Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und wertvollen Cephalosporin-Verbindungen, insbesondere von 7-acylierten, 3-substituierten Cephalo sponn-Verbindungen.
Es ist bekannt, dass Cephalosporine auf verschiedene Arten hergestellt werden können; so kann nach einem bekannten Verfahren durch Behandlung von heterocyclisch acylierten Cephalosporin-Derivaten mit heterocyclischen Thiolen die Acetoxy-Gruppe in 3-Stellung des Cephalosporin-Kernes verdrängt werden, wie von T. Takano et al. in der USA Patentschrift Nr. 3 516 997 beschrieben wird. Es ist ferner durch R. J. Stedman aus der USA-Patentschrift Nr. 3 124 576 bekannt geworden, dass 3-desacetoxylierte Cephalosporine durch katalytische Hydrierung der Acetoxymethyl-Gruppe der Cephalosporine über Palladium auf einem inerten Träger hergestellt werden können. Durch T. Takano et al. wird in der erwähnten USA-Patentschrift ferner gezeigt, dass 3-heterocyclisch thiolierte 7-Aminocephalosporan-Säuren auf herkömmliche Art acyliert werden können.
Die britische Patentschrift Nr. 1 073 530 lehrt, dass Cephalosporine in wesentlich höheren Ausbeuten aus 7-Aminocephalosporan-Säure durch Silylierung und anschliessende Acylierung als durch blosse Acylierung allein erhalten werden können. Verschiedene andere Silylierungsmittel, die für die Silylierung von 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden können, werden von B. G.
Jackson in der belgischen Patentschrift Nr. 737 761 beschrieben. Es wurden schon verschiedene Cephalosporin-Derivate nach den verschiedenen, oben kurz erwähnten Methoden hergestellt und für den therapeutischen Gebrauch zur Behandlung bakterieller Infektionen getestet. Bei der therapeutischen Verwendung der Cephalosporin-Antibiotika, besonders bei oraler Verabreichung, werden diese nicht zu einer genügenden Menge konzentriert bzw. nicht in genügender Menge absorbiert, um eine zufriedenstellende Hemmung des Wachstums der infektiösen Bakterien zu bewirken. Selbst wenn solche Cephalosporin-Derivate in recht hoher Konzentration absorbiert werden, sind diese häufig gegen eine Reihe von Organismen nicht genügend aktiv.
Es wurde nun gefunden, dass einige neue Cephalosporin Verbindungen bei oraler Verabreichung in genügender Menge absorbiert werden, um das Wachstum infektiöser Organismen zu hemmen und sich so wertvoll erwiesen in der oralen Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie sie durch Staphylokokken und andere infektiöse Mikroorganismen verursacht werden.
Es ist daher Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer und wertvoller 7-acylierter, 3-substituierter Cephalosporin-Verbindungen zu schaffen, die nützlich sind als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Krankheiten, wie sie von verschiedenen Mikroorganismen, einschliesslich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, verursacht werden, und die sich besonders darin auszeichnen, dass sie auch bei oraler Verabreichung in genügend hoher Konzentration absorbiert werden, um das Wachstum der Mikroorganismen zu verhindern.
Die neuen 7-acylierten, 3-substituierten Cephalosporin Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Thienyl oder Furyl, R2 von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom, R3 Wasserstoff, Azido oder eine Heterocyclothiogruppe und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares, nicht giftiges, salzbildendes Kation bedeuten.
Der Ausdruck Heterocyclothio umfasst insbesondere Nhaltige Ringe, wie Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxydiazolyl- oder Tetrazolyl-Ringe. Die N-haltigen Ringe sowie die Thienyl und Furylreste können gegebenenfalls substituiert sein durch
Halogenatome, Amino-, Merkapto-, Niederalkyl- oder Niederalkylthio-Gruppen.
Der Acylrest R2 mit mehr als einem Kohlenstoffatom ent spricht der allgemeinen Formel R-CO-, worin R eine Nieder alkyl-, Aryl-, Aryl-niederalkyl- oder Thienylgruppe sein kann, wobei besagte Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen durch Sauerstoff unterbrochen sein können.
Der Ausdruck Niederalkyl bedeutet gegebenenfalls sub stituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische
Kohlenwasserstoffreste mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die beispielsweise mit Halogenatomen, Niederalkyloxy- oder
Aryloxyresten substituiert sein können, z.B. Alkylreste wie
Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl und tert. Butyl, die gegebenenfalls durch Chlor, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Chlormethoxy, Chloräthoxy, Dichlormethoxy,
Phenoxy, Chlorphenoxy u. dgl. substituiert sein können.
Der Arylrest ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, welcher gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylthio substituiert sein kann. Als Beispiele für solche Arylreste seien erwähnt: Phenyl, Napththyl, Chlorphe nyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Tolyl, Meth oxyphenyl, Acetoxyphenyl, Methylthiphenyl u. dgl.
Der Ausdruck Halogen umfasst Brom, Chlor u. dgl.
Die gewünschten Ausgangsprodukte können z.B. hergestellt werden unter Verwendung eines Ausgangsmaterials, welches gewöhnlich als Cephalosporin C bekannt ist, und welches durch Aufzucht eines Cephalosporium-Stammes in einem passenden Nährmedium nach bekannten Methoden gewonnen werden kann. Hierauf kann durch Hydrolyse des Cephalosporin-C die 7-Aminocephalosporansäure nach bekannten Methoden erhalten werden.
Aus der 7-Aminocephalosporansäure können 3-substituierte Derivate durch Reaktion mit nukleophilen Verbindungen nach herkömmlichen Methoden erhalten werden. Weiters können 3-substituierte Derivate durch selektive Hydrierung über einen Katalysator nach herkömmlicher Art dargestellt werden. Aus a-Hydroxy-essigsäuren der allgemeinen Formel:
EMI1.2
in welcher Rl obige Bedeutung hat, und den 3-substituierten 7-Aminoverbindungen können dann die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VIII nach herkömmlichen Methoden synthetisiert werden.
Wenn die betreffenden Ausgangsprodukte in Form ihrer freien Säuren in die Reaktion eingesetzt werden, so kann diese in Gegenwart einer Base, wie Alkalihydroxyd, Alkalibicarbonat, oder einer organischen Base, wie Trialkylamin, oder einer Pufferlösung wie Phosphatpuffer, durchgeführt werden. Bei Abwesenheit einer solchen Base oder einer solchen Pufferlösung können die Salze der Säuren verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht nun darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.1
in welcher Rt, R3 und M die obige Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel:
R2-OH (IX) in welcher R2 obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben, acyliert.
Die Acylierungsreaktion kann in der herkömmlichen Art durchgeführt werden, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton oder Wasser, oder in irgend einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässeriges Aceton, Tetrahydrofuran und Wasser. Die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt, ist jedoch von den Reaktionsmitteln abhängig. Wenn die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IX in ihrer freien Form eingesetzt werden, kann die Acylierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B.
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid od. dgl. durchgeführt werden. Bei Verwendung der reaktiven Derivate dieser Säuren kann die Acylierung in Abwesenheit solcher Kondensationsmittel durchgeführt werden. Als geeignete reaktive Derivate seien erwähnt die Säurehalogenide, aktiven Amide, aktiven Ester, die Säureanhydride oder gemischten Anhydride mit anderen Carbonsäuren.
Der a-Hydroxysäure-Teil der erwähnten Verbindungen kann ebenfalls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daher in zwei optisch-aktiven Formen, der D- und L Form, vorkommen. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung sowohl die D- und L-Form als auch die DL-Gemische mit umfasst.
Alle Reaktionskomponenten, die im Verfahren gemäss vorliegender Erfindung verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden oder durch eine Reihe von analogen Methoden, wie sie zur Herstellung solcher Reaktionsmittel eben geeignet sind, hergestellt werden.
Gegebenenfalls während der Reaktion ausfallende Niederschläge werden vom Reaktionsgemisch durch übliche Methoden abgetrennt und die erhaltenen Reaktionsprodukte werden routinemässigen Reinigungsvorgängen unterworfen, wie z.B.
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen können als Säuren nach herkömmlichen Methoden in die pharmazeutisch anwendbaren, im wesentlichen nicht giftigen Salze umgewandet werden, z.B. durch Reaktion mit Alkalihydroxyd, Alkalibicarbonat, Alkalicarboxylat oder mit einer organischen Base. Bevorzugt werden Natriumsalze. Die bevorzugte Methode besteht darin, die Säure mit einem Lösungsmittel aufzulösen, in welchem das Salz unlöslich ist, und zu der Lösung die salzbildende Verbindung oder Base hinzuzufügen, wobei das Salz aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit und hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und gram-negativer Bakterien. Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den Vorteil, selbst bei oraler Verabreichung in der Galle und im Harn in so hoher Konzentration ausgeschieden zu werden, dass das Wachstum der krankheitserregenden Mikroorganismen gehemmt wird. Für die therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Cephalosporin-Verbindungen in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht, in welchen die betreffenden Verbindungen in Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Streckmitteln vorliegen, so dass sie für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form als Kapseln, Tabletten oder Dragees vorliegen, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn erwünscht, können den obigen Zubereitungen auch Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere für gewöhnlich verwendete Additive beigemischt werden.
Beispiel 1 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 0,1 g 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacet amido)-3-(5-methyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 cephem-4-carbonsäure in 20 ml Acetylchlorid wurde 3 Stunden auf 600C unter Rühren erhitzt und dann zu einer öligen Substanz eingedampft. Diese wurde in 15 ml Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert 2 angesäuert und sodann mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Salzlösung wurde der Extrakt eingedampft, wobei 50 mg der obigen Verbindung in Form eines Pulvers erhalten wurden, Fp.
9 1980C (Zersetzung).
Bei Verwendung anderer Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VIII und anderer Carbonsäuren der allgemeinen Formel IX wurden nach analoger Arbeitsweise die folgenden 7-acylierten, 3 -substituierten Cephalosporin-Verbindungen erhalten:
2) 7-(DL-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl- 1,3,4- thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, Rohprodukt, Fp. 115-1250C (Zers.);
3) 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3cephem- 4-carbonsäure, Kristalle von Fp. 185-187C (Zers.) aus Äther;
;
4) 6-[DL-2-Acetoxy-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-(5-me- thyl- 1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3 -cephem-4-carbonsäure, schwach braun gefärbtes Pulver durch Anreiben mit Äther, Fp. 125-130C (Zers.).
Beispiel 5
Natrium-7-(DL-2-acetoxy-2-phenylacetamido)-3 -(5-methyl 1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Zu einer Lösung von 2 g des nach Beispiel 2 erhaltenen Rohproduktes in 15 ml Aceton wurde eine Lösung von 750 mg Natrium-a-äthylhexanoat in 3 ml Aceton hinzugefügt.
Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Äther angerieben, wobei 1,9 g des obigen Natriumsalzes erhalten wurden, Fp. 165-168CC (Zersetzung).
Bei Verwendung anderer Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel VIII und anderer Carbonsäuren der allgemeinen Formel IX wurden nach analoger Arbeitsweise die folgenden 7-acylierten, 3 -substituierten Cephalosporin-Verbindungen erhalten: Beisp. D-und/oder RÚ Rê R M Nr. L-Formen
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L-Formen
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L-Formen
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<tb> Die Verbindungen zeigen die folgenden physikalischen Eigenschaften: Beispiel Fp. OC hUV zur Nr. max
6 86-88 272 251
7 160-160,5 273 296
8 91-100 273 264
9 230-232 267 184
10 175-180 264 185
11 120-125 265 176
126-130 264 156
13 267 215
14 137-139 267 204
15 271* 228
16 130-132 271 210
17 143-145
18 273 248
19 153-155 273 238
20 115-120 270 173
21 118-123 270* 157
22 80-88 267 162
23 115-122 267 (inf) 156
24 89-90 270 194
25 140-141 270 187
26 162-163 272 238
27 187-190
28 155-160 272 228
29 187-188 272 228
30 202-204 272* 232
31 182-185 271272* 217
32 155-160 272 220
33 173-178 272 210
34 219-220 272* 234
35 98-100 272 230
36 105-110 272 191
37 189-193 223* 308
273* 213
38 135-140 271 216
39 147-151 232-233* 358
271* 204
40
120-127 268 245
41 165-170 274* 367
42 272 390
43 272 366
44 152-158 371 202
45 170-175 371 175
46 160-165
47 150-154
48 100-103 240 314
270 (inf) 193
49 149-151 240 286
270 (inf) 187
50 91-94 240 280
265 194
51 243 288
271 224
52 125-128
53 160-170 243 252
270 (inf) 207
54 81-83 237 310
273 (inf) 221
55 121-126
56 230 238 242
273 (inf) 204
57 110-113 240 307
270 (inf) 234
58 152-154 240 270
270 227 Beispiel Fp. OC ÄUV (mu) El Nr. max
59 110-117 238 287
272 213
60 184-186 235* 404
272* 246
61 70-75 270* 189
62 119-124 270 176
63 145-155 270* 216
64 120-125 270* 180
Die UV-Spektren wurden in Phosphat-Puffer (pH-Wert 6,4) beobachtet, ausser bei den mit * bezeichneten Proben, die in Wasser beobachtet wurden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen, neuen Verbindungen zeigen eine gewisse Wirksamkeit gegen eine Anzahl von,Mikro- organismen. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in der minimalen Hemmkonzentration (MHK) angegeben, welche nach der üblichen Serien-Agar-Verdünnungsmethode bestimmt wird. Die Bestimmungen wurden mit Hilfe eines Glukose-Bouillon-Nährbodens durchgeführt. Dieser wurde für 24-72 Stunden bei 300C inkubiert und die MHK der Verbindungen, ausgedrückt in mcg/ml Substanz, die das Wachstum der Organismen verhinderte, bestimmt.
Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: Verbindung gemäss Staphylokokkus aureus Bacillus subtilis
209-P ATCC 6633 Beispiel 1 0,78 0,39 Beispiel 2 0,78 0,39 Beispiel 49 0,78 0,20 Beispiel 58 0,39 0,39
Wie schon erwähnt, zeigen einige der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen hervorragende Vorteile beim Gebrauch als orales Antibiotikum. Die Natriumsalzverbindungen der Beispiele 1 und 17 und ein bestimmtes im Handel erhältliches Cephalosporin wurden getestet. 3 mg der betreffenden Verbindungen in 0,5 ml destilliertem Wasser wurden oral an wahllos zusammengestellte Gruppen von 8 Mäusen verabreicht, die vorher mit von Kranken isolierten Staphylokokken infiziert worden waren. Als Kontrolle wurde ebenfalls 8 infizierten Mäusen nur destilliertes Wasser verabreicht.
Zehn Tage nach der Verabreichung wurde an der Kontrollgruppe eine 100%ige Mortalität beobachtet, während bei den mit den Natriumsalzen der Beispiele 17 und 1 nur eine 1 %ige bzw.
25 %ige Mortalität festgestellt wurde. Beim Handelsprodukt wurde dagegen eine 37,5 %ige Sterberate beobachtet.
The present invention relates to a process for the preparation of new and valuable cephalosporin compounds, in particular 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds.
It is known that cephalosporins can be made in several ways; Thus, according to a known process, by treating heterocyclically acylated cephalosporin derivatives with heterocyclic thiols, the acetoxy group in the 3-position of the cephalosporin core can be displaced, as described by T. Takano et al. in U.S. Patent No. 3,516,997. It has also become known from R. J. Stedman from US Pat. No. 3,124,576 that 3-deacetoxylated cephalosporins can be prepared by catalytic hydrogenation of the acetoxymethyl group of the cephalosporins over palladium on an inert support. By T. Takano et al. it is also shown in the aforementioned US patent that 3-heterocyclic thiolated 7-aminocephalosporan acids can be acylated in a conventional manner.
British Patent No. 1,073,530 teaches that cephalosporins can be obtained in significantly higher yields from 7-aminocephalosporanic acid by silylation and subsequent acylation than by mere acylation alone. Various other silylating agents that can be used for the silylation of 7-aminocephalosporanic acid are described by B. G.
Jackson in Belgian Patent Specification No. 737 761. Various cephalosporin derivatives have been prepared by the various methods briefly mentioned above and tested for therapeutic use in the treatment of bacterial infections. When the cephalosporin antibiotics are used therapeutically, especially when administered orally, they are not concentrated in sufficient quantity or not absorbed in sufficient quantity to bring about a satisfactory inhibition of the growth of the infectious bacteria. Even if such cephalosporin derivatives are absorbed in fairly high concentrations, they are often not sufficiently active against a number of organisms.
It has now been found that some new cephalosporin compounds, when administered orally, are absorbed in sufficient quantities to inhibit the growth of infectious organisms and are found to be of value in the oral treatment of bacterial infections such as those caused by staphylococci and other infectious microorganisms.
It is therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of new and useful 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds which are useful as antibacterial agents in the treatment of diseases such as those caused by various microorganisms, including gram positive and gram-negative bacteria, and which are particularly characterized in that, even when administered orally, they are absorbed in a concentration high enough to prevent the growth of the microorganisms.
The new 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds can be represented by the following general formula:
EMI1.1
where Rl is hydrogen, lower alkyl, aryl, thienyl or furyl, R2 is acyl derived from a carboxylic acid and has more than one carbon atom, R3 is hydrogen, azido or a heterocyclothio group and M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable, non-toxic, salt-forming cation.
The term heterocyclothio includes, in particular, N-containing rings, such as thiazolyl, thiadiazolyl, oxydiazolyl or tetrazolyl rings. The N-containing rings and the thienyl and furyl radicals can optionally be substituted by
Halogen atoms, amino, mercapto, lower alkyl or lower alkylthio groups.
The acyl radical R2 with more than one carbon atom corresponds to the general formula R-CO-, where R can be a lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl or thienyl group, said lower alkyl, aryl or aralkyl groups being replaced by oxygen can be interrupted.
The term lower alkyl means optionally substituted straight or branched chain saturated aliphatic
Hydrocarbon radicals with one to four carbon atoms, for example with halogen atoms, lower alkyloxy or
Aryloxy radicals, e.g. Alkyl radicals such as
Methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl and tert. Butyl, which may be replaced by chlorine, methoxy, ethoxy, propoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloromethoxy,
Phenoxy, chlorophenoxy and the like Like. Can be substituted.
The aryl radical is an aromatic hydrocarbon radical which can optionally be substituted by halogen, hydroxyl, nitro, amino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyloxy or lower alkylthio. Examples of such aryl radicals include: phenyl, naphthyl, chlorphenyl, hydroxyphenyl, nitrophenyl, aminophenyl, tolyl, meth oxyphenyl, acetoxyphenyl, methylthiphenyl and the like. like
The term halogen includes bromine, chlorine and the like. like
The desired starting products can e.g. can be prepared using a starting material commonly known as Cephalosporin C, which can be obtained by growing a Cephalosporium strain in an appropriate nutrient medium by known methods. The 7-aminocephalosporanic acid can then be obtained by hydrolysis of the cephalosporin-C by known methods.
3-substituted derivatives can be obtained from the 7-aminocephalosporanic acid by reaction with nucleophilic compounds by conventional methods. Furthermore, 3-substituted derivatives can be prepared by selective hydrogenation over a catalyst in the conventional manner. From a-hydroxy-acetic acids of the general formula:
EMI1.2
in which Rl has the above meaning, and the 3-substituted 7-amino compounds, the starting products of the general formula VIII can then be synthesized by conventional methods.
If the starting materials in question are used in the reaction in the form of their free acids, this can be carried out in the presence of a base such as alkali hydroxide, alkali bicarbonate, or an organic base such as trialkylamine, or a buffer solution such as phosphate buffer. In the absence of such a base or such a buffer solution, the salts of the acids can be used.
The process according to the invention now consists in that a compound of the general formula:
EMI2.1
in which Rt, R3 and M have the above meaning, with a carboxylic acid of the general formula:
R2-OH (IX) in which R2 has the above meaning, or a reactive derivative thereof, acylated.
The acylation reaction can be carried out in the conventional manner, e.g. in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetone or water, or in any other suitable solvent. Preferred solvents are aqueous acetone, tetrahydrofuran and water. The reaction is preferably carried out at room temperature, but depends on the reactants. If the carboxylic acids of the general formula IX are used in their free form, the acylation can be carried out in the presence of a condensing agent, e.g.
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide or the like. Be carried out. When using the reactive derivatives of these acids, the acylation can be carried out in the absence of such condensing agents. Suitable reactive derivatives include the acid halides, active amides, active esters, the acid anhydrides or mixed anhydrides with other carboxylic acids.
The α-hydroxy acid part of the compounds mentioned can also contain an asymmetric carbon atom and therefore exist in two optically active forms, the D and L form. It goes without saying that the present invention encompasses both the D- and L-form and the DL mixtures.
All reaction components which are used in the process according to the present invention are either commercially available or can be prepared by known methods or by a number of analogous methods just as they are suitable for the preparation of such reactants.
Any precipitates occurring during the reaction are separated off from the reaction mixture by customary methods and the reaction products obtained are subjected to routine cleaning processes, such as e.g.
Recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture.
The novel compounds prepared according to the invention can be converted as acids into pharmaceutically acceptable, essentially non-toxic salts by conventional methods, e.g. by reaction with alkali hydroxide, alkali bicarbonate, alkali carboxylate or with an organic base. Sodium salts are preferred. The preferred method is to dissolve the acid with a solvent in which the salt is insoluble and to add the salt-forming compound or base to the solution, whereby the salt precipitates from the reaction mixture.
The compounds obtained according to the invention show a high antibacterial activity and inhibit the growth of a number of microorganisms, including gram-positive and gram-negative bacteria. As already mentioned, the compounds prepared according to the invention have the advantage that, even when administered orally, they are excreted in the bile and urine in such a high concentration that the growth of the pathogenic microorganisms is inhibited. For therapeutic use, the cephalosporin compounds obtained according to the invention are administered in the form of pharmaceutical preparations in which the compounds in question are present in a mixture with pharmaceutically suitable organic or inorganic, solid or liquid extenders, so that they are suitable for oral or parenteral administration.
The pharmaceutical preparations can be in solid form as capsules, tablets or dragees, or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If desired, auxiliaries, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and other commonly used additives can also be added to the above preparations.
Example 1 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid
A solution of 0.1 g of 7- (D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 cephem-4-carboxylic acid in 20 ml of acetyl chloride was heated to 60 ° C. for 3 hours with stirring and then evaporated to an oily substance. This was dissolved in 15 ml of sodium bicarbonate solution and the solution extracted with 100 ml of ether. The aqueous layer was separated, acidified to pH 2 with hydrochloric acid, and then extracted with 150 ml of ethyl acetate. After washing with brine, the extract was evaporated to give 50 mg of the above compound as a powder, m.p.
9 1980C (decomposition).
When using other starting materials of the general formula VIII and other carboxylic acids of the general formula IX, the following 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds were obtained in an analogous procedure:
2) 7- (DL-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, crude product, m.p. 115- 1250C (dec.);
3) 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3-methyl-3cephem-4-carboxylic acid, crystals of m.p. 185-187C (dec.) From ether;
;
4) 6- [DL-2-acetoxy-2- (2-thienyl) acetamido] -3- (5-methyl-1,3, 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3 -cephem-4- carboxylic acid, pale brown colored powder by rubbing with ether, melting point 125-130C (decomp.).
Example 5
Sodium 7- (DL-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3 - (5-methyl 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate
A solution of 750 mg of sodium α-ethylhexanoate in 3 ml of acetone was added to a solution of 2 g of the crude product obtained in Example 2 in 15 ml of acetone.
The solution was evaporated to dryness and the residue obtained was triturated with ether, 1.9 g of the above sodium salt being obtained, m.p. 165-168CC (decomposition).
When using other starting materials of the general formula VIII and other carboxylic acids of the general formula IX, the following 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds were obtained in an analogous procedure: Example D and / or RÚ Rê R M No. L-forms
EMI3.1
<tb> <SEP> 6 <SEP> - <SEP> H <SEP> CO-CH3 <SEP> ssiN <SEP> H
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<tb> <SEP> k, K
<tb> 14 <SEP> DL <SEP> CO-CH3 <SEP> N-N <SEP> K
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CO-CH3 <SEP> NN <SEP> N <SEP> H
<tb> 16 <SEP> DL <SEP> 9 <SEP> CO <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> Na <SEP> Na
<tb> 17 <SEP> D <SEP> (3 <SEP> CO-CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> Na
<tb> 18 <SEP> DL <SEP> (3 <SEP> CO-CH3 <SEP> NIt <SEP> H
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<tb> Example D and / or R1 R2 R3 M No. L shapes
EMI4.1
<tb> 19 <SEP> DL <SEP> CO-CH3 <SEP> CO-CH3 <SEP> 1 <SEP> Na
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<tb> 25 <SEP> D <SEP> CO-CH3 <SEP> N-N <SEP> Na
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N
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<tb> Example D- and / or RÚ Rê R M No.
L-shapes
EMI5.1
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<tb> 35 <SEP> D <SEP> <3 <SEP> CO <SEP> - <SEP> CH2Cl <SEP> N <SEP> N <SEP> H
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<tb> 38 <SEP> DL <SEP> CO- <SEP> OCH2 <SEP> - <SEP> CC13 <SEP> S <SEP> N <SEP> H
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<tb> Example D and / or R1 R2 R3 M No. L shapes
EMI6.1
<tb> 42 <SEP> DL <SEP> CO-CH3 <SEP> N-N <SEP> H
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<tb> 44 <SEP> DL <SEP> CH304 <SEP> CO-CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> Na
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<tb> 45 <SEP> DL <SEP> CM304 <SEP> CO-CH3 <SEP> N - N <SEP> Na
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<tb> 46 <SEP> DL <SEP> CH3COO <SEP> CO-CH3 <SEP> - <SEP> S <SEP> CH3
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<tb> 47 <SEP> DL <SEP> CO-CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> Na
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<tb> 49 <SEP> DL <SEP> CO-CH3 <SEP> N-N <SEP> Na
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<tb> 50 <SEP> DL <SEP> CO-CH3 <SEP> N <SEP> N <SEP> H
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<tb> Example D- and / or RÚ Rê R M No.
L-shapes
EMI7.1
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<tb> 56 <SEP> DL <SEP> í3 <SEP> CO- <SEP> N1-N <SEP> Na
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<tb> 63 <SEP> D
<SEP> CO- <SEP> CH2 <SEP>
<tb> 64 <SEP> DL <SEP> CO-CR3 <SEP> NN <SEP> Na
<tb> <SEP> ¯ <SEP> S <SEP> CH3
<tb> The compounds show the following physical properties: Example Fp. OC hUV for no. max
6 86-88 272 251
7 160-160.5 273 296
8 91-100 273 264
9 230-232 267 184
10 175-180 264 185
11 120-125 265 176
126-130 264 156
13 267 215
14 137-139 267 204
15 271 * 228
16 130-132 271 210
17 143-145
18 273 248
19 153-155 273 238
20 115-120 270 173
21 118-123 270 * 157
22 80-88 267 162
23 115-122 267 (inf) 156
24 89-90 270 194
25 140-141 270 187
26 162-163 272 238
27 187-190
28 155-160 272 228
29 187-188 272 228
30 202-204 272 * 232
31 182-185 271272 * 217
32 155-160 272 220
33 173-178 272 210
34 219-220 272 * 234
35 98-100 272 230
36 105-110 272 191
37 189-193 223 * 308
273 * 213
38 135-140 271 216
39 147-151 232-233 * 358
271 * 204
40
120-127 268 245
41 165-170 274 * 367
42 272 390
43 272 366
44 152-158 371 202
45 170-175 371 175
46 160-165
47 150-154
48 100-103 240 314
270 (inf) 193
49 149-151 240 286
270 (inf) 187
50 91-94 240 280
265 194
51 243 288
271 224
52 125-128
53 160-170 243 252
270 (inf) 207
54 81-83 237 310
273 (inf) 221
55 121-126
56 230 238 242
273 (inf) 204
57 110-113 240 307
270 (inf) 234
58 152-154 240 270
270 227 Example Fp. OC ÄUV (mu) El No. max
59 110-117 238 287
272 213
60 184-186 235 * 404
272 * 246
61 70-75 270 * 189
62 119-124 270 176
63 145-155 270 * 216
64 120-125 270 * 180
The UV spectra were observed in phosphate buffer (pH 6.4), except for the samples marked with *, which were observed in water.
The new compounds obtained according to the invention show a certain effectiveness against a number of microorganisms. The effectiveness of the compounds is indicated in the minimum inhibitory concentration (MIC), which is determined according to the usual serial agar dilution method. The determinations were carried out with the aid of a glucose broth culture medium. This was incubated for 24-72 hours at 300 ° C. and the MIC of the compounds, expressed in mcg / ml of substance which prevented the growth of the organisms, was determined.
The following results were obtained: Compound according to Staphylococcus aureus Bacillus subtilis
209-P ATCC 6633 Example 1 0.78 0.39 Example 2 0.78 0.39 Example 49 0.78 0.20 Example 58 0.39 0.39
As already mentioned, some of the compounds obtained according to the invention show outstanding advantages when used as an oral antibiotic. The sodium salt compounds of Examples 1 and 17 and a certain commercially available cephalosporin were tested. 3 mg of the subject compounds in 0.5 ml of distilled water were orally administered to randomly assembled groups of 8 mice which had previously been infected with staphylococci isolated from sick people. As a control, 8 infected mice were also given only distilled water.
Ten days after the administration, 100% mortality was observed in the control group, while only 1% and 1% mortality was observed in those with the sodium salts of Examples 17 and 1.
25% mortality was noted. In contrast, a 37.5% death rate was observed for the commercial product.