RS58703B1 - Metoda proizvodnje derivata tienopirimidina - Google Patents

Metoda proizvodnje derivata tienopirimidina

Info

Publication number
RS58703B1
RS58703B1 RS20190473A RSP20190473A RS58703B1 RS 58703 B1 RS58703 B1 RS 58703B1 RS 20190473 A RS20190473 A RS 20190473A RS P20190473 A RSP20190473 A RS P20190473A RS 58703 B1 RS58703 B1 RS 58703B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
difluorobenzyl
dimethylaminomethyl
methoxypyridazin
salt
nitrophenyl
Prior art date
Application number
RS20190473A
Other languages
English (en)
Inventor
Koichiro Fukuoka
Kazuhiro Miwa
Tsuyoshi Sasaki
Fumiya Komura
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49448235&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58703(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS58703B1 publication Critical patent/RS58703B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na metodu proizvodnje derivata tienopirimidina koji ima antagonistiško dejstvo gonadotropin oslobađajućeg hormona (gonadotropin releasing hormone -GnRH).
(Stanje tehnike pronalaska)
[0002] Sekrecija hormona anteriorne hipofize podleže povratnoj kontroli pomoću perifernih hormona koji se luče iz ciljnih organa za odgovarajuće hormone i pomoću hormona za regulaciju sekrecije iz hipotalamusa, koji je gornji centralni organ prednjeg režnja hipofize (u daljem tekstu, ovi hormoni se zajednički nazivaju "hipotalamički hormoni" u ovoj specifikaciji). Za sada, kao hipotalamičkih hormona, postojanje devet vrsta hormona uključujući, na primer, tireotropin oslobađajući hormon (TRH), i gonadotropin oslobađajući hormon [GnRH, ponekad zvanim LH-RH (oslobađajući hormone luteinizirajućeg hormona)] je potvrđeno. Sprečavanjem LH-RH da se veže sa LHRH receptorom u anteriornoj hipofizi i suzbijanjem sekrecije luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulo stimulirajućeg hormona (FSH) iz anteriorne hipofize, antagonist za gonadotropin oslobađajući hormon kontroliše efekat LH i FSH u jajniku, redukuje nivo estrogena u krvi, za šta je poznato da je povezano sa razvojem endometrioze i fibroida materice, i očekivano je da poboljšava simptome ovih poremećaja.
[0003] Kao derivati tienopirimidina koji imaju gonadotropin oslobađajući hormon i njihove proizvodne metode, na primer, oni opisani u patentnom dokumentu 1 i 2 i ne-patentnom dokumentu 1 su poznati.
Spisak dokumenata
Patentni dokument
[0004]
Patentni dokument 1: WO 00/56739
Patentni dokument 2: WO 2004/067535
Ne-patentni dokument
[0005] Ne-patentni dokument 1: J. Med. Chem., 2011, tom54, strane 4998-5012
Rezime pronalaska
Problemi koje treba rešiti pronalaskom
[0006] Postoji potražnja za razvojem sigurne metode za proizvodnju derivata tienopirimidina ili njegove soli koja ima antagonističko dejstvo gonadotropin oslobađajućeg hormona sa visokim kvalitetom (npr., visokom čistoćom) u visokom prinosu.
Načini za rešavanje problema
[0007] Predmetni pronalazači su sproveli intenzivne studije u pokušaju da reše gore navedeni problem i pronašli su da, se upotrebom proizvodne metode predmetnog pronalaska, 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so sa visokim kvalitetom može sigurnije dobiti u visokom prinosu, što je rezultiralo završetkom predmetnog pronalaska.
[0008] Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na
[1] metodu proizvodnje 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli, koja obuhvata reagovanje 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli, 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli; gde 1,1’-karbonildiimidazol ili njegova so se koristi u količini od 1.6 do 2.5 ekvivalenata u odnosu na 6-(4- aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion ili njegovu so, i metoksiamin ili njegova so se koristi u količini od 1.0 do 1.5 ekvivalenata u odnosu na 1,1’-karbonildiimidazol ili njegovu so;
[2] metodu proizvodnje 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli, koja obuhvata reagovanje 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilne kiseline ili njene soli sa 3-amino-6-metoksipiridazinom ili njegovom soli u prisustvu anhidrida propilfosfonske kiseline i baze,
podvrgavanje dobijenog etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)- 5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamata ili njegove soli reakciji ciklizacije, podvrgavanje dobijenog 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli reakciji redukcije, i reagovanje dobijenog 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli, 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli;
[3] metodu proizvodnje 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli, koja obuhvata reagovanje etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata ili njegove soli sa N-bromosukcinimidom u prisustvu 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) i trifluorometilbenzena, reagovanje dobijenog etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata ili njegove soli sa dimetilaminom ili njegovom soli,
podvrgavanje dobijenog etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata hidrolizi, reagovanje dobijene 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilne kiseline ili njene soli sa 3-amino-6-metoksipiridazinom ili njegovom soli u prisustvu anhidrida propilfosfonske kiseline i baze,
podvrgavanje dobijenog etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)- 5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamata ili njegove soli reakciji ciklizacije, podvrgavanje dobijenog 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli reakciji redukcije, i reagovanje dobijenog 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli, 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli;
[4] jedinjenje predstavljeno formulom (II):
gde R<2>je nitro grupa ili amino grupa, ili njena so (u predmetnoj specifikaciji, takođe će se označavati kao jedinjenje (II)).
[0009] Takođe je stavljeno na uvid javnosti jedinjenje predstavljeno formulom (I):
gde R<1>je hidroksi grupa, C1-6alkoksi grupa ili C1-6alkoksi-piridazinilamino grupa,
ili njegova so (u predmetnoj specifikaciji, takođe će se označavati kao jedinjenje (I)).
Efekat pronalaska
[0010] Prema predmetnom pronalasku, 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so sa visokim kvalitetom može biti sigurnije proizvedena u visokom prinosu. Dodatno, kristal 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli sa visokim kvalitetom može biti lako i efikasno proizveden.
[0011] Jedinjenja(I) i (II) su korisna kao sirovine za dobijanje 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3- metoksiuree ili njene soli.
Kratak opis slika
[0012]
Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree.
Slika 2 prikazuje rendgenski difraktogram praha kristala 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree.
(Detaljan opis pronalaska)
[0013] Definicije pojmova korišćenih u predmetnom pronalasku su objašnjene detaljno u nastavku.
[0014] U predmetnoj specifikaciji, "C1-6alkoksi (grupa)" označava, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi ili slično. C1-6alkoksi grupa za R<1>je poželjno etoksi.
[0015] "C1-6alkoksi-piridazinilamino grupa" za R<1>označava piridazinilamino grupu supstituisanu sa 1 do 3 (poželjno 1) C1-6alkoksi grupe. "C1-6alkoksi-piridazinilamino grupa" za R1 je poželjno 6-C1-6alkoksi-3-piridazinilamino grupa, naročito poželjno 6-metoksi-3-piridazinilamino grupa.
[0016] "1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea" u predmetnoj specifikaciji je istovetna N-(4-(1-(2,6-difluorobenzil)-5-((dimetilamino)metil)-3-(6-metoksi-3-piridazinil)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-N’-metoksiurei opisanoj u patentnom dokumentu 2.
[0017] Sledeće, metoda proizvodnje predmetnog pronalaska je objašnjena.
[0018] U daljem tekstu, "sobna temperatura" obično označava 1-30°C.
[0019] U sledećim reakcijama, sirovine, proizvodni intermedijeri i ciljana jedinjenja mogu biti u obliku soli. Primeri takve soli i soli jedinjenja (I) i jedinjenja (II) obuhvataju so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, i so sa kiselom aminokiselinom. Poželjni primeri soli sa neorganskom kiselinom obuhvataju so sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom ili fosfornom kiselinom. Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom obuhvataju so sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinatnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom ili ptoluensulfonskom kiselinom. Poželjni primeri soli sa kiselom aminokiselinom obuhvataju so sa asparaginskom kiselinom ili glutaminskom kiselinom. Među njima, farmaceutski prihvatljive soli su poželjne.
[0020] Dobijeno jedinjenje u svakom koraku može se direktno koristiti za sledeću reakciju kao reakciona smeša ili sirovi proizvod, ili može se takođe izolovati prema uobičajenoj metodi iz reakcione smeše, i može se lako prečistiti u skladu sa separacionim postupcima (npr., rekristalizacijom, destilacijom, hromatografijom itd.). Kada je jedinjenje u reakcionoj shemi komercijalno dostupan proizvod, može se takođe koristiti direktno.
(Korak 1)
[0021]
[0022] Etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat ili njegova so (u daljem tekstu takođe će se označavati kao BNTC) može se proizvoditi reagovanjem etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata ili njegove soli (u daljem tekstu takođe će se označavati kao FNTC) sa N-bromosukcinimidom u prisustvu 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) i trifluorometilbenzena. Ova reakcija se takođe može izvesti u rastvaraču.
[0023] Količina N-bromosukcinimida koja će se koristiti je obično 1.0-1.5 ekvivalenata, poželjno 1.1-1.4 ekvivalenata, poželjnije 1.2-1.3 ekvivalenata, u odnosu na FNTC.
[0024] Količina 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) koja će se koristi je obično 0.01-0.2 ekvivalenata, poželjno 0.05-0.15 ekvivalenata, u odnosu na FNTC.
[0025] Količina trifluorometilbenzena koja će se koristi je obično 0.1-1.0 mL, poželjno 0.2-0.6 mL, po 1 mmol FNTC-a.
[0026] Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju etil acetat, ugljen tetrahlorid, dihlorometan, dihloroetan, hlorobenzen i acetonitril. Rastvarač je poželjno etil acetat. Dodatno, trifluorometilbenzen ili pomešani rastvarač od trifluorometilbenzena i estra (npr., etil acetata itd.) može se koristiti kao rastvarač. U slučaju pomešanog rastvarača, odnos (zapreminski odnos) trifluorometilbenzen:estar (npr., etil acetat itd.) u pomešanom rastvaraču je poželjno 1:0-1:50, poželjnije 1:3-1:30.
[0027] Reakciona temperatura je obično 50-80°C, poželjno 60-80°C, poželjnije 65-75°C.
[0028] Vreme reakcije je obično 0.1-5 h, poželjno 0.5-1 h.
[0029] U ovom koraku, upotrebom, kao radikalskog inicijatora, 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) koji ima nižu toksičnost nego 2,2’-azobisizobutironitril, reakcija bromovanja može se sigurno izvesti u poređenju sa reakcijom opisanom u patentnom dokumentu 1 ili ne-patentnom dokumentu 1. Dodatno, upotrebom, kao rastvarača, trifluorometilbenzena i estra (npr., etil acetata itd.) koji imaju nižu toksičnost, reakcija bromovanja se može brzo izvesti u poređenju sa reakcijom opisanom u patentnom dokumentu 1 ili ne-patentnom dokumentu 1, i prema tome, proizvodnja nečistoća može se suzbiti.
[0030] U drugom tehničkom rešenju, reakcija se može takođe izvesti u odsustvu trifluorometilbenzena. Čak i kada se izvodi u odsustvu trifluorometilbenzena, i BNTC se može proizvesti prema metodi opisanoj iznad ili metodi analognoj toj.
[0031] FNTC može se proizvesti prema metodi opisanoj u patentnom dokumentu 1 ili metodi analognoj toj.
(Korak 2)
[0032]
[0033] Etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat ili njegova so (u daljem tekstu takođe će se označavati kao ANTC) mogu se proizvesti reagovanjem BNTC-a sa dimetilaminom ili njenom soli. Ova reakcija može se takođe izvesti u rastvaraču. ANTC je jedinjenje (I) u kojem R<1>je etoksi.
[0034] Količina dimetilamina ili njene soli (poželjno dimetilamin hidrohlorida) koja se koristi je obično 1.0-3.0 ekvivalenta, poželjno 1.2-1.8 ekvivalenata, u odnosu na BNTC.
[0035] Baza se može koristiti za poželjan napredak reakcije. Primeri baze obuhvataju trietilamin i diizopropiletilamin. Količina baze koja se koristi je obično 1.0-5.0 ekvivalenata, poželjno 2.0-3.0 ekvivalenta, u odnosu na BNTC.
[0036] Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMAc) i tetrahidrofuran. Rastvarač je poželjno DMF. Količina rastvarača koja će se koristiti je obično 0.5-10 mL, poželjno 2.0-4.0 mL, po 1 mmol BNTC-a.
[0037] Reakciona temperatura je obično 0-30°C, poželjno 10-20°C.
[0038] Vreme reakcije je obično 0.5-24 h, poželjno 1-2 h.
[0039] Jedinjenje (I) gde R<1>je C1-6alkoksi grupa može se proizvesti u skladu sa metodom opisanom u koraku 2 ili metodom analognoj toj.
(Korak 3)
[0040]
[0041] 2-[(2,6-Difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilna kiselina ili njena so (u daljem tekstu takođe se označava kao NTCA) može se proizvesti podvrgavanjem ANTC-a hidrolizi. Reakcija se takođe može izvesti u rastvaraču. ANTC je jedinjenje (I) gde R<1>je etoksi. NTCA je jedinjenje (I) gde R<1>je hidroksi grupa.
[0042] Hidroliza se izvodi korišćenjem baze. Baza nije naročito ograničena, i baza poznata per se može se koristiti. Primeri baze obuhvataju kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, litijum hidroksid. Među njima, kalijum hidroksid je poželjan. Količina baze koja se koristi je obično 1-2 ekvivalenta, poželjno 1.2-1.8 ekvivalenata, u odnosu na ANTC.
[0043] Hidroliza se obično izvodi u vodi rastvorljivom organskom rastvaraču. U vodi rastvorljiv organski rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju etanol, metanol i tetrahidrofuran. Količina rastvarača koja se koristi je obično 1-10 mL, poželjno 4-6 mL, po 1 mmol ANTC-a.
[0044] Reakciona temperatura je obično 0-80°C, poželjno 55-65°C.
[0045] Vreme reakcije je obično 1-24 h, poželjno 3-6 h.
[0046] Jedinjenje (I) gde R<1>je C1-6alkoksi grupa može se proizvesti prema metodi opisanoj u koraku 2 ili metodi analognoj toj.
(Korak 4)
[0047]
[0048] Etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat ili njegova so (u daljem tekstu takođe se označava kao NNTC) može se proizvesti reagovanjem NTCA-a sa 3-amino-6-metoksipiridazinom ili njegovom soli (poželjno 3-amino-6-metoksipiridazin hidrohloridom) u prisustvu anhidrida propilfosfonske kiseline i baze. Ova reakcija može se izvesti u rastvaraču.
[0049] NTCA je jedinjenje (I) gde R<1>je hidroksi grupa. NNTC je jedinjenje (I) gde R<1>je 6-metoksi-3-piridazinilamino grupa.
[0050] Količina 3-amino-6-metoksipiridazina ili njegove soli koja se koristi je obično 1.0-3.0 ekvivalenta, poželjno 1.1-1.5 ekvivalenata, u odnosu na NTCA.
[0051] Količina anhidrida propilfosfonske kiseline koja se koristi je obično 1.0-3.0 ekvivalenta, poželjno 1.1-1.5 ekvivalenata, u odnosu na NTCA.
[0052] Primeri baze obuhvataju diizopropiletilamin i trietilamin. Količina baze koja se koristi je obično 1-4 ekvivalenta, poželjno 2-3 ekvivalenta, u odnosu na NTCA.
[0053] Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju dimetilacetamid (DMAc), dimetilformamid, dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, acetonitril i etil acetat. Količina rastvarača koja se koristi je obično 1-10 mL, poželjno 2-4 mL, po 1 mmol NTCA-a.
[0054] Reakciona temperatura je obično 0-80°C, poželjno 50-60°C.
[0055] Vreme reakcije je obično 1-24 h, poželjno 1-3 h.
[0056] Jedinjenje (I) gde R<1>je C1-6alkoksi-piridazinil grupa može se proizvesti prema metodi opisanoj u koraku 4 ili metodi analognoj toj.
[0057] 3-Amino-6-metoksipiridazin ili njegova so (u daljem tekstu takođe se označava kao AMP) može se koristiti komercijalno dostupan proizvod, ili se takođe može proizvesti, na primer, prema sledećoj metodi.
(Korak 4’)
[0059] AMP se može proizvesti reagovanjem 3-amino-6-hloropiridazina (u daljem tekstu takođe se označava kao ACP) sa natrijum metoksidom. Ova reakcija se može takođe izvesti u rastvaraču.
[0060] Količina natrijum metoksida koja se koristi je obično 1.0-2.5 ekvivalenata, poželjno 1.1-1.5 ekvivalenata, u odnosu na ACP.
[0061] Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju metanol, etanol i toluen. Količina rastvarač koja se koristi je obično 0.1-10 mL, poželjno 0.5-1 mL, po 1 mmol ACP-a.
[0062] Reakcija se takođe može izvesti pod visokim pritiskom. Unutrašnji pritisak reakcione posude je obično 0.6-0.9 MPa, poželjno 0.65-0.75 MPa.
[0063] Reakciona temperatura je obično 110-140°C, poželjno 120-135°C.
[0064] Vreme reakcije je obično 6-24 h, poželjno 7-9 h.
(Korak 5)
[0065]
[0066] 1-(2,6-Difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion ili njegova so (u daljem tekstu takođe se označava kao NNTP) može se proizvesti podvrgavanjem NNTC-a reakciji ciklizacije. Ova reakcija se izvodi u rastvaraču. NNTC je jedinjenje (I) gde R<1>je 6-metoksi-3-piridazinilamino grupa. NNTP je jedinjenje (II) gde R<2>je nitro grupa.
[0067] Reakcija ciklizacije se može izvesti u prisustvu baze. Baze nije obično ograničena, i baza poznata per se može biti primenjena. Primeri iste obuhvataju natrijum metoksid, natrijum etoksid. Količina baze koja se koristi je obično 0.01-2, poželjno 0.02-0.1 ekvivalenata, u odnosu na NNTC.
[0068] U drugom tehničkom rešenju, količina baze koja se koristi je obično 0.05-2 ekvivalenta, poželjno 0.1-1.0 ekvivalent, u odnosu na NNTC.
[0069] Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju metanol, etanol, tetrahidrofuran, acetonitril, i smešu navedenih rastvarača. Količina rastvarača koja se koristi je obično 2-30 mL, poželjno 3-5 mL, po 1 mmol NNTC-a.
[0070] U drugom tehničkom rešenje, količina rastvarača koja se koristi je obično 5-30 mL, poželjno 10-20 mL, po1 mmol NNTC-a.
[0071] Reakciona temperatura je obično 0-80°C, poželjno 20-65°C.
[0072] Vreme reakcije je obično 0.5-24 h, poželjno 1-2 h.
(Korak 6)
[0073]
[0074] 6-(4-Aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion ili njegova so (u daljem tekstu takođe se označava kao NATP) može se proizvesti podvrgavanjem NNTP-a reakciji redukcije. NATP je jedinjenje (II) gde R<2>je amino grupa. NNTP je jedinjenje (II) gde R<2>je nitro grupa.
[0075] Reakcija redukcije može se izvesti u prisustvu katalizatora. Katalizator nije naročito ograničen sve dok se može koristiti za katalitičku redukciju. Primeri istog obuhvataju paladijum na ugljeniku, paladijum hidroksid na ugljeniku, platinu na ugljeniku. Količina katalizatora koja se koristi je obično 0.01-0.2 g, poželjno 0.05-0.2 g, po 1 g NNTP-a.
[0076] Kiselina se može dodati u reakcioni sistem za poželjan napredak reakcije. Poželjni primeri kiseline obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, hlorovodonik/metanol rastvor, mravlju kiselinu i sirćetnu kiselinu.
[0077] U slučaju katalitičke redukcije, pritisak vodonika je obično 0.05-0.4 MPa, poželjno 0.1-0.3 MPa.
[0078] Reakcija redukcije se takođe može izvesti u rastvaraču. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju metanol, etanol i tetrahidrofuran. Količina rastvarača koja se koristi je obično 1-10 mL, poželjno 4-6 mL, po1 mmol NNTP-a.
[0079] Reakcionoj temperatura je obično 10-40°C, poželjno 20-30°C.
[0080] Vreme reakcije je obično 1-24 h, poželjno 3-5 h.
(Korak 7)
[0081]
[0082] 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so se može proizvesti reagovanjem NATP-a sa 1,1’- karbonildiimidazolom ili njegovom soli i metoksiaminom ili njegovom soli. NATP je jedinjenje (II) gde R<2>je amino grupa.
[0083] Količina 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli koja se koristi je 1.6-2.5 ekvivalenata, poželjno 1.6-1.8 ekvivalenata, u odnosu na NATP.
[0084] Količina metoksiamina ili njegove soli (poželjno metoksiamin hidrohlorida) koja se koristi je 1.0-1.5 ekvivalenata u odnosu na 1,1’-karbonildiimidazol ili njegovu so. Donja granica je poželjno 1.05 ekvivalenata, poželjnije 1.1 ekvivalenata, u odnosu na 1,1’-karbonildiimidazol ili njegovu so. Poželjni opseg istih je 1.1-1.5 ekvivalenata, u odnosu na 1,1’-karbonildiimidazol ili njegovu so.
[0085] Upotrebom 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli u količini gore pomenute donje granice ili više, proizvodnja i ostatak relevantne supstance mogu biti potisnuti, i prema tome, 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so sa većom čistoćom može se dobiti u većem prinosu.
[0086] Dodatno, upotrebom 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli u količini gore navedene gornje granice ili manje, reakcija može biti ekonomično izvedena.
[0087] Baza se može koristiti za poželjan napredak reakcije. Baza nije posebno ograničena, i baza poznata per se može koristiti. Primeri iste obuhvataju trietilamin i diizopropiletilamin. Količina baze koja se koristi je obično 0.5-3.0 ekvivalenta, poželjno 0.8-0.9 ekvivalenata, u odnosu na NATP.
[0088] Reakcija se može izvesti u rastvaraču. Rastvarač nije posebno ograničen sve dok se reakcija odvija. Primeri istog obuhvataju acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid i dihlorometan.
[0089] Količina rastvarača koja se koristi je obično 1-10 mL, poželjno 2-3 mL, po 1 mmol NATP-a.
[0090] Reakciona temperatura je obično 20-60°C, poželjno 45-55°C.
[0091] Vreme reakcije je obično 1-24 h, poželjno 1-2 h.
(Korak 8)
(Prečišćavanje 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli) (Korak 8-1)
(Proizvodnja kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli)
[0092] Kristal tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli može se proizvesti rekristalizacijom 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli iz tetrahidrofurana.
[0093] Alternativno, gore pomenuti kristal tetrahidrofuranskog solvata može se takođe proizvesti dodavanjem tetrahidrofurana reakcionoj smeši nakon završetka koraka 7.
[0094] Količina tetrahidrofurana koja se koristi je obično 1-20 mL, poželjno 2-10 mL, po 1 g 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli.
[0095] Rastvor ili suspenzija koriščena za proizvodnju kristala tetrahidrofuranskog solvata (u daljem tekstu takođe se označava kao kristalizacija) se meša obično na 20-80°C, poželjno na 40-80°C, poželjnije na 30-50°C.
[0096] U drugom tehničkom rešenju, rastvor korišćen za proizvodnju kristala tetrahidrofuranskog solvata (u daljem tekstu takođe se označava kao kristalizacija) se meša obično na 40-80°C, poželjno na 55-65°C.
[0097] Rastvor ili suspenzija korišćena za kristalizaciju može da sadrži vodu, i sadržaj vode je uglavnom veći od 0 % i 50 % ili manji, poželjno 4-6%, u odnosu na sirove kristale.
[0098] Vreme kristalizacije je obično 1-24 h, poželjno 1-2 h.
[0099] Sušenjem dobijenih kristala prema metodi poznatoj per se, kristal tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli se može dobiti. Sušenje se može izvesti pod sniženim pritiskom ili u vazduhu. Temperatura sušenja je poželjno 70°C ili manja, poželjnije 40-60°C.
(Korak 8-2)
(Proizvodnja kristala 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli)
[0100] Kristal 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli može se proizvesti rekristalizacijom kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli upotrebom alkil alkohola i jednog rastvarača odabranog iz grupe koja se sastoji od dimetilsulfoksida, dimetilformamida i dimetilacetamida. Ispiranjem dobijenog kristala sa rastvaračem kao što je tetrahidrofuran, kristal sa većom čistoćom može se proizvesti.
[0101] Količina dimetilsulfoksida, dimetilformamida ili dimetilacetamida koja se koristi je obično 1-5 mL, poželjno 2-3 mL, po 1 g kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli.
[0102] Primeri alkil alkohola obuhvatju C1-6alkil alkohol (npr., etanol, metanol i izopropil alkohol). Alkil alkohol je poželjno etanol.
[0103] Količina alkil alkohola koja se koristi je obično 13-18 mL, poželjno 14-16 mL, po 1 g kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli.
[0104] U drugom tehničkom rešenju, količina alkil alkohola koja se koristi je obično 15-20 mL, poželjno 16-18 mL, po 1 g kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli.
[0105] Primeri kombinacije alkil alkohola i jednog rastvarača odabranog od grupe koja se sastoji od dimetilsulfoksida, dimetilformamida i dimetilacetamida obuhvataju kombinaciju dimetilsulfoksida i etanola, kombinaciju dimetilformamida i etanola, i kombinaciju dimetilacetamida i etanola. Kombinacija je poželjno dimetilsulfoksid i etanol.
[0106] Kristalizacioni rastvor ili suspenzija koji se podvrgavaju rekristalizaciji se obično mešaju na 10-50°C, poželjno na 15-40°C.
[0107] U drugom tehničkom rešenju, kristalizacioni rastvor se meša obično na 20-50°C, poželjno na 30-40°C.
[0108] Vreme kristalizacije je obično 1-72 h, poželjno 24-72 h.
[0109] U drugom tehničkom rešenju, vreme kristalizacije je obično 1-64 h, poželjno 12-24 h.
[0110] Sušenjem dobijenih kristala prema metodi poznatoj per se, kristal 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli može se dobiti. Sušenje se može izvesti pod sniženim pritiskom ili u vazduhu. Temperatura sušenja je poželjno 70°C ili niža, poželjnije 40-60°C.
[0111] Proizvodnjom kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli od 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli, i potom rekristalizacijom dobijenog kristala tetrahidrofuranskog solvata korišćenjem gore pomenutog posebnog rastvarača, sadržaji relevantnih supstanci 1-3 opisanih u ispod navedenim primerima mogu biti smanjeni, i stoga, 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so sa većom čistoćom može se dobiti.
[0112] So 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree nije naročito ograničena sve dok je prihvatljiva kao lek. Primeri iste obuhvataju soli sa neorganskom kiselinom (npr., hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom itd.), i soli sa organskom kiselinom (npr., mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom itd.).
[0113] 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so je korisna za profilaksu ili lečenje bolesti izazvanih gonadotropin oslobađajućim hormonom (npr., endometrioza, fibroid materice i kancer prostate), i može se primeniti za profilaksu ili lečenje gore pomenutih bolesti prema metodi opisanoj u WO 00/56739.
Primeri
[0114] Predmetni pronalazak je objašnjen detaljno u primerima koji slede pozivajući se na referentne primere, primere i eksperimentalne primere. U sledećim primerima, "sobna temperatura" obično označava oko 10°C do oko 35°C. Odnosi naznačeni za rastvarače dobijene mešanjem su zapreminski odnosi mešanja, ukoliko nije drugačije naznačeno. % označava m%, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0115] U sledećim primerima, spektar protonske nuklearne magnetne rezonance (1H NMR) je meren pomoću Varian Mercury-300 tipa aparata za nuklearnu magnetnu rezonancu (300 MHz) korišćenjem tetrametilsilana kao internog standarda.
Kao obrasci razdvajanja, singlet, dublet, triplet i multiplet su skraćeni kao s, d, t i m, redom. Rezultati elementarne analize su bili unutar ±0.4% od izračunate vrednosti. Rendgenski snimak praha je meren pomoću D8 ADVANCE (Bruker AXS). Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) je merena pod uslovom opisanim u svakom referentnom primeru i primeru.
Referentni primer 1 (proizvodnja 3-amino-6-metoksipiridazin hidrohlorida)
[0116] Metanol (400 mL), 3-amino-6-hloropiridazin (64.0 g, 0.494 mol) i 28% natrijum metoksid metanolni rastvor (114.5 g, 0.593 mol, 1.2 ekv) su stavljeni u reaktor visokog pritiska, i smeša je reagovala na unutrašnjoj temperaturi od 130°C tokom 8 h (unutrašnji pritisak: oko 0.7 MPa). Reakciona smeša je ohlađena, konc. hlorovodonična kiselina (12.8 mL) je dodata u kapima tome na temperaturi koja ne prelazi 40°C, i smeša je mešana tokom 20 min. Zatim, 25% vodeni rastvor amonijaka (14.9 mL) je dodat u kapima tome na temperaturi koja ne prelazi 40°C. Reakciona smeša je koncentrovana do oko 150 mL pod sniženim pritiskom, i izopropil alkohol (350 mL) je dodat tome. Ponovo, smeša je koncentrovana do oko 150 mL pod sniženim pritiskom, izopropil alkohol (350 mL) je dodat tome, i smeša je mešana tokom 30 min. Istaložena so je isfiltrirana, i u filtrat je dodata u kapima u kapima konc. hlorovodonična kiselina (38.2 mL) na temperaturi koja ne prelazi 40°C. Smeša je koncentrovana do oko 200 mL pod sniženim pritiskom, i izopropil alkohol (300 mL) je dodat tome. Ponovo, smeša je koncentrovana do oko 200 mL pod sniženim pritiskom, izopropil alkohol (300 mL) je dodat tome, i smeša je mešana tokom 30 min. Istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa izopropil alkoholom (50 mL), i osušeni na 50°C pod sniženim pritiskom dok masa nije postala konstantna da bi se dobio kristal 3-amino-6-metoksipiridazin hidrohlorida (66.9 g, prinos: 83.8%, procenat HPLC površine: 100%).
<HPLC uslov>
[0117] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC-Pack ODS-A A-302, 4.6mm i.d.3150
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=8/2 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: 3-amino-6-metoksipiridazin (1.9 min), 3-amino-6-hloropiridazin (2.6 min) Referentni primer 2 (proizvodnja etil 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata)
[0118] Toluen (200 mL), 4-nitrofenilsirćetna kiselina (100.0 g, 0.552 mol) i N,N’-dimetilformamid (0.42 mL) su zagrejani uz mešanje, i tionil hlorid (78.8 g, 0.662 mol, 1.2 ekv) je dodat u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 45±5°C. Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 45±5°C tokom 1h, i koncentrovana do oko 238 mL pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli hloridni rastvor. Odvojeno, toluen (500 mL), magnezijum dietoksid (75.8 g, 0.662 mol, 1.2 ekv) i dietil malonat (106.1 g, 0.662 mol, 1.2 ekv) su mešani na unutrašnjoj temperaturi od 65±5°C tokom 0.5 h, i smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 40°C ili manje. U rastvor je dodata u kapima ukupna količina prethodno pripremljenog kiselog hloridnog rastvora na unutrašnjoj temperature od 35±5°C, smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 0.5 h, i ohlađena do unutrašnje temperature od 30°C ili manje, i 2N hlorovodonična kiselina (413 g) je dodata u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C. Smeša je ostavljena da odstoji, i organski sloj je odvojen, ispran sa 10% slanim rastvorom (400 g), i koncentrovan do oko 250 mL pod sniženim pritiskom. Ostatku su dodati sirćetna kiselina (176.0 g), voda (112 mL) i konc. sumporna kiselina (39.0 g), i smeša je zagrevana sa refluksom tokom 4 h dok isparavaju isparljive materije. Smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 15±5°C, etil acetat (450 mL) je dodat tome, i pH smeše je podešena na 7.0 sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida na unutrašnjoj temperaturi od 10-30°C. Smeša je ostavljena da odstoji, i organski sloj je odvojen, ispran sa 10% slanim rastvorom (100 mL), i koncentrovan do oko 150 mL pod sniženim pritiskom. U ostatak su dodati etanol (240 mL), etil cijanoacetat (68.7 g, 0.607 mol, 1.1 ekv) i sumpor (19.5 g, 0.607 mol, 1.1 ekv), i zatim n-butilamin (20.2 g, 0.276 mol, 0.5 ekv) je dodat u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 20-45°C. Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 45±5°C tokom 2 h, ohlađena do unutrašnje temperature od 25±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa etanolom (200 mL), i osušeni pod sniženim pritiskom na 50°C ili manje da se dobije etil 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (134.9 g, prinos: 79.8%, procenat HPLC površine: 99.2%) kao crveni kristali.
<HPLC uslov>
[0119] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 45 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (5.9 min) Referentni primer 3 (proizvodnja etil 2-etoksikarbonilamino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata)
[0120] Etil 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (130.0 g, 0.424 mol) je suspendovan u toluenu (390 mL), etil hloroformat (92.1 g, 0.849 mol, 2.0 ekv) je dodat u kapima tome uz zagrevanje sa refluksom, i smeša je mešana tokom 2 h uz zagrevanje sa refluksom. Smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 55±5°C, etanol (1170 mL) je dodat u kapima tome na istoj temperaturi, i smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 5±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa etanolom (260 mL), i osušeni na 45°C pod sniženim pritiskom da se dobije etil 2-etoksikarbonilamino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (154.2 g, prinos: 96.1%, procenat HPLC površine: 99.9%) kao žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0121] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 45 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil 2-amino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (5.9 min), etil 2-etoksikarbonilamino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (16.5 min)
Referentni primer 4 (proizvodnja etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat)
[0122] Etil 2-etoksikarbonilamino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (150.0 g, 0.396 mol) je suspendovan u N,N’-dimetilacetamidu (450 mL), i kalijum karbonat (60.3 g, 0.436 mol, 1.1 ekv) i 35% 2,6-difluorobenzil bromid/acetonitril rastvor (257.9 g, 0.436 mol, 1.1 ekv) su dodati tome. Smeša je zagrejana uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 85±5°C tokom 2 h, i ohlađena na unutrašnju temperaturu od 55±5°C, i etil acetat (1200 mL) i voda (750 mL) su dodati tome. Smeša je ostavljena da odstoji, i organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (750 mL), i koncentrovan do oko 420 mL pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat heptan (945 mL), i smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 45±5°C tokom 1 h, i zatim na unutrašnjoj temperaturi od 5±5°C tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa smešom etil acetat/heptan (1/3, 300 mL) od 5±5°C, i sušeni na 45±5°C pod sniženim pritiskom da se dobije etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (190.7 g, prinos: 95.5%, procenat HPLC površine: 99.9%) kao bledo žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0123] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (10.7 min), etil 2-etoksikarbonilamino-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (16.4 min)
Primer 1 (proizvodnja etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata)
[0124] Etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (1100.0 g, 2.180 mol) je suspendovan u rastvaraču dobijenim mešanjem etil acetata (8.8 L) i trifluorometilbenzena (880 mL), N-bromosukcinimid (NBS, 485.1 g, 2.725 mol, 1.25 ekv) i 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitril) (V-65, 54.2 g, 0.218 mol, 0.1 ekv) su dodati tome. Reakciona smeša je zagrevana uz mešanje na 65-75°C tokom 40 min. Reakciona smeša je ohlađena do 25±5°C, i isprana dvaput sa vodom iz gradskog vodovoda (4.3 L). Sloj etil acetata je koncentrovan do oko 4 L pod sniženim pritiskom. Etanol (3 L) je dodat tome, i smeša je koncentrovana do oko 4 L pod sniženim pritiskom. Ponovo, etanol (3 L) je dodat tome, i smeša je koncentrovana do oko 4 L pod sniženim pritiskom. Heptan (1.76 L) je dodat tome, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 30 min. Ponovo, heptan (1.32 L) je dodat tome, i smeša je mešana na 5±5°C tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa smešom etanol/heptan (1/2, 1.76 L), i osušeni na 45±5°C pod sniženim pritiskom da se dobije etil 4- bromometil-2-[(2,6difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (1171 g, prinos: 92.1%, procenat HPLC površine: 92.9%) kao blago žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0125] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (11.0 min), etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (12.3 min)
Primer 2 (proizvodnja etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata)
[0126] Dimetilamin hidrohlorid (2.10 g, 25.71 mmol, 1.5 ekv) je suspendovan u N,N’-dimetilformamidu (DMF, 55 mL), trietilamin (4.51 g, 44.57 mmol, 2.6 ekv) je dodat tome, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 30 min. Smeša je ohlađena na 5±5°C, i etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (10 g, 17.14 mmol) je dodat tome, i posuda koja je korišćena za jedinjenje je isprana sa DMF-om (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 15±5°C tokom 1 h. Etanol (20 mL) je dodat tome na 20±10°C, i smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 40±5°C. Voda iz gradskog vodovoda (25 mL) je dodata tome na unutrašnjoj temperaturi od 40±5°C, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1h, i zatim na 25±5°C tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa smešom etanol/voda iz gradskog vodovoda (4/1, 15 mL), i osušeni na 50±5°C pod sniženim pritiskom da se dobije etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (8.41 g, prinos: 89.6%, procenat HPLC površine: 99.6%) kao žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0127] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (2.3 min), etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3- karboksilat (13.1 min)
<1>H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.30 (3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz).
Primer 3 (proizvodnja 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilne kiseline)
[0128] Etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (8.0 g, 14.61 mmol) je suspendovan u rastvaraču dobijenim mešanjem etanola (72 mL) i vode iz gradskog vodovoda (20.8 mL), 48% vodeni rastvor kalijum hidroksida (2.56 g, 21.92 mmol, 1.5 ekv) je dodat tome, i smeša je mešana na 60±5°C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do 25±5°C, i pH smeše je podešen na 6.0-7.0 sa 6N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je koncentrovana do oko 28 mL pri 50°C ili manje pod sniženim pritiskom, i etanol (4 mL) i etil acetat (4 mL) su dodati tome na unutrašnjoj temperaturi od 40±5°C. Zatim, voda iz gradskog vodovoda (48 mL) je dodata tome na istoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 25±5°C, i mešana na istoj temperatura tokom 3 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sukcesivno sa smešom etanol/voda iz gradskog vodovoda (1/9, 24 mL) i hladnim etil acetatom (24 mL), i osušeni na 45±5°C pod sniženim pritiskom da se dobije 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilna kiselina (6.82 g, prinos: 89.9%, procenat HPLC površine: 98.7%) kao žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0129] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=6/4 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilna kiselina (8.4 min), etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (14.8 min)<1>H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.40 (3H, m), 2.37 (6H, s), 3.72 (2H, s), 4.10-4.35 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.15-7.30 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz).
Primer 4 (proizvodnja etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)- 5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamata)
[0130] Pod atmosferom azota, 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilna kiselina (6.5 g, 12.51 mmol) i 3-amino-6-metoksipiridazin hidrohlorid (2.43 g, 15.01 mmol, 1.2 ekv) su dodati u N,N’-dimetilacetamid (DMAc, 29.25 mL), a onda etildiizopropilamin (4.03 g, 31.28 mmol, 2.5 ekv) je dodat tome na 25±15°C. Smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 55±5°C, i mešana tokom 30 min. 50.5% etil acetatnog rastvora anhidrida propilfosfonske kiseline (T3P) (9.55 g, 15.01 mmol, 1.2 ekv) je dodato u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 60°C ili manje, i posuda korišćena za reagens je isprana sa DMAc-om (3.25 mL). Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 55±5°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do 25±5°C, i voda iz gradskog vodovoda (48.75 mL) je dodata u kapima tome na istoj temperaturi. Zatim, 8N vodeni rastvor natrijum hidroksida je dodat tome na 25±5°C uz snažno mešanje, i pH smeše je podešen na 7.5-8.5, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 30 min. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa metanolom (26 mL), i osušeni na 40±5°C pod sniženim pritiskom sve dok masa nije postala konstantna da se dobije etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat (7.61 g, prinos: 97.0%, procenat HPLC površine: 98.5%) kao žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0131] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.02M KH2PO4/CH3CN=4/6 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 40 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: 3-amino-6-metoksipiridazin (1.7 min), 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilna kiselina (2.5 min), etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat (15.0 min)
<1>H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-1.40 (3H, m), 2.20 (6H, s), 3.51 (2H, s), 4.10 (3H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 9.5 Hz).
Primer 5 (proizvodnja 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorida)
[0132] Etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat (7.5 g, 11.97 mmol), metanol (187.5 mL, 25 v/m), tetrahidrofuran (12.75 mL, 1.7 v/m) i 28% metanolni rastvor natrijum metoksida (0.46 g, 2.39 mmol, 0.2 ekv) su mešani na 60±5°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena na 25±5°C, konc. hlorovodonična kiselina (2.87 g, 28.73 mmol, 2.4 ekv) je dodata u kapima tome, i smeša je mešana tokom 20 min. Izopropil alkohol (75 mL) je dodat tome, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 20 min, i onda na 5±5°C tokom 40 min. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa hladnom smešom metanol/izopropil alkohol (1/1, 22.5 mL), i osušeni na unutrašnjoj temperaturi od 60°C ili manje (spoljna temperatura 55± 5°C) pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid (7.24 g, prinos: 98.0%, procenat HPLC površine: 99.9%) kao žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0133] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.02M KH2PO4/CH3CN=4/6 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 40 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat (15.0 min), 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)- 6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (2.5 min)
<1>H-NMR(CDCl3) δ: 2.20 (6H, s), 3.72 (2H, s), 4.19 (3H, s), 5.38 (2H, brs), 6.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.8 Hz).
Primer 6 (proizvodnja 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (u predmetnoj specifikaciji, takođe se označava kao RS-2 (relevantna supstanca 2))
[0134] U 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid (80.0 g, 129.66 mmol) su dodati metanol (640 mL) i konc. hlorovodonična kiselina (10.8 g, 103.68 mmol, 0.8 ekv). 10% Pd-C NX tip (8.0 g, koji sadrži 50% vode) je dodat tome pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 4 h pod pritiskom vodonika od 0.2±0.1 MPa. pH smeše je podešena na 6.5±0.5 sa trietilaminom na 25±5°C. Aktivni ugalj (Shirasagi A, 4.0 g) je dodat tome, i smeša je mešana tokom 20-60 min. Aktivni ugalj i katalizator su uklonjeni filtriranjem, i isprani sa metanolom (160 mL). Filtrat je zagrejan do 40±5°C, pH smeše je podešena na 8.0-8.5 sa trietilaminom. Smeša je ostavljena da sazri uz mešanje na 40±5°C tokom oko 30 min, ohlađena na 5±5°C, i ostavljena da sazri uz mešanje tokom oko 2 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa metanolom (160 mL), i osušeni na 45±5°C pod sniženim pritiskom sve dok masa nije postala konstantna da se dobije skoro beo kristal 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (60.06 g, prinos: 84.1%, procenat HPLC površine: 99%).
<HPLC uslov>
[0135] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4(pH7.0 pomoću 10% KOH)/CH3CN=55/45 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (4.0 min), 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (16 min)
<1>H-NMR(CDCl3) δ: 2.09 (6H, s), 3.40-3.70 (2H, br), 3.78 (2H, s), 4.14 (3H, s), 5.31 (2H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Primer 7 (proizvodnja kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree)
[0136] Acetonitril (30 mL) i 1,1’-karbonildiimidazol (CDI, 5.01 g, 30.90 mmol, 1.7 ekv) su stavljeni u reaktor, i smeša je mešana. Trietilamin (1.56 g, 15.42 mmol, 0.85 ekv) je dodat tome uz mešanje, i ohlađen do unutrašnje temperature od 10±5°C. Metoksiamin hidrohlorid (2.90 g, 34.72 mmol, 1.91 ekv) je dodat tome u nekoliko porcija uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 30°C ili manje, i posuda koja je korišćena za reagens je isprana sa acetonitrilom (5 mL). Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C, i posle potvrđivanja rastvaranja smeše, rastvor je mešan tokom dodatnih 10 min ili više. Zatim, 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (10.00 g, 18.16 mmol) je dodat tome uz mešanje, i posuda koja je korišćena za reagens je isprana sa acetonitrilom (5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do unutrašnje temperatura od 50±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom 2 h da se dobije reakciona smeša (u daljem tekstu označena kao reakciona smeša A). Trietilamin (2.35 g, 23.22 mmol, 1.28 ekv) je dodat tome uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 50±5°C. Voda iz gradskog vodovoda (40 mL) je dodata u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 40-55°C, smeša je mešana tokom 1 h, i voda iz gradskog vodovoda (100 mL) je ponovo dodata u kapima tome na unutrašnjoj temperature od 40-55°C. Smeša je ostavljena da sazri uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C tokom 1 h ili više. Kristali su sakupljeni filtracijom, i isprani rastvaračem dobijenim mešanjem vode iz gradskog vodovoda (16 mL) i acetonitrila (4 mL) da se dobiju vlažni kristali. U vlažne kristale je dodat tetrahidrofuran (50 mL), i smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 60±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom oko 1 h. Smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 5±5°C, i ostavljena da sazri uz mešanje na istoj temperatura tokom oko 2 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa tetrahidrofuranom (10 mL), i osušeni na spoljnoj temperaturi 50± 10°C pod sniženim pritiskom da se dobije kristal tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (11.49 g, prinos 90.9%).
<1>H-NMR(CDCl3) δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.13 (6H, s), 3.60-3.80 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.18 (3H, s), 5.35 (2H, brs), 6.92 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.60 (7H, m), 7.65 (1H, s).
Analitički izračunato za C33H35F2N7O6S: C, 56.97; H, 5.07; N, 14.09.
Nađeno: C, 56.81; H, 5.17; N, 13.92.
[0137] Rengenski difraktogram praha gore pomenutog kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree je prikazan na slici 1.
<uslov merenja za rendgensku difrakciju praha >
[0138] napon cevi: 40 kV
struja cevi: 40 mA
vreme gejta: 0.2 sek/koraku
širina koraka: 0.02°
polje skeniranja: 2θ=3-40°
[0139] Dodatno, karakteristični pikovi rendgenskog difraktograma praha su prikazani u tabeli 1.
Tabela 1
Primer 8 (proizvodnja kristala 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree)
[0140] Dimetilsulfoksid (DMSO, 20 mL) i kristal tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3- metoksiuree (8.93 g) su stavljeni u reaktor, i smeša je rastvorena zagrevanjem do unutrašnje temperature od 35 ±5°C. Posle potvrđivanja rastvaranja smeše, etanol (20 mL) je dodat tome na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C. Smeša je filtrirana kroz filter za uklanjanje prašine, i isprana sa etanolom (8 mL). Filtratu je dodat etanol (112 mL) na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C, i smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C tokom 1 h ili više, ohlađena do unutrašnje temperature od 25±5°C, i ponovo mešana na istoj temperaturi tokom 12 h ili više. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani etanolom (16 mL), i osušeni na spoljnoj temperaturi 50±10°C pod sniženim pritiskom da se dobije 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (7.33 g, prinos 91.6%) kao beli kristali.
[0141] Rendgenski difraktogram praha gore navedenog belog kristala je prikazan na slici 2. <uslov merenja za rengensku difrakciju praha >
[0142] napon cevi: 40 kV
struja cevi: 40 mA
vreme gејtа: 0.2 sek/koraku
širina koraka: 0.02°
polje skeniranja: 2θ=3-40°
[0143] Dodatno, karakteristični pikovi rengenskog difraktograma praha su prikazani u tabeli 2.
Tabela 2
Primer 9
[0144] Eksperiment je izveden na isti način kao u primeru 7, osim što su ekvivalenati (ekv) 1,1’-karbonildiimidazola (CDI) i metoksiamin hidrohlorida promenjeni. Sadržaji 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (u tabeli, će biti označena kao "Jedinjenje A") i RS-2 u reakcionoj smeši A koja je dobijena u gore navedenom eksperimentu su prikazani u tabeli 4. U ispod navedenoj tabeli 4 eksperiment koji koristi 1.5 ekvivalenata CDI-a u odnosu na NATP ne potpada unutar obima patentnog zahteva 1 i obezbeđen je samo u referentne svrhe. Ekvivalent CDI-a u tabeli označava jedan u odnosu na NATP, a ekvivalent metoksiamin hidrohlorida označava jedan u odnosu na CDI.
[0145] Uslov HPLC merenja u primeru 9 i eksperimentalnom primeru 1 je prikazan u nastavku.
<HPLC uslov>
[0146] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 230 nm)
kolona: Sunfire C18 S-3.5mm, 4.6mm i.d.x10cm (proizveo Waters)
mobilna faza:
A) rastvarač dobijen mešanjem 0.05 mol/L fosfornog puferskog rastvora (pH2.0)/acetonitrila (31:9 (zapreminski odnos))
(B) rastvarač dobijen mešanjem 0.05 mol/L fosfornog puferskog rastvora (pH2.0)/acetonitrila (12:13 (zapreminski odnos))
[0147] program gradijenta (linearni)
Tabela 3
)
[0148] protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 60 min
temperatura analize: 40°C
vreme zadržavanja: 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (7.3 min),
1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (15.5 min)
Tabela 4
[0149] Kao što se može videti u tabeli 4, nađeno je da, u proizvodnji prikazanoj u primeru 7, 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea sa visokim kvalitetom, koja ima nizak sadržaj RS-2, može se dobiti korišćenjem CDI-a od 1.6 do 2.5 ekvivalenata u odnosu na NATP i metoksiamin hidrohlorida od 1.1 do 1.5 ekvivalenata u odnosu na CDI.
Eksperimentalni primer 1
[0150] Sadržaji 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (u tabeli, treba da bude označeno kao "Jedinjenje A") i relevantnih supstanci (posebno RS-1, RS-2 i RS-3) u svakom kristalu dobijenom u primerima 7 i 8 su mereni. Rezultati su prikazani u tabeli 5.
Tabela 5
[0151] Kao što se može videti u tabeli 5, sadržaji 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree u kristalu tetrahidrofuranskog solvata dobijenog u primeru 7 i belog kristala dobijenog u primeru 8 su visoki u poređenju sa vlažnim kristalom dobijenim u primeru 7. Iz ovog dokaza, nađeno je da 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea sa visokim kvalitetom, koja ima niske sadržaje relevantnih supstanci, može se dobiti metodama opisanim u primeru 7 i primeru 8.
Primer 10 (proizvodnja 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-2,4-diokso-3-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (u predmetnoj specifikaciji, takođe će se označavati kao RS-1 (relevantna supstanca 1)))
[0152] 1-{4-[1-(2,6-Difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (0.50 g, 0.80 mmol) je rastvorena u DMSO-u (1.5 mL), i konc. hlorovodonična kiselina (0.32 g, 3.2mmol) je dodata tome. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Vodeni rastvor natrijum bikarbonata (0.27 g, 3.2 mmol) i voda (3 mL) su dodati tome na sobnoj temperaturi, i talog je sakupljen filtracijom, i ispran vodom (30 mL), i osušen ns 50°C pod sniženim pritiskom da se dobije kristal 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-2,4-diokso-3-(6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (0.19 g, 39%).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (6H, s), ca.3.54 (1H, m), ca.3.63 (1H, m), 3.65 (3H, s), ca.5.18 (1H, m), ca.5.40 (1H, m), 7.07 (1H, d, J= 9.8 Hz), ca.7.14 (1H, m), ca.7.47 (1H, m), ca.7.51 (1H, m), ca.7.52 (2H, m), ca.7.72 (2H, m), 9.08 (1H, s), 9.63 (1H, s), 13.29 (1H, s). IR (KBr): 1719, 1676, 1591, 1528, 1470, 1410, 1331, 1034 cm<-1>. ESI-MS m/z: 610.17 [M+H]<+>, 608.15 [M-H]-.
Analitički izračunato za C27H24F2N6O3S·0.1H2O: C, 58.71; H, 4.42; N, 15.21. Nađeno: C, 58.43; H, 4.39; N, 15.19.
Primer 11 (proizvodnja N-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-N,N’-dimetoksidikarbonimidnog diamida (u predmetnoj specifikaciji, takođe treba da se označava kao RS-3 (relevantna supstanca 3)))
[0153] RS-3 je odvojena od sirove 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree pomoću HPLC, i struktura je određena pomoću sledećih podataka spektra.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (6H, s), ca.3.54 (1H, m), ca.3.67 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.10 (3H, s), ca.5.22 (1H, m), ca.5.39 (1H, m), ca.7.14 (2H, m), ca.7.46 (1H, m), ca.7.47 (1H, m), ca.7.62 (2H, m), ca.7.64 (2H, m), ca.7.76 (1H, m), 10.30 (1H, s), 11.34 (1H, s).
IR (KBr): 1714, 1674, 1591, 1528, 1460, 1410, 1306, 1036 cm<-1>. ESI-MS m/z: 697.20 [M+H]<+>, 719.18 [M+Na]<+>.
Analitički izračunato za C31H30F2N8O7S·1.0H2O: C, 52.10; H, 4.51; N, 15.68. Nađeno: C, 52.17; H, 4.52; N, 15.78.
Primer 12 (proizvodnja etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata)
[0154] Etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (50 g, 99.11 mmol) je suspendovan u rastvaraču dobijenom mešanjem etil acetata (300 mL) i trifluorometilbenzena (40 mL), i smeša je pročišćena azotom. Suspenzija N-bromosukcinimida (NBS, 22.05 g, 123.89 mmol, 1.25 ekv) i 2,2’- azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) (V-65, 1.97 g, 7.93 mmol, 0.08 ekv) u etil acetatu (90 mL) je dodata tome na unutrašnjoj temperaturi od 70±5°C, i posuda korišćena za suspenziju je isprana etil acetatom (10 mL).
[0155] Reakciona smeša je zagrevana uz mešanje na 65-75°C tokom 40 min. Reakciona smeša je ohlađena do 25±5°C, i isprana dvaput sa vodom iz gradskog vodovoda (195 mL). Etil acetatni sloj je koncentrovan do oko 165 mL pod sniženim pritiskom. Etanol (135 mL) je dodat tome, i smeša je koncentrovana do oko 155 mL pod sniženim pritiskom. Etanol (135 mL) je ponovo dodat tome, i zatim heptan (130 mL) je dodat tome, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 30 min. Heptan (100 mL) je ponovo dodat tome, i smeša je mešana na 5±5°C tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa smešom etanol/heptan (1/2, 80 mL), i osušeni na 45±5°C pod sniženim pritiskom da se dobije etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (50.4 g, prinos: 92.1%, procenat HPLC površine: 94.3%) kao bledo žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0156] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 40 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (11.5 min), etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilat (13 min)
Primer 13 (proizvodnja 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorida)
[0157] Etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat (30.0 g, 47.88 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (210 mL), 28% metanolni rastvor natrijum metoksida (0.46 g, 2.39 mmol, 0.05 ekv) je dodat tome na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C, i posuda korišćena za reagens je isprana sa metanolom (0.3 mL). Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C tokom 1 h, i kristali su sakupljeni filtracijom, i isprani sa acetonitrilom (60 mL) da se dobije 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion.
[0158] Metanol (90 mL), izopropil alkohol (150 mL) i konc. hlorovodonična kiselina (5.49 g, 52.66 mmol, 1.1 ekv) su stavljeni u reaktor, i ukupna količina 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona je dodata tome na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C, i posuda korišćena za jedinjenje je isprana sa izopropil alkoholom (30 mL). Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C tokom 0.5 h, ohlađena do unutrašnje temperature od 5±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa smešom metanol/izopropil alkohol (1/2, 60 mL, ohlađeno na 5±5°C), i osušeni na 50±5°C pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid (29.3 g, prinos: 99.2%, procenat HPLC površine: 99.8%) kao žuti kristali.
<HPLC uslov>
[0159] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.02M KH2PO4/CH3CN=4/6 (v/v)
protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 40 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamat (10.5 min), 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (2.9 min)
Primer 14 (proizvodnja 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (u predmetnoj specifikaciji, takođe se označava kao RS-2 (relevantna supstanca 2)))
[0160] U 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion hidrohlorid (9.0 g, 14.59 mmol) su dodati metanol (72 mL) i konc. hlorovodonična kiselina (1.22 g, 11.67 mmol, 0.8 ekv). 10% Pd-C NX tip (0.9 g, koji sadrži 50% vode) je dodat tome pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 25±5°C tokom 4 h pod pritiskom vodonika od 0.2±0.1 MPa. pH reakcione smeše je podešen na 6.5±0.5 sa trietilaminom pri 25±5°C. Aktivni ugalj (Shirasagi A, 0.45 g) je dodat tome, i smeša je mešana tokom 20-60 min. Aktivni ugalj i katalizator su uklonjeni filtriranjem, i isprani sa metanolom (18 mL). Filtrat je zagrejan do 40±5°C, i pH smeše je podešen do 8.0-8.5 sa trietilaminom. Smeša je ostavljena da sazri uz mešanje na 40±5°C tokom oko 30 min, ohlađena do 5±5°C, i ostavljena da sazri uz mešanje tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani dvaput sa metanolom (18 mL), i osušeni na 45±5°C pod sniženim pritiskom sve dok masa nije postala konstantna da se dobije skoro beo kristal 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (6.93 g, prinos: 86.3%, procenat HPLC površine: 99.5%).
<HPLC uslov>
[0161] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 254 nm)
kolona: YMC ODS-A A-302, 4.6mm i.d.x150mm
mobilna faza: 0.05M KH2PO4(pH7.0 pomoću 10% KOH)/CH3CN=55/45 (v/v) protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 30 min
temperatura analize: 25°C
vreme zadržavanja: 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (4.8 min), 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (16 min)
Primer 15 (Proizvodnja kristala tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree)
[0162] Acetonitril (60 mL) i 1,1’-karbonildiimidazol (CDI, 10.01 g, 61.75 mmol, 1.7 ekv) su stavljeni u reaktor, i smeša je mešana. Trietilamin (3.12 g, 30.88 mmol, 0.85 ekv) je dodat tome uz mešanje, i smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 10±5°C. Metoksiamin hidrohlorid (5.79 g, 69.38 mmol, 1.91 ekv) je dodat tome u nekoliko porcija uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 30°C ili manje, i posuda korišćena za reagens je isprana sa acetonitrilom (10 mL). Smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C, i posle potvrđenog rastvaranja smeše, rastvor je mešan tokom dodatnih 10 min ili više. 6-(4-Aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (20.00 g, 36.33 mmol) je dodat tome uz mešanje, a posuda korišćena za reagens je isprana sa acetonitrilom (10 mL). Reakciona smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 50±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom 1 h da se dobije reakciona smeša. Ponovo, trietilamin (4.70 g, 46.50 mmol, 1.28 ekv) je dodat tome uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 50±5°C. Voda iz gradskog vodovoda (80 mL) je dodata u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 40-55°C, i smeša je mešana tokom 1 h, i voda iz gradskog vodovoda (200 mL) je dodata u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 40-55°C. Smeša je ostavljena da sazri uz mešanje na unutrašnjoj temperaturi od 25±5°C tokom 1 h ili više. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa rastvaračem dobijenim mešanjem vode iz gradskog vodovoda (32 mL) i acetonitrila (8 mL), i osušeni na 50±10°C pod sniženim pritiskom da se dobiju sirovi kristali (21.92 g). Sirovi kristali (21.0 g) su suspendovani u tetrahidrofuranu (100 mL), i voda je dodata tome tako da je sadržaj vode bio 5% u odnosu na sirove kristale. Smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 40±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom oko 1 h. Smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 5±5°C, i mešana na istoj temperatura tokom 1 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa tetrahidrofuranom (40 mL), i osušeni na spoljnoj temperaturi 50±10°C pod sniženim pritiskom da se dobije kristal tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (22.56 g, prinos 93.2%, procenat HPLC površine: 99.8%).
Primer 16 (proizvodnja kristala 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree)
[0163] Dimetilsulfoksid (20 mL) i kristal tetrahidrofuranskog solvata 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (11.16 g) su stavljeni u reaktor, i smeša je rastvorena zagrevanjem do unutrašnje temperature od 35±5°C. Posle potvrđenog rastvaranja smeše, smeša je filtrirana kroz filter za ukljanjanje prašine, i isprana sa dimetilsulfoksidom (5 mL). Etanol (55 mL) je dodat tome na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C, a zatim klice kristala (10 mg) dobijene u referentnom primeru 5 su dodate tome, i smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C tokom 17 h. Etanol (120 mL) je dodat u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C, i smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 15±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom oko 31 h. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa etanolom (20 mL, ohlađenim do 15±5°C), i osušeni na spoljnoj temperaturi 50±10°C pod sniženim pritiskom da se dobije 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (9.04 g, prinos 90.4%, procenat HPLC površine: 99.8%) kao beli kristali.
[0164] Uslovi HPLC merenja u primeru 15 i primeru 16 su prikazani u nastavku.
<HPLC uslov>
[0165] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 230 nm)
kolona: Sunfire C18 S-3.5mm, 4.6mm i.d.x10cm (proizveo Waters)
mobilna faza:
(A) rastvarač dobijen mešanjem 0.05 mol/L fosfornog puferskog rastvora (pH2.0)/acetonitrila (31:9 (zapreminski odnos))
(B) rastvarač dobijen mešanjem 0.05 mol/L fosfornog puferskog rastvora (pH2.0)/acetonitrila (12:13 (zapreminski odnos))
[0166] program gradijenta (linearni)
Tabela 6
[0167] protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 60 min
temperatura analize: 40°C
vreme zadržavanja: 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (7.7 min), 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (14.5 min)
Referentni primer 5 (proizvodnja klice kristala 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree)
[0168] Dimetilsulfoksid (25 mL) i 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (10.00 g) su stavljeni u reaktor, i smeša je rastvorena zagrevanjem do unutrašnje temperature od 35±5°C. Nakon potvrđenog rastvaranja smeše, etanol (35 mL) je dodat tome na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C, i smeša je mešana na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C tokom 5 dana. Nakon potvrđivanja da su istaloženi kristali pokazali rengenski difraktogram identičan onom prikazanom kao na slici 2, etanol (140 mL) je dodat u kapima tome na unutrašnjoj temperaturi od 35±5°C, i smeša je ohlađena do unutrašnje temperature od 25±5°C, i mešana na istoj temperaturi tokom 3 dana. Kristali su sakupljeni filtracijom, isprani sa etanolom (20 mL, ohlađenim do 25±5°C), i sušeni na spoljnoj temperaturi 50±10°C pod sniženim pritiskom da se dobije klica kristala 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree (8.24 g, prinos 82.4%) kao beli kristali.
<HPLC uslov>
[0169] detektor: ultraljubičasti apsorpciometar (talasna dužina merenja 230 nm)
kolona: Sunfire C18 S-3.5mm, 4.6mm i.d.x10cm (proizveo Waters)
mobilna faza:
(A) rastvarač dobijen mešanjem 0.05 mol/L fosfornog puferskog rastvora (pH2.0)/acetonitrila (31:9 (zapreminski odnos))
(B) rastvarač dobijen mešanjem 0.05 mol/L fosfornog puferskog rastvora (pH2.0)/acetonitrila (12:13 (zapreminski odnos))
[0170] program gradijenta (linearni)
Tabela 7
)
[0171] protok: 1.0 mL/min.
vreme merenja: 60 min
temperatura analize: 40°C
vreme zadržavanja: 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion (7.7 min), 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea (14.5 min)
Industrijska primenljivost
[0172] Prema predmetnom pronalasku, 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiurea ili njena so sa visokim kvalitetom može se sigurnije proizvesti u većem prinosu. Dodatno, kristal 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli sa visokim kvalitetom može se lako i efikasno proizvesti.
[0173] Jedinjenja (I) i (II) su korisna kao sirovine za proizvodnju 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3- metoksiuree ili njene soli.

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Metoda proizvodnje 1-{4-[1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-metoksiuree ili njene soli, koja obuhvata reagovanje 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli, 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli, gde se 1,1’-karbonildiimidazol ili njegova so koristi u količini od 1.6 do 2.5 ekvivalenata u odnosu na 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion ili njegovu so, i metoksiamin ili njegova so se koristi u količini od 1.0 do 1.5 ekvivalenata u odnosu na1,1’-karbonildiimidazol ili njegovu so.
  2. 2. Metoda iz patentnog zahteva 1, koja dalje obuhvata reagovanje 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilne kiseline ili njene soli sa 3-amino-6-metoksipiridazinom ili njegovom soli u prisustvu anhidrida propilfosfonske kiseline i baze, podvrgavanje dobijenog etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamata ili njegove soli reakciji ciklizacije, i podvrgavanje dobijenog 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli reakciji redukcije, pre reagovanja dobijenog 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli, 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli.
  3. 3. Metoda iz patentnog zahteva 1, koja dalje obuhvata reagovanje etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-metil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata ili njegove soli sa N-bromosukcinimidom u prisustvu 2,2’-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) i trifluorometilbenzena, reagovanje dobijenog etil 4-bromometil-2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata ili njegove soli sa dimetilaminom ili njegovom soli, podvrgavanje dobijenog etil 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilata hidrolizi, reagovanje dobijene 2-[(2,6-difluorobenzil)etoksikarbonilamino]-4-dimetilaminometil-5-(4-nitrofenil)tiofen-3-karboksilne kiseline ili njene soli sa 3-amino-6-metoksipiridazinom ili njegovom soli u prisustvu anhidrida propilfosfonske kiseline i baze, podvrgavanje dobijenog etil (2,6-difluorobenzil)-[4-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-ilkarbamoil)-5-(4-nitrofenil)tiofen-2-il]karbamata ili njegove soli reakciji ciklizacije, i podvrgavanje dobijenog 1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-6-(4-nitrofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli reakciji redukcije, pre reagovanja dobijenog 6-(4-aminofenil)-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona ili njegove soli, 1,1’-karbonildiimidazola ili njegove soli i metoksiamina ili njegove soli.
  4. 4. Jedinjenje predstavljeno formulom (II):
    gde R2 je nitro grupa ili amino grupa, ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4, gde R2 je nitro grupa, ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 4, gde R2 je amino grupa, ili njegova so.
RS20190473A 2012-09-28 2013-09-27 Metoda proizvodnje derivata tienopirimidina RS58703B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012217679 2012-09-28
EP13779938.3A EP2900675B1 (en) 2012-09-28 2013-09-27 Production method of thienopyrimidine derivative
PCT/JP2013/077013 WO2014051164A2 (en) 2012-09-28 2013-09-27 Production method of thienopyrimidine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58703B1 true RS58703B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=49448235

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190473A RS58703B1 (sr) 2012-09-28 2013-09-27 Metoda proizvodnje derivata tienopirimidina
RS20220449A RS63199B1 (sr) 2012-09-28 2013-09-27 Kristalni oblik 1-(4-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno(2,3-d)-pirimidin-6il)fenil)-3-metoksiurea

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220449A RS63199B1 (sr) 2012-09-28 2013-09-27 Kristalni oblik 1-(4-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilaminometil-3-(6-metoksipiridazin-3-il)-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidrotieno(2,3-d)-pirimidin-6il)fenil)-3-metoksiurea

Country Status (21)

Country Link
US (10) US9758528B2 (sr)
EP (3) EP2900675B1 (sr)
JP (1) JP6250564B2 (sr)
CN (3) CN109053766B (sr)
AR (1) AR092707A1 (sr)
CA (1) CA2881132C (sr)
CY (2) CY1121641T1 (sr)
DK (2) DK2900675T3 (sr)
ES (2) ES2913753T3 (sr)
HR (2) HRP20220622T1 (sr)
HU (2) HUE044048T2 (sr)
LT (2) LT2900675T (sr)
PL (2) PL2900675T3 (sr)
PT (2) PT2900675T (sr)
RS (2) RS58703B1 (sr)
SI (2) SI3415517T1 (sr)
SM (2) SMT202200255T1 (sr)
TR (1) TR201906318T4 (sr)
TW (3) TWI663171B (sr)
UY (1) UY35058A (sr)
WO (1) WO2014051164A2 (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT202200255T1 (it) 2012-09-28 2022-07-21 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristallina di 1-(4-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilamminometil-3-(6-metossipiridazin-3-il)-2,4-diosso-1,2,3,4-tetraidrotieno(2,3-d)-pirimidin-6il)fenil)-3-metossiurea
FI4233847T3 (fi) 2015-02-26 2024-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co Metoksiureajohdannaista ja mannitolihiukkasia käsittävä tabletti
DK3518932T3 (da) 2016-09-30 2025-01-27 Takeda Pharmaceuticals Co Behandling af prostatacancer
SMT202200254T1 (it) 2016-09-30 2022-07-21 Takeda Pharmaceuticals Co Metodi di trattamento di fibromi uterini ed endometriosi
JP2019535712A (ja) * 2016-11-14 2019-12-12 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの結晶体およびその製造方法
EP3634418A1 (en) 2017-06-05 2020-04-15 ObsEva S.A. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis
CN107188855A (zh) * 2017-07-14 2017-09-22 常州工程职业技术学院 一种3‑氨基‑6甲氧基哒嗪的制备方法
EP3765464A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Solid state forms of relugolix
US12441738B2 (en) 2018-03-14 2025-10-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Relugolix
EP3666776A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 Sandoz AG Hydrate of a gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist
EP3969455A4 (en) * 2019-05-15 2023-07-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited AMORPHOUS AND CRYSTALLINE FORMS OF RELUGOLIX
CN110194776B (zh) * 2019-06-27 2021-05-28 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞卢戈利的合成方法
CN111943960B (zh) * 2019-07-29 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶二酮类化合物及其用途
WO2021026011A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Johnson Matthey Public Limited Company Solid-state forms of relugolix
CN112321602A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
CN112390812A (zh) * 2019-08-14 2021-02-23 苏州鹏旭医药科技有限公司 瑞卢戈利化合物的晶型和无定型固体及其制备方法
WO2021031148A1 (zh) * 2019-08-21 2021-02-25 深圳仁泰医药科技有限公司 促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
JP7713934B2 (ja) * 2019-10-10 2025-07-28 スミトモ ファーマ スウィッツァーランド ゲーエムベーハー Ｎ－（４－（１－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－（６－メトキシ－３－ピリダジニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－Ｎ’－メトキシ尿素の結晶溶媒和形
WO2021069711A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Myovant Sciences Gmbh Crystalline forms of n-(4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5- ((dimethylamino)methyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)phenyl)-n'- methoxyurea
CN112745304A (zh) * 2019-10-29 2021-05-04 上海度德医药科技有限公司 一种Relugolix的制备方法及中间体化合物
CN111423452B (zh) * 2020-03-26 2023-08-22 江西青峰药业有限公司 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN113444105A (zh) * 2020-03-27 2021-09-28 南京海润医药有限公司 一种Relugolix的制备方法
CN111333633B (zh) * 2020-04-01 2023-10-20 江西科睿药业有限公司 一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途
CN111574534B (zh) * 2020-05-25 2021-06-04 东莞市东阳光新药研发有限公司 苯基取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类化合物及其用途
MX2022015003A (es) 2020-05-29 2023-03-03 Myovant Sciences Gmbh Formas de dosificacion oral solidas de combinacion de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.
US11655256B1 (en) 2020-11-06 2023-05-23 Macfarlan Smith Limited Processes for making a solid-state form of relugolix
WO2022101303A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Myovant Sciences Gmbh Methods of administering relugolix
CN112552312B (zh) * 2020-12-07 2022-08-05 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞卢戈利或其盐的合成方法
CN114685468A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 成都硕德药业有限公司 用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物及其制备方法
CN113620972A (zh) * 2021-02-02 2021-11-09 奥锐特药业(天津)有限公司 瑞卢戈利新晶型及其制备方法
CN114907370B (zh) 2021-02-10 2023-11-03 奥锐特药业(天津)有限公司 高纯度的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法
CN115073491A (zh) * 2021-03-12 2022-09-20 上海医药工业研究院 一种瑞卢戈利中间体、其制备方法及其应用
WO2022214645A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Farmhispania Group, S.L. Processes and intermediates for the preparation of relugolix
CA3217608A1 (en) * 2021-06-15 2022-12-22 Yuli Xie Idh mutant inhibitor and use thereof
CN115594688B (zh) * 2021-06-28 2023-11-17 成都倍特药业股份有限公司 瑞卢戈利中间体的制备方法
US20240287090A1 (en) * 2021-09-15 2024-08-29 Cipla Limited Solid state forms of relugolix
CN118451082A (zh) 2021-10-18 2024-08-06 住友制药瑞士有限公司 N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的结晶形式
CN114230576A (zh) * 2021-12-21 2022-03-25 伊诺药物研究(南京)有限公司 一种瑞卢戈利的制备方法
WO2023119333A1 (en) * 2021-12-25 2023-06-29 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of relugolix and its intermediates
CN114409629B (zh) * 2022-02-22 2023-12-29 浙江科聚生物医药有限公司 一种高纯度Relugolix关键中间体的制备方法及应用
CN114790189B (zh) * 2022-02-24 2023-06-09 海化生命(厦门)科技有限公司 瑞卢戈利中间体的制备方法
CN114755320B (zh) * 2022-03-17 2024-10-01 南京方生和医药科技有限公司 一种3-氨基-6-甲氧基哒嗪有关物质的检测方法
IN202221021078A (sr) * 2022-04-08 2023-10-13
CN114621249B (zh) * 2022-04-27 2024-01-26 江苏慧聚药业股份有限公司 瑞卢戈利关键中间体的制备
CN119546611A (zh) * 2022-05-05 2025-02-28 台湾神隆股份有限公司 瑞卢戈利的制备工艺及其中间体
CN117069735A (zh) * 2022-05-10 2023-11-17 北京海美源医药科技有限公司 一种高效合成瑞卢戈利的方法和其应用
CN117285506A (zh) * 2022-07-14 2023-12-26 江西同和药业股份有限公司 一种瑞卢戈利中间体及其制备方法
CN115594689B (zh) * 2022-07-14 2024-03-19 江西同和药业股份有限公司 一种瑞卢戈利中间体、一种瑞卢戈利的合成方法
CN115417883B (zh) * 2022-09-16 2024-08-27 浙江科聚生物医药有限公司 一种瑞卢戈利的晶型及其制备方法
WO2024069492A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Macfarlan Smith Limited Processes for the preparation and manufacture of relugolix
CN115650950A (zh) * 2022-11-03 2023-01-31 江西同和药业股份有限公司 一种瑞卢戈利中间体及其制备方法以及一种酰胺缩合方法
EP4634195A1 (en) 2022-12-15 2025-10-22 Medichem, S.A. Process for the preparation of relugolix
CN115650965B (zh) * 2022-12-26 2023-03-31 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法
WO2025037218A1 (en) * 2023-08-11 2025-02-20 Glenmark Life Sciences Limited Crystalline solvate of relugolix and a process for its preparation
CN117327091A (zh) * 2023-09-28 2024-01-02 浙江天宇药业股份有限公司 一种瑞卢戈利的合成方法
CN119859136A (zh) * 2023-10-19 2025-04-22 诚达药业股份有限公司 一种瑞卢戈利关键中间体化合物g及其制备方法
CN119859135B (zh) * 2023-10-19 2025-12-02 浙江工业大学 一种瑞卢戈利中间体及其制备方法
WO2025127790A1 (ko) 2023-12-12 2025-06-19 주식회사 와이에스생명과학 렐루골릭스의 제조방법

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5116436B1 (sr) * 1971-05-31 1976-05-24
EP0237289A3 (en) 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
US5312958A (en) 1992-01-31 1994-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds
JP2859791B2 (ja) 1992-01-31 1999-02-24 吉富製薬株式会社 ４−ブロモメチルビフェニル化合物の製造法
FR2710637B1 (fr) 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.
JPH10298156A (ja) 1997-04-28 1998-11-10 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ハロメチルフェニルカルバミド酸エステル類の製造方法
TWI225863B (en) * 1999-03-24 2005-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Thienopyrimidine compounds, their production and use
US6297379B1 (en) 1999-03-24 2001-10-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine compounds, their production and use
JP2001316391A (ja) * 2000-02-29 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリミジン誘導体の製造法
US6849738B2 (en) 2000-02-29 2005-02-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Processes for the production of thienopyrimidine derivatives
GB2361917A (en) * 2000-05-04 2001-11-07 Astrazeneca Ab Novel thieno[2,3-d]pyrimidinediones
JP2002068044A (ja) 2000-09-04 2002-03-08 Yamaha Motor Co Ltd 自動二輪車用ハンドルシート
JP2002088044A (ja) 2000-09-14 2002-03-27 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造方法
EP1427734B1 (en) * 2001-09-04 2005-11-09 Akzo Nobel N.V. GLYCINE-SUBSTITUTED THIENO[2,3-d]PYRIMIDINES WITH COMBINED LH AND FSH AGONISTIC ACTIVITY
WO2003057689A1 (en) 2002-01-02 2003-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7569570B2 (en) * 2002-01-30 2009-08-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidines, process for preparing the same and use thereof
MY135609A (en) 2002-02-26 2008-05-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
CN1333373C (zh) 2002-12-20 2007-08-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 根据先前的图像增强来增强视频图像
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
ZA200506611B (en) 2003-01-29 2006-12-27 Takeda Pharmaceutical Thienopyrimidine compounds and use thereof
US7947691B2 (en) * 2004-07-21 2011-05-24 Athersys, Inc. Cyclic n-hydroxy imides as inhibitors of flap endonuclease and uses thereof
CN101048065A (zh) * 2004-10-25 2007-10-03 日本农药株式会社 用于高地耕作的除草剂组合物和控制方法
US20090048273A1 (en) * 2005-07-22 2009-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Premature ovulation preventive agent
TWI442932B (zh) 2008-02-11 2014-07-01 Ferring Int Ct Sa 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法
JPWO2010026993A1 (ja) 2008-09-03 2012-02-02 武田薬品工業株式会社 製剤における吸収性改善方法および吸収性が改善された製剤
AP3649A (en) * 2011-02-23 2016-03-18 Lupin Ltd Heteroaryl derivatives as alpha7 nachr modulators
JP2012217679A (ja) 2011-04-11 2012-11-12 Okumura Yu-Ki Co Ltd パチンコ遊技機
SMT202200255T1 (it) 2012-09-28 2022-07-21 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristallina di 1-(4-1-(2,6-difluorobenzil)-5-dimetilamminometil-3-(6-metossipiridazin-3-il)-2,4-diosso-1,2,3,4-tetraidrotieno(2,3-d)-pirimidin-6il)fenil)-3-metossiurea
IL241595B2 (en) 2013-03-15 2025-10-01 Abbvie Inc Composition for use in methods of treating heavy menstrual bleeding associated with uterine fibroids
EP3185881B1 (en) 2014-08-26 2022-03-09 Betanien Hospital Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions
FI4233847T3 (fi) 2015-02-26 2024-09-24 Takeda Pharmaceuticals Co Metoksiureajohdannaista ja mannitolihiukkasia käsittävä tabletti
DK3518932T3 (da) 2016-09-30 2025-01-27 Takeda Pharmaceuticals Co Behandling af prostatacancer

Also Published As

Publication number Publication date
US20220135585A1 (en) 2022-05-05
EP3415517A1 (en) 2018-12-19
CY1121641T1 (el) 2020-07-31
JP6250564B2 (ja) 2017-12-20
US11731983B2 (en) 2023-08-22
US12325714B2 (en) 2025-06-10
US9758528B2 (en) 2017-09-12
WO2014051164A3 (en) 2014-05-22
US20170210753A1 (en) 2017-07-27
TW201418262A (zh) 2014-05-16
ES2724206T3 (es) 2019-09-09
CN113372358A (zh) 2021-09-10
SI3415517T1 (sl) 2022-06-30
US20230212184A1 (en) 2023-07-06
PL3415517T3 (pl) 2022-07-04
LT3415517T (lt) 2022-06-10
CA2881132A1 (en) 2014-04-03
AR092707A1 (es) 2015-04-29
WO2014051164A2 (en) 2014-04-03
TR201906318T4 (tr) 2019-05-21
TWI663171B (zh) 2019-06-21
CN113372358B (zh) 2024-05-14
EP3415517B1 (en) 2022-04-20
US12180224B2 (en) 2024-12-31
SMT202200255T1 (it) 2022-07-21
CN109053766B (zh) 2021-06-22
PT3415517T (pt) 2022-05-13
US20250368660A1 (en) 2025-12-04
US20220204525A1 (en) 2022-06-30
DK2900675T3 (da) 2019-06-03
UY35058A (es) 2014-04-30
CN104703992B (zh) 2019-03-05
EP2900675B1 (en) 2019-03-06
EP2900675A2 (en) 2015-08-05
TWI602819B (zh) 2017-10-21
CN109053766A (zh) 2018-12-21
SMT201900255T1 (it) 2019-07-11
US20180319816A1 (en) 2018-11-08
LT2900675T (lt) 2019-05-27
US10544160B2 (en) 2020-01-28
US20250051353A1 (en) 2025-02-13
US10150778B2 (en) 2018-12-11
US20150266891A1 (en) 2015-09-24
DK3415517T3 (da) 2022-05-30
HRP20190729T1 (hr) 2019-06-14
US11053257B2 (en) 2021-07-06
EP4119564A1 (en) 2023-01-18
JP2015532262A (ja) 2015-11-09
HUE044048T2 (hu) 2019-09-30
US11795178B2 (en) 2023-10-24
HRP20220622T1 (hr) 2022-06-24
CN104703992A (zh) 2015-06-10
US20190055261A1 (en) 2019-02-21
TW201808962A (zh) 2018-03-16
HUE059077T2 (hu) 2022-11-28
PL2900675T3 (pl) 2019-08-30
SI2900675T1 (sl) 2019-06-28
TW201906847A (zh) 2019-02-16
CY1125151T1 (el) 2024-12-13
US20200361953A1 (en) 2020-11-19
RS63199B1 (sr) 2022-06-30
CA2881132C (en) 2020-11-24
PT2900675T (pt) 2019-05-28
ES2913753T3 (es) 2022-06-06
US10464945B2 (en) 2019-11-05
TWI641611B (zh) 2018-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250368660A1 (en) Thienopyrimidine derivative
ES2394472T3 (es) Derivados de quinazolín-oxima como inhibidores de hsp90
RS20060260A (sr) Postupak za dobijanje amino krotonilnih jedinjenja
CN101115744A (zh) 制备4-（6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基）-7-[2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉的方法、中间体及其晶状盐