TW201906847A - 噻吩并嘧啶衍生物之製造方法 - Google Patents

噻吩并嘧啶衍生物之製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供具促性腺素釋放激素(GnRH)拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物或其鹽之高品質且高產量之製造方法。
本發明提供製造噻吩并嘧啶衍生物之方法，該方法包括使6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒

Description

噻吩并嘧啶衍生物之製造方法
本發明係有關具促性腺素釋放激素(GnRH)拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物之製造方法。
腦垂體前葉激素之分泌受到各激素從標的器官分泌的周邊激素及得自腦垂體前葉上方中樞器官下視丘之分泌調控激素(於此說明書下文中，彼等激素統稱為“下視丘激素”)之回饋控制。目前，關於下視丘激素，包括例如促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、與促性腺素釋放激素[GnRH，有時稱為LH-RH(黃體成長激素釋放激素)]等九種激素之存在已被證實。促性腺素釋放激素之拮抗劑，利用防止LH-RH與腦垂體前葉腺中之LH-RH受體結合並抑制從腦垂體前葉腺分泌黃體成長激素(LH)與促濾泡成熟激素(FSH)，而控制LH與FSH對卵巢的作用，減少已知與子宮內膜異位及子宮纖維瘤形成相關聯之血液中雌激素之含量，被預期可改善彼等疾患之症狀。
關於具促性腺素釋放激素拮抗作用之噻吩并嘧啶衍生物及其製造方法，舉例而言，敘述於專利文件1與2及非專利文件1者為已知。
文件列表 專利文件
專利文件1：WO 00/56739
專利文件2：WO 2004/067535
非專利文件
非專利文件1：J. Med. Chem., 2011, vol.54, pages 4998-5012
業界對於開發高品質(例如，高純度)高產量之具促性腺素釋放激素拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物或其鹽之安全製法有所需求。
本發明人等進行精深研究試圖解決上述問題，結果發現使用本發明之製法可更安全地以高產量得到高品質之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽，因而完成本發明。
因此，本發明係有關
[1]一種製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之方法，該方法包括使6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽、1,1’-羰基二咪唑或其鹽與甲氧胺或其鹽反 應；
[2]如上述[1]所述之方法，其中相對於6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽，係使用其量為1.6至2.5當量之1,1’-羰基二咪唑或其鹽，及相對於1,1’-羰基二咪唑或其鹽，係使用其量為1.0至1.5當量之甲氧胺或其鹽；
[2A]一種製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體之方法，該方法包括使6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽、1,1’-羰基二咪唑或其鹽與甲氧胺或其鹽反應，及添加四氫呋喃至所得反應混合物(可為反應液)或從所得反應混合物單離出之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽(可為反應液)中；
[3]一種製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽的晶體之方法，該方法包括使用烷基醇及選自由二甲亞碸、二甲基甲醯胺(N,N’-二甲基甲醯胺，於本說明書中，亦稱為DMF)與二甲基乙醯胺(N,N’-二甲基乙醯胺，於本說明書中，亦稱為DMAc)所成組群之一溶劑，使1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物之晶體再結晶；
[4]一種製造(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯或其鹽之方法，該方法包括於丙基膦酸酐與鹼存在下，使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸或其鹽與3-胺基-6-甲氧嗒或其鹽反應；
[5]一種製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之方法，該方法包括於丙基膦酸酐與鹼存在下，使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸或其鹽與3-胺基-6-甲氧嗒或其鹽反應，使所得之(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯或其鹽進行環化反應，使所得之1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽進行還原反應，及使所得之6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽、1,1’-羰基二咪唑或其鹽與甲氧胺或其鹽反應；
[6]一種製造4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽之方法，該方法包括於2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)與三氟甲基苯存在下，使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽與N-溴琥珀醯亞 胺反應；
[7]一種製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之方法，該方法包括於2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)與三氟甲基苯存在下，使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽與N-溴琥珀醯亞胺反應，使所得之4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽與二甲胺或其鹽反應，使所得之2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯進行水解，使所得之2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸或其鹽與3-胺基-6-甲氧嗒或其鹽於丙基膦酸酐與鹼存在下進行反應，使所得之(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯或其鹽進行環化反應，使所得之1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽進行還原反應，及使所得之6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽、1,1’-羰基二咪唑或其鹽與甲氧胺或其鹽反應。
[8]一種下式(I)所示之化合物或其鹽(於本說明書中，亦稱為化合 物(I))：
其中R1為羥基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧-嗒基胺基；
[9]一種下式(II)所示之化合物或其鹽(於本說明書中，亦稱為化合物(II))：
其中R2為硝基或胺基。
根據本發明，可以高產量安全地製造具高品質之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽。此外，可容易且效率高地製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之晶體。
化合物(I)與(II)可用於作為製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之原料化合物。
第1圖顯示1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之四氫呋喃溶劑合物晶體之粉末X射線繞射圖。
第2圖顯示1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲晶體之粉末X射線繞射圖。
於下文詳細說明本發明所用術語之界定。
於本說明書中，“C1-6烷氧(基)”意指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。R1所示之C1-6烷氧基較佳為乙氧基。
R1所示之“C1-6烷氧-嗒基胺基”意指經1至3個(較佳為1個)C1-6烷氧基取代之嗒基胺基。R1所示之“C1-6烷氧-嗒基胺基”較佳為6-C1-6烷氧-3-嗒基胺基，特佳為6-甲氧-3-嗒基胺基。
本說明書中之“1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲”與專利文件2中所述之N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲胺基)甲基)-3-(6-甲氧-3-嗒基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧脲相同。
接著，說明本發明之製法。
下文中，“室溫”通常意指1至30℃。
於下述反應中，原料化合物、製備中間體及目標化合物可為鹽型。化合物(I)與化合物(II)之此類鹽之實例包括與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、及與酸性胺基酸之鹽。與無機酸之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成之鹽。與有機酸之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸形成之鹽。與酸性胺基酸之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸或麩胺酸形成之鹽。其中，以製藥上可接受之鹽較佳。
各步驟中獲得之化合物可呈反應混合物或呈粗產物直接用於下一反應，或亦可根據習知方法從反應混合物中單離，亦可根據分離手法(例如，再結晶、蒸餾、層析法等)容易地予以純化。當反應流程中之化合物為市售可得產品時，其亦可直接使用。
(步驟1)
4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽(下文亦稱為BNTC)可於2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)與三氟甲基苯存在下，使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽(下文亦稱為 FNTC)與N-溴琥珀醯亞胺反應予以製造。此反應亦可於溶劑中進行。
相對於FNTC，所用N-溴琥珀醯亞胺之量通常為1.0至1.5當量，較佳為1.1至1.4當量，更佳為1.2至1.3當量。
相對於FNTC，所用2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)之量通常為0.01至0.2當量，較佳為0.05至0.15當量。
對每1毫莫耳(mmol)FNTC，所用三氟甲基苯之量通常為0.1至1.0mL，較佳為0.2至0.6mL。
只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括乙酸乙酯、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、乙腈等；較佳為乙酸乙酯。此外，三氟甲基苯或三氟甲基苯與酯(例如，乙酸乙酯等)之混合溶劑亦可作為溶劑用。於混合溶劑之情形下，混合溶劑中，三氟甲基苯：酯(例如，乙酸乙酯等)之比率(容積比)較佳為1：0至1：50，更佳為1：3至1：30。
反應溫度通常為50至80℃，較佳為60至80℃，更佳為65至75℃。
反應時間通常為0.1至5小時，較佳為0.5至1小時。
於此步驟中，相較於專利文件1或非專利文件1中敘述之反應，藉由使用比2,2’-偶氮雙異丁腈具更低毒性之2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)作為自由基引發劑，可安全地進行溴化反應。此外，相較於專利文件1或非專利文件1中敘述之反應，藉由使用具較低毒性之三氟甲基苯與酯(例如，乙酸乙酯等)作為溶劑，溴化反應可迅速進行；因此，可抑制雜質之產生。
於另一具體實例中，反應亦可於無三氟甲基苯存在下進行。 即使於無三氟甲基苯存在下進行，亦可如根據上文敘述之方法或其類似方法製造BNTC。
FNTC可根據專利文件1中敘述之方法或其類似方法製造。
(步驟2)
2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯或其鹽(下文亦稱為ANTC)可利用BNTC與二甲胺或其鹽反應予以製造。此反應亦可於溶劑中進行。ANTC係其中R1為乙氧基之化合物(I)。
相對於BNTC，所用二甲胺或其鹽(較佳為二甲胺鹽酸鹽)之量通常為1.0至3.0當量，較佳為1.2至1.8當量。
可使用鹼使反應進行得更好。鹼之實例包括三乙胺、二異丙基乙胺等。相對於BNTC，所用鹼之量通常為1.0至5.0當量，較佳為2.0至3.0當量。
只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)、四氫呋喃等；較佳為DMF。對每1毫莫耳BNTC，所用溶劑之量通常為0.5至10mL，較佳為2.0至4.0mL。
反應溫度通常為0至30℃，較佳為10至20℃。
反應時間通常為0.5至24小時，較佳為1至2小時。
其中R1為C1-6烷氧基之化合物(I)可根據步驟2中敘述之方法 或其類似方法製造。
(步驟3)
2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸或其鹽(下文亦稱為NTCA)可使ANTC進行水解予以製造。此反應亦可於溶劑中進行。ANTC係其中R1為乙氧基之化合物(I)；NTCA係其中R1為羥基之化合物(I)。
水解係使用鹼進行；此鹼並無特定限制，可使用原本已知之鹼。鹼之實例包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰；其中，以氫氧化鉀較佳。相對於ANTC，所用鹼之量通常為1至2當量，較佳為1.2至1.8當量。
水解通常於水溶性有機溶劑中進行。只要反應可進行，水溶性有機溶劑並無特定限制；其實例包括乙醇、甲醇、四氫呋喃等。每1毫莫耳ANTC，所用溶劑之量通常為1至10mL，較佳為4至6mL。
反應溫度通常為0至80℃，較佳為55至65℃。
反應時間通常為1至24小時，較佳為3至6小時。
其中R1為C1-6烷氧基之化合物(I)可根據步驟2中敘述之方法或其類似方法製造。
(步驟4)
(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯或其鹽(下文亦稱為NNTC)可於丙基膦酸酐與鹼存在下，使NTCA與3-胺基-6-甲氧嗒或其鹽(較佳為3-胺基-6-甲氧嗒鹽酸鹽)反應予以製造。此反應亦可於溶劑中進行。
NTCA係其中R1為羥基之化合物(I)。NNTC係其中R1為6-甲氧-3-嗒基胺基之化合物(I)。
相對於NTCA，所用3-胺基-6-甲氧嗒或其鹽之量通常為1.0至3.0當量，較佳為1.1至1.5當量。
相對於NTCA，所用丙基膦酸酐之量通常為1.0至3.0當量，較佳為1.1至1.5當量。
鹼之實例包括二異丙基乙胺、三乙胺等。相對於NTCA，所用鹼之量通常為1至4當量，較佳為2至3當量。
只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括二甲基乙醯胺(DMAc)、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。每1毫莫耳NTCA，所用溶劑之量通常為1至10mL，較佳為2至4mL。
反應溫度通常為0至80℃，較佳為50至60℃。
反應時間通常為1至24小時，較佳為1至3小時。
其中R1為C1-6烷氧-嗒基之化合物(I)可根據步驟4中敘述之方法或其類似方法製造。
3-胺基-6-甲氧嗒或其鹽(下文亦稱為AMP)可使用市售可得產品，或亦可，例如，根據下述方法製造。
(步驟4’)
AMP可使3-胺基-6-氯嗒(下文亦稱為ACP)與甲醇鈉反應予以製造；此反應亦可於溶劑中進行。
相對於ACP，所用甲醇鈉之量通常為1.0至2.5當量，較佳為1.1至1.5當量。
只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括甲醇、乙醇、甲苯等。每1毫莫耳ACP，所用溶劑之量通常為0.1至10mL，較佳為0.5至1mL。
反應亦可於高壓下進行。反應容器之內壓通常為0.6至0.9MPa，較佳為0.65至0.75MPa。
反應溫度通常為110至140℃，較佳為120至135℃。
反應時間通常為6至24小時，較佳為7至9小時。
(步驟5)
1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基) -6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽(下文亦稱為NNTP)可利用NNTC進行環化反應予以製造；此反應係於溶劑中進行。NNTC係其中R1為6-甲氧-3-嗒基胺基之化合物(I)；NNTP係其中R2為硝基之化合物(II)。
環化反應可於鹼存在下進行，此鹼並無特定限制，可使用本質上已知之鹼；其實例包括甲醇鈉、乙醇鈉。相對於NNTC，所用鹼之量通常為0.01至2當量，較佳為0.02至0.1當量。
於另一具體例中，相對於NNTC，所用鹼之量通常為0.05至2當量，較佳為0.1至1.0當量。
只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、及其混合溶劑。每1毫莫耳NNTC，所用溶劑之量通常為2至30mL，較佳為3至5mL。
於另一具體例中，每1毫莫耳NNTC，所用溶劑之量通常為5至30mL，較佳為10至20mL。
反應溫度通常為0至80℃，較佳為20至65℃。
反應時間通常為0.5至24小時，較佳為1至2小時。
(步驟6)
6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其鹽(下文亦稱 為NATP)可利用NNTP進行還原反應予以製造。NATP係其中R2為胺基之化合物(II)；NNTP係其中R2為硝基之化合物(II)。
還原反應可於觸媒存在下進行；只要可用於催化還原反應，觸媒並無特定限制；其實例包括鈀碳、氫氧化鈀碳、鉑碳。每1克NNTP，所用觸媒之量通常為0.01至0.2g，較佳為0.05至0.2g。
可添加酸於反應系中，使反應進行得更好。該酸之較佳實例包括鹽酸、氯化氫/甲醇溶液、甲酸、乙酸等。
於催化還原反應之情形下，氫壓通常為0.05至0.4MPa，較佳為0.1至0.3MPa。
還原反應亦可於溶劑中進行。只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括甲醇、乙醇、四氫呋喃等。每1毫莫耳NNTP，所用溶劑之量通常為1至10mL，較佳為4至6mL。
反應溫度通常為10至40℃，較佳為20至30℃。
反應時間通常為1至24小時，較佳為3至5小時。
(步驟7)
1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽可利用NATP與1,1’-羰基二咪唑或其鹽及甲氧胺或其鹽反應予以製造。NATP係其中R2為胺基之化合物(II)。
相對於NATP，所用1,1’-羰基二咪唑或其鹽之量通常為1.0 至3.0當量；相對於NATP，其下限較佳為1.5當量，更佳為1.6當量，相對於NATP，其上限為3.0當量，更佳為2.5當量；相對於NATP，其較佳範圍為1.6至2.5當量，更佳為1.6至1.8當量。
相對於1,1’-羰基二咪唑或其鹽，所用甲氧胺或其鹽(較佳為甲氧胺鹽酸鹽)之量通常為1.0至3.0當量；相對於1,1’-羰基二咪唑或其鹽，其下限較佳為1.05當量，更佳為1.1當量；相對於1,1’-羰基二咪唑或其鹽，其上限為2.0當量，更佳為1.5當量；相對於1,1’-羰基二咪唑或其鹽，其較佳範圍為1.1至1.7當量，更佳為1.1至1.5當量。
藉由使用上述下限或更多量之1,1’-羰基二咪唑或其鹽與甲氧胺或其鹽，可抑制相關物質之生成與殘留，因此，可以較高純度及較高產率獲得1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽。
此外，藉由使用上述上限或更少量之1,1’-羰基二咪唑或其鹽與甲氧胺或其鹽，反應可經濟地進行。
可使用鹼使反應進行得更好，該鹼並無特定限制，可使用原本已知之鹼；其實例包括三乙胺、二異丙基乙胺。相對於NATP，所用鹼之量通常為0.5至3.0當量，較佳為0.8至0.9當量。
反應亦可於溶劑中進行。只要反應可進行，溶劑並無特定限制；其實例包括乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸，二氯甲烷等。
每1毫莫耳NATP，所用溶劑之量通常為1至10mL，較佳為2至3mL。
反應溫度通常為20至60℃，較佳為45至55℃。
反應時間通常為1至24小時，較佳為1至2小時。
(步驟8)
(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之純化)
(步驟8-1)
(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體之製造)
1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體可使1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽於四氫呋喃中再結晶予以製造。
替代地，四氫呋喃溶劑合物之上述晶體亦可於完成步驟7後，添加四氫呋喃至反應混合物中予以製造。
每1克(g)1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽，所用四氫呋喃之量通常為1至20mL，較佳為2至10mL。
用於製造四氫呋喃溶劑合物晶體(下文亦稱為結晶化)之溶液或懸浮液通常於20至80℃，較佳為於40至80℃，更佳為於30至50℃攪拌。
於另一具體實例中，用於製造四氫呋喃溶劑合物晶體(下文亦稱為結晶化)之溶液通常於40至80℃，較佳為於55至65℃攪拌。
用於結晶化之溶液或懸浮液可含有水，相對於粗晶體，水含量通常為大於0%及50%或更少，較佳為4至6%。
結晶化時間通常為1至24小時，較佳為1至2小時。
根據本質上已知之方法將所得晶體乾燥，則可獲得1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體；乾燥可於減壓下或於大氣中進行；乾燥溫度較佳為70℃或更低，更佳為40至60℃。
(步驟8-2)
(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之晶體之製造)
1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之晶體可使用烷基醇及選自由二甲亞碸、二甲基甲醯胺與二甲基乙醯胺所成組群之一溶劑，使1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物之晶體再結晶而製造；以例如四氫呋喃等溶劑洗滌所得晶體，亦可以較高純度製造晶體。
每1克1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧 脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體，所用二甲亞碸、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺之量通常為1至5mL，較佳為2至3mL。
烷基醇之實例包括C1-6烷基醇(例如，乙醇、甲醇、異丙醇)等；較佳為乙醇。
每1克1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體，所用烷基醇之量通常為13至18mL，較佳為14至16mL。
於另一具體實例中，每1克1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體，所用烷基醇之量通常為15至20mL，較佳為16至18mL。
烷基醇及選自由二甲亞碸、二甲基甲醯胺與二甲基乙醯胺所成組群之一溶劑之組合實例包括二甲亞碸與乙醇之組合、二甲基甲醯胺與乙醇之組合、二甲基乙醯胺與乙醇之組合等；較佳為二甲亞碸與乙醇之組合。
進行再結晶之結晶化溶液或懸浮液通常於10至50℃，較佳為於15至40℃攪拌。
於另一具體實例中，結晶化溶液通常於20至50℃，較佳為於30至40℃攪拌。
結晶化時間通常為1至72小時，較佳為24至72小時。
於另一具體實例中，結晶化時間通常為1至64小時，較佳為12至24小時。
根據本質上已知之方法將所得晶體乾燥，則可獲得1-{4-[1- (2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之晶體；乾燥可於減壓下或於大氣中進行；乾燥溫度較佳為70℃或更低，更佳為40至60℃。
由1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體，然後使用上述特定溶劑使所得之四氫呋喃溶劑合物晶體再結晶，可減少下述實施例所述相關物質1至3之含量，因此，可以較高純度獲得1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽。
1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之鹽並無特定限制，只要為可接受之藥劑即可；其實例包括與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)之鹽，及與有機酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)之鹽。
1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽係有用於預防或治療由促性腺素釋放激素引起之疾病(例如，子宮內膜異位、子宮纖維瘤與前列腺癌)，可根據WO 00/56739 中敘述之方法用於預防或治療上述疾病。
實施例
於下文參照參考例、實施例及實驗例詳細說明本發明，彼等僅供例示而不擬構成侷限，本發明可於本發明範圍內有所變化。於下述實施例中，“室溫”通常意指約10℃至約35℃。除非另行說明，否則混合溶劑所示比率為容積混合比率。除非另行說明，否則%意指wt%。
於下述實施例中，質子核磁共振譜(1H NMR)係以Varian Mercury-300型核磁共振裝置(300MHz)測定，使用四甲基矽烷作為內標準。關於分裂模式(splitting patterns)，單峰、雙重峰、三重峰與多重峰分別縮寫為s、d、t與m。元素分析結果在計算值±0.4%之內。粉末X射線利用D8 ADVANCE(Bruker AXS)測定。高效液相層析法(HPLC)係於各參考例及實施例所述條件下進行測定。
參考例1(3-胺基-6-甲氧嗒鹽酸鹽之製造)
裝填甲醇(400mL)、3-胺基-6-氯嗒(64.0g，0.494mol)與28%甲醇鈉之甲醇溶液(114.5g，0.593mol，1.2eq)於高壓反應器中，於內溫130℃下，使混合物反應8小時(內壓：約0.7MPa)。冷卻反應混合物，在溫度不超過40℃下，於其內逐滴添加濃鹽酸(12.8mL)，攪拌此混合物20分鐘。接著，在溫度不超過40℃下，於其內逐滴添加25%氨水溶液(14.9mL)。減壓濃縮反應混合物至約150mL，於其內添加異丙醇(350mL)。再次，減壓濃縮此混合物至約150mL，於其內添加異丙醇(350mL)，攪拌此混合物30分鐘。過濾去除沉澱之鹽，在溫度不超過40℃下，於濾液中逐滴添加濃鹽酸(38.2mL)。減壓濃縮此混合物至約200mL，於其內添加異丙醇 (300mL)。再次，減壓濃縮此混合物至約200mL，於其內添加異丙醇(300mL)，攪拌此混合物30分鐘。過濾收集沉澱之晶體，以異丙醇(50mL)洗滌，於50℃減壓乾燥至達到恒重，得到3-胺基-6-甲氧嗒鹽酸鹽晶體(66.9g，產率：83.8%，HPLC面積百分比：100%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC-Pack ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=8/2(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：3-胺基-6-甲氧嗒(1.9分鐘)，3-胺基-6-氯嗒(2.6分鐘)
參考例2(2-胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯之製造)
攪拌下，加熱甲苯(200mL)、4-硝苯基乙酸(100.0g，0.552mol)與N,N'-二甲基甲醯胺(0.42mL)；內溫45±5℃下，於其內逐滴添加亞硫醯氯(78.8g，0.662mol，1.2eq)。內溫45±5℃下，攪拌混合物1小時，減壓濃縮至約238mL，得到醯基氯溶液。另外，於內溫65±5℃下，攪拌甲苯(500mL)、二乙醇鎂(75.8g，0.662mol，1.2eq)與丙二酸二乙酯(106.1g，0.662mol，1.2eq)0.5小時，冷卻此混合物至內溫為40℃或更低。內溫35±5℃下，於此溶液中逐滴添加全量先前製備之醯基氯溶液，相同溫度下，攪拌此混合物0.5 小時，冷卻至內溫為30℃或更低，內溫25±5℃下，於其內逐滴添加2N鹽酸(413g)。靜置此混合物，分離有機層，以10%鹽水(400g)洗滌，減壓濃縮至約250mL。於殘留物中添加乙酸(176.0g)、水(112mL)與濃硫酸(39.0g)，蒸發揮發物之同時，回流加熱該混合物4小時。冷卻混合物至內溫為15±5℃，於其內添加乙酸乙酯(450mL)，內溫10至30℃下，以5N氫氧化鈉水溶液將混合物之pH調至7.0。使混合物靜置，分離有機層，以10%鹽水(100mL)洗滌，減壓濃縮至約150mL。於殘留物中添加乙醇(240mL)、氰乙酸乙酯(68.7g，0.607mol，1.1eq)與硫(19.5g，0.607mol，1.1eq)，接著於內溫20至45℃下，於其內逐滴添加正丁胺(20.2g，0.276mol，0.5eq)。內溫45±5℃下，攪拌此混合物2小時，冷卻至內溫為25±5℃，相同溫度下，攪拌1小時。過濾收集晶體，以乙醇(200mL)洗滌，於50℃或更低溫度減壓乾燥，得到呈紅色晶體之2-胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(134.9g，產率：79.8%，HPLC面積百分比：99.2%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：45分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(5.9分鐘)
參考例3(2-乙氧羰胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯)之製造
使2-胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(130.0g，0.424mol)懸浮於甲苯(390mL)中，回流加熱下，於其內逐滴添加氯甲酸乙酯(92.1g，0.849mol，2.0eq)；回流加熱下，攪拌此混合物2小時。冷卻混合物至內溫為55±5℃，相同溫度下，於其內逐滴添加乙醇(1170mL)，冷卻此混合物至內溫為5±5℃，相同溫度下，攪拌1小時。過濾收集晶體，以乙醇(260mL)洗滌，於45℃減壓乾燥，得到呈黃色晶體之2-乙氧羰胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(154.2g，產率：96.1%，HPLC面積百分比：99.9%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：45分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(5.9分鐘)，2-乙氧羰胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(16.5分鐘)
參考例4(2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯之製造)
使2-乙氧羰胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(150.0g，0.396mol)懸浮於N,N'-二甲基乙醯胺(450mL)中，於其內添加 碳酸鉀(60.3g，0.436mol，1.1eq)與35%2,6-二氟苄基溴/乙腈溶液(257.9g，0.436mol，1.1eq)。於內溫85±5℃，攪拌下，加熱此混合物2小時，冷卻至內溫為55±5℃，於其內添加乙酸乙酯(1200mL)與水(750mL)。靜置此混合物，分離有機層，以水(750mL)洗滌，減壓濃縮至約420mL。於殘留物中添加庚烷(945mL)，內溫45±5℃下，攪拌此混合物1小時，接著於內溫5±5℃攪拌1小時。過濾收集晶體，以5±5℃之乙酸乙酯/庚烷(1/3，300mL)洗滌，於45±5℃減壓乾燥，得到呈淡黃色晶體之2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(190.7g，產率：95.5%，HPLC面積百分比：99.9%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(10.7分鐘)，2-乙氧羰胺基-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(16.4分鐘)
實施例1(4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯之製造)
使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(1100.0g，2.180mol)懸浮於乙酸乙酯(8.8L)與三氟甲基苯 (880mL)之混合溶劑中，於其內添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS，485.1g，2.725mol，1.25eq)與2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(V-65，54.2g，0.218mol，0.1eq)。攪拌下，於65至75℃加熱反應混合物40分鐘。冷卻反應混合物至25±5℃，以自來水(city water)(4.3L)洗滌兩次。減壓濃縮乙酸乙酯層至約4L。於其內添加乙醇(3L)，減壓濃縮此混合物至約4L。再次，於其內添加乙醇(3L)，減壓濃縮此混合物至約4L。於其內添加庚烷(1.76L)，此混合物於25±5℃攪拌30分鐘。再次，於其內添加庚烷(1.32L)，此混合物於5±5℃攪拌1小時。過濾收集晶體，以乙醇/庚烷(1/2，1.76L)洗滌，於45±5℃減壓乾燥，得到呈淡黃色晶體之4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(1171g，產率：92.1%，HPLC面積百分比：92.9%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(11.0分鐘)，4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(12.3分鐘)
實施例2(2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯之製造)
使二甲胺鹽酸鹽(2.10g，25.71mmol，1.5eq)懸浮於N,N’-二甲基甲醯胺(DMF,55mL)中，於其內添加三乙胺(4.51g，44.57mmol，2.6eq)，此混合物於25±5℃攪拌30分鐘。冷卻混合物至5±5℃，於其內添加4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(10g，17.14mmol)，以DMF(5mL)洗滌用於該化合物之容器。於15±5℃攪拌反應混合物1小時。20±10℃下，於其內添加乙醇(20mL)，加溫此混合物至內溫為40±5℃。內溫40±5℃下，於其內添加自來水(25mL)，相同溫度下，攪拌此混合物1小時，接著於25±5℃攪拌1小時。過濾收集晶體，以乙醇/自來水(4/1，15mL)洗滌，於50±5℃減壓乾燥，得到呈黃色晶體之2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(8.41g，產率：89.6%，HPLC面積百分比：99.6%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(2.3分鐘)，4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(13.1分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10至1.30(3H,m),1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.07(6H,s),3.51(2H,s),4.10至4.30(2H,m),4.23(2H,q,J=7.2 Hz),5.02(2H,s),6.85(2H,t,J=8.0Hz),7.66(2H,d,J=9.0Hz),8.24(2H,d,J=9.0Hz)。
實施例3(2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸之製造)
使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(8.0g，14.61mmol)懸浮於乙醇(72mL)與自來水(20.8mL)之混合溶劑中，於其內添加48%氫氧化鉀水溶液(2.56g，21.92mmol，1.5eq)，此混合物於60±5℃攪拌5小時。冷卻反應混合物至25±5℃，以6N鹽酸將混合物之pH調至6.0至7.0。於50℃或更低溫度，減壓濃縮混合物至約28mL，內溫40±5℃下，於其內添加乙醇(4mL)與乙酸乙酯(4mL)。接著，相同溫度下，於其內添加自來水(48mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。冷卻混合物至內溫為25±5℃，相同溫度下，攪拌3小時。過濾收集晶體，相繼以乙醇/自來水(1/9，24mL)及冷卻之乙酸乙酯(24mL)洗滌，於45±5℃減壓乾燥，得到呈黃色晶體之2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸(6.82g，產率：89.9%，HPLC面積百分比：98.7%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=6/4(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸(8.4分鐘)，2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(14.8分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10至1.40(3H,m),2.37(6H,s),3.72(2H,s),4.10至4.35(2H,m),5.07(2H,s),6.84(2H,t,J=7.5Hz),7.15至7.30(1H,m),7.42(2H,d,J=8.8Hz),8.29(2H,d,J=8.8Hz)。
實施例4((2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯之製造)
氮氣氛圍下，添加2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸(6.5g，12.51mmol)與3-胺基-6-甲氧嗒鹽酸鹽(2.43g，15.01mmol，1.2eq)於N,N’-二甲基乙醯胺(DMAc，29.25mL)，接著在25±15℃下，於其內添加乙基二異丙胺(4.03g，31.28mmol，2.5eq)。加溫此混合物至內溫為55±5℃，攪拌30分鐘。內溫60℃或更低溫度下，於其內逐滴添加50.5%丙基膦酸酐(T3P)乙酸乙酯溶液(9.55g，15.01mmol，1.2eq)，以DMAc(3.25mL)洗滌用於該試劑之容器。內溫55±5℃下，攪拌此混合物1小時。冷卻反應混合物至25±5℃，相同溫度下，於其內逐滴添加自來水(48.75mL)。接著，於25±5℃，激烈攪拌下，於其內添加8N氫氧化鈉水溶液，將混合物之pH調至7.5至8.5，於25±5℃攪拌此混合物30分鐘。過濾收集晶體，以甲醇(26mL)洗滌，於40±5℃減壓乾燥至達到恒重，得到呈黃色晶體之(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯(7.61g，產率：97.0%，HPLC面積百分比：98.5%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.02M KH2PO4/CH3CN=4/6(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：40分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：3-胺基-6-甲氧嗒(1.7分鐘)，2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-二甲胺甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸(2.5分鐘)，(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯(15.0分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10至1.40(3H,m),2.20(6H,s),3.51(2H,s),4.10(3H,m),4.20至4.35(2H,m),5.03(2H,s),6.70至6.80(2H,m),6.99(1H,d,J=9.5Hz),7.10至7.20(1H,m),7.45至7.55(2H,m),8.25至8.35(2H,m),8.54(1H,d,J=9.5Hz)。
實施例5(1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽之製造)
於60±5℃，攪拌(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯(7.5g，11.97mmol)、甲醇(187.5mL，25 v/w)、四氫呋喃(12.75mL，1.7 v/w)與28%甲醇鈉甲醇溶液(0.46g，2.39mmol，0.2eq)1小時。冷卻混合物至25±5℃，於其內逐滴添加濃鹽酸(2.87g，28.73mmol，2.4eq)，攪拌此混合物20分鐘。於其內添加異丙醇(75mL)，此混合物於25±5℃攪拌20分鐘，接著於5±5℃攪拌40分鐘。過濾收集晶體， 以冷卻之甲醇/異丙醇(1/1，22.5mL)洗滌，於內溫60℃或更低溫度(外溫55±5℃)減壓乾燥，得到呈黃色晶體之1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(7.24g，產率：98.0%，HPLC面積百分比：99.9%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.02M KH2PO4/CH3CN=4/6(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：40分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯(15.0分鐘)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.5分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20(6H,s),3.72(2H,s),4.19(3H,s),5.38(2H,brs),6.95(2H,t,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.20至7.35(1H,m),7.42(1H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz),8.28(2H,d,J=8.8Hz)。
實施例6(6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(於本說明書中，亦稱為RS-2(相關物質2))之製造)
於1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4- 硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(80.0g，129.66mmol)中，添加甲醇(640mL)與濃鹽酸(10.8g，103.68mmol，0.8eq)。氮氣氛圍下，於其內添加10% Pd-C NX型(8.0g，含50%水)，氫壓0.2±0.1MPa下，於25±5℃攪拌此混合物4小時。25±5℃下，以三乙胺將混合物之pH調至6.5±0.5。於其內添加活性碳(Shirasagi A，4.0g)，攪拌此混合物20至60分鐘。過濾去除活性碳及觸媒，以甲醇(160mL)洗滌。加溫濾液至40±5℃，以三乙胺將混合物之pH調至8.0至8.5。於40±5℃攪拌約30分鐘，使混合物熟成(aged)，冷卻至5±5℃，攪拌約2小時，使其熟成。過濾收集晶體，以甲醇(160mL)洗滌，於45±5℃減壓乾燥至達到恒重，得到6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之幾乎白色之晶體(60.06g，產率：84.1%，HPLC面積百分比：99%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4(pH7.0 by 10% KOH)/CH3CN=55/45(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.0分鐘)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16分鐘)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(6H,s),3.40至3.70(2H,br),3.78(2H,s),4.14(3H,s),5.31(2H,brs),6.66(2H,d,J=8.6Hz),6.88(2H,t,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=9.2Hz),7.15至7.25(1H,m),7.27(2H,d,J=8.0Hz),7.38(1H,d,J=9.2Hz)。
實施例7(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之四氫呋喃溶劑合物晶體之製造)
裝填乙腈(30mL)與1,1’-羰基二咪唑(CDI，5.01g，30.90mmol，1.7eq)至反應器中，攪拌此混合物。攪拌下，於其內添加三乙胺(1.56g，15.42mmol，0.85eq)，冷卻至內溫為10±5℃。於內溫30℃或更低溫度，攪拌下，分數次於其內添加甲氧胺鹽酸鹽(2.90g，34.72mmol，1.91eq)，以乙腈(5mL)洗滌用於該試劑之容器。於內溫25±5℃攪拌此混合物，確定混合物溶解後，再攪拌此溶液10分鐘或更久。接著，攪拌下，於其內添加6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.00g，18.16mmol)，以乙腈(5mL)洗滌用於該試劑之容器。加溫反應混合物至內溫為50±5℃，相同溫度下，攪拌2小時，得到反應混合物(下文中稱為反應混合物A)。內溫50±5℃，攪拌下，於其內添加三乙胺(2.35g，23.22mmol，1.28eq)。內溫40至55℃下，於其內逐滴添加自來水(40mL)，攪拌此混合物1小時，內溫40至55℃下，再於其內逐滴添加自來水(100mL)。內溫25±5℃下，攪拌1小時或更久，使混合物熟成。過濾收集晶體，以自來水(16mL)與乙腈(4mL)混合溶劑洗滌，得到潮濕晶體。添加四氫呋喃(50mL)於該潮濕晶體，加溫此混合物至內溫為 60±5℃，相同溫度下，攪拌約1小時。冷卻混合物至內溫為5±5℃，相同溫度下，攪拌約2小時使其熟成。過濾收集晶體，以四氫呋喃(10mL)洗滌，於外溫50±10℃減壓乾燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之四氫呋喃溶劑合物晶體(11.49g，產率90.9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80至1.90(4H,m),2.13(6H,s),3.60至3.80(6H,m),3.82(3H,s),4.18(3H,s),5.35(2H,brs),6.92(2H,t,J=8.2Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.20至7.60(7H,m),7.65(1H,s)。
C33H35F2N7O6S之分析計算值：C,56.97；H,5.07；N,14.09。
實測值：C,56.81；H,5.17；N,13.92。
上述1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲四氫呋喃溶劑合物晶體之粉末X射線繞射圖示於第1圖。
<粉末X射線繞射之測量條件>
管電壓：40kV
管電流：40mA
閘時間：0.2秒/步(step)
步寬：0.02°
掃描場：2 θ=3-40°
此外，粉末X射線繞射圖之特徵峰示於表1。
實施例8(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲晶體之製造)
裝填二甲亞碸(DMSO，20mL)與1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(8.93g)之四氫呋喃溶劑合物晶體至反應器中，加溫至內溫為35±5℃，使混合物溶解。確定混合物溶解後，內溫35±5℃下，於其內添加乙醇(20mL)。通過除塵濾器過濾此混合物，以乙醇(8mL)洗滌。內溫為35±5℃下，於濾液中添加乙醇(112mL)，於內溫35±5℃下，攪拌此混合物1小時或更久，冷卻至內溫為25±5℃，相同溫度下，再攪拌12小時或更久。過濾收集晶體，以乙醇(16mL)洗滌，於外溫50±10℃減壓乾燥，得到呈白色晶體之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(7.33g，產率91.6%)。
上述白色晶體之粉末X射線繞射圖示於第2圖。
<粉末X射線繞射之測量條件>
管電壓：40kV
管電流：40mA
閘時間：0.2秒/步
步寬：0.02°
掃描場：2 θ=3至40°
此外，粉末X射線繞射圖之特徵峰示於表2。
實施例9
以如實施例7之相同方式進行實驗，惟改變1,1’-羰基二咪唑(CDI)與甲氧胺鹽酸鹽之當量數(eq)。上述實驗所得反應混合物A中之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(於表中，稱為“化合物A”)與RS-2之含量示於表4。表中，CDI之當量意指相對於NATP者，甲氧胺鹽酸鹽之當量意指相對於CDI者。
實施例9及實驗例1中之HPLC測定條件示於下文。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長230nm)
管柱：Sunfire C18 S-3.5μm，4.6mm i.d.×10cm(Waters製造)
移動相：(A)0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH2.0)/乙腈(31：9(容積比))之混合溶劑
(B)0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH2.0)/乙腈(12：13(容積比))之混合溶劑
梯度程序(線性)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：60分鐘
分析溫度：40℃
滯留時間：6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.3分鐘)，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(15.5分鐘)
如表4所示，可發現實施例7所示之製造中，相對於NATP使用1.6至2.5當量之CDI及相對於CDI使用1.1至1.5當量甲氧胺鹽酸鹽，可獲得具高品質且低RS-2含量之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲。
實驗例1
測定實施例7與8所得各晶體中之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(於表中，稱為“化合物A”)及相關物質(具體而言為RS-1、RS-2與RS-3)之含量；結果示於表5。
於表5中可看出，相較於實施例7所得濕晶體，實 施例7所得四氫呋喃溶劑合物晶體及實施例8所得白色晶體中之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲含量很高。由此證據發現，利用實施例7與實施例8中敘述之方法，可獲得具高品質且相關物質含量低之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲。
實施例10(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-2,4-二側氧-3-(6-側氧-1,6-二氫嗒-3-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(於本說明書中，亦稱為RS-1(相關物質1))之製造)
使1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(0.50g，0.80mmol)溶解於DMSO(1.5mL)中，於其內添加濃鹽酸(0.32g，3.2mmol)。此反應混合物於80℃攪拌2小時。室溫下，於其內添加碳酸氫鈉水溶液(0.27g，3.2mmol)與水(3mL)，過濾收集沉澱，以水(30mL)洗滌，於50℃減壓乾燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-2,4-二側氧-3-(6-側氧-1,6-二氫嗒-3-基)-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(0.19g，39%)之晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(6H,s),ca.3.54(1H,m),ca.3.63(1H,m),3.65(3H,s),ca.5.18(1H,m),ca.5.40(1H,m),7.07(1H,d,J=9.8Hz),ca.7.14(1H,m),ca.7.47(1H,m),ca.7.51(1H,m),ca.7.52(2H,m),ca.7.72(2H,m),9.08(1H,s),9.63(1H,s),13.29(1H,s)。
IR(KBr)：1719,1676,1591,1528,1470,1410,1331,1034cm-1。
ESI-MS m/z：610.17[M+H]+,608.15[M-H]-。
C27H24F2N6O3S．0.1H2O之分析計算值：C,58.71；H,4.42；N,15.21。
實測值：C,58.43；H,4.39；N,15.19。
實施例11(N-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N,N’-二甲氧-縮二脲(N,N’-dimethoxy dicarbonimidic diamide)(於本說明書中，亦稱為RS-3(相關物質3))之製造)
利用HPLC從粗1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲中單離出RS-3，由下述光譜數據確定其結構。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(6H,s),ca.3.54(1H,m),ca.3.67(1H,m),3.70(3H,s),3.80(3H,s),4.10(3H,s),ca.5.22(1H,m),ca.5.39(1H,m),ca.7.14(2H,m),ca.7.46(1H,m),ca.7.47(1H,m),ca.7.62(2H,m),ca.7.64(2H,m),ca.7.76(1H,m),10.30(1H,s),11.34(1H,s)。
IR(KBr)：1714,1674,1591,1528,1460,1410,1306,1036cm-1。
ESI-MS m/z：697.20[M+H]+,719.18[M+Na]+。
C31H30F2N8O7S．1.0H2O之分析計算值：C,52.10；H,4.51；N,15.68。
實測值：C,52.17；H,4.52；N,15.78。
實施例12(4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯之製造)
使2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(50g，99.11mmol)懸浮於乙酸乙酯(300mL)與三氟甲基苯(40mL)之混合溶劑中，此混合物以氮氣吹洗。內溫70±5℃下， 於其內添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS，22.05g，123.89mmol，1.25eq)與2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(V-65，1.97g，7.93mmol，0.08eq)於乙酸乙酯(90mL)之懸浮液，以乙酸乙酯(10mL)洗滌用於該懸浮液之容器。
於65至75℃，攪拌下，加熱反應混合物40分鐘。冷卻反應混合物至25±5℃，以自來水(195mL)洗滌兩次。減壓濃縮乙酸乙酯層至約165mL。於其內添加乙醇(135mL)，減壓濃縮此混合物至約155mL。再於其內添加乙醇(135mL)，接著於其內添加庚烷(130mL)，此混合物於25±5℃攪拌30分鐘。再於其內添加庚烷(100mL)，此混合物於5±5℃攪拌1小時。過濾收集晶體，以乙醇/庚烷(1/2，80mL)洗滌，於45±5℃減壓乾燥，得到呈淡黃色晶體之4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(50.4g，產率：92.1%，HPLC面積百分比：94.3%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4/CH3CN=3/7(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：40分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-4-甲基-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(11.5分鐘)，4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧羰胺基]-5-(4-硝苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(13分鐘)
實施例13(1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲 氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽之製造)
使(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯(30.0g，47.88mmol)懸浮於乙腈(210mL)中，內溫25±5℃下，於其內添加28%甲醇鈉之甲醇溶液(0.46g，2.39mmol，0.05eq)，以甲醇(0.3mL)洗滌用於該試劑之容器。內溫25±5℃下，攪拌此混合物1小時，過濾收集晶體，以乙腈(60mL)洗滌，得到1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
裝填甲醇(90mL)、異丙醇(150mL)及濃鹽酸(5.49g，52.66mmol，1.1eq)至反應器中，內溫25±5℃下，於其內添加全量之1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，以異丙醇(30mL)洗滌用於該化合物之容器。內溫25±5℃下，攪拌此混合物0.5小時，冷卻至內溫為5±5℃，相同溫度下，攪拌1小時。過濾收集晶體，以甲醇/異丙醇(1/2，60mL，冷卻至5±5℃)洗滌，於50±5℃減壓乾燥，得到呈黃色晶體之1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(29.3g，產率：99.2%，HPLC面積百分比：99.8%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.02M KH2PO4/CH3CN=4/6(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：40分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：(2,6-二氟苄基)-[4-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基-胺甲醯基)-5-(4-硝苯基)噻吩-2-基]胺甲酸乙酯(10.5分鐘)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.9分鐘)
實施例14(6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(於本說明書中，亦稱為RS-2(相關物質2))之製造)
於1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(9.0g，14.59mmol)中，添加甲醇(72mL)與濃鹽酸(1.22g，11.67mmol，0.8eq)。氮氣氛圍下，於其內添加10% Pd-C NX型(0.9g，含50%水)，氫壓0.2±0.1MPa下，於25±5℃攪拌此混合物4小時。25±5℃下，以三乙胺將反應混合物之pH調至6.5±0.5。於其內添加活性碳(Shirasagi A，0.45g)，攪拌此混合物20至60分鐘。過濾去除活性碳及觸媒，以甲醇(18mL)洗滌。加溫濾液至40±5℃，以三乙胺將混合物之pH調至8.0至8.5。於40±5℃攪拌約30分鐘使混合物熟成，冷卻至5±5℃，攪拌1小時使其熟成。過濾收集晶體，以甲醇(18mL)洗滌，於45±5℃減壓乾燥至達到恒重，得到幾乎白色之晶體6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6.93g，產率：86.3%，HPLC面積百分比：99.5%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長254nm)
管柱：YMC ODS-A A-302，4.6mm i.d.×150mm
移動相：0.05M KH2PO4(pH7.0 by 10% KOH)/CH3CN=55/45(v/v)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：30分鐘
分析溫度：25℃
滯留時間：6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.8分鐘)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-6-(4-硝苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16分鐘)
實施例15(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲四氫呋喃溶劑合物晶體之製造)
裝填乙腈(60mL)與1,1’-羰基二咪唑(CDI，10.01g，61.75mmol，1.7eq)至反應器中，攪拌此混合物。攪拌下，於其內添加三乙胺(3.12g，30.88mmol，0.85eq)，冷卻混合物至內溫為10±5℃。內溫30℃或更低溫，攪拌下，分數次於其內添加甲氧胺鹽酸鹽(5.79g，69.38mmol，1.91eq)，以乙腈(10mL)洗滌用於該試劑之容器。內溫25±5℃下，攪拌此混合物，確定混合物溶解後，再攪拌溶液10分鐘或更久。攪拌下，於其內添加6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20.00g，36.33mmol)，以乙腈(10mL)洗滌用於該試劑之容器。加溫反應混合物至內溫為50±5℃，相同溫度下，攪拌1小時，得到反應混合物。再次，於內溫50±5℃，攪拌下，於 其內添加三乙胺(4.70g，46.50mmol，1.28eq)。內溫40至55℃下，於其內逐滴添加自來水(80mL)，攪拌此混合物1小時，內溫40至55℃下，於其內逐滴添加自來水(200mL)。內溫25±5℃下，攪拌1小時或更久使混合物熟成。過濾收集晶體，以自來水(32mL)與乙腈(8mL)之混合溶劑洗滌，於50±10℃減壓乾燥，得到粗晶體(21.92g)。使該粗晶體(21.0g)懸浮於四氫呋喃(100mL)中，於其內加水，使水含量相對於粗晶體為5%。加溫此混合物至內溫為40±5℃，相同溫度下，攪拌約1小時。冷卻混合物至內溫為5±5℃，相同溫度下，攪拌1小時。過濾收集晶體，以四氫呋喃(40mL)洗滌，於外溫50±10℃減壓乾燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之四氫呋喃溶劑合物晶體(22.56g，產率93.2%，HPLC面積百分比：99.8%)。
實施例16(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲晶體之製造)
裝填二甲亞碸(20mL)與1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之四氫呋喃溶劑合物晶體(11.16g)至反應器中，加溫至內溫為35±5℃，使混合物溶解。確定混合物溶解後，通過除塵濾器過濾混合物，以二甲亞碸(5mL)洗滌。內溫35±5℃下，於其內添加乙醇(55mL)，然後於其內添加參考例5製得之種晶(10mg)，內溫35±5℃下，攪拌此混合物17小時。內溫35±5℃下，於其內逐滴添加乙醇(120mL)，冷卻此混合物至內溫為15±5℃，相 同溫度下，攪拌約31小時。過濾收集晶體，以乙醇(20mL，冷卻至15±5℃)洗滌，於外溫50±10℃減壓乾燥，得到呈白色晶體之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(9.04g，產率90.4%，HPLC面積百分比：99.8%)。
實施例15及實施例16中之HPLC測定條件示於下文。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長230nm)
管柱：Sunfire C18 S-3.5μm，4.6mm i.d.×10cm(Waters製造)
移動相：(A)0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH2.0)/乙腈(31：9(容積比))之混合溶劑
(B)0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH2.0)/乙腈(12：13(容積比))之混合溶劑
梯度程序(線性)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：60分鐘
分析溫度：40℃
滯留時間：6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.7分鐘)，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(14.5分鐘)
參考例5(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲種晶之製造)
裝填二甲亞碸(25mL)與1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(10.00g)至反應器中，加溫至內溫為35±5℃使混合物溶解。確定混合物溶解後，內溫35±5℃下，於其內添加乙醇(35mL)，此混合物於內溫35±5℃攪拌5天。確定沉澱之晶體顯示與第2圖所示相同之粉末X射線繞射圖後，內溫35±5℃下，於其內逐滴添加乙醇(140mL)，冷卻此混合物至內溫為25±5℃，相同溫度下，攪拌3天。過濾收集晶體，以乙醇(20mL，冷卻至25±5℃)洗滌，於外溫50±10℃減壓乾燥，得到呈白色晶體之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之種晶(8.24g，產率82.4%)。
<HPLC條件>
檢測器：紫外線吸光計(測定波長230nm)
管柱：Sunfire C18 S-3.5μm,4.6mm i.d.×10cm(Waters製造)
移動相：(A)0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH2.0)/乙腈(31：9(容積 比))之混合溶劑
(B)0.05mol/L磷酸鹽緩衝液(pH2.0)/乙腈(12：13(容積比))之混合溶劑
梯度程序(線性)
流速：1.0mL/分鐘
測定時間：60分鐘
分析溫度：40℃
滯留時間：6-(4-胺苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.7分鐘)，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲(14.5分鐘)
產業利用性
根據本發明，可以高產量安全地製造具高品質之1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽。此外，可容易且效率高地製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之晶體。
化合物(I)與(II)可用於作為製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之原料化合物。
本申請案係根據在日本提出申請之專利申請案No.217679/2012，其內容併入本文以資參考。

Claims (4)

  1. 一種製造1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒 -3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲之方法，該方法包括使用烷基醇及選自包括二甲亞碸、二甲基甲醯胺與二甲基乙醯胺所成組群之一溶劑，使1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺甲基-3-(6-甲氧嗒 -3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧脲或其鹽之四氫呋喃溶劑合物晶體再結晶。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該一溶劑為二甲亞碸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該烷基醇為乙醇。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，係於10℃至50℃之溫度間進行再結晶。
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