DE2225694B2 - Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
in der R eine Carboxyl- oder Sulfogruppe bedeutet oder Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
in welcher R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz dieser Verbindung,
mit einer Verbindung der Formel
(IH)
oder mit einem Salz dieser Verbindung, zur Reaktion bringt, oder eine Verbindung der Formel
H,N
oder Salze dieser Verbindungen sowie die Herstellung dieser Verbindungen. .
Es ist bekannt, Cephalosponn-C-modifizierte Verbindungen
durch Umwandeln der S-Amino-S-carboxy-
s vakrvllruppe in 7-Stellung des Cephalosporin C m
verschiedene Acylgruppen und/oder durch Umwandlung der Acetoxygruppe in 3-Stellung in ein Wasserstoffatom,
eine Alkoxygruppe, substituierte ..„„-sruppe
oder quartäre Ammomumgrur·^ herzustellen.
in fl^ch sind diese bekannten Ceph. ponnverbindungen
noch nicht befriedigend in ihiw antimikroben
Aktivitäten gegen eine große Vielzahl von Mikro-
OTtä d^nbekannten Verbindungen, die in ihrer Wir-.<
kunesweise den erfindungsgemäßen Cephalospormen
am nächsten kommen, handelt es sich um Cephalotin.
Cephaloridin und Cephazolin.
Die antimikrobe Aktivität der bekannten Präparate
ist gegenüber bestimmten Mikroben, wie Ps. aerugi-'nosa
10 490, unzureichend.
Aufgabe der Erfindung ist es daher. Cephalosporine
zur Verfusunti zu stellen, die bei breitem antimikrobem
Snektrum eine starke antimikrobe Aktivität besitzen,
«Γdaß sie ihre Wirkung in wesentlich niedrigeren
Konzentrationen entfalten als die bekannten VerbinaUEfwurde
gefunden, daß die Cephalosporinverbinduneen der Erfindung breitere antimikrobe Spektren
besitzen im Vergleich zu denjenigen bekannter Ce-,o phalosporinderivate. Beispielsweise sind die Cephalosporinverbindungen
der Erfindung bei einer bemerkenswert geringen Konzentration vol wirksam gegen
ColuTskeime (E coli). Außerdem wurde gefunden, daß
die erfmdungsgemäßen Cephalosporinverbmdungen bei einer niedrigeren Konzentration im Vergleich zu
bekannten Cephalosporin auch sehr wirksam sind gegen verschiedene pathogene Bakterien.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindun-2en
können in Form eines Salzes vorliegen, beispielsweise als Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-,
Aluminium- oder Triäthylamin-Salze.
Die erfindungsuemäßen Cephalosporinverbmdungen
können hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
COOH
oder ein Salz oder einen Ester dieser Verbindung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
CH-COOH
CHCO - NH
(11) CH2OCOCH,
COOH
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
in welcher R die angegebene Bedeutung hat. oder ein
c ,1, j;»cir VprhindunK in an sich bekannter Weise
Sab die*«- Verbmdm.^
NH
(Ml)
/"V-CHCONHn (
R Α" X/
(D
CH2S
COOH
NH
in der R eine Carboxyl- oder Sulfogruppe bedeutet oder mit einem Salz dieser Verbindung, zur Umsetzung
"Sie durch die Formeln II und III wiedergegebenen
Verbindungen können in Form von Salzen mit Metallen wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium
oder Magnesium vorliegen. Sie können aber auch in Form von Salzen mit Aminen wie Trimelhylamin,Tn-
äthylatiiin, Tributylamin, Triamylamin oder Pyridin
vorhanden sein.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und
{III) wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise kann man Aikohole
wie Methanol, Äthanol oder Propanol verwenden. Man kann aber auch Ketone wie Aceton, Methyläthylketon
oder Methylisobutylketon anwenden. Ferner kann man Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan oder andere organische Lösungsmittel, welche die
Reaktion nicht stören, verwenden. Von diesen sind die Lösungsmittel mit starker Polarität besonders
bevorzugt. Wasser allein oder in Kombination mit den hydrophilen Lösungsmitteln, darunter den obenerwähnten
organischen Lösungsmitteln, kann erfindungsgemäß ebenfalls angewandt werden. Es ist
vorteilhaft, den pH-Wert der ReakttonsJösung im Bereich von 2 bis 10, vorzugsweise von 4 bis 8, zu
halten. Zu diesem Zweck kann man geeignete Puffermittel wie Natriumacetat der Reaktionslösung hinzusetzen,
um den pH-Wert auf einen gewünschten Wert einzustellen. Die Reaktionstemperatur ist nicht
kritisch. Gewöhnlich wird jedoch die Reaktion bei einer erhöhten Temperatur zwischen 30 und 70 C
durchgeführt. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter solchen Bedingungen einige Stunden bis zu 10 Stunden
oder mehr durchzuführen, bis das erstreble 3substituierte Cephemderival (I) mit maximaler Ausbeute erhalten
wird.
Die Cephalosporinverbindungen (I) können aber auch erhalten werden, indem man die Verbindung der
Formel
NH2 /S
-N
CH7S
COOH
N <
NH
35
40
in an sich bekannter Weise acyliert. Bei diesen Acylierungsreaktionen
kann die Carboxylgruppe der Ausgangs-Cephalosporinverbindung (IV) geschützt werden,
beispielsweise in der Form eines Esters wie Benzyl-, /i-Methylsulfenyläthyl-, Benzhydryl- oder Trimethylsiiylester.
Die Acylierungsreaktion kann bewirkt werden, indem man die betreffenden Carbonsäuren,
einschließlich Carbonsäurerestgruppen oder deren reaktionsfähige Derivate, mit dem 7-Amino-3substituierten
Cephemderivat (IV) zur Reaktion bringt. Zu den reaktionsfähigen Derivaten der betreffenden
Carbonsäuren zählen Säurehalogenide wie Säurechlorid oder Säurebromid. Hierzu zählen ferner
Säureanhydride mit Alkylcarbonaten, Alkylphosphaten oder anderen Carbonsäuren. Hierzu zählen auch
Säureazide oder aktive Ester der Carbonsäuren mit Pentachlorphenyl-, p-Nitrophenyl oder N-Hydroxybernsteinsäureimid.
Auch kann man reaktionsfähige Derivate, welche zwischen Carbonsäuren und Kondensationsmittcln
wie Carbodiimid, N,N-Carbonyldiimidazol oder Acelylenäther gebildet werden, ebenfalls
verwenden.
Die Acylierungsreaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
sind organische Lösungsmittel, wozu im allgemeinen Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid,
Tetrahydrofuran, Äther oder Äthyiacelatester zählen. Wasser oder wasserhaltige Lösungsmittel sind
ebenfalls brauchbar, je nach der Art dei Ausgangsmaterialien. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch,
doch kann die Reaktion im allgemeinen unter A.bkühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt
werden. In dem Falle, wo bei der Reaktion nebenher Säuren gebildet werden, kann man die Reaktion vorzugsweise
in Anwesenheit von Basen wie Alkalibicarbonat. Alkalicarbonat. Alkalihydroxyd oder organischen
Aminen, beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin, durchführen. Wenn ein Ester des 7-Amino-3-substituierten
Cephemderivats (IV) als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann man nach der Reaktion
gemäß einer Methode, welche herkömmlicherweise zur Hydrolyse von Estern angewandt wird, die
Hydrolyse durchführen, beispielsweise durch Behandlung mit Säuren oder Basen. Die Reaktionsprodukte
können gemäß herkömmlichen Methoden abgetrennt werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion
oder Chromatographie. Sie können ferner, falls gewünscht, mittels Umkristallisation gereinigt werden.
Rei jeder Methode wird die erhaltene Reaktionslösung unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur
konzentriert. Dann entfernt man einen Teil der bei der Reaktion verwendeten organischen Lösungsmittel
durch Destillation. Nachdem man die zurückbleibende Flüssigkeit so eingestellt hat, daß sie
sauer ist, bewirkt man eine Extraktion unter Verwendung organischer Lösungsmittel wie Äthylacetat.
Bu'anol oder Chloroform. Die organischen Lösungsmittel werden wiederum durch Eindampfen unter vermindertem
Druck bei niedriger Temperatur abdestilliert, bis die rohen Pulver der erstrebten Cephalosporinverbindungen
erhalten werden.
Die so erhaltenen Rohprodukte können nach geeigneten Methoden in Salze des Natriums, Kaliums
oder organische Amine übergeführt werden. Solche Salze sind wasserlöslich, so daß sie als antimikrobe
Mittel auf mannigfachen Gebieten verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen (I) werden im allgemeinen sowohl oral als auch in
injizierbarer Form in ähnlicher Weise wie die bekannten Cephalosporinzubereitungen verabreicht.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung. In den Beispielen
bedeutet »meg« »Mikrogramm« und »zers.« »Zersetzung«. Die Temperaturen sind sämtlich nicht
korrigiert, und die Prozentangaben beziehen sich alle auf das Gewicht.
Dinatrium-7-(u-carboxyphenylacetamino)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat
1,43 Dinatrium - 3 -acetoxymethyl - 7 -(«- carboxyphenylacetamido)
- cephalosporanat und 0,384 g 4-Thiopyrimidin-2-on werden in 10 ecm Dimethylsulfoxyd
gelöst. Diese Lösung erhitzt man 8 Stunden bei 500C. Die Reaktionsflüssigkeit stellt man dann
duich Hinzusetzen von 0,5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Die Niederschläge werden abfiltriert,
in einer geringen Menge Wasser suspendiert, mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert
und der Gefriertrocknnng unterzogen. Man erhält 0,4 g Dinatrium-7-(«-ca»-boxyphenylacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-em-4-carboxylat
in Form von Pulver.
Fp-: 160 bis 165°C (Zers.).
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1755 cm-1 O-Lactam), 1660 cm
MOO)
MOO)
(— CONH),
Elementaranalyse für C21H16N4S2O7Na2:
berechnet ... C46.07, H3,13, N 10,23, S 11,71;
gefunden.... C45.61, H3,78, N 9,84, S 11,05.
Antimikrobes Spektrum (mcg/ml):
Staphylococcus aureus 0,1
Bacillus subtüis 0,05
Proteus morganii 2,0
Dinatrium-7-{a-suUbphenyiacetamido)-3-(2-oxopyrimidin-4-ylthio)-methylceph-3-eni-4-carboxylat
20
1,6g ESnatrium-3-acctoxymethyl-7-(a-sulfonyl-
phenylacetamido)-cephalosporanat löst man in 50%igem wäßrigem Dimethylsulfoxyd. Die Lösung
stellt man mittels Kunstharzionenaustauscher auf pH 6,5 ein. Nach dem Entfernen dieses Harzes setzt man
0,4 g 4-Thiopyrimidin-2-on zu der Lösung hinzu,
welche man dann 6 Stunden bei 6O0C erhitzt. Die Re
aktionslösung gießt man zur Ausfällung in 200 ecm Tetrahydrofuran. Die ausgefällte, honigähnliche Sub
stanz wird hiervon abgetrennt, und nach weiterem Hinzusetzen von Aceton erhält man 1,5 g Dinatrium-7
- (α - sulfophenylacstamido) - 3 - (2 - oxopyrimidin-4-ylthio)-methyleeph-3-em-4-carboxylat.
Fp.: 205 bis 212°C (Zers.).
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
IR-Absorptionsspektrum (KBr):
1755 cm"1 (Λ-Lactam), 1660 cm1 (-
1605 cm1 (— COO).
-CONH-)
Elementaranalyse für C20H16N4S3O8Na2:
berechnet ... C41,24, H2,77, H9,62. S 16,51: gefunden.... C39,22, H3,62, N9,41, S 15,90.
berechnet ... C41,24, H2,77, H9,62. S 16,51: gefunden.... C39,22, H3,62, N9,41, S 15,90.
Es wurde die antimikrobe Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekanmer»
Cephalosporinverbindungen ermittelt. Diese Ergebnisse sind in folgender Tabelle wiedergegeben.
Antimikrobes Spektrum MIC gegen
Ps aeruginosa 10 490
Ps aeruginosa 10 490
Verbindung | MlC | LD50 |
(mcg'ml) | (mglcg) | |
Cephaloridin | >100 | 2220 |
Cephazolin | >100 | 7600 |
Cephalotin | >100 | |
Verbindung der Formel I, | 20 | 18(X) |
R = -COONa | ||
Verbindung der Formel I, | 10 | |
R = -SO3Na |
Claims (1)
1. Cephalosporins erbindungen der allgemeinen Formel
CH1S
COOH
NH
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