DE2130844A1

DE2130844A1 - 7-acyl-3-substd cephalosporin derivs - broad spectrum antibiotics

Info

Publication number: DE2130844A1
Application number: DE19712130844
Authority: DE
Inventors: Mitsunori Hasegawa; Kazuo Kariyone; Masaru Kurita; Oeitoshi Nakamura; Tadayoshi Takano; Hisatoyo Yazawa
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-12-29
Filing date: 1971-06-22
Publication date: 1972-07-20
Also published as: AT312797B; CA993439A; CH564022A5; NL7108733A; IT1050363B; SE391182B; JPS5414113B1; ES392870A1

Abstract

Title cmpds. are of formula I:- where R' = H, opt. substd. (1-4C) alkyl, opt. substd. aryl, thienyl or furyl, R2 (>1C) acyl; R3 = H, azido, or heterocyclic thio, and M = H or a non-toxic cation. I are prepd. a) by acylating the 7-amino 3-substd. cmpds. with R1CH(OR2)COZ where Z is OH or an active gp., or with R1CHOH.COZ followed by further acylation with R2Z b) by reacting a 3-acetyl deriv. with R3Z1 where Z1 is H or a cation or c) from cephalosporin C.

Description

Neue Oephalosporin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Verbindungen, insbesondere 7-acylierte, 3-substituierte Cephalosporin-Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen sind insbesondere wertvoll für den therapeutischen Gebrauch zur Behandlung bakterieller Infektionen. Novel Oephalosporin Compounds and Processes for Making Them The present invention relates to novel cephalosporin compounds, in particular 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds, process for preparation these compounds as well as pharmaceutical preparations containing these compounds. The new compounds are particularly valuable for therapeutic use to treat bacterial infections.

Es ist bekannt, daß Cephalosporine auf verschiedene Arten hergestellt werden können; so kann nach einem bekannten Verfahren durch Behandlung von heterocyclisch acylierten Cephalosporin-Derivaten mit heterocyclischen Thiolen die Acetoxy-Gruppe in 3-Stellung des Cephalosporin-Kernes verdrängt werden, wie von T.Takano et al. in der USA-Patentschrift Nr. 3 516 997 beschrieben wird. Es ist ferner durch R.J. Stedman aus der USA-Patentschrift Nr. 3 124 576 bekannt geworden, daß 3-desacetoxylierte Cephalosporine durch katalytische Hydrierung der Acetoxymethyl-Gruppe der Cephalosporine über Palladium auf einem inerten Träger hergestellt werden können. Durch T. Takano et al. wird in der erwähnten USA-Patentschrift ferner gezeigt, daß 3-heterocyclisch thiolierte 7-Aminocephalosporan-Säuren auf herkömmliche Art acyliert werden können. Die kritische Patentschrift Nr. 1 073 530 lehrt, daß Cephalosporine in wesentlich höheren Ausbeuten aus 7-Aminocephalosporan-Säure durch Silylierung und anschließende Acylierung als durch bloße Acylierung allein erhalten werden können. Verschiedene andere Silylierungsmittel, die für die Silylierung von 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden können, werden von B.G. Jackson in der belgischen Patentschrift Nr. 737 761 beschrieben. Es wurden schon verschiedene Cephaiosporin-Derivate nach den verschiedenen, oben kurz erwähnten Methoden hergestellt und für den therapeutischen Gebrauch zur Behandlung bakterieller Infektionen getestet. Bei der therapeutischen Verwendung der Cephalosporin-Antibiotika, besonders bei oraler Verabreichung, werden diese nicht zu einer genügenden Menge konzentriert bzw. nicht in genügender enge absorbiert, um eine zufriedenstellende Hemmung des Wachstums der infektiösen Bakterien zu bewirken. Selbst wenn solche Cephalosporin-Derivate in recht hoher Konzentration absorbiert werden, sind diese häufig gegen eine Reihe von Organismen nicht genügend aktiv. It is known that cephalosporins are produced in various ways can be; so can by a known method by treating heterocyclic acylated cephalosporin derivatives with heterocyclic thiols form the acetoxy group be displaced in the 3-position of the cephalosporin core, as described by T.Takano et al. in U.S. Patent No. 3,516,997. It is also by R.J. Stedman from US Pat. No. 3,124,576 that 3-deacetoxylated Cephalosporins by catalytic hydrogenation of the acetoxymethyl group of the cephalosporins can be prepared via palladium on an inert carrier. By T. Takano et al. is also shown in the aforementioned US patent that 3-heterocyclic thiolated 7-aminocephalosporan acids can be acylated in a conventional manner. Critical Patent No. 1,073,530 teaches that cephalosporins are essential higher yields from 7-aminocephalosporanic acid by silylation and subsequent Acylation than can be obtained by mere acylation alone. Different other silylating agents useful for the silylation of 7-aminocephalosporanic acid can be used by B.G. Jackson in the Belgian patent No. 737 761. There have already been various cephaiosporin derivatives according to the various briefly mentioned above Methods manufactured and tested for therapeutic use in the treatment of bacterial infections. In the therapeutic use of the cephalosporin antibiotics, especially in oral administration, they will not be concentrated in a sufficient amount or not absorbed in enough close proximity to achieve satisfactory inhibition of the To cause infectious bacteria to grow. Even if such cephalosporin derivatives are absorbed in fairly high concentrations, these are often against a number of organisms not sufficiently active.

Es wurde nun gefunden, daß einige nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte neue Cephalosporin-Verbindungen bei oraler Verabreichung in genügender Menge absorbiert werden, um das Wachstum infektiöser Organismen zu hemmen und sich so wertvoll erwiesen in der oralen Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie sie durch Staphylokokken und andere infektiöse Mikroorganismen verursacht werden. It has now been found that some according to the method of the invention produced new cephalosporin compounds when administered orally in sufficient Amount absorbed to inhibit the growth of infectious organisms and themselves Proven as valuable in the oral treatment of bacterial infections, such as they are caused by staphylococci and other infectious microorganisms.

Es ist daher Ziel der vorliegenden Erfindung, neue und wertvolle 7-acylierte,3-substituierte Cephalosporin-Verbindungen zu schaffen, die nützlich sind als antibakterielle Mittel bei der Behandlung von Krankheiten, wie sie von verschiedenen Mikroorganismen, einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, verursacht werdentund die sich besonders darin auszeichnen, daß sie auch bei oraler Verabreichung in genügend hoher Konzentration absorbiert werden, um das Wachstum der Mikroorganismen zu verhinderr Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß neue Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin bedeuten: R Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Thienyl oder Furyl; 2 R Acyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom; R3 Wasserstoff, Azido oder eine Heterocyclomerkapto-Gruppe und i4 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares, im wesentlichen ungiftiges Kation.It is therefore an object of the present invention to provide new and valuable 7-acylated, 3-substituted cephalosporin compounds which are useful as antibacterial agents in the treatment of diseases such as those caused by various microorganisms, including gram-positive and gram-negative Bacteria, and which are particularly characterized by the fact that they are absorbed in sufficiently high concentrations even when administered orally to prevent the growth of the microorganisms. The present invention accordingly relates to new cephalosporin compounds of the general formula I: wherein: R is hydrogen, lower alkyl, aryl, thienyl or furyl; 2 R acyl with more than one carbon atom; R3 is hydrogen, azido or a heterocyclomerkapto group and i4 is hydrogen or a pharmaceutically acceptable, essentially non-toxic cation.

Der Ausdruck "Heterocyclomerkaptoh umfaßt N-haltige Ringe wie Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxydiazolyl- oder Tetrazolyl-Ringe. The term "Heterocyclomerkaptoh includes N-containing rings such as thiazolyl, Thiadiazolyl, oxydiazolyl or tetrazolyl rings.

gegebenenfalls Die N-haltigen Ringe sowie die Thienyl- und Furylresto können/ substituiert sein durch Halogenatome, Amino-, terkapto-, Niederalkyl- oder Niederalkylthio-Gruppen. optionally the N-containing rings and the thienyl and furyl radicals can / be substituted by halogen atoms, amino, terkapto, lower alkyl or Lower alkylthio groups.

Der Acylrest R² mit mehr als einem Kohlenstoffatom entspricht der allgemeinen Formel R-CO-, worin R eine Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-niederalkyl- oder Thienylgruppe sein kann, wobei besagte Nieaeralkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen durch Sauerstoff unterbrochen sein können. The acyl radical R² with more than one carbon atom corresponds to general formula R-CO-, wherein R is a lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl or May be thienyl group, said Nieaalkyl, aryl or aralkyl groups can be interrupted by oxygen.

Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die beispielsweise mit Halogenatomen, Niederalkyloxy oder Aryloxyresten substituiert sein können, z.B. Alkylreste wie ethyl, äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl und tert.Butyl, die gegebenenfalls durch Chlor, Methoxy, Athoxy, Propoxy, Chlormethoxy, Chloräthoxy, Dichlormethoxy, Phenoxy, Chlorphenoxy u.ågl. substituiert sein können. The term "lower alkyl" means optionally substituted straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon radicals with one to four Carbon atoms, for example with halogen atoms, lower alkyloxy or aryloxy radicals, e.g. alkyl radicals such as ethyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl and tert-butyl, which may be replaced by chlorine, methoxy, Athoxy, propoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloromethoxy, phenoxy, chlorophenoxy u.ågl. can be substituted.

Der Arylrest kann sein ein aromatischer Xohlenwasserstoffrest, welcher gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyloxy oder Niederalkylthio substituiert sein kann. Als Beispiele für solche Arylreste seien erwähnt: Phenyl, Naphthyl, Chlorphenyl, iiydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Acetoxyphenyl, Methylthiophenyl u.dgl. The aryl radical can be an aromatic hydrocarbon radical, which optionally by halogen, hydroxyl, nitro, amino, lower alkyl, lower alkoxy, Lower alkylcarbonyloxy or lower alkylthio may be substituted. As examples for such aryl radicals the following may be mentioned: phenyl, naphthyl, chlorophenyl, hydroxyphenyl, Nitrophenyl, aminophenyl, tolyl, methoxyphenyl, acetoxyphenyl, methylthiophenyl etc.

Der Ausdruck *Halogen" umfaßt Brom, Chlor u.dgl. The term * halogen "includes bromine, chlorine, and the like.

Die gewUnschten Verbindungen können z.B. erfindungsgemäß hergestellt werden unter Verwendung eines Ausgangsmaterials, welches gewöhnlich als Cephalosporin C bekannt ist, und welches durch Aufzucht eines Cephalosporium-Stammes in einem passenden-Nährmedium nach bekannten Methoden gewonnen werden kann. 7-acylierte Aminocephalosporan-Säuren, wie sie im vorliegenden Prozeß verwendet werden, kennen durch Hydrolyse des Cephalosporin-C-Antibiotikums und anschließende Acylierung der erhaltenen 7-Aminocephalosporan-Säure nach bekannten Methoden erhalten werden. The desired compounds can be made, for example, according to the present invention are made using a starting material commonly known as cephalosporin C is known, and which by rearing a strain of Cephalosporium in one suitable nutrient medium can be obtained by known methods. 7-acylated aminocephalosporan acids, as used in the present process, know by hydrolysis of the cephalosporin-C antibiotic and subsequent acylation of the 7-aminocephalosporan acid obtained according to known methods Methods are obtained.

Eine andere Type Ausgangsmaterial, 3-substituierte Aminocephalosporan-Säuren, können aus 7-Aminocephalosporansäure durch Reaktion mit nukleophilen Verbindungen nach herkömmlichen Methoden erhalten werden. Weiters können 3-substituierte Aminocephalosporan-Säuren durch selektive Hydrierung von 7-Aminocephalosporan-Säure über einen Katalysator nach herkömmlicher Art dargestellt werden.Another type of starting material, 3-substituted aminocephalosporan acids, can be made from 7-aminocephalosporanic acid by reacting with nucleophilic compounds can be obtained by conventional methods. Furthermore, 3-substituted aminocephalosporan acids by selective hydrogenation of 7-aminocephalosporan acid over a catalyst are represented in a conventional manner.

Ferner können a-Hydroxy-säurederivate der 3-substituierten Aminocephalosporan-Säu'ren für den Gebrauch gemäß der vorliegenden Erfindung nach herkömmlichen Methoden aus a-Hydroxysauren und 3-substituierten Aminocephalosporan-Säuren synthetisiert werden.Α-Hydroxy acid derivatives of the 3-substituted aminocephalosporan acids can also be used for use in accordance with the present invention by conventional methods a-hydroxy acids and 3-substituted aminocephalosporan acids are synthesized.

Die Darstellung von Verbindungen, wie sie für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, ist nicht auf die oben kurz erwähnten Methoden beschränkt. Es ist auch bekannt, daß diese Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden können, in welchem die vorerwähnten Verfahrens stufen in umgekehrter Reihen£olge durchgeführt werden. The representation of compounds as they are for the inventive The method that can be used is not limited to the methods briefly mentioned above limited. It is also known that these compounds are produced by a process can be, in which the aforementioned process steps in reverse order £ olge be performed.

Es kann auch jeder andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung Verwendung finden, angewandt werden Wenn die betreffenden Cephalosporin-Derivate in Form ihrer freien Sauren in die Reaktion eingesetzt werden, so kann diese in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxyd, Alkalibicarbonat, oder einer organischen Base,wie Trialkylamin,oder einer Pufferlösung wie Phosphatpuffer, durchgeführt werden. Bei Abwesenheit einer solchen Base oder einer solchen Pufferlösung können die Salze der Säuren verwendet werden. Any other method of making the connections can also be used. which are used in the present invention are applied when the relevant Cephalosporin derivatives are used in the reaction in the form of their free acids, so this can in the presence of a base such as alkali hydroxide, alkali bicarbonate, or an organic base such as trialkylamine, or a buffer solution such as phosphate buffer, be performed. In the absence of such a base or such a buffer solution the salts of the acids can be used.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß 3-substituierte Aminocephalosporan-Säuren der allgemeinen Formel II in welcher R³ und M die obige Bedeutung haben, mit di-substituierten Essigsäuren der Formel III in welcher R1 und R2 ebenfalls die obige Bedeutungen haben, oder deren reaktive Derivate acyliert werden.The process according to the invention now consists in that 3-substituted aminocephalosporan acids of the general formula II in which R³ and M have the above meaning, with di-substituted acetic acids of the formula III in which R1 and R2 also have the above meanings, or their reactive derivatives are acylated.

Die Acylierungsreaktion kann in der herkömmlichen Art durchgeführt werden, z.B. in einem Lösungsmittel,wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton oder Wasser,oder in irgend einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind wässeriges Aceton, Tetrahydrofuran und Wasser. Die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt, ist jedoch von den Reaktionsmitteln abhängig. Wenn die di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel III in ihrer freien Form eingesetzt werden, kann die Acylierung in Gegenwart eines Nondensationsmittels, wie z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-DiisopropyBarLodiimid od.dgl. durchgefühst werden. Bei Verwendung der reaktiven Derivate dieser Säuren kann die Acylierung in Ahwesenheit solcher Kondensationsmittel durchgeführt werden. Als geeignete reaktive Derivate seien erwähnt die Säurehalogenide, aktivnAmide, aktivenEster, die Säureanhydride oder gemischtenAnhydride mit anderen Carbonsäuren. The acylation reaction can be carried out in the conventional manner e.g. in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, Acetone or water, or in any other suitable solvent. Preferred Solvents are aqueous acetone, tetrahydrofuran and water. The reaction will preferably carried out at room temperature, but is from the reactants addicted. If the di-substituted acetic acids of the general formula III in their are used in the free form, the acylation in the presence of a nondensation agent, such as N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-DiisopropyBarLodiimid or the like. carried out will. If the reactive derivatives of these acids are used, the acylation be carried out in the absence of such condensing agents. As suitable reactive Derivatives are the acid halides, active amides, active esters, the acid anhydrides or mixed anhydrides with other carboxylic acids.

Wie wohl bekannt ist, enthalt die Mehrzahl der di-substituierten Essigsäure der Formel III mindestens ein asymmetrisches diese Kohlenstoff atom und/können daher in zwei optisch aktiven isomeren Formen, der D- und L-Form, vorkommen. Es ist selbstverständlich, daß gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl die D- und Form, als auch die DL-Plischungen hergestellt werden können. As is well known, the majority of the di-substituted contain Acetic acid of the formula III has at least one asymmetric carbon atom and / or can therefore occur in two optically active isomeric forms, the D- and L-form. It it goes without saying that according to the present invention both the D- and shape, as well as the DL-Plischungen can be produced.

Des weiteren können die gewünschten Verbindungen erfindungsgemäß hergestellt werden durch Reaktion der 7-acylierten Aminocephalosporan-Säuren der allgemeinen Formel IV in welcher R1, R2 und M die obige Bedeutung haben, mit nukleophilen Verbindungen der allgemeinen Formel V RI -H , (V) in welcher R3 eine Azido (Triazoj-Gruppe oder ein heterocyclisches Thio-Radikal darstellt, oder ihren Salzen.Furthermore, the desired compounds can be prepared according to the invention by reacting the 7-acylated aminocephalosporan acids of the general formula IV in which R1, R2 and M have the above meaning, with nucleophilic compounds of the general formula V RI -H, (V) in which R3 represents an azido (triazoj group or a heterocyclic thio radical, or their salts.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel,wie Wasser, wässerigem Aceton oder Alkoholen, durchgeführt werden. Auch eine Pufferlösung kann verwendet werden. Bevorzugte Puffer sind Phosphat-Puffer. Die Reaktion kann zwischen Raumtemperatur und etwa 800C ausgeführt werden, bevorzugt zwischen 55 und 650C bei einem pH-Wert von etwa 3,5 bis 8,0, vorzugsweise zwischen 4,0 und 7,0, wobei die Bedingungen abhängig von der Art der eingesetzten Reaktionsmittel variieren konnen.vieiters kann die Reaktion, wenn erwünscht oder notwendig, unter Überdruck, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre,durchgeführt werden. Die Metallsalze der angeführten Azide oder Thiole, die ebenfalls verwendet werden können, sind z.B. Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammonium- oder Aminsalze. The reaction can be carried out in a solvent such as water, aqueous acetone or alcohols. A buffer solution can also be used. Preferred buffers are phosphate buffers. The reaction can take place between room temperature and about 800C, preferably between 55 and 650C at pH from about 3.5 to 8.0, preferably between 4.0 and 7.0, the conditions depending can vary on the nature of the reactants used The reaction, if desired or necessary, is carried out under excess pressure, for example in a nitrogen atmosphere will. The metal salts of the listed azides or thiols are also used are, for example, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium or Amine salts.

Die gewünschten Verbindungen können erfindungsgemäß auch hergestellt werden unter Verwendung der 3-substituierten Derivate von Cephalosporin-C der allgemeinen Formel VI in welcher R3 und M die obigen Bedeutungen haben.According to the invention, the desired compounds can also be prepared using the 3-substituted derivatives of cephalosporin-C of the general formula VI in which R3 and M have the above meanings.

Die Reaktionsfolge sEtzt sich zusammen aus Silylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem Silylierungsmittel, IIalogenierung der silylierten Verbindungen, Reaktion der erhaltenen halogenierten Derivate mit Alkanolen oder Alkalialkoxyden Acylierung mit den di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel III und Hydrolyse der acylierten Derivate. The reaction sequence consists of the silylation of the compounds of the general formula VI with a silylating agent, IIalogenation of the silylated Compounds, reaction of the halogenated derivatives obtained with alkanols or Alkali alkoxides acylation with the di-substituted acetic acids of the general Formula III and hydrolysis of the acylated derivatives.

Die Silylierung kann durchgeführt werden in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform u.dgl., vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als Silylierungsmittel können verwendet werden Halogensilane, wie Dimethyldichlorsilan, Diäthyldichlorsilan, Trimethylchlorsilan, Trimethylbromsilan, Diäthylchlorsilan, Dimethyl-n-propylchlorsilan u.dgl.; Silazane, wie Hexamethylsilazan u,dgl., Nonosilylar'ide,. The silylation can be carried out in an anhydrous, hydroxyl group-free Solvents such as dichloromethane, chloroform and the like, preferably at room temperature. Halosilanes, such as dimethyldichlorosilane, can be used as silylating agents Diethyldichlorosilane, trimethylchlorosilane, trimethylbromosilane, diethylchlorosilane, Dimethyl-n-propylchlorosilane and the like; Silazanes, such as hexamethylsilazane and the like, nonosilylaride ,.

wie N-Trimethylsilylacetamid, N-Triäthylsilylacetamid u.dgl.; und bis-Silylamide, wie N,O-bis-(Trimethylsilyl)-acetamid, N,O-bis-(Triäthylsilyl)-acetamid u.ä. Bei Verwendung von Halogensilanen als Silylierungsmittel kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder irgend einer anderen geeigneten Base, wie z.B. Pyridin, durchgeführt werden. Erfindungsgemäß sollte das Silylierungsmittel Vorteil hafterweise in einem Molverhältnis von mindesten 2 Äquivalenten je Äquivalent 3-substituiertes Derivat der Formel VI eingesetzt werden.such as N-trimethylsilylacetamide, N-triethylsilylacetamide and the like; and bis-silylamides, such as N, O-bis- (trimethylsilyl) -acetamide, N, O-bis- (triethylsilyl) -acetamide etc. When using halosilanes as the silylating agent, the reaction can in the presence of a base such as triethylamine, N, N-dimethylaniline or any one other suitable base such as pyridine. According to the invention the silylating agent should benefit liable in a molar ratio of at least 2 equivalents per equivalent of 3-substituted derivative of the formula VI can be used.

Die silylierten Verbindungen werden sodann einer lIalogenierung unterworfen, unter Verwendung eines Ilalogenierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid od.dgl. Die Reaktion kann dabei in dem gleichen Lösungsmittel wie die Silylierung durchgeführt werden, vorzugsweise unter Kühlung. The silylated compounds are then subjected to halogenation, using an Ilalogenating agent such as phosphorus pentachloride or the like. The reaction can be carried out in the same solvent as the silylation preferably with cooling.

Die halogenierten Derivate werden sodann mit einem Alkanol oder einem Alkalialkoxyd zur Reaktion gebracht. Die Reaktion kann dabei vorteilhafterweise im gleichen Lösungsmittel wie die Halogenierung unter Kühlung durchgeführt werden. Als Beispiele für geeignete Alkanole und Alkalialkoxyde seien erwähnt: Methanol, Äthanol, Propan, Isopropanol, Butanol, Natriummethoxyd, Matriumäthoxyd, Kaliummethoxyd u.ä. The halogenated derivatives are then with an alkanol or a Alkali alkoxide brought to reaction. The reaction can be advantageous be carried out in the same solvent as the halogenation with cooling. Examples of suitable alkanols and alkali metal alkoxides are: methanol, Ethanol, propane, isopropanol, butanol, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide etc.

Die erhaltenen Produkte werden sodann mit den di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel III acyliert unter den im wesentlichen gleichen Bedingungen, die für die Acylierung der 3-substituierten Aminocephalosporan-Säuren der allgeinen Formel II angewandt werden. Die Acylierung wird dabei vorteilhafterweise in dem gleichen Lösungsmittel wie oben ausgeführt. The products obtained are then mixed with the di-substituted acetic acids of the general formula III acylated under essentially the same conditions, those for the acylation of the 3-substituted aminocephalosporan acids of the general Formula II can be applied. The acylation is advantageously carried out in the same solvent as stated above.

Die acylierten Derivate werden nunmehr der Hydrolyse mit einem Wasser oder/wässerigen Lösungsmittel unterworfen, wobei die gegewünschten Verbindungen erfindungsgemäß erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt durch Hinzufügen von Wasser oder solcher Lösungmittel zu dem Reaktionsgemisch, in welchem die acylierten Derivate -gelöst sind. The acylated derivatives are now hydrolyzed with a water or / subjected to aqueous solvents, with the desired compounds can be obtained according to the invention. The reaction is preferably carried out at room temperature carried out by Adding water or such solvents to the reaction mixture in which the acylated derivatives are dissolved.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ebenso mit a-Hydroxysäuren der allgemeinen Formel, VII OH in welcher R¹ die obige Bedeutung hat, oder deren reaktiven Derivaten umgesetzt werden. Die so erhaltenen a-Hydroxysäure-Derivate der 3-substituierten Aminocephalosporan-Säuren mit der allgemeinen Formel VIII in welcher R1, R3 und M die obigen Bedeutungen haben, können sodann weiteren Reaktionen unterworfen werden. Die gewünschten Verbindunger können erhalten werden durch Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel IX R² - OH (IX) in welcher R2 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren reaktiven Derivaten.The compounds of general formula II can also be mixed with α-hydroxy acids of general formula VII OH in which R¹ has the above meaning, or its reactive derivatives are converted. The α-hydroxy acid derivatives of the 3-substituted aminocephalosporan acids with the general formula VIII obtained in this way in which R1, R3 and M have the above meanings can then be subjected to further reactions. The desired compounds can be obtained by acylating the compounds of the general formula VIII with carboxylic acids of the general formula IX R 2 - OH (IX) in which R 2 has the same meaning as above, or their reactive derivatives.

Die Acylierungsreaktion kann dabei im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den di-substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel III. The acylation reaction can be essentially the same Conditions are carried out such as the acylation of the compounds of general Formula II with the di-substituted acetic acids of the general formula III.

Der «rHydroxysäure-Teil der erwähnten Verbindungen kann ebenfalls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und daher in zwei optisch-aktiven Formen, der D- und L-Form, vorkonunen. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung sowohl die D- und L-Form als auch die DL-Gemische mit umfaßt. The hydroxy acid part of the compounds mentioned can also contain an asymmetric carbon atom and therefore in two optically active forms, the D- and L-shape. It will be understood that the present invention is capable of both the D- and L-form as well as the DL-mixtures with includes.

Alle Reaktionskomponenten, die in den verschiedenen Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden oder durch eine Reihe von analogen Methoden, wie sie zur Herstellung solcher Reaktionsmittel eben geeignet sind, hergestellt werden. All reaction components involved in the various reactions of the present invention are either commercially available or can by known methods or by a number of analogous methods, such as they are just suitable for the production of such reactants.

Erfindungsgemäß werden während der Reaktion ausfallende Niederschläge vom Reaktionsgemisch durch übliche Methoden abgetrennt und die erhaltenen Reaktionsprodukte werden routinemäßigen Reinigungsvorgängen unterworfen, wie z.B. Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. According to the invention, precipitates are deposited during the reaction separated from the reaction mixture by conventional methods and the reaction products obtained are subjected to routine cleaning operations such as recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen können als Säuren nach herkömmlichen Methoden in die pharmazeutisch anwendbaren, im wesentlichen nicht giftigen Salze umgewandelt werden, z.B. durch Reaktion mit Alkalihydroxyd, Alkalibicarbonat, Alkalicarboxylat oder mit einer organischen Base. Bevorzugt werden Natriumsalze. Die bevorzugte Methode besteht darin, die Säure in einem Lösungsmittel aufzulösen, in welchem das Salz unlöslich ist und zu der Lösung die salzbildende Verbindung oder Base hinzuzufügen, wobei das Salz aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. The new compounds prepared according to the invention can be used as acids by conventional methods in the pharmaceutically applicable, essentially not toxic salts are converted, e.g. by reaction with alkali hydroxide, alkali bicarbonate, Alkali carboxylate or with an organic base. Sodium salts are preferred. The preferred method is to dissolve the acid in a solvent, in which the salt is insoluble and to the solution the salt-forming compound or add base, whereby the salt precipitates from the reaction mixture.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeigen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit und hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen, einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien. Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen den Vorteil, selbst bei oralr Verabreichung in der Galle und im Harn in so hoher Konzentration ausgeschieden zu werden, daß das Wachstum der krankheitserregenden Mikroorganismen gehemmt wird. Für die therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemäß erhaltenen Cephalosporin-Verbindungen in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht, in welchen die betreffenden Verbindungen in Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Streckmitteln vorliegen, so daß sie für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form als Kapseln, Tabletten oder Dragees vorliegen, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Wenn erwünscht, können den obigen Zubereitunger auch Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgatoren, Puffer und andere für gewöhnlich verwendete Additive beigemisdt werden. The compounds obtained according to the invention show a high level of antibacterial properties Effectiveness and inhibit the growth of a number of microorganisms including gram-positive and gram-negative bacteria. As already mentioned, have the invention compounds produced have the advantage even when administered orally in the bile and to be excreted in the urine in such high concentration that growth the pathogenic microorganisms is inhibited. For therapeutic use the cephalosporin compounds obtained according to the invention are in pharmaceutical form Preparations administered in which the compounds in question in admixture with pharmaceutically suitable organic or inorganic, solid or liquid Extenders are present so that they are suitable for oral or parenteral administration are suitable. The pharmaceutical preparations can be in solid form as capsules, Tablets or dragees are available, or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If desired, the above preparations can also contain auxiliaries, Stabilizers, wetting agents or emulsifiers, buffers and others usually used additives are added.

Die Dosierung der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wird im allgemeinen vom Alter und vom Zustand des Patienten abhängig sein, doch haben sich durchschnittliche Einzeldosen von etwa 100 mg, 250 mg und 500 mg als wirkungsvoll in der Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 10 und etwa 1000 mg und sogar noch mehr verabreicht werden. The dosage of the compounds obtained according to the invention is im generally depend on the age and condition of the patient, but have average single doses of around 100 mg, 250 mg, and 500 mg are found to be effective proven in the treatment of bacterial infectious diseases. In general amounts between 10 and about 1000 mg and even more can be administered.

Die folgenden Beispiele solien die vorliegende Erfindung näher beschreiben, ohne sie jedoch zu beschränken. The following examples are intended to describe the present invention in more detail, but without restricting them.

B e i s p i e 1 1: 7-(DL-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.For example 1 1: 7- (DL-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.

Zu einer Lösung von 10,3 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 10,0 g Natriumbicarbonat in 150 ml Wasser und 100 ml Aceton wird unter Kühlung auf 0 bis 5°C eine Lösung-von 7,0 g DL-Manuelsäurechlorid in 50 ml Aceton hinzugefügt. Die Lösung wird eine Stunde bei 5 0C und weitere zwei Stunden bei Zirnrnertemperatur gerührt, auf kleineres Volumen eingeengt und mit 200 ml Äther gewaschen. Die abgetrennte wassexige Schicht wird mit Salzsäure auf einen plI-Wert 2 angesaurt und sodann mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und sodann eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, welcher nach Verreiben mit Äther 8,4 g Rohprodukt der obigen Verbindung ergibt. Fp. 11 bis 1250C (Zersetzung). To a solution of 10.3 g of 7-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and 10.0 g of sodium bicarbonate in 150 ml of water and 100 ml of acetone is added with cooling at 0 to 5 ° C. a solution of 7.0 g of DL-manuelic acid chloride in 50 ml of acetone was added. The solution is for one hour at 5 ° C. and another two hours at brain temperature stirred, concentrated to a smaller volume and washed with 200 ml of ether. The severed one wassexige layer is acidified with hydrochloric acid to a pI value 2 and then with 400 ml of ethyl acetate extracted. The extract is washed with sodium chloride solution, dried and then evaporated, leaving a residue, which after trituration with ether gives 8.4 g of crude product of the above compound. M.p. 11 to 1250C (decomposition).

B e i s p i e l 2: 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.For example 2: 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid.

Zu einer Lösung von 3,7 g D-Mandelsäure in 70 ml Tetrahydrofuran wurden 4,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. To a solution of 3.7 g of D-mandelic acid in 70 ml of tetrahydrofuran 4.0 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added and the solution became 30 minutes stirred for a long time at room temperature.

Nach Zufügen einer Lösung von 6,88 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-1-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, sodann eingeengt und mit 2 ml NatriurLbicarbonatlisung versetzt. Die Lösung wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, die wässerige Schicht abgetrennt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert 2 angesäurt und mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 ml Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther angerieben, wonach 1,5 g Rohprodukt der obigen Verbindung erhalten wurden. Fp. 91 bis 98°C (Zersetzung).After adding a solution of 6.88 g of 7-amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-1-methyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and 1.68 g of sodium bicarbonate in 70 ml of water was the reaction mixture overnight stirred at room temperature, then concentrated and with 2 ml Sodium bicarbonate solution offset. The solution was washed with 100 ml of ethyl acetate, the aqueous layer separated, acidified to pH 2 with hydrochloric acid and with 500 ml of ethyl acetate extracted. The extract was washed with 20 ml of sodium chloride solution, dried and evaporated to dryness. The residue was rubbed with ether, after which 1.5 g of the crude product of the above compound were obtained. M.p. 91 to 98 ° C (decomposition).

B e i s p i e 1 3: 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.Example 1 3: 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Eine Lösung von 2,8 g D-Mandelsäurechlorid in 25 ml trockenem Aceton wurde zu einer Lösung von 3,4 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,0 g Natriumbicarbonat in 75 ml Wasser und 50 ml Aceton zugesetzt. Nachdem die Lösung eine Stunde bei 5°C und dann weitere 3 Stunden bei Raumtemperatlir gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und mit 200 ml Äthylacetatgewaschen. A solution of 2.8 g of D-mandelic acid chloride in 25 ml of dry acetone became a solution of 3.4 g of 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 3.0 g of sodium bicarbonate in 75 ml of water and 50 ml of acetone were added. After the solution one hour at 5 ° C and then for a further 3 hours at room temperature the reaction mixture was concentrated and washed with 200 ml of ethyl acetate.

Die abgetrennte wäserige Schicht wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesäuert und sodann mit 800 ml Äthylacetat extrahiert.The separated aqueous layer was adjusted to pH with hydrochloric acid 1 acidified and then extracted with 800 ml of ethyl acetate.

Der Extrakt wurde zuerst mit Wasser und darauf mit Natriumchloridlösung gewaschen und sodann auf kleineres Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Äther gelöst und über Nacht stehen gelassen, wonach 2,0 g der obigen Verbindung in kristalliner Form erhalten wurden. Fp. 185 bis 187°C (Zersetzung).The extract was first mixed with water and then with sodium chloride solution washed and then concentrated to a smaller volume. The residue was in 300 ml of ether and left to stand overnight, after which 2.0 g of the above compound were obtained in crystalline form. Mp 185-187 ° C (decomposition).

B e i s p i e 1 4: 7-[DL-2-Acetoxy-2-(2-thienyl)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.Example 1 4: 7- [DL-2-acetoxy-2- (2-thienyl) acetamido] -3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4- carboxylic acid.

Eine Lösung von 1,0 g 7-[DL-2-Acetoxy-2-(2-thienyl)acetamido-cephalosporansäure, 0,22 g Natriurnbicarbonat und 0,32 g 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol in 20 ml Phosphat-Puffer (pH-Wert 6,4) wurde 3 Stunden bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Äthylacetat gewaschen, die abgetrennte wässerige Schicht mit Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesäuert und sodann mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zuerst mit Wasser, dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und auf kleineres Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther angerieben und über Nacht stehen gelassen, wobei 0,4 g der obigen Verbindung in Form eines schwach braun gefärbten Pulvers erhalten wurden. Fp. 125 bis 1300C (Zerstzung). A solution of 1.0 g of 7- [DL-2-acetoxy-2- (2-thienyl) acetamido-cephalosporanic acid, 0.22 g sodium bicarbonate and 0.32 g 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol in 20 ml of phosphate buffer (pH 6.4) the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was washed with 200 ml of ethyl acetate, the separated aqueous layer with hydrochloric acid acidified to pH 1 and then extracted with 400 ml of ethyl acetate. Of the The extract was washed first with water, then with sodium chloride solution, dried and reduced to a smaller volume. The residue was rubbed with ether and Left to stand overnight, leaving 0.4 g of the above compound in the form of a weak brown colored powder were obtained. Mp. 125 to 1300C (destruction).

B e i s p i e 1 5: 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.Example 1 5: 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3 , 4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

Eine Lösung von 2,5 g Natrium-Cephalosporin C in 30 ml Dichlormethan wurde mit 0,4 ml Trimethylchlorsilan oder N-Trimethylsilylacetamid während einer Stunde auf Rückfluß erhitzt und dann auf -50 bis -40°C gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 2,2 g Phosphorpentachlorid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang gerührt, worauf 0,3 ml Dimethylanilin und 15 ml absoluter Methylalkohol zugesetzt wurden. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt, dann weitere 30 Minuten gerührt und danach auf kleineres Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gegossen und zu der Suspension 5 ml Triäthylamin und 2,9 g D-Mandelsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei O bis 50C und sodann 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurde dieses in Wasser aufgelöst, die Lösung mit Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesaugt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann zu einem weißen Pulvcr eingedampft. A solution of 2.5 g of sodium cephalosporin C in 30 ml of dichloromethane was with 0.4 ml of trimethylchlorosilane or N-trimethylsilylacetamide during a Heated to reflux for an hour and then cooled to -50 to -40 ° C. To the cooled Solution were added 2.2 g of phosphorus pentachloride and the reaction mixture two Stirred for hours, whereupon 0.3 ml of dimethylaniline and 15 ml of absolute methyl alcohol were added. After stirring for 30 minutes, the solution gradually rose to room temperature heated, then stirred for a further 30 minutes and then concentrated to a smaller volume. The residue was poured into 30 ml of dichloromethane and 5 ml of triethylamine were added to the suspension and 2.9 g of D-mandelic acid chloride are added. The mixture was left at 0 for one hour until 50C and then stirred for 15 hours at room temperature. After narrowing of This reaction mixture was dissolved in water, and the solution was made up with hydrochloric acid sucked a pH value 1 and extracted with ethyl acetate. The extract was made with Washed sodium bicarbonate solution and then evaporated to a white powder.

Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit ;thylacetat versetzt angesäuert, die Äthylacetatschicht abgetrennt, mit Wasser gewachen und sodann zu einem Pulver eingedampft. Dic vereinten Pulver wurden mit Äther angericben und getrocknet, wobei 0,95 g der obigen Verbindung erhalten wurden.The separated aqueous layer was acidified with thylacetate, the ethyl acetate layer separated, waxed with water and then to a powder evaporated. The combined powders were tanned with ether and dried, whereby 0.95 g of the above compound was obtained.

UV: (in Phosphat-Pufer, pH-Wert 6,4) #max 265 mµ, E1cm1% 200 B e i s p i e 1 6: 7-(D-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiometllyl)-3-ccphcm-4-carbonsäurc.UV: (in phosphate buffer, pH 6.4) #max 265 mµ, E1cm1% 200 B e i p i e 1 6: 7- (D-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiometllyl) -3-ccphcm-4-carboxylic acid c.

Eine Lösung von 0,1 g 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Acetylchlorid wurde drci Stunden auf 600C unter Rühren erhitzt und dann zu einer öligen Substanz eingedampft. Diese wurde in 15 ml Natriumbicarbonatlösunq gelöst und die Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Dic wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Salzsäure auf einen plI-Wert 2 angesäuert und sodann mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Salzlösung wurde der Extrakt eingedampft, wobei 50 mg der obigen Verbindung in Form eines Pulvers erhalten wurden,Fp. 91 bis 980C (Zersetzung). A solution of 0.1 g of 7- (D-2-hydroxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 20 ml of acetyl chloride was heated to 60 ° C. for three hours with stirring and then evaporated to an oily substance. This was in 15 ml of sodium bicarbonate solution dissolved and the solution extracted with 100 ml of ether. The aqueous layer was separated, acidified with hydrochloric acid to a pI value 2 and then with 150 ml of ethyl acetate extracted. After washing with brine, the extract was evaporated, whereby 50 mg of the above compound were obtained in the form of a powder, m.p. 91 to 980C (Decomposition).

B e i s p i e 1 7: Natrium-7-(DL-2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.EXAMPLE 1 7: Sodium 7- (DL-2-acetoxy-2-phenylacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylate.

Zu- einer Lösung von 2 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Rohproduktes in 15 nl Aceton wurde eine Lösung von 750 mg Natrium-α-äthylhexanoat in 3 nl Aceton hinzugefügt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Äther angerieben, wobei 1,9 g des obigen Natriumsalzes erhalten wurden, Fp. 165 bis 168°C (Zersetzung). To a solution of 2 g of the crude product obtained according to Example 1 in 15 nl acetone was a solution of 750 mg of sodium α-ethylhexanoate in 3 nl acetone added. The solution became Evaporated dry and the residue obtained triturated with ether, with 1.9 g of the above sodium salt were obtained, m.p. 165 to 168 ° C (decomposition).

Bei Verwendung anderer entsprechender Ausgangsprodukte an Stelle von Cephalosporansäure oder Cephalosporin C oder des Natriumsalzes derselben und der di-substituierten Essigsäuren oder a-substituierten ilydroxysäuren oder ihrer Säurehalogenide oder der nukleophilen Verbindungen oder deren Natriumsalze, wurde bei Einsatz äquimolekular Mengen nach den gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben, die folgenden 7-acylierten,3-substituiertenCephalosporansäuren erhalten: D-und/oder Beispiel Formen R1 R2 R3 M Nr. R R R3 8 ~ H CO-CH3 U N H -S S 9. N ~ F- -s s CH3 10 DL CH3 11 I) n H Nä 12 n II -N3 n 13 I)L n n H -S S 1 4 w n VI Na N-N 15 DL t ~ CO-CH3 St O ACH H 16 6 lt tt tt K N 17 ti n tt II 1 8 VI n VI n Na 19 D VI II IV f\r-m 20 DD IV %%Nc2Hs H -g <C2H5 21 IV n II VI Na 22 II n li N-N H - SS CH3 23 VI (( Vi ,1 Na N-N 24 n n n -SX II H II -S ,N N CH3 25 l n IV Na 26 D n n II H 27 n n n n Na N-N 28 It VI CO-C2H5 -sty »i H s 29 n II ll Na N - N 30 DL - CO-C2H5 S XS) CH3 H 31 L VI CO-CH3 11 Na 32 D tl CO-C2S5 n It 33 kl II s CO-C 3H7 VI II 34 DL n CO-CH(CH3)2 IV H 35 II n II VI Na 36 D VI ll 'l 'l 37 11 II CO-CH2C1 II H 38 n n CO-CHCl2 n n 39 n n CO-CH2-0- O -C1 " Na 40 DL n CO-OCH2-CC13 II H 41 D n oo- IV n Na 42 n n CO-CH2- H 43 n n CO- ll Na S 44 DL NO2-- CO-CH3 n H 45 DL N02- CO-OH3 H CH3 46 DL CR,O- n II Na N - N 47 iii OH3O- O CO-CH3 -S- U -CH3 WcL S 48 " CHDCOO- II n II N-.N 49 II . IV 1t N IV CH3 50 DS VI H 51 " tr a II Na 52 II fl w H H 53 II II VV -N3 H 54 " ll II -S- W H S 55 IV n II VI Na N-N 56 IV IV II -S-II 1 H N - N 57 n ßl II -S- » -SOH H 5 3 58 II n n It Na N-N 59 " VV n S 3 H 60 II n n In pa 61 n n C0-C2H5 VI H 62 II ll CO- O IV 63 D O - / CO-C(CH3)3 n n Cl 64 " VI CO-CH2- O (( H 65 IV n n n Na 66 ii 9- CO-OH3 II Die Verbindungen zeigen die folgenden physikalischen Eigenschaften: Beispiel .UV Fp. °C E1cm1% Nr. #max (mµ) 8 86 - 88 272 251 9 160 - 160.5 273 296 10 91 - 100 273 264 11 230 - 232 267 184 12 175 - 180 - 264 185 13 120 -.125 265 176 14 126 - 130 264 156 15 267 215 16 137 - 139 267 204 17 271* 228 18 130 - 132 271- 210 19 143 - 145 20 . 273 248 21 153 - 155 273 238 22 115 - 120 270 173 23 118 - 123 270* 157 24 80 - 88 267 162-25 115 - 122 267 (inf) 156 26 89 - 90 270 194 27 140 - 141 270 187 28 162 - 163 272 238 29 187 - 190 30 155 - 160 272 228 31 187 - 188 272 228 32 202 - 204 272* 232 33 182 - 185. 271 - 272* 217 34 155 - 160 272 220 35 1?3 - 178 272 210 36 219 - 220 272* 234 37 98 - 100 272 230 38 .105 - 110 272 191 39 189 - 193 223* 308 273* 213 40 135 - 140 271 216 41 147 - 151 232 - 233* 358 271* 204 42 120 - 127 268 245 43 165 - 170 274* 367 44 272 390 45 272 366 46 152 - 158 371 202 47 170 - 175 371 175 48 160 - 165 49 150 - 154 50 100 - 103 240 314 270 (inf) 193 51 149 - 151 240 286 270 (inf) 187 52 91 - 94 240 280 265 194 53 243 288 271 224 54 125 - 128 55 160 - 170 243 252 270 (inf) 207 56 81 - 83 237 310 273 (inf) 221 57 121 - 126 58 230 238 242 273 (iris) 204 59 110 - 113 240 -307 270 (inf) 234 60 152 - 154 240 270 270 227 61 110 - 11? 238 287 272 213 .62 184 - 186 235* 404 272* 24(; 63. 70 - 75 270+ 189 64. 119 - 124 270 176 65. 145 - 155 270 216 66. 120 - 125 270* 180 Die UV-Spektrcn wurden in Phosphat-Puffer (pH-Wert 6,4) beobachtet, außer bei den mit @ bezeiclmeten Proben, die in Wasser beobachtet wurden.When using other corresponding starting products instead of cephalosporanic acid or cephalosporin C or the sodium salt thereof and the di-substituted acetic acids or α-substituted hydroxy acids or their acid halides or the nucleophilic compounds or their sodium salts, when using equimolecular amounts according to the same procedure as in the Examples 1 to 7 described, the following 7-acylated, 3-substituted cephalosporanic acids are obtained: D- and / or example forms R1 R2 R3 M No. RR R3 8 ~ H CO-CH3 UNH -SS 9. N ~ F- -ss CH3 10 DL CH3 11 I) n H Nä 12 n II -N3 n 13 I) L nn H -SS 1 4 if VI Na NN 15 DL t ~ CO-CH3 St O ACH H 16 6 lt tt tt K N 17 ti n tt II 1 8 VI n VI n Na 19 D VI II IV f \ rm 20 DD IV %% Nc2Hs H -g <C2H5 21 IV n II VI Na 22 II n left NN H - SS CH3 23 VI ((Vi, 1 Na NN 24 nnn -SX II H II -S, N N CH3 25 ln IV Na 26 D nn II H 27 nnnn Well NN 28 It VI CO-C2H5 -sty »i H s 29 n II ll Na N - N 30 DL - CO-C2H5 S XS) CH3 H 31 L VI CO-CH3 11 Na 32 D tl CO-C2S5 n It 33 kl II s CO-C 3H7 VI II 34 DL n CO-CH (CH3) 2 IV H 35 II n II VI Na 36 D VI ll 'l' l 37 11 II CO-CH2C1 II H 38 nn CO-CHCl2 nn 39 nn CO-CH2-0- O -C1 "Na 40 DL n CO-OCH2-CC13 II H 41 D noo- IV n Na 42 nn CO-CH2- H 43 nn CO- ll Na S. 44 DL NO2-- CO-CH3 n H 45 DL N02-CO-OH3 H CH3 46 DL CR, On II Na N - N 47 iii OH3O- O CO-CH3 -S- U -CH3 WcL S. 48 "CHDCOO- II n II N-.N 49 II. IV 1t N IV CH3 50 DS VI H 51 "tr a II Na 52 II fl w HH 53 II II VV -N3 H 54 "ll II -S- WH S. 55 IV n II VI Na NN 56 IV IV II -S-II 1 H N - N 57 n ßl II -S- »-SOH H 5 3 58 II nn It Na NN 59 "VV n S 3 H 60 II nn In pa 61 nn C0-C2H5 VI H 62 II ll CO- O IV 63 DO - / CO-C (CH3) 3 nn Cl 64 "VI CO-CH2- O ((H. 65 IV nnn Na 66 ii 9- CO-OH3 II The compounds show the following physical properties: Example UV mp. ° C E1cm1% No. #max (mµ) 8 86 - 88 272 251 9 160 - 160.5 273 296 10 91 - 100 273 264 11 230 - 232 267 184 12 175 - 180 - 264 185 13 120 -.125 265 176 14 126 - 130 264 156 15 267 215 16 137 - 139 267 204 17 271 * 228 18 130 - 132 271 - 210 19 143 - 145 20. 273 248 21 153 - 155 273 238 22 115 - 120 270 173 23 118 - 123 270 * 157 24 80 - 88 267 162-25 115 - 122 267 (inf) 156 26 89 - 90 270 194 27 140 - 141 270 187 28 162 - 163 272 238 29 187 - 190 30 155 - 160 272 228 31 187 - 188 272 228 32 202 - 204 272 * 232 33 182 - 185. 271 - 272 * 217 34 155 - 160 272 220 35 1? 3 - 178 272 210 36 219 - 220 272 * 234 37 98 - 100 272 230 38, 105 - 110 272 191 39 189 - 193 223 * 308 273 * 213 40 135 - 140 271 216 41 147 - 151 232 - 233 * 358 271 * 204 42 120 - 127 268 245 43 165 - 170 274 * 367 44 272 390 45 272 366 46 152 - 158 371 202 47 170 - 175 371 175 48 160 - 165 49 150 - 154 50 100 - 103 240 314 270 (inf) 193 51 149 - 151 240 286 270 (inf) 187 52 91 - 94 240 280 265 194 53 243 288 271 224 54 125 - 128 55 160 - 170 243 252 270 (inf) 207 56 81 - 83 237 310 273 (inf) 221 57 121 - 126 58 230 238 242 273 (iris) 204 59 110 - 113 240 -307 270 (inf) 234 60 152 - 154 240 270 270 227 61 110 - 11? 238 287 272 213 .62 184 - 186 235 * 404 272 * 24 (; 63. 70 - 75 270+ 189 64. 119 - 124 270 176 65. 145 - 155 270 216 66. 120 - 125 270 * 180 The UV Spectra were observed in phosphate buffer (pH 6.4), except for the samples labeled @ which were observed in water.

Die erf-indungsgemäß erhaltenen, neuen Verbindungen zeigen eine gewisse Wirksamkeit gegen eine Anzahl von Mikroorganismen. Die Wirksamkeit der Verbindungen wird in der minimalen Hemmkonzentration (MHK) angegeben, welche nachder üblichen Serien-Agar-Verdünnungsmethode bestimmt wird. Die Bestimmungen wurden iit Hilfe eines Glukose-Bouillon-Nährbodens durchgeführt. Dicser wurde für 24 bis 72 Stunden bei 300C inkubiert und die MHK der Verbindungen, ausgedrückt in m.cg/nl Substanz, die das Wachstum der Organismen verhinderte, bestimmt. The new compounds obtained according to the invention show a certain degree Efficacy against a number of microorganisms. The effectiveness of the compounds is given in the minimum inhibitory concentration (MIC), which is based on the usual Serial agar dilution method is determined. The provisions were made with help a glucose broth medium. Dicser was on for 24 to 72 hours incubated at 300C and the MIC of the compounds, expressed in m.cg/nl substance, which prevented the growth of the organisms.

dabei wurden die folgenden Ergebnisse erhalten: Verbindung Staphylokokkus aureus Bacillus subtilis gemäß . 209-P ATCC 6633 Beispiel 1 0,78 0,39 Beispiel 2 0,78 0,39 Beispiel 51 0,78 0,20 Beispiel 60 0,39 *- 0,39 Wie schon erwähnt, zeigen einige der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen hervorragende Vorteile beim Gebrauch als orales Antibiotikum. Die Natriumsalzverbindunqen der Beispiele 2 und 19 und ein bestimmtes im Handel erhältliches Cephalosporin wurden getestet. 3 mg der betreffenden Verbindungen in 0,5 ml destilliertem Wasser wurden oral an wahllos zusammengestellte Gruppen von 8 Mäusen verabreicht, die vorher mit von Kranken isolierten Staphylokokken infiziert worden waren. Als Kontrolle wurde ebenfalls 8 infizierten tEusen nur destilliertes Wasser verabreicht. Zehn Tage nach der Verabreichung wurde an der Kontrollgruppe eine 100 %ige Mortalität beobachtet, während bei den mit den Natriumsalzen der Beispiele 19 und 2 nur eine 12,5 %ige bzw.the following results were obtained: Compound staphylococcus aureus according to Bacillus subtilis. 209-P ATCC 6633 Example 1 0.78 0.39 Example 2 0.78 0.39 Example 51 0.78 0.20 Example 60 0.39 * - 0.39 As already mentioned, show some of the compounds obtained according to the present invention have excellent in-use benefits as an oral antibiotic. The sodium salt compounds of Examples 2 and 19 and a certain commercially available cephalosporin was tested. 3 mg of the concerned Compounds in 0.5 ml of distilled water were made orally at random Groups of 8 mice administered previously with staphylococci isolated from the sick had been infected. As a control, 8 infected tEusen were also only distilled Given water. Ten days after the administration it was applied to the control group 100% mortality was observed, while with those with the sodium salts of the examples 19 and 2 only a 12.5% or

25 %ige Mortalität festgestellt wurde. Beim Handelsprodukt wurde dagegen eine 37,5 %ige Sterberate beobachtet.25% mortality was noted. In the case of commercial products, however, was a 37.5% death rate was observed.

Patentans prüchePatent claims

Claims

Claims New cephalosporin compounds of the general formula I. in which R1 is hydrogen, lower alkyl, aryl, thienyl or furyl; R2 acyl with more than one carbon atom; R3 is hydrogen, azido or iieterocyclomerkapto and X is hydrogen or a pharmaceutically acceptable, essentially non-toxic cation.

2. Compounds of general formula I according to claim 1 that by characterized in that the individual symbols have the following meanings: R¹ is hydrogen, lower alkyl, unsubstituted or halogen-substituted phenyl, hydroxyl, Nitro, lmino, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyloxy or lower Alkylthio, or thienyl or furyl, the last two groups being unsubstituted or can be substituted by halogen or lower alkyl; R2 acyl with more as a carbon atom of the formula R - CO, where R is lower alkyl, aryl, Aryl-lower alkyl or thienyl and can be substituted by possible substituents such as halogen atoms, lower alkoxy or aryloxy radicals or optionally interrupted can be through an oxygen atom; R3 hydrogen, azido or heterocyclomerkapto and M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable substantially non-toxic Cation.

3. Compounds of formula I according to Claims 1 to 2, characterized in that that the individual symbols have the following meanings? R1 hydrogen, lower Alkyl, nitrophenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkylcarbonyloxyphenyl, thienyl or furyl; R2 lower alkoxy, halogen-substituted lower alkyl, phenyl, phenyl-lower alkyl, Thienyl, halogen-substituted lower alkoxy or halogen-substituted phenoxy-lower alkyl; R3 hydrogen, azido, thiazolylthio, thiadiazolylthio, lower alkyS-substituted Thiadiazolylthio, lower alkylthio-substituted thiadiazolylthio, lower alkyl-substituted Oxadiazolylthio or lower alkyl substituted tetrazolylthio and M is hydrogen or an alkali metal cation.

4. Compounds of formula I according to Claims 1 to 3, characterized in that that they are among the compounds that contain at least one asymmetric carbon atom contained, in the D-form, the L-form and / or the DL-mixture.

5. Compounds of the formula I according to Claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 hydrogen, R2 acetyl, R3 1 , 3,4-thiadiazol-2-ylthio or 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio and M is hydrogen.

6. Compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 methyl, R2 Acetyl, 3 R3 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio and M hydrogen.

7. Compounds of formula 1 according to claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 phenyl or 2-thienyl, R2 acetyl, R3 is hydrogen, and M is hydrogen or the sodium cation.

8. Compounds of the formula I according to Claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 phenyl or 2-thienyl, R2 acetyl, R3 azido and M hydrogen or the sodium xation ion.

9. Compounds of the formula I according to Claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 phenyl or 2-thienyl, R2 acetyl, R3 2-thiazolylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-methylthio-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio or 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio and M is hydrogen, the sodium cation or the Potassium cation.

10. Compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings half: R1 phenyl, R2 Chloroacetyl, dichloroacetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, benzoyl, 2-thienylcarbonyl, p-chlorophenoxyacetyl, phenylacetyl or trichloroethoxycarbonyl, R³ 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio and M is hydrogen or the sodium cation.

11. Compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 p-nitrophenyl, p-methoxyphenyl or p-acetoxyphenyl, R2 acetyl, R³ 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio or 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio and M is hydrogen or the sodium cation.

12. Compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R¹ phenyl, R² propionyl, 3 R3 i, 3,4-thiadiazol-2-ylthio and M is hydrogen or the sodium cation.

13. Compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that that the symbols have the following meanings: R1 2-thienyl, R2 acetyl, R3 2-thiazolylthio, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-methyl-1 3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio or 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio and M is hydrogen or the sodium cation.

14. Compounds of formula 1 according to claims 1 to 4, characterized in that da3 the symbols have the following meanings: R1 2-thienyl, R2 propionyl or Benzoyl, R³ 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio and M hydrogen or the sodium cation.

15. Pharmaceutical preparations, characterized in that they as active ingredient one or more compounds according to claims 1 to 14 with pharmaceutical contain acceptable, essentially non-toxic carriers or excipients.

16. Pharmaceutical preparations according to claim 15, characterized in that that they are in the form of an injectable solution or suspension.

17. Pharmaceutical preparations according to claim 15, characterized in that that they are in a form for oral administration.

18. Process for the preparation of new compounds of the general formula I. in which R1 is hydrogen, lower alkyl, aryl, thienyl or furyl; R2 acyl with more than one carbon atom; R3 is hydrogen, azido or heterocyclomerkapto and M is hydrogen or a pharmaceutically usable, essentially non-toxic cation, characterized in that (a) compounds of the general formula II in which R3 and M have the above meanings -with disubstituted acetic acids of the general formula III in which R¹ and R² have the above meanings, or reactive derivatives thereof are acylated; (b) Compounds of the general formula IV in which Rl, R² and M have the above meanings, with nucleophilic compounds of the general formula V R3 '- II, (V) in which R3' signifies azido or heterocyclomerkapto, or their alkali metal salts are reacted; or (c) compounds which are prepared by reacting compounds of the general formula VI in which R3 and M have the above meanings, hydrolyzed with a silylating agent, reaction of the silylated compound with a halogenating agent and subsequent reaction with alkanols or alkali metal alkoxides and: acylation of the compounds obtained with disubstituted acetic acid derivatives of the general formula III or their reactive derivatives; or (d) compounds of the general formula VIII in which R1, R3 and M have the above meanings, with carboxylic acids of the general formula IX, R2 ~ 0 fIX) in which R2 has the same meaning as above, or reacts their reactive derivatives; and, if desired, converting cephalosporin C by two or more of the following reactions in any suitable stage: I. Conversion of a 3-acetoxy group into an R³ group, II. Replacement of a 3-acetoxy group by nucleophilic compounds of the general formula V, III .Reduction of a 3-acetoxy group, IV. Acylation of a? -Amino group with a disubstituted acetic acid of the general formula III, V. acylation of a 7-amino group with an alkydroxy acid of the general formula VII in which R1 has the same meaning as above, -cm or a reactive derivative thereof, VI. reaction with a silylating agent, VII. halogenation of the silylated compound, VIII. reaction of the halogenated compound with alkanols or alkali metal alkoxides, IX. acylation of the after reaction VIII compounds obtained with disubstituted acetic acids of the general formula III, X. Acylation of the compounds obtained according to reaction VI with α-hydroxy acids of the general formula VII, XI. Acylation of an α-hydroxyl group of compounds obtained according to reaction V or X with carboxylic acids of the general formula IX , XII. Hydrolysis of compounds obtained after reaction IX.

19. The method according to claim 18, characterized in that the acylation of the compounds of general formula II with disubstituted acetic acids of general formula III or with its reactive derivatives in a suitable solvent, such as aqueous acetone, tetrahydrofuran or water.

20. The method according to claim 18, characterized in that the nucleephile Exchange of the compounds of the general formula IV with nucleophilic compounds the general formula carried out in a suitable solvent will.

21. The method according to claim 18, characterized in that the hydrolysis of the compounds which are produced by the silylation of compounds of the general formula VI, halogenation of the silylated compounds, implementation of the halogenated compounds with alkanols or A3k-alkoxides and acylation of the compounds thus obtained with disubstituted acetic acids of the general formula III, is carried out in a suitable solvent.

22. The method according to claim 18, characterized in that the acylation of the compounds of the general formula VIII with the carboxylic acids of the general Formula IX can be carried out in a suitable solvent.

23. The method according to any one of claims 18-22, characterized in that that the compounds of the general formula I in which M is hydrogen, into the corresponding pharmaceutically acceptable, essentially non-toxic Seats are converted.