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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und wertvollen Cephalosporinverbindungen, insbesondere von 7-acylierten, 3-substituierten Cephalosporinverbindungen.
Es ist bekannt, dass Cephalosporine auf verschiedene Arten hergestellt werden können. Die brit. Patent- schrift Nr. 1. 073,530 lehrt, dass Cephalosporine in wesentlich höheren Ausbeuten aus 7-Aminocephalosporansäure durch Silylierung und anschliessende Acylierung als durch blosse Acylierung allein erhalten werden kön- nen. verschiedene andere Silylierungsmittel, die für die Silylierung von 7-Aminocephalosporansäure ver- wendet werden können, werden von B. G. Jackson in der belgischen Patentschrift Nr. 737761 beschrieben. Es wurden schon verschiedene Cephalosporinderivate nach den verschiedenen, oben kurz erwähnten Methoden her- gestellt und für den therapeutischen Gebrauch zur Behandlung bakterieller Infektionen getestet.
Bei der thera- peutischen Verwendung der Cephalosporinantibiotika, besonders bei oraler Verabreichung, werden diese nicht zu einer genügenden Menge konzentriert bzw. nicht in genügender Menge absorbiert, um eine zufriedenstel- lende Hemmung des Wachstums der infektiösen Bakterien zu bewirken. Selbst wenn solche Cephalosporinderi- vate in recht hoher Konzentration absorbiert werden, sind diese häufig gegen eine Reihe von Organismen nicht genügend aktiv.
Es wurde nun gefunden, dass einige nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte neue Cephalo- sporinverbindungen bei oraler Verabreichung in genügender Menge absorbiert werden, um das Wachstum infek- tiöser Organismen zu hemmen und sich so wertvoll erwiesen inder oralen Behandlung von bakteriellen Infek- tionen, wie sie durch Staphylokokken und andere infektiöse Mikroorganismen verursacht werden.
Es ist daher Ziel der Erfindung, neue und wertvolle 7-acylierte, 3-substituierte Cephalosporinverbindungen zu schaffen, die als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Krankheiten, wie sie von verschiedenen
Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, verursacht werden, nützlich sind, und die sich besonders darin auszeichnen, dass sie auch bei oraler Verabreichung in genügend hoher Kon- zentration absorbiert werden, um das Wachstum der Mikroorganismen zu verhindern.
Die neuen 7-acylierten, 3-substituierten Cephalosporinverbindungen können durch die folgende allge- meine Formel dargestellt werden :
EMI1.1
worin
Rl Wasserstoff, nied. Alkyl, Aryl, Thienyl oder Furyl ; R eine nied. Alkylgruppe oder Aryl-nied. alkylgruppe bedeutet, welche beide gegebenenfalls durch Halo- gen, nied. Alkoxy oder Aryloxy substituiert sein können ; eine Aryl- oder Aryloxygruppe, welche jeweils durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, nied. Alkyl, nied. Alkoxy, nied. Alkylcarbonyloxy oder nied.
Alkylthio substituiert sein können oder eine Thienylgruppe, wobei die angeführten Alkyl- und Aralkyl- gruppen jeweils durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein können ; B ? Wasserstoff, Azido- oder eine Heterocyclomercaptogruppe und
M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares Kation bedeuten.
Der Ausdruck "Heterocyc1omercapto" umfasst N-haltige Ringe wie Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxydiazolyloder Tetrazolylringe. Die N-haltigen Ringe sowie die Thienyl- und Furylreste können gegebenenfalls substituiert sein durch Halogenatome, Amino-, Mercapto-, nied. Alkyl- oder nied. Alkylthiogruppen.
Der Ausdruck"nied. Alkyl" bedeutet gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte älipha tische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl und tert. Butyl, die gegebenenfalls durch Chlor, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Chlormethoxy, Chloräthoxy, Dichlormethoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy u. dgl. substituiert sein können.
Als Beispiele für Arylreste seien erwähnt : Phenyl, Naphthyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Acetoxyphenyl, Methylthiophenyl u. dgl.
Die gewünschten Verbindungen können z. B. erfindungsgemäss hergestellt werden unter Verwendung eines Ausgangsmaterials, welches gewöhnlich als Cephalosporin C bekannt ist, und welches durch Aufzucht eines Cephalosporiumstammes in einem passenden Nährmedium nach bekannten Methoden gewonnen werden kann.
Wenn die-betreffenden Cephalosporinderivate in Form ihrer freien Säuren in die Reaktion eingesetzt werden, so kann diese in Gegenwart einer Base, wie Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder einer organischen Base, wie Trialkylamin oder einer Pufferlösung, wie Phosphatpuffer, durchgeführt werden. Bei Abwesenheit einer solchen Base oder einer solchen Pufferlösung können die Salze der Säuren verwendet werden.
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Die gewünschten Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden unter Verwendung der 3-substituierten Derivate von Cephalosporin-C der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R3 und M die obige Bedeutung haben.
Die Reaktionsfolge setzt sich zusammen aus Silylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einem Silylierungsmittel, Halogenierung der silylierten Verbindungen, Reaktion der erhaltenen halogenierten Derivate mit Alkanolen oder Alkalialkoxyden, Acylierung mit den di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel (III) und Hydrolyse der acylierten Derivate.
Die Silylierung kann durchgeführt werden in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform u. dgl., vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als Silylierungsmittel können verwendet werden Halogensilane, wie Dimethyldichlorsilan, Diäthyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan, Diäthyläthylchlorsilan, Dimethyl-n-propylchlorsilan u. dgl. ; Silazane, wie Hexamethylsilazan u. dgl., Monosilylamide, wie N-Trimefhylsilylacetamid, N-Triäthylsilylacetamid u. dgl.. und bis-Silylamide, wie N, N-bis- (TrimethylsilyI)-acetamid, N, N-bis- (Triäthylsilyl)-acetamid u. ähnl. Bei Verwendung von Halogensilanen als Silylierungsmittel kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triäthylamin, N. N-Dimethylanilin oder irgend einer andern geeigneten Base, wie z.
B. Pyridin, durchgeführt werden. Erfindungsgemäss sollte das Silylierungsmittel vorteilhafterweise in einem Molverhältnis von mindestens 2 Äquivalenten je Äquivalent 3-substituiertes Derivat der Formel (II) eingesetzt werden.
Die silylierten Verbindungen werden sodann einer Halogenierung unterworfen, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid od. dgl. Die Reaktion kann dabei in dem gleichen Lösungmittel wie die Silylierung durchgeführt werden, vorzugsweise unter Kühlung.
Die halogenierten Derivate werden sodann mit einem Alkanol oder einem Alkalialkoxyd zur Reaktion gebracht. Die Reaktion kann dabei vorteilhafterweise im gleichen Lösungsmittel wie die Halogenierung unter Kühlung durchgeführt werden. Als Beispiele für geeignete Alkanole und Alkalialkoxyde seien erwähnt : Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliummethoxyd u. ähnl.
Die erhaltenen Produkte werden sodann mit den a-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher Rl und If die obige Bedeutung haben, oder deren reaktiven Derivaten acyliert.
Die Acylierungsreaktion kann in der herkömmlichen Art durchgeführt werden, z. B. in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton oder Wasser, oder in irgend einem andern geeigneten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässeriges Aceton, Tetrahydrofuran und Wasser. Die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt, ist jedoch von den Reaktionsmitteln abhängig. Wenn die di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel (III) in ihrer freien Form eingesetzt werden, kann die Acylierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. N, NI-Dicyclohexylcarbodilmid, N, Ni-Diiso- propylcarbodiimid od. dgl. durchgeführt werden. Bei Verwendung der reaktiven Derivate dieser Säuren kann die Acylierung in Abwesenheit solcher Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Als geeignete reaktive Derivate seien erwähnt die Säurehalogenide, aktiven Amide, aktiven Ester, die Säureanhydride oder gemischten Anhydride mit andern Carbonsäuren.
Wie wohl bekannt ist, enthält die Mehrzahl der di-substituierten Essigsäuren der Formel (III) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und diese können daher in zwei optisch aktiven isomeren Formen, der D- und L-Form, vorkommen. Es ist selbstverständlich, dass gemäss der Erfindung sowohl die D-und L-Form als auch die DL-Mischungen hergestellt werden können. Die Acylierung wird dabei vorteilhafterweise in dem gleichen Lösungsmittel wie oben ausgeführt.
Die acylierten Derivate werden nunmehr der Hydrolyse mit Wasser oder einem wässerigen Lösungsmittel
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unterworfen, wobei die gewünschten Verbindungen erfindungsgemäss erhalten werden. Die Reaktion wird vor- zugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt durch Hinzufügen von Wasser oder solchen Lösungsmitteln zu dem
Reaktionsgemisch, in welchem die acylierten Derivate gelöst sind.
Alle Reaktionskomponenten, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden oder durch eine Reihe von analogen Methoden, wie sie zur Herstellung solcher Reaktionsmittel eben geeignet sind, hergestellt werden.
Erfindungsgemäss werden während der Reaktion ausfallende Niederschläge vom Reaktionsgemisch durch übliche Methoden abgetrennt und die erhaltenen Reaktionsprodukte werden routinemässigen Reinigungsvorgängen unterworfen, wie z. B. Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen können als Säuren nach herkömmlichen Methoden in die pharmazeutisch anwendbaren, im wesentlichen nicht giftigen Salze umgewandelt werden, z. B. durch
Reaktion mit Alkalihydroxyd, Alkalibicarbonat, Alkalicarboxylat oder mit einer organischen Base. Bevorzugt werden Natriumsalze. Die bevorzugte Methode besteht darin, die Säure in einem Lösungsmittel aufzulösen, in welchem das Salz unlöslich ist, und zu der Lösung die salzbildende Verbindung oder Base hinzuzufügen, wobei das Salz aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit und hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bak- terien. Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den Vorteil, selbst bei oraler Verabreichung in der Galle und im Harn in so hoher Konzentration ausgeschieden zu werden, dass das
Wachstum der krankheitserregenden Mikroorganismen gehemmt wird. Für die therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Cephalosporin-Verbindungen in Form pharmazeutischer Zubereitungen verab- reicht, in welchen die betreffenden Verbindungen in Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Streckmitteln vorliegen, so dass sie für die orale oder parenterale Verab- reichung geeignet sind.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form als Kapseln, Tabletten oder Dragees vorliegen, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn erwünscht, können den obigen Zubereitungen auch Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere für gewöhnlich verwendete Additive beigemischt werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wird im allgemeinen vom Alter und vom Zu- stand des Patienten abhängig sein, doch haben sich durchschnittliche Einzeldosen von etwa 100 mg, 250 mg und 500 mg als wirkungsvoll in der Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten erwiesen. Im allge- meinen können Mengen zwischen 10 und etwa 1000 mg und sogar noch mehr verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel l : 7- (D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-3- - cephem-4-carbonsäure.
Eine Lösung von 2, 5 g Natrium-7 - (5-aminoadipinamido) -3- (5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl- - 3-alkylen-4-carboxylat in 30 ml Dichlormethan wurde mit 0, 4 ml Trimethylchlorsilan oder N-Trimethyl- silylacetamid während 1 h am Rückfluss erhitzt und dann auf -50 bis -400C gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 2, 2 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 2 h lang gerührt, worauf 0, 3 ml Di- methylanilin und 15 ml absoluter Methylalkohol zugesetzt wurden. Nach 30 min Rühren wurde die Lösung all- mählich auf Raumtemperatur erwärmt, dann weitere 30 min gerührt und danach auf kleineres Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gegossen und zu der Suspension 5 ml Triäthylamin und 2, 9 g D-Mandelsäurechlorid gegeben.
Das Gemisch wurde 1 h lang bei 0 bis 50C und sodann 15 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurde dieses in Wasser aufgelöst, die Lösung mit Salzsäure auf einen PH-Wert 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann zu einem weissen Pulver eingedampft. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat versetzt angesäuert, die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann zu einem Pulver eingedampft.
Die vereinigten Pulver wurden mit Äther angerieben und getrocknet, wobei 0, 95 g der obigen Verbindung erhalten wurden.
EMI3.1
:sporin Coder des Natriumsalzes derselben und der di-substituierten Essigsäuren oder a-substituierten Hydroxysäuren oder ihrer Säurehalogenide oder der nukleophilen Verbindungen oder deren Natriumsalze, wurden bei Einsatz äquimolekularer Mengen nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, die folgenden 7-acylierten, 3-substituierten Cephalosporansäuren erhalten :
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EMI5.1
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<Desc/Clms Page number 9>
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EMI11.1
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EMI12.1
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Die Verbindungen zeigen die folgenden physikalischen Eigenschaften :
EMI13.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> UV
<tb> Nr. <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> #max(m ) <SEP> E1cm <SEP> 1%
<tb> 2 <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 88 <SEP> 272 <SEP> 251
<tb> 3 <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 160, <SEP> 5 <SEP> 273 <SEP> 296
<tb> 4 <SEP> 91 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 273 <SEP> 264
<tb> 5 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 232 <SEP> 267 <SEP> 184
<tb> 6 <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 264 <SEP> 185
<tb> 7 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 125 <SEP> 265 <SEP> 176
<tb> 8 <SEP> 126 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> 264 <SEP> 156
<tb> 9 <SEP> 267 <SEP> 215
<tb> 10 <SEP> 137-139 <SEP> 267 <SEP> 204
<tb> 11 <SEP> 271*) <SEP> 228
<tb> 12 <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 132 <SEP> 271 <SEP> 210
<tb> 13 <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 145 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 273 <SEP> 248
<tb> 15 <SEP> 153 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> 273 <SEP> 238
<tb> 16 <SEP> 115 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> 270 <SEP> 173
<tb> 17 <SEP> 118 <SEP> - <SEP> 128 <SEP> 270*)
<SEP> 157
<tb> 18 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 88 <SEP> 267 <SEP> 162
<tb> 19 <SEP> 115-122 <SEP> 267 <SEP> (inf) <SEP> 156
<tb> 20 <SEP> 89 <SEP> - <SEP> 90 <SEP> 270 <SEP> 194
<tb> 21 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 141 <SEP> 270 <SEP> 187
<tb> 22 <SEP> IM-IM <SEP> 272 <SEP> 238
<tb> 23 <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 190 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 272 <SEP> 228
<tb> 25 <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 188 <SEP> 272 <SEP> 228
<tb> 26 <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 204 <SEP> 272 <SEP> *) <SEP> 232
<tb> 27 <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 185 <SEP> 271 <SEP> - <SEP> 272*) <SEP> 217
<tb> 28 <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> 272 <SEP> 220
<tb> 29 <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 178 <SEP> 272 <SEP> 210
<tb> 30 <SEP> 219 <SEP> - <SEP> 220 <SEP> 272 <SEP> *)
<SEP> 234
<tb> 31 <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 272 <SEP> 230
<tb> 32 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 272 <SEP> 191
<tb> 33 <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 193 <SEP> 223 <SEP> *) <SEP> 308
<tb> 273 <SEP> 213
<tb> 34 <SEP> 135 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 271 <SEP> 216
<tb> 35 <SEP> 147 <SEP> - <SEP> 151 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 233*) <SEP> 358
<tb> 271*) <SEP> 204
<tb> 36 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 127 <SEP> 268 <SEP> 245
<tb>
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EMI14.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> UV
<tb> Nr. <SEP> Fp.
<SEP> ( C) <SEP> #(m ) <SEP> E1cm <SEP> 1%
<tb> max <SEP> 1cm
<tb> 37 <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 274*) <SEP> 367
<tb> 38 <SEP> 272 <SEP> 390
<tb> 39 <SEP> 272 <SEP> 366
<tb> 40 <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 371 <SEP> 202
<tb> 41 <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 174 <SEP> 371 <SEP> 175
<tb> 42 <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 165
<tb> 43 <SEP> IM-IM
<tb> 44 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 103 <SEP> 240 <SEP> 314
<tb> 270 <SEP> (inf) <SEP> 193
<tb> 45 <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 151 <SEP> 240 <SEP> 286
<tb> 270 <SEP> (inf) <SEP> 187
<tb> 46 <SEP> 91 <SEP> - <SEP> 94 <SEP> 240 <SEP> 280
<tb> 265 <SEP> 194
<tb> 47 <SEP> 243 <SEP> 288
<tb> 271 <SEP> 224
<tb> 48 <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 128 <SEP>
<tb> 49 <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 243 <SEP> 252
<tb> 270 <SEP> (inf) <SEP> 207
<tb> 50 <SEP> 81-83 <SEP> 237 <SEP> 310
<tb> 273 <SEP> (int)
<SEP> 221
<tb> 51 <SEP> 121 <SEP> - <SEP> 126 <SEP>
<tb> 52 <SEP> 230 <SEP> 238 <SEP> 242
<tb> 273 <SEP> (inf) <SEP> 204
<tb> 53 <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 113 <SEP> 240 <SEP> 307
<tb> 270 <SEP> (inf) <SEP> 234
<tb> 54 <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 154 <SEP> 240 <SEP> 270
<tb> 270 <SEP> 227
<tb> 55 <SEP> 110-117 <SEP> 238 <SEP> 287
<tb> 272 <SEP> 213
<tb> 56 <SEP> 184 <SEP> - <SEP> 186 <SEP> 235 <SEP> *) <SEP> 404
<tb> 272*) <SEP> 246
<tb> 57 <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 270 <SEP> *) <SEP> 189 <SEP>
<tb> 58 <SEP> 119 <SEP> - <SEP> 124 <SEP> 270 <SEP> 176
<tb> 59 <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> 270 <SEP> *) <SEP> 216
<tb> 60 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 125 <SEP> 270 <SEP> *) <SEP> 180
<tb>
Die UV-Spektren wurden in Phosphat-Puffer (pH-Wert 6, 4) beobachtet, ausser bei den mit *) bezeichneten Proben, die in Wasser beobachtet wurden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, neuen Verbindungen zeigen eine gewisse Wirksamkeit gegen eine Anzahl von Mikroorganismen. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in der minimalen Hemmkonzentration (MHK) angegeben, welche nach der üblichen Serien-Agar-Verdünnungsmethode bestimmt wird. Die Bestimmungen wurden mit Hilfe eines Glukose-Bouillon-Nährbodens durchgeführt. Dieser wurde für 24 bis 72 h bei 30 C inkubiert und die MHK der Verbindungen, ausgedrückt in mcg/ml Substanz, die das Wachstum der Organismen verhinderte, bestimmt.
Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten :
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EMI15.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Staphylokokkus <SEP> aureus <SEP> Bacillus <SEP> subtilis
<tb> gemäss <SEP> 209-P <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0,20
<tb> Beispiel <SEP> 54 <SEP> 0,39 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb>
Wie schon erwähnt, zeigen einige der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen hervorragende Vorteile beim Gebrauch als orales Antibiotikum. Die Natriumsalzverbindung des Beispiels 13 und ein bestimmtes im
Handel erhältliches Cephalosporin wurden getestet. 3 mg der betreffenden Verbindungen in 0,5 ml destilliertem Wasser wurden oral an wahllos zusammengestellte Gruppen von 8 Mäusen verabreicht, die vorher mit von Kran- ken isolierten Staphylokokken infiziert worden waren.
Als Kontrolle wurde ebenfalls 8 infizierten Mäusen nur destilliertes Wasser verabreicht. 10 Tage nach der Verabreichung wurde an der Kontrollgruppe eine 100% igue
Mortalität beobachtet, während bei den mit dem Natriumsalz des Beispiels 13 behandelten Tieren nur eine
12, 5% igue Mortalität festgestellt wurde. Beim Handelsprodukt wurde dagegen eine 37, 5 < ige Sterberate'beob- achtet.