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Neue Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Her-
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stellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung
betrifft neue Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher bedeuten: R = H, Alkyl M = H, Alkalimetall, NH4 Erdkalimetall oder eine
quaternisierte nichttoxische organische Base.
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X = H, Alkyl, Halogen oder Hydroxyl Z = H, Methoxy Die genannten Verbindungen
können auf verschiedene Arten erhalten werden: A) Ausgehend von 7-ACA (7-Aminocephalosporansäure)
a) 7-ACA wird mit 1,3,4-Thiadiazol-5-alkyl-2-mercaptoessig-/(bzw.Derivate) säuren
in einer beliebigen ihrer reaktionsfähigen Formen/ zur Reaktion gebracht, und es
werden die Verbindungen II erhalten, die bei Reaktion mit X-substituierten Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-thiolen
die Verbindungen I ergeben
b) Bei der Reaktion von 7-ACA mit den genannten Thiolen werden die Verbindungen
III erhalten, die mit der reaktionsfägen Form der Mercaptoessigsäuren die Verbindungen
I ergeben
c) 7-ACA kn m @ie einer Halogenacetylhalogenid zur Reaktion gebracht
werde@, wobei IV erhalten wird, die mit 1,3,4-Thiediazol-5-alkyl-2-thiel II ergehen,
von denen man die unter Absatz @,a) @u 1 gel @gt.
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d) Ausgehend von III kann zunächst die Reaktion mit Halogenacetylhalogenid
durchgeführt werden, wodurch die Verbindungen V erhalten werden, die durch Reaktion
mit 1,3,4-Thiadiazol-5-alkyl-2-thiol die Verbindungen I ergeben.
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B) Ausgehend von einem leicht hydrolysierbaren Ester der 7-ACA, z.B.
dem tert.Butyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Pivaloyloxymethylester etc.
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e) Durch die Reaktion des tert.-Butylesters der 7-ACA mit 1,3,4-Thiadiazol-5-alkyl-2-mercaptoessigsäuren
als solche - unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid
- oder in ihren reaktionsfähigen Formen wird die Verbindung VI erhalten, die mit
X-substituiertem Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-thiol zur Reaktion gebracht wird.
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Das so erhaltene tert.-Butylester von I wird mit Trifluoressigsäure:Anisol
(9 : 1) zur Reaktion gebracht und ergibt I
f) Durch Reaktion des tert.-Butylesters der 7-ACA mit X-substituiertem
Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-thiol wird die Verbindung VIII erhalten, die mit 1,3,4-Thiadiazol-5-alkyl-2-mercaptoessigsäure
die Verbindungen VII ergibt
g) Durch Reaktion des tert.-Butylesters der 7-ACA mit einem Halogenacetylhalogenid
werden die Verbindungen IX erhalten, die bei Reaktion mit 1,3,4-Thiadiazol-5-alkyl-2-thiol
VI ergeben Der Übergang von VI nach I erfolgt wie im Absatz B,c).
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h) Wenn der tert.-Butylester der 7-ACA mit x-substituierten Tetrazol(4,5-b)pyridazin-6-thiolen
zur Reaktion gebracht wird, erhält man VIII. Die Reaktion von VIII mit einem Halogenacetylhalogenid
ergibt X, das mit 1,3,4-Thiadiazol-5-alkyl-2-thiol VII ergibt.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können in pharmazeutisc annehmbare,
nichttoxische Salze umgewandelt werden durch Reaktion mit einem Alkalihydroxyd,
einem Bicarbonat oder Alkalicarbonat oder einer organischen Base.Das bevorzugte
Verfahren zur Herstellung dicscr Salze besteht darin, die freie Säure in einem Lösungsmittel
zu lösen, in dei'.i das Salz unlöslich ist, und die basische Komponente hinzuzafügen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen reisen eine gute bakterientötende Aktivität
auf, indem sie daß Wachstum einer grossen Anzahl von Nikroorganismen hindern, einschliesslich
gram-pozitiver und gram-negativer Keime.
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Zur therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen
in verschiedenen pharmazeutischen Formen verwendet werden mit Hilfe von verschiedenen
sowohl organischen als auch anorganischen Trägerstoffen und sowohl zur oralen als
auch parenteralen Verabreichung. Die pharmazeutischen Präparate Können in fester
Form wie z.B. Kapseln, Tabletten, Dragees oder in flüssiger rom wie Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Falls erwünscht können sie Hillfstoffe wie Stabilisierungsmittel,
Emulgiermittel, Puffer oder sonstige übliche Zusatzmittel enthalten.
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Die Verabreichungsdosis der Verbindungen ist abhängig von dein Alter
und de:-i Grad der Infetion der Patienten.Dosen von 100, 250 und 500 mg der erfindungsgemässen
Verbindungen haben sich als wirksam erwiesen bei der Behandlung von Leiden, die
auf durch Bakterien erzeugte Infektionen zurückzuführen sind.
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Es versteht sich, dass der Erfindungsgegenstand auf verschiedene
Arten realisiert werden kann, ohne dass dieses in irgendeiner Weise eine Veränderung
seiner wesentlichen Kennzeichen bedeutet. Die nachfolgend beschriebenen Beispiele
sollen eine Vorstellung von den praktischen Möglichkeiten des erfindungsgemässen
Verfahrens vermitteln und stellen keinerlei Beschränkung der anmeldungsgemässen
Offenbarung dar.
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Beispielhaft soll die Zubereitung der 7-(1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-2-mercaptoacetamid)-3-tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-yl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
gemäss den verschiedenen aufgezeigten Methoden beschrieben werden.
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Beispiel 1 In einen Glaskolben von 500 cm³ mit Thermometer, Rührwerk
und Nachfülltrichter werden 3,524 g 1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-2-mercaptoessigsäure,
50 cm³ Dichlormethan und 3 cm³ /gegeben.
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Triäthylamin/ Die resultierende Lösung wird auf 0º C abgekühlt, und
unter Beibehaltung der Temperatur werden 2,1 g Pivaloylchlorid in 20 cm³ Dichlormethan
zugegeben. Nach diesem Zusatz wird das Rühren während einer Stunde im Eisbad beibehalten.
Danach wird der genannten Lösung langsam eine weitere Lösung zugesetzt, die aus
5,6 g 90%-iger 7-ACA, 150 cm³ Dichlormethan und 7 cm³ Triäthylamin besteht. Die
Reaktion wird während 20 Stunden fortgesetzt, wobei die Erwärmung auf Zimmertemperatur
zugelassen wird. Danach erfolg@ eine Verdampfung bis zur Trocknung, und der Rückstand
wird verteilt zwischen 200 cm³ Äthylacetat und 300 cm³ Phosphatpuffer 0,1 N bei
einen ph-Wert = 7,5. Die organische Schich wird verworfen und die wässrige Schicht
wird auf einen ph-Wert = 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert (5 pro 200
Die Extrakte werden nit Salzwasser gewaschen, getrocknet, entfärbt und verdampft.
Es verbleibt ein halbfestes Produkt das mit zwei Portionen von 25 cm3 Ather zerkleinert
wird.
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Danach wird gefiltert und getrocknet. Man erhält 4,2 g II (R=@e).
In einen Glaskolben von 500 cm³ worden 8,88 g von II, 3,06 g Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-thiol,
3,36 g Natriumbicarbonat, 100 cm³ Pufferlösung aus Phosphaten 0,1 N mit /gegeben.
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einem ph-Wert= 6,4 und 10 cm³ Azeton / Das Gemisch wird während 2,5
Std. auf 80° C erhitzt, im Eisbad abgekühlt und mit HCl 2N auf einem pH-Wert = 2
eingestellt. Das angefallene Produkt wird gefiltert, gewaschen getrocknet. Es werden
6,8 g von I (R=Me,M=M,X=H) erhalten mit Schmelzpunkt 150-154ºC (Zersetzung).
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IR (KBr) 3,300, 1.780, 1.680, 1.540 cm-1
Beispiel
2 In einen Glaskolben von 1000 cm³ werden 6,72 g Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-(-thiol,
18 g 7-ACA, 7,4 g Hatriumbicarbonat und 100 cm³ Phosphatp@ffer 0,1@ von pH=6,5 eingebracht.
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Die resultierende Suspension wird langsam auf 80°C erhitzt und während
8,5 Std. bei dieser Temperatur gelassen. Danach wird langsam abgekühlt, und man
erhält einen Feststoff. Bei Erreichen der Raumtemperatur wird auf einen pH-Wert=3
angesäuert. @ährend 1 Stunde wird auf 0°C abgekühlt, gefiltert und getrocknet. Man
erhält 9,6 g der Verbindung III (X=H).
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Einem Glaskolben von 100 cm³, der 0,01 Mol Mischanhydrid der 1,3,4-Thiadiazol-3-methyl-2-mercaptoessig-
und Pivalinsäure enthält, werden nach und nach 3,65 g der vorher erhaltenen Säure
III zugegeben. Die Reaktion wird während 20 Std.
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aufrechterhalten, und danach erfolgt die Weiterverarbeitung gemäss
den üblichen Techniken. Es werden 1,2 g desselben Produktes wie im Beispiel 1 erhalten.
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Beispiel 3 In einen Glaskolben von 250 cm³ werden 5,44 g 7-ACA, 150
cm³ Dichlormethan und 5 cm³ Triäthylamin eingebracht. Die Lösung wird auf OOC abgekühlt,
und es werden 4,05 g Bromacetylbromid in 20 cm³ Dichlormethan zugegeben. Die Reaktion
wird bis zun nächsten Tag fortgesetzt, man verdampft bis zw Trocknung, und der Rückstand
wird in 200 cm³ 2%-idem Natriu bicarbonat gelöst. Nan wäscht mit 50 cm3 Äthylacetat.
Die wässrige Lösung wird nit HCl 2N auf einen p:I-'Jert = 2 angesäuert, und man
extrahiert mit Äthylacetat (3 %). Die Extrakte werden mit Salzwasser gewaschen,
getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in 100 cm3 Dichlormethan gelöst, und
es werden 3 cm³ Triäthylamin und 2,6 g k,3,4-Thiadiazol-5-Methyl-2-thiol hinzugegeben.
Danach wird während 3-4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird bis
zur Trocknung verdampft, und der Rückstand wird in 200 cm³ Phosphatpuffer mit pH=7,5
gelöst. @an wäscht mit 50 cm³ Äthylacetat, und die wässrige Lösung wird auf einen
pH-Wert von 2 angesäuert. Man extrahiert mit 300 cm³ Äthylacetat. Die gewaschenen
Extrakte werden getrocknet, ent-
färbt und bis zur Trockne vordampft.
Man erhält 3 g der Verbindung II. Die überführung von II nach I erfolgt unter identischen
Bedingungen wie im Beispiel 1.
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Beispiel 4 3,65 g der säure III werden in 50 cm³ Dichlormethan gelöst,
und dieser Lösung werden 3 cm³ Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird im Eisbad
abgekühlt, und man gibt tropfenweise 2,02 g Bromacetylbromid in 20 ml. Dichlormethan
zu. Die Reaktion wird bis zum folgenden Tag fortgesetzt. Es werden 1,5 cm³ Triäthylamin
und 1,32 g 1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-2-thiol hinzugesetzt, und die Rührung bei Raumtemperatur
wird während 4 Std. fotgesetzt. Danach wird bis zur Trockne verdampft, und der Rückstand
wird in 100 cm³ 4%-igem Natriumbicarbonat gelöst. Man arbeitet gemäss dem üblichen
Verfahren weiter und erhält 1,6 g der Verbindung 1.
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Beispiel 5 In einen Glaskolben von 100 cm³ werden 3,38 g des tert.-Butylesters
der 7-ACA, 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,9 g 1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-2-mercaptoessigsäure
eingebracht, und in Anwesenheit von 80 cm³ Dichlormethan wird während 24 Std. gerührt.
Es wird gefiltert, und das Filtrat wird bis zur Trocknung verdampft. Der Rücksatand
wird in 50 cm³ Phosphatpuffer 0,1N von pH = 6,8 suspendiert, und es werden 5 Azeton,
84c mg Natriumbicarbonat und 1,53 g Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-thiol hinzugegeben.
Die Mischung wird langsam auf 60ºC während 4 Std. erhitzt. Nach Abkühlung wird mit
Äthylacetat (3%) extrahiert. Die Extrakt werden mit Dicarbonat, Wasser, Salzsäure,
Wasser und Salzwasser gewaschen. Danach wird getrocknet, entfärbt und bis zur Trocken
verdampft. Der Rückstand (VII) wird in 20 cm³ Trifluoressigsäure und 2 cm³ Anisol
gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird während 1 Std. gerührt
und danach 10 Min. bei 20ºC. Es wird bis zur Trockne verdampft, danach werden 20
cm³ Dichlormethan hinzugefügt, und die Verdampfung wird wiederholt. Der Rückstand
wird in 50 cm³ 4%-igem Bicarbonat gelöst, mit Äthylacetat gewaschen,
auf
einen pH-wert = 2 angesäuert. Das Präzipitat wird gefiltert, getrocknet, und man
erhält 1,2 g der Verbindung I.
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Beispiel 6 In einen Glaskolben von 100 cm³ werden 3,38 g tert.-Butylester
der 7-ACA, 50 cm³ Phosphatpuffer mit pH-Wert=6,8, 5 cm³ Azet@n, 840 mg Bicarbonat
und 1,53 g Tetrazol-(4,5-b)pyridazin-6-thiol eingebracht. Die Mischung wird während
4 Std.
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auf 60ºC erhitzt. Nach Abk@hlung wird mit Äthylacetat (3@) extrahiert,
mit Bicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne verdampft; man
erhält 3,5 g VIII.
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4,21 g der Verbindung VIII werden einer Lösung des @ischanhydrids
der 1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-@-mercaptoessig- und Piv@linsäure, das wie in Beispiel
1 hergestellt wird, zugegeben, in 50 cm³ Dichlormethan und 3 cm³ Triäthylamin. Die
Mischung wird während 20 Std. gerührt und gemäss den üblichen Methoden weiterverarbeitet.
Man erhält 4,4 g VII, das wie in Beispiel 5 in 3,2 g der Verbindung I übergeführt
wird.
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Beispiel 7 0,01 Mol des tert.-Butylester der 7-ACA in 1CO cm³ Dichlormethan
gelöstewerden 1 cm³ Triäthylamin und 2,03 g Bromacetylbromid in 15 cm³ Dichlormethan
hinzugefügt. Die Zugabe erfolgt bei 0ºC, und die Reaktion wird danach bei Raumtemperatur
während 3 Std. fortgesetzt. Man verdampft bis zur Trockne und verfährt wie in den
vorhergehenden Beispielen.
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Man erhält 3,4 g der Rohverbindung IX, die in 50 cm³ Dichlormethan
gelöst wird, und es werden 1 cm³ Triäthylamin und 1,2 g 1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-2-thiol
zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 4 Std. gerührt.Die weitere
Behandlung erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen und man erhält 3,7 g der
Verbindung VI wie im Beispiel 5. Die überführung von VI in I ist im Beispiel 5 erlä@@ert.
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Beispiel 8
C,Cl Mol der in 50 cm³ Dichlormethan
gelösten Verbindung VIII wird 1 cm³ Triäthylamin zugegeben,und die Lösung wird auf
OºC abgekühlt. Langsam und tropfenweise werden 0,01 ml Bromacetylbromid in 10³ Dichlormethan
hinzugefügt.
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Nach der üblichen Weiterbehandlung erhält man 3,8 g der Verbindung
X, die in 50 cm³ Dichlormethan gelöst wird. Danach werden 1 cm³ Triäthylamin und
0,9 g 1,3,4-Thiadiazol-5-methyl-2-thiol hinzugegeben, und nach der Reaktion bei
Raumtemperatur während 4 Std. und der üblichen Behandlung erhält man 4 g der Verbindung
VII.
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Die Verbindung I (R=Me, N=H, X=H) weist gegenüber der folgenden Aufstellung
von Keimen die genannten minimalen Hemmkonzentrationen auf: SARCINA LUTEA #0.19
STAPHYLOCOCCUS AUREUS #0.19 ESCHERICHIA COLI 0.625 KLEBSTELLA PNEUMONIAE 1.56 PROTEUS
VULGARIS 3.12 PSEUDOMONAS AERUGINOSA >100 ALCALIGENES FAECALIS 12.5 STAPHYLOCOCCUS
EPIDERMIDIS 0.19 BORDETELLA BRONCHISEPTICA 50 MICROCOCCUS FLAVUS 0.39 ENTEROSACTER
LIQUEFACIENS 100 STREPTOCOCCUS f. LANCEFIELD 50 CANDIDA ALBICANS >100 BACILLUS
SUBTILIS #0.19 BACILLUS PUMILUS #0.19 SALMONELLA PARATYPHI 3.12 SALMONELLA TYPHI
1.56 SACCHARONYCES CEREVISIAE 25