Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und wertvollen Cephalosporin-Verbindungen, insbesondere von 7-acylierten, 3-substituierten Cephalosporin-Verbindungen.
Es ist bekannt, dass Cephalosporine auf verschiedene Arten hergestellt werden können; so kann nach einem bekannten Verfahren durch Behandlung von heterocyclisch acylierten Cephalosporin-Derivaten mit heterocyclischen Thiolen die Acetoxy-Gruppe in 3-Stellung des Cephalosporin-Kernes verdrängt werden, wie von T. Takano et al. in der USA Patentschrift Nr. 3 516 997 beschrieben wird. Es ist ferner durch R. J. Stedman aus der USA-Patentschrift Nr. 3 124 576 bekannt geworden, dass 3-desacetoxylierte Cephalosporine durch katalytische Hydrierung der Acetoxymethyl-Gruppe der Cephalosporine über Palladium auf einem inerten Träger hergestellt werden können. Durch T. Takano et al. wird in der erwähnten USA-Patentschrift ferner gezeigt, dass 3-heterocyclisch thiolierte 7-Aminocephalosporan-Säuren auf herkömmliche Art acyliert werden können.
Die britische Patentschrift Nr. 1 073 530 lehrt, dass Cephalosporine in wesentlich höheren Ausbeuten aus 7-Aminocephalosporan-Säure durch Silylierung und anschliessende Acylierung als durch blosse Acylierung allein erhalten werden können. Verschiedene andere Silylierungsmittel, die für die Silylierung von 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden können, werden von B. G.
Jackson in der belgischen Patentschrift Nr. 737 671 beschrieben. Es wurden schon verschiedene Cephalosporin-Derivate nach den verschiedenen, oben kurz erwähnten Methoden hergestellt und für den therapeutischen Gebrauch zur Behandlung bakterieller Infektionen getestet. Bei der therapeutischen Verwendung der Cephalosporin-Antibiotika, besonders bei oraler Verabreichung, werden diese nicht zu einer genügenden Menge konzentriert bzw. nicht in genügender Menge absorbiert, um eine zufriedenstellende Hemmung des Wachstums der infektiösen Bakterien zu bewirken. Selbst wenn solche Cephalosporin-Derivate in recht hoher Konzentration absorbiert werden, sind diese häufig gegen eine Reihe von Organismen nicht genügend aktiv.
Es wurde nun gefunden, dass einige neue Cephalosporin Verbindungen bei oraler Verabreichung in genügender Menge absorbiert werden, um das Wachstum infektiöser Organismen zu hemmen, und sich so wertvoll erwiesen in der oralen Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie sie durch Staphylokokken und andere infektiöse Mikroorganismen verursacht werden.
Es ist daher Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer und wertvoller 7-acylierter, 3-substituierter Cephalosporin-Verbindungen zu schaffen, die nützlich sind als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Krankheiten, wie sie von verschiedenen Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, verursacht werden, und die sich besonders darin auszeichnen, dass sie auch bei oraler Verabreichung in genügend hoher Konzentration absorbiert werden, um das Wachstum der Mikroorganismen zu verhindern.
Die neuen 7-acylierten, 3-substituierten Cephalosporin Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
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worin Rl Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Thienyl oder Furyl, R2 Acyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom, R3 Wasserstoff, Azido oder eine Heterocyclylthiogruppe und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares, nicht giftiges, salzbildendes Kation bedeuten.
Der Ausdruck Heterocyclyl umfasst insbesondere N-haltige Ringe, wie Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Tetrazolyl-Ringe. Die N-haltigen Ringe sowie die Thienyl- und Furylreste können gegebennenfalls substituiert sein durch Halogenatome, Amino-, Merkapto-, Niederalkyl- oder Niederalkylthio-Gruppen.
Der Acylrest R mit mehr als einem Kohlenstoffatom entspricht der allgemeinen Formel R-CO-, worin R eine Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-niederalkyl- oder Thienylgruppe sein kann, wobei besagte Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen durch Sauerstoff unterbrochen sein können.
Der Ausdruck Niederalkyl bedeutet gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die beispielsweise mit Halogenatomen, Niederalkyloxy- oder Aryloxyresten substituiert sein können, z. B. Alkylreste wie Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl und tert.Butyl, die gegebenenfalls durch Chlor, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Chlormethoxy, Chloräthoxy, Dichlormethoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy u. dgl. substituiert sein können.
Der Arylrest ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, welcher gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylthio substituiert sein kann. Als Beispiele für solche Arylreste seien erwähnt: Phenyl, Naphthyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Acetoxyphenyl, Methylthiophenyl u. dgl.
Der Ausdruck Halogen umfasst Brom, Chlor u. dgl.
Die gewünschten Ausgangsprodukte können z. B. hergestellt werden unter Verwendung eines Ausgangsmaterials, welches gewöhnlich als Cephalosporin C bekannt ist, und welches durch Aufzucht eines Cephalosporium-Stammes in einem passenden Nährmedium nach bekannten Methoden gewonnen werden kann. Hierauf können 3-substituierte Derivate des Cephalosporins C durch Reaktion mit nukleophilen Verbindungen nach herkömmlichen Methoden erhalten werden.
Weiters können 3-substituierte Derivate durch selektive Hydrierung über einen Katalysator nach herkömmlicher Art dargestellt werden.
Wenn die betreffenden Cephalosporin-Derivate in Form ihrer freien Säuren in die Reaktion eingesetzt werden, so kann diese in Gegenwart einer Base, wie Alkalihydroxyd, Alkalibicarbonat, oder einer organischen Base, wie Trialkylamin, oder einer Pufferlösung wie Phosphatpuffer, durchgeführt werden.
Bei Abwesenheit einer solchen Base oder einer solchen Pufferlösung können die Salze der Säuren verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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in welcher R3 und M obige Bedeutung haben, mit einem Sily lierungsmittel umsetzt, die silylierte Verbindung mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkanol oder Alkalialkanolat reagieren lässt, das entstandene 7-Amino-cephemderivat mit einer substituierten Essigsäure der allgemeinen Formel:
EMI2.2
in welcher R1 und R2 obige Bedeutung haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben acyliert und das acylierte Derivat hydrolysiert.
Die Silylierung kann durchgeführt werden in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform u. dgl., vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als Silylierungsmittel können verwendet werden Halogensilane, wie Dimethyldichlorsilan, Diäthyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan, Diäthyläthylchlorsilan, Dimethyl-n-propylchlorsilan u. dgl.; Silazane, wie Hexamethylsilazan u. dgl., Monosilylamide, wie N-Trimeth ylsilylacetamid, N-Triäthylsilylacetamid u. dgl.; und bis Silylamide, wie N,O-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid, N,O-bis (Triäthylsilyl)-acetamid u. ä. Bei Verwendung von Halogensilanen als Silylierungsmittel kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder irgend einer anderen geeigneten Base, wie z. B. Pyridin, durchgeführt werden.
Das Silylierungsmittel wird vorteilhafterweise in einem Molverhältnis von mindestens 2 Äquivalenten 3-substituiertes Derivat der Formel VI eingesetzt.
Die silylierten Verbindungen werden sodann einer Halogenierung unterworfen, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid od. dgl. Die Reaktion kann dabei in dem gleichen Lösungsmittel wie die Silylierung durchgeführt werden, vorzugsweise unter Kühlung.
Die halogenierten Derivate werden sodann mit einem Alkanol oder einem Alkalialkanolat zur Reaktion gebracht. Die Reaktion kann dabei vorteilhafterweise im gleichen Lösung mittel wie die Halogenierung und unter Kühlung durchgeführt werden. Als Beispiele für geeignete Alkanole und Alkalialkanolate seien erwähnt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliummethoxyd u. ä.
Die erhaltenen Produkte werden sodann mit den di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel II acyliert.
Die Acylierungsreaktion kann in der herkömmlichen Art durchgeführt werden, z. B. in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton oder Wasser, oder in irgend einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässriges Aceton, Tetrahydrofuran und Wasser. Die Acylierung wird vorteilhafterweise in dem gleichen Lösungsmittel wie oben ausgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt, ist jedoch von den Reaktionsmitteln abhängig. Wenn die disubstituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel III in ihrer freien Form eingesetzt werden, kann die Acylierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder dergleichen durchgeführt werden.
Bei Verwendung der reaktiven Derivate dieser Säuren kann die Acylierung in Abwesenheit solcher
Kondensationsmittel durchgeführt werden. Als geeignete reaktive Derivate seien erwähnt die Säurehalogenide, aktiven
Amide, aktiven Ester, die Säureanhydride oder gemischten
Anhydride mit anderen Carbonsäuren.
Wie wohl bekannt ist, enthält die Mehrzahl der di-substitu ierten Essigsäuren der Formel III mindestens ein asymmetri sches Kohlenstoffatom und diese können daher in zwei optisch aktiven isomeren Formen, der D- und L-Form, vorkommen.
Es ist selbstverständlich, dass gemäss der vorliegenden Erfin dung sowohl die D- und L-Form, als auch die DL-Mischungen hergestellt werden können.
Die acylierten Derivate werden nunmehr der Hydrolyse mit
Wasser oder einem wässrigen Lösungsmittel unterworfen, wobei die gewünschten Endprodukte der Formel I erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt durch Hinzufügen von Wasser oder solcher
Lösungsmittel zu dem Reaktionsgemisch, in welchem die acylierten Derivate gelöst sind.
Alle Reaktionskomponenten, die im Verfahren gemäss vorliegender Erfindung verwendet werden, sind entweder im
Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden oder durch eine Reihe von analogen Methoden, wie sie zur
Herstellung solcher Reaktionsmittel eben geeignet sind, hergestellt werden.
Gegebenenfalls während der Reaktion ausfallende Nieder schläge werden vom Reaktionsgemisch durch übliche Metho den abgetrennt und die erhaltenen Reaktionsprodukte werden routinemässig Reinigungsvorgängen unterworfen, wie z. B.
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen können als Säuren nach herkömmlichen Methoden in die pharmazeutisch anwendbaren, im wesentlichen nicht giftigen
Salze umgewandelt werden, z. B. durch Reaktion mit Alkali hydroxyd, Alkalibicarbonat, Alkalicarboxylat oder mit einer organischen Base. Bevorzugt werden Natriumsalze. Die bevor zugte Methode besteht darin, die Säure in einem Lösungsmit tel aufzulösen, in welchem das Salz unlöslich ist, und zu der ,Lösung die salzbildende Verbindung oder Base hinzuzufügen, wobei das Salz aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit und hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen, einschliesslich gram positiver und gram-negativer Bakterien. Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den
Vorteil, selbst bei oraler Verabreichung in der Galle und im
Harn in so hoher Konzentration ausgeschieden zu werden, dass das Wachstum der krankheitserregenden Mikroorganis men gehemmt wird. Für die therapeutische Anwendung wer den die erfindungsgemäss erhaltenen Cephalosporin-Verbin dungen in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht, in welchen die betreffenden Verbindungen in Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Streckmitteln vorliegen, so dass sie für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.
Die phar mazeutischen Zubereitungen können in fester Form als Kap seln, Tabletten oder Dragees vorliegen, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn erwünscht, können den obigen Zubereitungen auch Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere für gewöhnlich verwendete Additive beigemischt werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wird im allgemeinen vom Alter und vom Zustand des Patienten abhängig sein, doch haben sich durchschnittliche Einzeldosen von etwa 100 mg, 250 mg und 500 mg als wirkungsvoll in der Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten erwiesen.
Im allgemeinen können Mengen zwischen 10 und etwa 1000 mg und sogar noch mehr verabreicht werden.
Beispiel 1 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3 -(5-methyl- 1,3,4 thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2,5 g Natrium-7-(5-aminoadipinamido)-3- (5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carboxylat in 30 ml Dichlormethan wurde mit 0,4 g Trimethylchlorsilan oder N-Trimethylsilylacetamid während einer Stunde auf Rückfluss erhitzt und dann auf -50 bis - 400C gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 2,2 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang gerührt, worauf 0,3 ml Dimethylanilin und 15 ml absoluter Methylalkohol zugesetzt wurden.
Nach 30 Minuten Rühren wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, dann weitere 30 Minuten gerührt und danach auf kleineres Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gegossen und zu der Suspension 5 ml Triäthylamin und 2,9 g D-2-Acetoxy-2-phenylacetylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 0 bis 50C und sodann 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurde dieses in Wasser aufgelöst, die Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesäuert und mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann zu einem weissen Pulver eingedampft. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat versetzt, angesäuert, die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann zu einem Pulver eingedampft.
Die vereinten Pulver wurden mit Äther angerieben und getrocknet, wobei 0,95 g der obigen Verbindung erhalten wurden. Fp. 91 bis 98C (Zersetzung).
UV: (in Phosphat-Puffer, pH-Wert 6,4) Bmax 265 mull, E:"b, 200.
Bei Verwendung anderer Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VI und anderer disubstituierter Essigsäuren der allgemeinen Formel III wurden nach analoger Arbeitsweise die folgenden 7-acylierten 3-substituierten Cephalosporin-Verbindungen erhalten: 2) 7-(DL-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3 -(5-methyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, Rohprodukt, Fp. 115 bis 125oC (Zers.); 3) 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem 4-carbonsäure, Kristalle von Fp. 185 bis 1870C (Zers.) aus Äther;
4) 7-[DL-2-Acetoxy-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(5-methyl- 1 ,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, schwach braun gefärbtes Pulver durch Anreiben mit Äther, Fp.
125 bis 1300C (Zers.).
Beispiel 5 Natrium-7-(DL-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3 -(5-methyl
1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung von 2 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Rohproduktes in 15 ml Aceton wurde eine Lösung von 750 mg Natrium-a-äthylhexanoat in 3 ml Aceton hinzugefügt.
Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Äther angerieben, wobei 1,9 g des obigen Natriumsalzes erhalten wurden, Fp. 165 bis 168C (Zerset zung).
Bei Verwendung anderer Ausgangspunkte der allgemeinen Formel VI und anderer disubstituierter Essigsäuren der allgemeinen Formel III wurden nach analoger Arbeitsweise die folgenden 7-acylierten 3-substituierten Cephalosporin-Verbindungen erhalten:
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Die Verbindungen zeigen die folgenden physikalischen Eigen schaften:
: Beispiel - Fp.OC - UV (mu) El
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6 86-88 272 251
7 160-160,5 273 296
8 91-100 273 264
9 230-232 267 184
10 175-180 264 185
11 120-125 265 176
12 126-130 264 156
13 267 215
14 137-139 267 204
15 271* 228
16 130-132 271 210
17 143-145
18 273 248
19 153-155 273 238
20 115-120 270 173
21 118-123 270* 157
22 80-88 267 162
23 115-122 267 (inf) 156
24 89-90 270 194
25 140-141 270 187
26 162-163 272 238
27 187-190
28 155-160 272 228
29 187-188 272 228
30 202-204 272* 232
31 182-185 271-272* 217 Beispiel Fp. OC UV (mu) El Nr.
max
32 155-160 272 220
33 173-178 272 210
34 219-220 272* 234
35 98-100 272 230
36 105-110 272 191
37 189-193 223* 308
273* 213
38 135-140 271 216
39 147-151 232-233* 358
271* 204
40 120-127 268 245
41 165-170 274* 367
42 272 390
43 272 366
44 152-158 371 202
45 170-175 371 175
46 160-165
47 150-154
48 100-103 240 314
270 (inf) 193
49 149-151 240 286
270 (inf) 187
50 91-94 240 280
265 194
51 243 288
271 224
52 125-128
53 160-170 243 252
270 (inf) 207
54 81-83 237 310 273 (inf) 221
55 121-126
56 230 238 242
273 (inf) 204
57 110-113 240 307
270 (int) 234
58 152-154 240 270
270 227
59 110-117 238 287
272 213
60 184-186 235* 404
272* 246
61 70-75 270* 189
62 119-124 270 176
63 145-155 270* 216
64 120-125 270* 180
Die UV-Spektren wurden in Phosphat-Puffer (pH-Wert
6,4) beobachtet,
ausser bei den mit < bezeichneten Proben, die in Wasser beobachtet wurden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, neuenVerbindungen zeigen eine gewisseWirksamkeitgegen eineAnzahl von Mikroorganismen DieWirksamkeit derVerbindungen wird inderminimalen Hemmkonzentration (MHK) angegeben, welche nach der üblichen Serien Agar-Verdünnungsmethode bestimmt wird. Die Bestimmungen wurden mit Hilfe eines Glukose-BouilloNährbodens durchgeführt.
Dieser wurde für 24 bis 72 Stunden bei 3tPC inkubiert und die MHK der Verbindungen, ausgedrückt in meg/ml Substanz, die das Wachstum der Organismen verhinderte, bestimmt.
Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: Verbindung gemäss Staphylokokkus aureus Bacillus subtilis 209-P ATCC 6633 Beispiel 1 0,78 0,39 Beispiel 2 0,78 0,39 Beispiel 49 0,78 0,20 Beispiel 58 0,39 0,39
Wie schon erwähnt, zeigen einige der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen hervorragende Vorteile beim Gebrauch als orales Antibiotikum. Die Natriumsalzverbindungen der Beispiele 1 und 17 und ein bestimmtes im Handel erhältliches Cephalosporin wurden getestet. 3 mg der betreffenden Verbindungen in 0,5 ml destilliertem Wasser wurden oral an wahllos zusammengestellte Gruppen von 8 Mäusen verabreicht, die vorher mit von Kranken isolierten Staphylokokken infiziert worden waren. Als Kontrolle wurde ebenfalls 8 infizierten Mäusen nur destilliertes Wasser verabreicht.
Zehn Tage nach der Verabreichung wurde an der Kontrollgruppe eine 100%ige Mortalität beobachtet, während bei den mit den Natriumsalzen der Beispiele 17 und 1 nur eine 12,5%ige bzw.
25 %ige Mortalität festgestellt wurde. Beim Handelsprodukt wurde dagegen eine 37,5 %ige Sterberate beobachtet.
The present invention relates to a process for the preparation of new and valuable cephalosporin compounds, in particular 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds.
It is known that cephalosporins can be made in several ways; Thus, according to a known process, by treating heterocyclically acylated cephalosporin derivatives with heterocyclic thiols, the acetoxy group in the 3-position of the cephalosporin core can be displaced, as described by T. Takano et al. in U.S. Patent No. 3,516,997. It has also become known from R. J. Stedman from US Pat. No. 3,124,576 that 3-deacetoxylated cephalosporins can be prepared by catalytic hydrogenation of the acetoxymethyl group of the cephalosporins over palladium on an inert support. By T. Takano et al. it is also shown in the aforementioned US patent that 3-heterocyclic thiolated 7-aminocephalosporan acids can be acylated in a conventional manner.
British Patent No. 1,073,530 teaches that cephalosporins can be obtained in significantly higher yields from 7-aminocephalosporanic acid by silylation and subsequent acylation than by mere acylation alone. Various other silylating agents that can be used for the silylation of 7-aminocephalosporanic acid are described by B. G.
Jackson in Belgian Patent Specification No. 737,671. Various cephalosporin derivatives have been prepared by the various methods briefly mentioned above and tested for therapeutic use in the treatment of bacterial infections. When the cephalosporin antibiotics are used therapeutically, especially when administered orally, they are not concentrated in sufficient quantity or not absorbed in sufficient quantity to bring about a satisfactory inhibition of the growth of the infectious bacteria. Even if such cephalosporin derivatives are absorbed in fairly high concentrations, they are often not sufficiently active against a number of organisms.
It has now been found that some new cephalosporin compounds, when administered orally, are absorbed in sufficient quantities to inhibit the growth of infectious organisms and are found to be of value in the oral treatment of bacterial infections such as those caused by staphylococci and other infectious microorganisms .
It is therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of new and useful 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds which are useful as antibacterial agents in the treatment of diseases such as those caused by various microorganisms, including gram positive and gram-negative bacteria, and which are particularly characterized in that, even when administered orally, they are absorbed in a concentration high enough to prevent the growth of the microorganisms.
The new 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds can be represented by the following general formula:
EMI1.1
wherein Rl is hydrogen, lower alkyl, aryl, thienyl or furyl, R2 is acyl with more than one carbon atom, R3 is hydrogen, azido or a heterocyclylthio group and M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable, non-toxic, salt-forming cation.
The term heterocyclyl includes, in particular, N-containing rings, such as thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl or tetrazolyl rings. The N-containing rings and the thienyl and furyl radicals can optionally be substituted by halogen atoms, amino, mercapto, lower alkyl or lower alkylthio groups.
The acyl radical R with more than one carbon atom corresponds to the general formula R-CO-, where R can be a lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl or thienyl group, said lower alkyl, aryl or aralkyl groups being interrupted by oxygen can.
The term lower alkyl means optionally substituted straight-chain or branched saturated aliphatic hydrocarbon radicals having one to four carbon atoms which can be substituted, for example, by halogen atoms, lower alkyloxy or aryloxy radicals, e.g. B. alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl and tert-butyl, which may be replaced by chlorine, methoxy, ethoxy, propoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloromethoxy, phenoxy, chlorophenoxy and the like. Like. Can be substituted.
The aryl radical is an aromatic hydrocarbon radical which can optionally be substituted by halogen, hydroxyl, nitro, amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyloxy or lower alkylthio. Examples of such aryl radicals are: phenyl, naphthyl, chlorophenyl, hydroxyphenyl, nitrophenyl, aminophenyl, tolyl, methoxyphenyl, acetoxyphenyl, methylthiophenyl and the like. like
The term halogen includes bromine, chlorine and the like. like
The desired starting products can, for. B. prepared using a starting material which is commonly known as Cephalosporin C, and which can be obtained by growing a Cephalosporium strain in a suitable nutrient medium according to known methods. 3-substituted derivatives of cephalosporin C can then be obtained by reaction with nucleophilic compounds by conventional methods.
Furthermore, 3-substituted derivatives can be prepared by selective hydrogenation over a catalyst in the conventional manner.
If the relevant cephalosporin derivatives are used in the form of their free acids in the reaction, this can be carried out in the presence of a base such as alkali hydroxide, alkali bicarbonate, or an organic base such as trialkylamine, or a buffer solution such as phosphate buffer.
In the absence of such a base or such a buffer solution, the salts of the acids can be used.
The process according to the invention now consists in that a compound of the general formula:
EMI2.1
in which R3 and M have the above meaning, reacts with a silylating agent, treating the silylated compound with a halogenating agent, allowing the reaction product obtained to react with an alkanol or alkali alkanolate, the resulting 7-amino-cephem derivative with a substituted acetic acid of the general formula:
EMI2.2
in which R1 and R2 have the above meaning, or acylated a reactive derivative thereof and hydrolyzed the acylated derivative.
The silylation can be carried out in an anhydrous, hydroxyl group-free solvent such as dichloromethane, chloroform and the like. Like., Preferably at room temperature. Halosilanes such as dimethyldichlorosilane, diethyldichlorosilane, trimethylchlorosilane, trimethylbromosilane, diethylethylchlorosilane, dimethyl-n-propylchlorosilane and the like can be used as silylating agents. like; Silazanes such as hexamethylsilazane and the like. Like., Monosilylamides, such as N-Trimeth ylsilylacetamid, N-Triäthylsilylacetamid u. like; and to silylamides, such as N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, O-bis (triethylsilyl) acetamide and the like. Ä. When using halosilanes as silylating agents, the reaction in the presence of a base, such as. B. triethylamine, N, N-dimethylaniline or any other suitable base, such as. B. pyridine can be performed.
The silylating agent is advantageously used in a molar ratio of at least 2 equivalents of the 3-substituted derivative of the formula VI.
The silylated compounds are then subjected to halogenation, using a halogenating agent such as phosphorus pentachloride or the like. The reaction can be carried out in the same solvent as the silylation, preferably with cooling.
The halogenated derivatives are then reacted with an alkanol or an alkali alkanolate. The reaction can advantageously be carried out in the same solution as the halogenation and with cooling. Examples of suitable alkanols and alkali metal alkanolates are: methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and the like. Ä.
The products obtained are then acylated with the di-substituted acetic acids of the general formula II.
The acylation reaction can be carried out in the conventional manner, e.g. In a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetone or water, or in any other suitable solvent. Preferred solvents are aqueous acetone, tetrahydrofuran and water. The acylation is advantageously carried out in the same solvent as above. The reaction is preferably carried out at room temperature, but depends on the reactants. If the disubstituted acetic acids of the general formula III are used in their free form, the acylation can be carried out in the presence of a condensing agent, such as. B. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or the like.
When using the reactive derivatives of these acids, the acylation can be carried out in the absence of such
Condensation agents are carried out. The acid halides, active ones, may be mentioned as suitable reactive derivatives
Amides, active esters, acid anhydrides or mixed
Anhydrides with other carboxylic acids.
As is well known, the majority of the di-substituted acetic acids of formula III contain at least one asymmetric carbon atom and these can therefore exist in two optically active isomeric forms, the D- and L-form.
It goes without saying that, according to the present invention, both the D and L forms and the DL mixtures can be produced.
The acylated derivatives are now using the hydrolysis
Subjected to water or an aqueous solvent, the desired end products of the formula I being obtained. The reaction is preferably carried out at room temperature by adding water or the like
Solvent to the reaction mixture in which the acylated derivatives are dissolved.
All reaction components that are used in the process according to the present invention are either im
Commercially available or can be made by known methods or by a number of methods analogous to those used for
Production of such reactants are just suitable to be produced.
Any precipitates occurring during the reaction are separated from the reaction mixture by the usual metho and the reaction products obtained are routinely subjected to cleaning processes, such as. B.
Recrystallization from a suitable solvent or
Mixed solvent.
The new compounds prepared according to the invention can be converted into pharmaceutically applicable, essentially non-toxic acids by conventional methods
Salts are converted, e.g. B. by reaction with alkali hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal carboxylate or with an organic base. Sodium salts are preferred. The preferred method is to dissolve the acid in a solvent in which the salt is insoluble, and to add the salt-forming compound or base to the solution, the salt precipitating from the reaction mixture.
The compounds obtained according to the present invention show a high antibacterial activity and inhibit the growth of a number of microorganisms, including gram-positive and gram-negative bacteria. As already mentioned, the compounds prepared according to the invention have the
Advantage, even with oral administration in the bile and in the
Urine to be excreted in such high concentration that the growth of pathogenic microorganisms is inhibited. For therapeutic use, the cephalosporin compounds obtained according to the invention are administered in the form of pharmaceutical preparations in which the compounds in question are present in a mixture with pharmaceutically suitable organic or inorganic, solid or liquid extenders, so that they are suitable for oral or parenteral administration .
The pharmaceutical preparations can be in solid form as capsules, tablets or dragees, or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If desired, auxiliaries, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and other commonly used additives can also be added to the above preparations.
The dosage of the compounds obtained according to the invention will generally depend on the age and condition of the patient, but average single doses of about 100 mg, 250 mg and 500 mg have been found to be effective in the treatment of bacterial infectious diseases.
In general, amounts between 10 and about 1000 mg and even more can be administered.
Example 1 7- (D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido) -3 - (5-methyl-1,3,4 thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid
A solution of 2.5 g of sodium 7- (5-aminoadipamido) -3- (5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate in 30 ml of dichloromethane was with 0.4 g of trimethylchlorosilane or N-trimethylsilylacetamide heated to reflux for one hour and then cooled to -50 to -400C. 2.2 g of phosphorus pentachloride were added to the cooled solution and the reaction mixture was stirred for two hours, after which 0.3 ml of dimethylaniline and 15 ml of absolute methyl alcohol were added.
After stirring for 30 minutes, the solution was gradually warmed to room temperature, then stirred for an additional 30 minutes and then concentrated to smaller volume. The residue was poured into 30 ml of dichloromethane and 5 ml of triethylamine and 2.9 g of D-2-acetoxy-2-phenylacetyl chloride were added to the suspension. The mixture was stirred at 0 ° to 50 ° C. for one hour and then at room temperature for 15 hours. After the reaction mixture had been concentrated, it was dissolved in water, the solution was acidified to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with sodium bicarbonate solution and then evaporated to a white powder. The separated aqueous layer was added with ethyl acetate, acidified, the ethyl acetate layer separated, washed with water and then evaporated to a powder.
The combined powders were rubbed with ether and dried to give 0.95 g of the above compound. M.p. 91 to 98C (decomposition).
UV: (in phosphate buffer, pH 6.4) Bmax 265 mull, E: "b, 200.
When using other starting materials of the general formula VI and other disubstituted acetic acids of the general formula III, the following 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds were obtained in an analogous procedure: 2) 7- (DL-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3 - (5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, crude product, m.p. 115 to 125 ° C (dec.); 3) 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem 4-carboxylic acid, crystals of m.p. 185 to 1870C (decomp.) From ether;
4) 7- [DL-2-acetoxy-2- (2-thienyl) -acetamido] -3- (5-methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, pale brown colored powder by rubbing with ether, mp.
125 to 1300C (dec.).
Example 5 Sodium 7- (DL-2-Acetoxy-2-phenylacetamido) -3 - (5-methyl
1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate
A solution of 750 mg of sodium α-ethylhexanoate in 3 ml of acetone was added to a solution of 2 g of the crude product obtained in Example 2 in 15 ml of acetone.
The solution was evaporated to dryness and the residue obtained was rubbed with ether, 1.9 g of the above sodium salt being obtained, melting point 165 to 168C (decomposition).
Using other starting points of the general formula VI and other disubstituted acetic acids of the general formula III, the following 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds were obtained in an analogous procedure:
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The connections show the following physical properties:
: Example - Fp.OC - UV (mu) El
No. max
6 86-88 272 251
7 160-160.5 273 296
8 91-100 273 264
9 230-232 267 184
10 175-180 264 185
11 120-125 265 176
12 126-130 264 156
13 267 215
14 137-139 267 204
15 271 * 228
16 130-132 271 210
17 143-145
18 273 248
19 153-155 273 238
20 115-120 270 173
21 118-123 270 * 157
22 80-88 267 162
23 115-122 267 (inf) 156
24 89-90 270 194
25 140-141 270 187
26 162-163 272 238
27 187-190
28 155-160 272 228
29 187-188 272 228
30 202-204 272 * 232
31 182-185 271-272 * 217 Example mp. OC UV (mu) El No.
Max
32 155-160 272 220
33 173-178 272 210
34 219-220 272 * 234
35 98-100 272 230
36 105-110 272 191
37 189-193 223 * 308
273 * 213
38 135-140 271 216
39 147-151 232-233 * 358
271 * 204
40 120-127 268 245
41 165-170 274 * 367
42 272 390
43 272 366
44 152-158 371 202
45 170-175 371 175
46 160-165
47 150-154
48 100-103 240 314
270 (inf) 193
49 149-151 240 286
270 (inf) 187
50 91-94 240 280
265 194
51 243 288
271 224
52 125-128
53 160-170 243 252
270 (inf) 207
54 81-83 237 310 273 (inf) 221
55 121-126
56 230 238 242
273 (inf) 204
57 110-113 240 307
270 (int) 234
58 152-154 240 270
270 227
59 110-117 238 287
272 213
60 184-186 235 * 404
272 * 246
61 70-75 270 * 189
62 119-124 270 176
63 145-155 270 * 216
64 120-125 270 * 180
The UV spectra were recorded in phosphate buffer (pH
6.4) observed,
except for the samples marked with <which were observed in water.
The novel compounds obtained according to the invention show a certain effectiveness against a number of microorganisms. The effectiveness of the compounds is indicated in the minimum inhibitory concentration (MIC), which is determined according to the customary serial agar dilution method. The determinations were carried out with the aid of a glucose bouillo culture medium.
This was incubated for 24 to 72 hours at 3tPC and the MIC of the compounds, expressed in meg / ml of substance which prevented the growth of the organisms, was determined.
The following results were obtained: Compound according to Staphylococcus aureus Bacillus subtilis 209-P ATCC 6633 Example 1 0.78 0.39 Example 2 0.78 0.39 Example 49 0.78 0.20 Example 58 0.39 0.39
As already mentioned, some of the compounds obtained according to the invention show outstanding advantages when used as an oral antibiotic. The sodium salt compounds of Examples 1 and 17 and a certain commercially available cephalosporin were tested. 3 mg of the subject compounds in 0.5 ml of distilled water were orally administered to randomly assembled groups of 8 mice which had previously been infected with staphylococci isolated from sick people. As a control, 8 infected mice were also given only distilled water.
Ten days after the administration, 100% mortality was observed in the control group, while only 12.5% and
25% mortality was noted. In contrast, a 37.5% death rate was observed for the commercial product.