erhält. Dieser Sirup wird in Butylalkohol aufgenommen, worauf das Lösungsmittel abermals durch Abdampfen entfernt wird. Der Rückstand wird bei einer Temperatur von etwa 600 C im Vakuum getrocknet und sodann in 80 ml siedendem Butanol aufgenommen. Die erhaltene trübe Lösung wird über Diatomeenerde und Tierkohle filtriert. Nach dem Kühlen scheidet sich ein kristallisiertes Produkt ab, das von der Mutterlauge durch Filtration abgetrennt wird. Man erhält so 0, 424 g 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin vom Schmelzpunkt 194 - 1960 C.
Durch Eindampfen der Mutterlauge, Entwässerung mit Toluol und Kristallisieren aus Butanol erhält man weitere 0, 226 g 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin vom Schmelzpunkt 196 - 1970 C.
Beispiel 2 : Dieses Beispiel veranschaulicht die Abtrennung und Wiedergewinnung von sowohl 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin als auch dessen a-Anomeren, d. h. von 1- (2'-Desoxy-3', 5'-di-O-toluoyl- < x-D-ribofuranosyl)-5-fluor-4-N-toluoyl-cytosin aus einer diese beiden Verbindungen enthaltenden Mischung.
36, 3 g des Monoquecksilbersalzes von 5-Fluor-4-N-p-toluoyl-cytosin (hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1) werden mit 2-Desoxy-3, 5-di-O-p-toluoyl-D-ribofuranosyl-chlorid umgesetzt, das in 750 ml Toluol suspendiert ist. Diese Herstellung wird entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt.
Das erhaltene Produkt wird wiederholt unter Verwendung von 800 ml 30% figer Kaliumjodidlösung und 4000mlWasser gewaschen. Das aus der Toluollösung in Form von Kristallen ausgeschiedene 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin wird abfiltriert und die Toluollösung wird zu einem Sirup eingeengt. Dieser Sirup liefert nach Behandlung mit siedendem Methanol zusätzliches kristallisiertes Reaktionsprodukt. Insgesamt erhält man 20, 2 g 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin vom Schmelzpunkt 2150 C.
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Die Methanolmutterlauge wird hierauf eingedampft und der Rückstand in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Aus der Lösung scheiden sich wachsartige Kristalle ab. Nach Verreiben mit 75 ml Äther filtriert man die Kristalle ab und reinigt sie durch Kochen mit 225ml siedendem Methanol. Man erhält 7,5 g Nadelbüschel, die bei 152 - 1530C schmelzen. Durch Umkristallisieren aus dem 80fachen Volumen Äthanol erhält man 1-(2'-Desoxy-3',5'-di-O-toluoyl-α-D-ribofuranosyl)-5-fluor-4-N-toluoyl-
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Das Produkt liefert die folgende Analyse : Ber. für Css Hso FN P7 : C 66, 10 ; H 5, 04 ; F 3, 17 ; N 7, 01
Gef. t C 66, 54 ; H 5, 33 ; F 3, 27 ; N 6, 42.
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gestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 2) werden zu 25 ml 6n-methanolischem Ammoniak zugesetzt. Man lässt hierauf bei Raumtemperatur 24 h stehen, verdampft sodann im Vakuum zur Trockne und erhitzt den Rückstand in 30 ml Chloroform 5 min zum Rückfluss. Beim Stehen über Nacht bei Raumtemperatur tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt.
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Beispiel 4 : A. Die folgende Beschreibung veranschaulicht die Desacylierung von 2'-Desoxy- -5-fluor-4-N-3',5'-tri-p-toluoyl-cy6tidin nach einem von Beispiel 1 verschiedenen Verfahren.
Eine Suspension von 3 g (5,36 mMol) 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin in 50 ml Methanol wird zum Rückfluss erhitzt. Man versetzt tropfenweise mit 6 ml 6,45n-Lithiummethoxyd. Während dieses Zusatzes hält man die Reaktionsmischung auf einer Temperatur zwischen etwa 50 und 550 C. Nach etwa 50 min bei dieser Temperatur erhält man eine Lösung, und nach weiterem Erhitzen während etwa 5 h auf diese Temperatur stellt man das Fehlen einer wesentlichen Absorption bei 320 m li fest. Sodann wird die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und anschliessend mit Kieselgur und Tierkohle geklärt.
Man engt zu einem Sirup ein und erhält durch Verwendung einer Mischung von 10 ml Äthanol, 10 ml Methanol und 25 ml Äther 0,91 g (69, 4%) kristallisiertes 2'-Desoxy-5-fluor- - cytidin. Nachfolgendes Umkristallisieren in Butanol und hierauf in Äthanol liefert ein Produkt vom
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[umG) -4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin in 170 ml Äthanol, welcher 15% Ammoniak enthält, suspendiert. Die Mischens wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 330 ml Methanol versetzt. Die Peak- tionsmischung wird unter Eiskühlung mit Ammoniak gesättigt und sodann 20 h stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird durch Diatomeenerde und Tierkohle geklärt.
Die Analyse zeigt, dass das Produkt nur einen Wert E (0, 1n-Natronlauge) von 1, 250 zeigt, was 0, 30 2'-Desoxy-5-fluor-4-N-toluoyl- - cytidin entspricht. Nach dem Verdampfen der Lösung erhält man ein trockenes kristallisiertes Pulver, welches mit 80 ml siedendem Äthanol dehydratisiert wird. Nach Kühlen und Zusatz von 80 ml Äther erhält man 2,33 g 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin vom Schmelzpunkt 193, 5-195 C.
Weiterer Zusatz von Äther zur Mutterlauge und anschliessendes Verdampfen der Lösung zur Trockne und Verreiben des Rückstandes mit 100 ml siedendem Butylacetat liefert zusätzliches kristallisiertes 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin. Die Gesamtausbeute beträgt 4,21 g (89, 7).
Beispiel 5: Herstellung von 2'-Desoxy-5-fluor-4-N-p-toluoyl-cytidin.
1, 12 g (0,002 Mol) 2'-Desoxy-5-fluor-4-N, 3', 5'-tri-p-toluoyl-cytidin (hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1) werden in 30 ml Methanol suspendiert, das einige Tropfen Phenolphthalein enthält. Zu dieser Suspension setzt man 2 ml In-Natronlauge zu. Die Mischung wird 20 min geschüttelt und hierauf mit weiteren 2 ml 1n- Natronlauge versetzt. Sodann lässt man bei etwa 30 C 16 h lang 5 stehen. Durch anschliessende Neutralisation mit methanolischer Salzsäure (0, 0026 Mol Chlorwasserstoff) und Eindampfen erhält man einen Sirup, der durch Verreiben mit 50 ml Äther Kristalle bildet. Das
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tionspartner gehen sehr schnell in Lösung. Man lässt die Lösung 6 h stehen und versetzt sodann mit 15 ml ln-wässeriger Schwefelsäure.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen. Der Rückstand wird sodann mit 100 ml heissem Methanol extrahiert und hierauf filtriert ; das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 2, 4 g (1000 ; 0) kristallisiertes 2'-Desoxy-5-fluor-cyti- din vom Schmelzpunkt 188 - 1900 C. Umkristallisieren des Produktes aus 120 ml Methanol liefert
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[a] Beispiel 7: Herstellung von 5-Fluor-4-N-pivaloyl-cytosin.
Eine Mischung von 13,0 g 5-Fluor-cytosin, 26 ml Dimethylformamid und 19,0 g Pivaloylsäureanhydrid wird unter Rühren auf etwa 110 - 1200 C erhitzt. Nach einer Erhitzungsdauer von etwa 15 min lässt man die Reaktionsmischung abkühlen. Nach zusätzlichem Kühlen kristallisiert aus der Lösung 5-Fluor-4-N-pivaloyl-cytosin aus, das durch Filtration abgetrennt wird. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei einer Temperatur von 227 bis 2290 C unter Zersetzung.
Die Analyse des Produktes lautet :
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Eine Mischung von 10,52 g 5-Fluor-4-N-pivaloyl-cytosin, 16 g Mercuriacetat und 20 ml Dimethylformamid wird bei etwa 0 - 50 C aufgeschlämmt. Man erhält einen homogenen Sirup, der unter Rühren mit 300 ml absolutem Äther versetzt wird. Es scheidet sich eine voluminöse, amorphe, flockige Quecksilberverbindung aus, die durch Filtration abgetrennt und mit 50 ml absolutem Äther gewaschen wird.
Das erhaltene Produkt wird hierauf unter Rühren in 500 ml Toluol suspendiert. Man versetzt sodann mit 40, 0 g 2- Desoxy-3, 5-di -O-p-toluoyl- D-ribofuranosyl-chlorid und rührt die Reaktionsmischung etwa 1 h. Das erhaltene Produkt wird in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise aufgearbeitet [für die Herstel-
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formamid).
Herstellung von 2'-Desoxy-5-fluor-cytidin.
3, 3 g 2'-Desoxy-5-fluor-4-N-pivaloyl-3', 5'-di-0-p-toluoyl-cytidin werden in 70 ml Methanol suspendiert. Man versetzt sodann mit einigen Tropfen einer alkoholischen Phenolphthaleinlösung. Anschliessend wird die Suspension tropfenweise mit 1, 8n-methylalkoholischer Bariummethylatlösung versetzt, bis die rote Farbe der Suspension bestehen bleibt. Die Reaktionsmischung wird hierauf bei etwa 250 C etwa 90 min stehen gelassen. Sodann neutralisiert man die Lösung mit ln-Schwefelsäure und filtriert. Das Filtrat wird in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise (für die Herstellung von 2'-Desoxy- - 5-fluor-cytidin) aufgearbeitet. Man erhält 1, 5 g 2'-Desoxy-5-fluor-ëytidin in Form von Kristallen,
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M PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur synthetischen Herstellung der reinen a- und ss-Anomeren von 1- (2'-Desoxy-D-ri- bofuranosyl)-5-fluor-cytosin bzw. von deren neuen 4-N-p-Toluoyl-derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Fluor-cytosin mit einem funktionellen Derivat einer aromatischen oder aliphatischen Säure behandelt, das erhaltene 4-N-Monoacyl-5-fluor-cytosin mit einem Quecksilber-lI-salz umsetzt, das erhaltene Monoquecksilbersalz mit einem 3, 5-Diaroyl-2-desoxy-D-ribofuranosyl-halogenid umsetzt, wobei man ein Gemisch bestehend aus dem a-Anomeren und dem 8-Anomerendes
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