KR20030005205A - 티에노피리미딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

티에노피리미딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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미끼쇼꾜
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 GnRH 길항 작용을 나타내는 티에노피리미딘 유도체의 제조를 위한 중간체의 산업적 대규모 제조 방법 등을 제공한다. 구체적으로, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 III]
(식 중, R1은 수소, 니트로, 할로게노, 프탈이미도, 모노- 또는 디-(알킬카르보닐)아미노, 또는 알콕시이고; R2는 알킬 또는 아릴이다),
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 그에 상응하는 산 할라이드로 전환시키고, 상기 산 할라이드를 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응시키고, 수득된 생성물을 산으로 처리하고, 생성된 생성물을 1급 아민의 존재 하에 황 및 화학식: NCCH2COOR2의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:
[화학식 I]
상기 방법은 GnRH 길항 작용을 나타내는 티에노피리미딘 유도체를 간단한 수단에 의해 산업적 규모 상에서 높은 효율, 고수율로 대규모 제조하는 것을 가능하게 한다.

Description

티에노피리미딘 유도체의 제조 방법 {PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF THIENOPYRIMIDINE DERIVATIVES}
GnRH 길항 활성을 나타내는 티에노[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법으로서, 4-니트로페닐아세톤을 에틸 시아노아세테이트, 암모늄 아세테이트, 아세트산, 황 및 디에틸아민과 반응시켜 수득되는 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르를 출발 물질로 사용함으로써 티에노[2,3-d]피리미딘 화합물을 수득하는 공지의 방법이 있다 [WO96/24597 (JP-A 9-169768)].
또한, 2-아미노-3-에톡시카르보닐-4-메틸-5-페닐티오펜의 제조 방법으로서, 페닐아세톤, 에틸 시아노아세테이트 및 황의 에탄올 용액 상에서 모르포린 또는 트리에틸아민을 작용시키는 공지의 방법이 있다 (USP 4,240,820 등).
한편, 메틸케톤 화합물의 제조 방법으로서, 디에틸 말로네이트의 마그네슘 에톡시 유도체 및 적합한 양의 산 클로라이드를 아실화 반응에 적용시킨 후, 가수분해 반응하고, 생성된 디에틸 아실말로네이트(의 2개의 에스테르기)를 산의 존재하에 탈카르복시화 반응에 적용시키는 공지의 방법이 있다 (J. Am. Chem. Soc., Vol.68, pp1386 (1946) 등).
종래의 제조 방법에서는, 고가의 출발 물질이 사용되고, 독성이 높은 사염화탄소가 사용되며, 위험성이 높은 금속 마그네슘이 사용되고, 피부 자극성이 강한 화합물이 단리되는 문제점이 있으며, 따라서 GnRH 길항 활성을 나타내는 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체의 산업적으로 유리한 제조 방법이 요구된다.
본 발명은 의약으로서 유용하며 유용한 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 [Gonadotropin releasing hormone (GnRH)] 길항 활성을 나타내는 티에노피리미딘 유도체 및 이의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법을 부단히 연구하였고, 출발 물질로서 처음으로 4-니트로페닐아세톤, 마그네슘 알콕시드 및 1급 아민을 사용함으로써, 목적하는 GnRH 길항 활성을 나타내는 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체가 뜻밖에도 안전하고, 간단하게 고수율로 얻어질 수 있으며, 상기 방법은 산업적 규모에 충분히 만족스럽다는 것을 발견하였고, 이들 발견을 기초로 하여 본 발명을 완결하였다.
다시 말해서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
(식 중, 각 기호는 하기 기술한 바와 동일한 의미임),
하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 산 할로겐화 반응에 적용시키고, 이어서 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응시킨 후, 산으로 처리하고, 이어서 1급 아민의 존재 하에 황 및 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
(식 중, R1은 수소 원자, 니트로, 할로겐, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노, 디(알킬카르보닐)아미노 또는 알콕시를 나타냄),
(식 중, R2는 알킬 또는 아릴을 나타냄);
[2] 상기 [1]에 있어서, R1이 니트로인 것을 특징으로 하는 방법;
[3] 상기 [1]에 있어서, 1급 아민이 모노-C3-8알킬아민인 것을 특징으로 하는 방법;
[4] 하기 화학식 (XII)로 표현되는 화합물의 제조 방법으로서,
(식 중, 각 기호는 하기 기술한 바와 동일한 의미임),
하기 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 산 할로겐화 반응에 적용시키고:
(식 중, R1a는 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타냄),
이어서 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응시킨 후, 산으로 처리하고, 이어서 황 및 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 함께 1급 아민의 존재 하에 반응시켜:
[화학식 II]
(식 중, R2는 알킬 또는 아릴을 나타냄),
하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음:
[화학식 III]
(식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
화합물 (III) 또는 이의 염을 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
O=C=N-R3
(식 중, R3은 치환기를 임의로 갖는 알킬 또는 치환기를 임의로 갖는 아릴을 나타냄),
하기 화학식 (V)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후:
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일한 의미임),
화합물 (V) 또는 이의 염을 고리 닫힘 반응에 적용시키고, 이를 하기 화학식 (VI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
(식 중, R4는 이탈기를 나타내고, R5는 치환기를 임의로 갖는 아릴을 나타냄),
하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후:
(식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
화합물 (VII) 또는 이의 염을 브롬화 반응에 적용시키고, 이어서 하기 화학식 (VIII)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
(식 중, R6및 R7은 치환기를 임의로 갖는 알킬, 치환기를 임의로 갖는 아릴, 치환기를 임의로 갖는 알콕시, 치환기를 임의로 갖는 아르알킬 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기를 나타냄),
하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득하고:
(식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
(1) R1a이 니트로인 경우, 화합물 (IX) 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고,
(2) R1a이 프탈이미도인 경우, 화합물 (IX) 또는 이의 염을 탈보호 반응에 적용시키고, 또는
(3) R1a이 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노인 경우,화합물 (IX) 또는 이의 염을 가수분해 반응에 적용시켜,
하기 화학식 (X)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후:
(식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
(ⅰ) 화합물 (X) 또는 이의 염을 할로게노포름산 에스테르 및 하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키거나, 또는
(ⅱ) 화합물 (X) 또는 이의 염을 카르보닐디이미다졸 및 하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
(식 중, R8및 R9는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 알콕시 또는 치환기를 임의로 갖는 알킬을 나타냄);
[5] 상기 [4]에 있어서, R1a이 니트로인 것을 특징으로 하는 방법;
[6] 상기 [4]에 있어서, R3이 치환기를 임의로 갖는 페닐인 것을 특징으로하는 방법;
[7] 상기 [4]에 있어서, R5가 치환기를 임의로 갖는 페닐인 것을 특징으로 하는 방법;
[8] 상기 [4]에 있어서, R6및 R7중 하나가 C1-3알킬이고, 그 중 다른 하나가 치환기를 임의로 갖는 벤질인 것을 특징으로 하는 방법;
[9] 상기 [4]에 있어서, R8및 R9중 하나가 수소 원자이고, 그 중 다른 하나가 C1-3알콕시인 것을 특징으로 하는 방법;
[10] 상기 [4]에 있어서, 화합물 (VII) 또는 이의 염을 브롬 및 라디칼 개시제의 존재 하에 브롬화 반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는 방법.
발명의 실시를 위한 최량의 양태
전술한 식들에서, R1으로 표현되는 "할로겐"의 예로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
R1또는 R1a로 표현되는 "모노(알킬카르보닐)아미노"의 예로는 모노(C1-6알킬카르보닐)아미노(예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 등)가 포함된다.
R1또는 R1a로 표현되는 "디(알킬카르보닐)아미노"의 예로는 디(C1-6알킬카르보닐)아미노(예를 들어, 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노 등)가 포함된다.
R1으로 표현되는 "알콕시"의 예로는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, t-부톡시 등)가 포함된다.
R1또는 R1a로서, 니트로 및 프탈이미도가 바람직하다. 더욱이, 니트로가 더욱 바람직하다.
R2로 표현되는 "알킬"의 예로는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)이 포함된다.
R2로 표현되는 "아릴"의 예로는 C6-14아릴, 바람직하게는 C6-10아릴(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등)이 포함된다.
R2로서, C1-3알킬이 바람직하며, 에틸이 더욱 바람직하다.
R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알킬"에서 "알킬"의 예로는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)이 포함된다.
R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알킬"에서 "치환기"의 예로는 (ⅰ) C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, t-부톡시 등), (ⅱ) C1-4아실(예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 C1-3알킬-카르보닐 등) 및 (ⅲ) 치환기를 임의로 갖는 C6-14아릴이 포함된다. 치환기의 수는 치환가능한 위치에서 1 ∼ 5 개이다. "치환기를 임의로 갖는 C6-14아릴"의 예로는 이후 기술되는 R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"과 동일한 것이 포함된다.
R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"에서 "아릴"의 예로는 C6-14아릴, 바람직하게는 C6-10아릴(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등), 특히 바람직하게는 페닐이 포함된다.
R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"에서 "치환기"의 예로는 (ⅰ) 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ⅱ) C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등), (ⅲ) 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 히드록시 및 C1-3알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등)에서 선택되는 1 ∼ 3개의 치환기를 임의로 갖는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, t-부톡시 등), 및 (ⅳ) C1-4아실(예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 C1-3알킬-카르보닐 등)이 포함된다. 치환기의 수는 치환가능한 위치에 1 ∼ 3개 이다.
R3로서, 치환기를 임의로 갖는 페닐이 바람직하며, 비치환 페닐이 더욱 바람직하다.
R4로 표현되는 "이탈기"의 예로는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알킬술포닐옥시(예를 들어, 메틸술포닐옥시와 같은 C1-6알킬술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시와 같은, 1 ∼ 5개의 C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)로 임의 치환된 C6-14아릴술포닐옥시(예를 들어, 페닐술포닐옥시 등) 등)이 포함된다.
R5로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"의 예로는 R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"과 동일한 것이 포함된다.
R5로서, 치환기를 임의로 갖는 페닐이 바람직하다. 1 또는 2개의 할로겐 원자(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)를 임의로 갖는 페닐이 더욱 바람직하며, 2,6-디플루오로페닐이 가장 바람직하다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알킬"의 예로는 R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알킬"과 동일한 것이 포함된다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"의 예로는 R3로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아릴"과 동일한 것이 포함된다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알콕시"에서 "알콕시"의 예로는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등) 등이 포함된다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알콕시"에서 "치환기"의 예로는 카르복시, C1-3알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등) 및 C1-4아실(아세틸 및 프로피오닐과 같은 C1-3알킬-카르보닐)이 포함된다. 치환기의 수는 치환가능한 위치에서 1 ∼ 3개 이다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아르알킬"에서 "아르알킬"의 예로는 C7-16아르알킬(예를 들어, 벤질, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등), 바람직하게는 벤질 등이 포함된다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 복소환기"에서 "복소환기"의 예로는 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 ∼ 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 ∼6원 복소환기, 더욱 구체적으로는 티에닐(예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등), 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 등), 푸릴(예를 들어, 2-푸릴, 3-푸릴 등), 피라지닐, 피리미디닐(예를 들어, 2-피리미디닐 등), 피롤릴(예를 들어, 3-피롤릴 등), 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐 등), 이소티아졸릴(예를 들어, 3-이소티아졸릴 등), 이속사졸릴(예를 들어,3-이속사졸릴 등), 피롤리디닐(예를 들어, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐 등), 이미다졸리닐(예를 들어, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐 등), 피라졸리디닐 (예를 들어, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐 등), 피페리디노, 피페리딜(예를 들어, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 피페라지닐(예를 들어, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등), 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴리노 등)이 포함된다.
R6또는 R7로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 아르알킬" 및 "치환기를 임의로 갖는 복소환기"에서 "치환기"의 예로는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등), C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시 등), C1-6알킬티오(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), C1-4아실(예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 C1-3알킬-카르보닐 등) 및 디-C1-6알킬아미노(예를 들어, 디메틸 아미노 등)가 포함된다. 치환기의 수는 치환가능한 위치에서 1 ∼ 5개 이다.
R6또는 R7로서, 이들 중 하나는 C1-3알킬이고 다른 하나는 치환기를 임의로 갖는 벤질인 것이 바람직하며, 이들 중 하나는 C1-3알킬이고 다른 하나는 벤질인 것이 더욱 바람직하다.
R8또는 R9로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알콕시"에서 "알콕시"의 예로는 C1-6알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등)가 포함된다.
R8또는 R9로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알킬"에서 "알킬"의 예로는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)이 포함된다.
R8또는 R9로 표현되는 "치환기를 임의로 갖는 알콕시" 및 "치환기를 임의로 갖는 알킬"에서 "치환기"의 예로는 (ⅰ) 히드록시, (ⅱ) C1-7아실옥시(예를 들어, 아세톡시 및 프로피오닐옥시와 같은 C1-6알킬-카르보닐옥시), (ⅲ) 벤조일옥시, (ⅳ) C1-6알콕시-카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 벤질옥시카르보닐, C1-4아실(아세틸 및 프로피오닐과 같은 C1-3알킬-카르보닐 등), C1-4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 및 C1-3알킬술포닐(예를 들어, 메탄술포닐 등) 등에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 임의로 갖는 아미노(예를 들어, 아미노, 디메틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 아세틸아미노, 메탄술포닐아미노 등), (ⅴ) C1-10알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시 등), (ⅵ) C3-7시클로알킬옥시카르보닐옥시-C1-3알콕시(예를 들어, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시 등), 및 (ⅶ) C1-3알콕시-C1-3알콕시(예를 들어, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시 등)가 포함된다. 치환기의 수는 치환가능한 위치에서 1 ∼5개 이다.
R8및 R9로서, 이들 중 하나가 수소 원자이고 다른 하나가 C1-3알콕시인 것이 바람직하다.
본원에서 화학식 (I) ∼ (XIII) 및 (Ia) 로 표현되는 화합물의 염으로서, 제약학적으로 허용가능한 염이 바람직하며, 이의 예로는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염 및 유기 염기와의 염이 포함된다.
무기산과의 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산 등과의 염이 포함된다.
유기산과의 염의 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다.
무기 염기와의 염의 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염; 암모늄염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 포함된다.
이하, 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 "화합물 (I)"로서 약칭한다. 기타 화합물도 유사한 방식으로 약칭한다. GnRH 길항 활성을 나타내는 티에노피리미딘 유도체용 중간체로서 유용한 화합물 (III)의 제조 방법을 하기에기술한다.
화합물 (I), 화합물 (Ia), 화합물 (II), 화합물 (IV), 화합물 (VI), 화합물 (VIII) 및 화합물 (XI)가 시판되는 경우, 시판품을 그대로 사용할 수 있거나, 또는 이들 화합물을 공지된 그 자체의 방법 또는 이의 유사 방법에 따라 제조할 수 있다.
(단계 1A)
(식 중, R1은 수소 원자, 니트로, 할로겐, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노, 디(알킬카르보닐)아미노 또는 알콕시를 나타내고, R2는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
화합물 (I) 은 산 할로겐화 반응에 적용되고, 이어서 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응한 후, 산으로 처리되고, 이어서 1급 아민의 존재 하에 황 및 화합물 (II)과 반응하여, 화합물 (III)가 수득된다.
① 산 할로겐화 반응
화합물 (I)을 위한 산 할로겐화 반응은 공지된 그 자체의 방법에 따라, 예를 들어 화합물 (I)과 산 할로겐화제(예를 들어, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥살릴 클로라이드 등)를 반응시킴으로써 행해질 수 있다.
사용될 산 할로겐화제의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여, 약 1 ∼ 4 mol, 바람직하게는 약 1.5 ∼ 3 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매의 예는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않으며, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴 및 이 중 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
반응 온도는 통상 약 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 0 ∼ 80℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 0.5 ∼ 3 시간, 바람직하게는 약 0.5 ∼ 1 시간이다. 본 반응은 임의로 N,N-디메틸포름아미드 등의 존재 하에 행해질 수 있다.
사용될 N,N-디메틸포름아미드의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여, 약 0 ∼ 1 mol, 바람직하게는 약 0 ∼ 0.5 mol이다.
하기 생성물:
은 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조(粗) 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
② 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와의 반응
"말론산 에스테르"의 예로는 식 "RaOOC-CH2-COORb" (식 중, Ra및 Rb는 각각 알킬 또는 아릴을 나타냄)로 표현되는 화합물이 포함된다.
Ra또는 Rb로 표현되는 "알킬"의 예로는 C1-6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)이 포함된다.
Ra또는 Rb로 표현되는 "아릴"의 예로는 C6-10아릴(예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등)이 포함된다.
Ra및 Rb로서, C1-6알킬이 바람직하며, 에틸이 더욱 바람직하다.
사용될 "말론산 에스테르"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 1.1 ∼ 1.3 mol이다.
"마그네슘 알콕시드"로서, 마그네슘 메톡시드 및 마그네슘 에톡시드 등과 같은 마그네슘 C1-6알콕시드가 바람직하며, 마그네슘 C1-3알콕시드가 더욱 바람직하다.
사용될 "마그네슘 알콕시드"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1.1 ∼ 1.3 mol이다.
본 반응은 임의로 루이스산의 존재 하에 행해질 수 있다.
"루이스산"의 예로는 무수 염화알루미늄, 사염화티탄 및 염화마그네슘 등이 포함된다.
사용될 "루이스산"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여 약 1 ∼ 4 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 에테르, 아미드, 알콜 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 사용된다. 이들 중에서, 부틸 메틸 에테르와 같은 에테르(예를 들어, tert-부틸 메틸 에테르 등), 부틸 에틸 에테르(예를 들어, tert-부틸 에틸 에테르 등)가 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 40 ∼ 70℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 12 시간, 바람직하게는 4 ∼ 7 시간이다.
하기 생성물:
은 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
③ 산으로의 처리
산을 사용함으로써 가수분해 반응이 행해진다.
"산"의 예로는 염산, 브롬화수소산 및 황산 등과 같은 무기질 산; 아세트산및 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산, 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 포함된다. 이들 중에서, 황산과 아세트산의 혼합물이 바람직하다.
사용될 "산"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여 약 1 ∼ 10 mol, 바람직하게는 4 ∼ 8 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 에테르, 아미드, 알콜, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 사용된다. 바람직하게는, 물이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 70 ∼ 140℃, 바람직하게는 약 90 ∼ 130℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 12 시간, 바람직하게는 약 4 ∼ 7 시간이다.
하기 생성물:
은 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
④ 1급 아민의 존재 하에 황 및 화합물 (II)와의 반응
"1급 아민"의 예로는 모노-C3-8알킬아민(예를 들어, 프로필아민, 부틸아민, 옥틸아민 등), 벤질아민 등이 포함된다. 이들 중에서, 부틸아민이 바람직하다.
사용될 "1급 아민"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여 약 0.01 ∼ 1.5 mol, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 1.2 mol이다.
"황"으로서, 분말 황 등이 사용된다.
사용될 "황"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 1 ∼ 1.2 mol이다.
사용될 "화합물 (II)"의 양은 1 mol의 화합물 (I)에 대하여, 약 1 ∼ 1.5 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.2 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알콜, 니트릴, 에테르, 에스테르, 아미드, 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 사용된다.
바람직하게는, 메탄올 및 에탄올 등과 같은 알콜이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 20 ∼ 70℃ 이다. 반응 시간은 통상 1 ∼ 12 시간, 바람직하게는 1 ∼ 5 시간이다.
생성물 (III)는 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
전술한 단계 ① ∼ ④는 각 단계에서 생성된 중간체를 반응 혼합물에서 단리시키지 않고 연속하여 행해질 수 있으며, 산업적으로 유리하다.
화합물 (III)에서 R1이 수소 원자, 할로겐 또는 알콕시인 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
(단계 1B)
(식 중, R1은 수소 원자, 할로겐 또는 알콕시이며, R2는 상기 기술된 것과 동일한 의미를 갖는다.)
화합물 (III)은 유기 아민의 존재 하에 화합물 (XIII) 및 화합물 (II)를 반응시킨 후, 황 및 유기 아민과 반응시킴으로써 수득된다.
① 화합물 (II)와의 반응
"유기 아민"의 예로는 전술한 1급 아민 및 벤질 아민 등이 포함된다.
사용될 "화합물 (II)"의 양은 1 mol의 화합물 (XIII)에 대하여, 약 1 ∼ 1.5 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.2 mol이다.
사용될 "유기 아민"의 양은 1 mol의 화합물 (XIII)에 대하여, 약 0.005 ∼ 0.5 mol, 바람직하게는 약 0.01 ∼ 0.1 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행하는 한, 특별히 제한되지 않는다.예를 들어, 알콜, 니트릴, 에테르, 아미드, 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 사용된다. 바람직하게는, 알콜이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 80℃, 바람직하게는 약 20 ∼ 60℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 2 ∼ 10 시간, 바람직하게는 약 4 ∼ 8 시간이다.
생성물은 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
② 황 및 유기 아민과의 반응
"유기 아민"의 예로는 전술한 1급 아민, 벤질 아민 및 모르폴린이 포함된다.
사용될 "황"의 양은 1 mol의 화합물 (XIII)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.2 mol이다.
사용될 "유기 아민"의 양은 1 mol의 화합물 (XIII)에 대하여, 약 0.1 ∼ 0.7 mol, 바람직하게는 약 0.3 ∼ 0.6 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알콜, 니트릴, 에테르, 아미드, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 알콜이 사용된다.
반응 온도는 통상 20 ∼ 80℃, 바람직하게는 약 20 ∼ 60℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 2 ∼ 10 시간, 바람직하게는 약 4 ∼ 8 시간이다.
생성물 (III)는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
본 반응은 사용될 유기 아민의 양을 촉매량으로 억제할 수 있으며, 산업적으로 유리하다.
화합물 (I)에서 R1이 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노인 화합물 (화합물 (Ia)) 또는 이의 염은 하기와 같이 GnRH 길항 활성을 나타내는 티에노피리미딘 유도체로 전환될 수 있다:
(단계 1C)
(식 중, R1a는 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타내고, R2는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
화합물 (Ia) 또는 이의 염은 산 할로겐화 반응에 적용되고, 이어서 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응한 후, 산으로 처리되고, 이어서 1급 아민의 존재 하에 황 및 화합물 (II)과 반응하여, 화합물 (III)이 수득된다.
본 반응은 상기 (단계 1A)에서 기술된 바와 동일한 반응 조건 하에서 행해질 수 있다.
(단계 2)
(식 중, R1a는 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타내고, 기타 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 나타낸다.)
화합물 (III)과 화합물 (IV)가 반응하여, 화합물 (V)가 수득된다.
본 반응은 유리하게는 통상 유기 염기의 존재 하에 진행될 수 있으며, 상기 "유기 염기"의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 및 DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔)과 같은 아민, 및 피리딘, 이미다졸 및 2,6-루티딘과 같은 염기성 복소환식 화합물이 포함된다. 바람직하게는, 피리딘이 사용된다.
사용될 "화합물 (IV)"의 양은 1 mol의 화합물 (III) 에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1.3 ∼ 1.7 mol이다.
사용될 "유기 염기"의 양은 1 mol의 화합물 (III) 에 대하여, 약 1 ∼ 2.5 mol, 바람직하게는 약 1.5 ∼ 2 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴, 알콜, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 톨루엔이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 80 ∼ 130℃, 바람직하게는 약 90 ∼ 110℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 2 ∼ 6 시간, 바람직하게는 약 3 ∼ 5 시간이다.
생성물 (V)는 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
(단계 3)
(식 중, R1a는 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타내고, 기타 기호는 상기 기술한 것과 동일한 의미를 갖는다.)
화합물 (V)는 고리 닫힘 반응에 적용되고, 화합물 (VI)와 반응하여, 화합물 (VII)가 수득된다.
① 고리 닫힘 반응
화합물 (V) 는 고리 닫힘 반응에 적용된다.
본 반응은 유리하게는 통상 염기의 존재 하에 진행될 수 있으며, 상기 "염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드리드(예를 들어, 리튬 히드리드, 나트륨 히드리드, 칼륨 히드리드, 칼슘 히드리드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드(예를 들어, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등) 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드(예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등)와 같은 강 염기가 포함된다. 바람직하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드가 사용된다.
사용될 "염기"의 양은 1 mol의 화합물 (V)에 대하여, 약 1 ∼ 1.5 mol, 바람직하게는 약 1.1 ∼ 1.4 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 니트릴, 알콜, 에테르, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 알콜과 혼합된 용매가 사용된다. 예를 들어, 아세토니트릴과 같은 니트릴과 메탄올과 같은 알콜의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 40 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 60 ∼ 90℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 10 분 ∼ 3 시간, 바람직하게는 약 30 분 ∼ 2 시간이다.
하기 생성물:
은 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
② 화합물 (VI)와의 반응
사용될 "화합물 (VI)"의 양은 1 mol의 화합물 (V)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.2 mol이다.
본 반응은 임의로 염기의 존재 하에 행해질 수 있다.
"염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드(예를 들어, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등), 유기 염기(예를 들어, 하기와 같은 유기 염기: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔) 및 DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 또는 피리딘, 이미다졸 및 2,6-루티딘 등과 같은 염기성 복소환식 화합물)가 포함된다.
사용될 "염기"의 양은 1 mol의 화합물 (VII)에 대하여 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.3 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 니트릴, 알콜, 에테르, 아미드, 할로겐화 탄화수소, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 알콜과 혼합된 용매가 사용된다. 예를 들어, 아세토니트릴과 같은 니트릴과 메탄올과 같은 알콜의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 40 ∼ 100℃, 바람직하게는 60 ∼ 90℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 10 시간, 바람직하게는 약 3 ∼ 6 시간이다.
생성물 (VII)은 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
전술한 단계 ① ∼ ② 는 단계 ① 에서 생성된 중간체를 반응 혼합물에서 단리시키지 않고 연속하여 행해질 수 있으며, 산업적으로 유리하다.
(단계 4)
(식 중, R1a는 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타내고, 기타 기호는 상기 기술된 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
화합물 (VII)는 브롬화 반응에 적용되고, 연속하여 화합물 (VIII)과 반응하여, 화합물 (IX)가 수득된다.
① 브롬화 반응
화합물 (VII)는 브롬화제와 반응된다.
"브롬화제"의 예로는 N-브로모숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 포함된다.
사용될 "브롬화제"의 양은 1 mol의 화합물 (VII)에 대하여, 약 1 ∼ 3 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.5 mol이다.
본 반응은 임의로 브롬 및 라디칼 개시제의 존재 하에 행해진다.
사용될 "브롬"의 양은 1 mol의 화합물 (VII)에 대하여, 약 0.01 ∼ 1 mol, 바람직하게는 약 0.02 ∼ 0.3 mol이다.
"라디칼 개시제"의 예로는 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) 등이 포함된다.
사용될 "라디칼 개시제"의 양은 1 mol의 화합물 (VII)에 대하여, 약 0.01 ∼ 0.5 mol, 바람직하게는 약 0.05 ∼ 0.3 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 니트릴, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르, 아미드 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 니트릴, 방향족 탄화수소(클로로벤젠 등), 및 할로겐화 탄화수소가 사용된다. 이들 중에서, 아세토니트릴과 같은 니트릴이 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 100℃, 바람직하게는 40 ∼ 90℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 30 분 ∼ 3 시간, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 시간이다.
하기 생성물:
은 그 자체의 반응 용액으로서 또는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
② 화합물 (VIII)과의 반응
"화합물 (VIII)"의 양은 1 mol의 화합물 (VII)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.3 mol이다.
본 반응은 유리하게는 통상 염기의 존재 하에 진행될 수 있으며, 상기 "염기"의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트(예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 및 유기 염기 (예를 들어, 하기와 같은 유기 아민: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등과 같은 아민, 또는 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등과 같은 염기성 복소환식 화합물)이 포함된다. 바람직하게는, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 사용된다.
사용될 "염기"의 양은 1 mol의 화합물 (VII)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.3 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행하는 한, 특별히 제한적이지 않다. 예를 들어, 니트릴, 방향족 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에스테르, 에테르, 아미드, 또는 이들 둘 이상의 혼합물이 사용된다. 바람직하게는, 니트릴, 방향족 탄화수소(클로로벤젠 등), 및 할로겐화 탄화수소가 사용된다. 이들 중에서, 아세토니트릴과 같은 니트릴이 바람직하다.
반응 온도는 통상 약 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 20 ∼ 100℃, 더욱 바람직하게는 약 50 ∼ 70℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 10 분 ∼ 2 시간, 바람직하게는 약 20 분 ∼ 1.5 시간이다.
전술한 단계 ① ∼ ② 는 단계 ① 에서 생성된, 피부 자극성인 중간체를 반응 혼합물에서 단리시키지 않고 연속하여 행해질 수 있으며, 산업적으로 유리하다.
(단계 5)
(식 중, R1a은 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타내고, 기타 기호는 상기 기술된 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
(단계 5-1)
R1a이 니트로인 경우, 화합물 (IX)는 환원 반응에 적용되어, 화합물 (X)가 수득된다.
환원 반응에서, 화합물 (IX)와 환원제가 반응한다.
"환원제"의 예로는 삼염화티탄 용액, 철 분말 등이 포함된다.
"삼염화티탄 용액"의 예로는 물 또는 희석 염산 중 삼염화티탄의 약 10 ∼ 30% 용액이 포함된다.
사용될 "환원제"의 양은 1 mol의 화합물 (IX)에 대하여, 약 1 ∼ 10 mol, 바람직하게는 약 3 ∼ 7 mol이다.
본 반응은 임의로 희석 염산의 존재 하에 행해질 수 있다.
"희석 염산"의 예로는 약 0.01 ∼ 10 mol/ℓ의 염화수소 수용액이 포함된다.
사용될 "희석 염산"의 양은 1 mol의 화합물 (IX)에 대하여, 약 1 ∼ 5 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알콜, 에스테르, 에테르, 방향족 탄화수소, 유기산, 물, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 알콜, 유기산, 물, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 20 ∼ 80℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 10 분 ∼ 3 시간, 바람직하게는 약 20 분 ∼ 2 시간이다.
생성물 (X)는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
(단계 5-2)
R1a이 프탈이미도인 경우, 탈보호 반응은 화합물 (X)를 산출한다.
탈보호 반응은 예를 들어, 화합물 (IX) 및 히드라진을 반응시킴으로써 행해질 수 있다.
"히드라진"의 예로는 히드라진 1수화물 등이 포함된다.
사용될 "히드라진"의 양은 1 mol의 화합물 (IX)에 대하여, 약 1 ∼ 30 mol, 바람직하게는 약 2 ∼ 20 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알콜, 에테르, 아미드, 술폭시드, 니트릴, 물 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 알콜, 또는 알콜과의 혼합 용매가 사용된다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 20 ∼ 60℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 24 시간, 바람직하게는 약 2 ∼ 20 시간이다.
생성물 (X)는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
(단계 5-3)
R1a가 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노인 경우, 화합물 (IX)는 가수분해 반응에 적용되어, 화합물 (X)가 수득된다.
화합물 (IX)는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드의 존재 하에 가수분해에 적용된다.
"알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물"의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화바륨 등이 포함된다.
"알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드"의 예로는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드가 포함된다.
사용될 "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물" 또는 "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드"의 양은 1 mol의 화합물 (IX)에 대하여, 각각약 1 ∼ 30 mol, 바람직하게는 약 5 ∼ 20 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 알콜, 에테르, 술폭시드, 물, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다.
반응 온도는 통상 약 20 ∼ 140℃, 바람직하게는 약 60 ∼ 120℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 24 시간, 바람직하게는 약 4 ∼ 18 시간이다.
생성물 (X)는 조 생성물로서 다음 반응에 사용되거나 또는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리되어, 다음 단계에서 출발 물질로서 제공될 수 있다.
(단계 6)
(식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 갖는다.)
(단계 6-1)
화합물 (X), 할로게노포름산 에스테르(할로게노탄산 에스테르) 및 화합물 (XI)가 반응하여, 화합물 (XII)가 수득된다.
"할로게노포름산 에스테르"의 예로는 C6-14아릴 할로게노카르보네이트(예를 들어, 페닐 클로로카르보네이트, p-니트로페닐 클로로카르보네이트 등) 등이 포함된다.
사용될 "할로게노포름산 에스테르"의 양은 1 mol의 화합물 (X)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.3 mol이다.
사용될 "화합물 (XI)"의 양은 1 mol의 화합물 (X)에 대하여, 약 1 ∼ 10 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 6 mol이다.
본 반응은 임의로 유기 염기의 존재 하에 행해진다.
"유기 염기"의 예로는 하기와 같은 유기 염기가 포함된다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등과 같은 아민, 또는 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등과 같은 염기성 복소환식 화합물. 바람직하게는, 피리딘 및 트리에틸아민이 사용된다.
사용될 "유기 염기"의 양은 1 mol의 화합물 (X)에 대하여, 약 1 ∼ 20 mol, 바람직하게는 약 3 ∼ 17 mol이다.
본 반응은 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 에스테르, 에테르, 아미드, 케톤, 술폭시드, 니트릴, 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 아미드가 사용된다.
반응 온도는 통상 약 -10 ∼ 80℃, 바람직하게는 약 -10 ∼ 60℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 24 시간, 바람직하게는 약 5 ∼ 20 시간이다.
이에 수득된 생성물 (XII)는 통상의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될수 있다.
화합물 (XII)는 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같이 공지된 그 자체의 분리 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
예를 들어, 화합물 (XII)는 물, 또는 카르보네이트(예를 들어, 탄산칼륨 및 탄산나트륨) 수용액을 반응 용액에 첨가하고 몇 시간 동안(바람직하게는, 1 시간 ∼ 1 일) 교반함으로써 결정화될 수 있다. 결정은 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 알콜(예를 들어, 에탄올) 또는 이들의 혼합 유기 용매 (바람직하게는, 테트라히드로푸란과 메틸 에틸 케톤의 혼합 유기 용매)로부터의 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
상기와 같은 재결정화에 의해 수득된 결정은 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 알콜(예를 들어, 에탄올), 물, 또는 이들의 혼합 유기 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란-에탄올의 혼합 용매, 및 테트라히드로푸란-물의 혼합 용매)에 현탁시키거나, 또는 이들 용매로부터 재결정화시킴으로써 고순도로 추가 정제될 수 있다.
전술한 화합물 (XII)가 유리 화합물로서 수득되는 경우, 이는 공지된 그 자체의 방법 또는 이의 유사 방법에 의해 목적하는 염으로 전환될 수 있다. 역으로, 화합물 (XII)가 염으로서 수득되는 경우, 이는 공지된 그 자체의 방법 또는 이의 유사 방법에 따라 유리 화합물 또는 목적하는 다른 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (XII)는 수화물 또는 비(非)수화물일 수 있다. 수화물의 예로는 0.5수화물, 1수화물, 1.5수화물 및 2수화물이 포함된다.
화합물 (XII)가 광학 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 공지된 그 자체의 광학 분할 수단에 의해, 목적하는 우회전성 광학 활성 화합물 또는 목적하는 좌회전성 광학 활성 화합물이 제조될 수 있다.
화합물 (XII)는 동위원소(예를 들어,3H,14C,35S)로 표식화될 수 있다.
(단계 6-2)
화합물 (X)는 카르보닐디이미다졸(N,N'-카르보닐디이미다졸) 및 화합물 (XI)와 반응하여, 화합물 (XII)가 수득된다.
"카르보닐디이미다졸"의 양은 1 mol의 화합물 (X)에 대하여, 약 1 ∼ 3 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 mol이다.
사용될 "화합물 (XI)"의 양은 1 mol의 화합물 (X)에 대하여, 약 1 ∼ 3 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 2 mol이다.
본 반응은 임의로 유기 염기의 존재 하에 행해질 수 있다.
"유기 염기"의 예로는 하기와 같은 유기 염기가 포함된다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등과 같은 아민, 또는 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등과 같은 염기성 복소환식 화합물. 바람직하게는, 트리에틸아민이 사용된다.
사용될 "유기 염기"의 양은 1 mol의 화합물 (X)에 대하여, 약 1 ∼ 2 mol, 바람직하게는 약 1 ∼ 1.5 mol이다.
본 반응은 임의의 용매 없이 또는 반응에 대해 불활성인 용매의 존재 하에 행해지는 것이 유리하다. 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 에스테르, 에테르, 아미드, 케톤, 술폭시드, 니트릴 또는 이들 둘 이상의 혼합물 등이 사용된다. 바람직하게는, 아미드가 사용된다.
반응 온도는 통상 약 0 ∼ 100℃, 바람직하게는 약 10 ∼ 70℃ 이다. 반응 시간은 통상 약 1 ∼ 24 시간, 바람직하게는 약 2 ∼ 20 시간이다.
이에 수득된 생성물 (XII)는 통상의 방법에 따라, 예를 들어 전술한 단계 6-1 에서 기술한 방법 또는 이의 유사 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I)에서 R1이 수소 원자, 할로겐 또는 알콕시인 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어 전술한 단계 1C, 단계 2, 단계 3 및 단계 4 에서와 동일한 조건 하에, GnRH 길항 활성을 나타내는 화합물 (IX) [화학식 (IX)에서 R1이 수소 원자, 할로겐 또는 알콕시인 화합물]로 전환될 수 있다.
"알콜"의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 등이 포함된다.
"에테르"의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 포함된다.
"할로겐화 탄화수소"의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등이 포함된다.
"지방족 탄화수소"의 예로는 헥산, 펜탄 및 시클로헥산 등이 포함된다.
"방향족 탄화수소"의 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등이 포함된다.
"방향족 아민"의 예로는 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 등이 포함된다.
"에스테르"의 예로는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트 등이 포함된다.
"아미드"의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드 등이 포함된다.
"케톤"의 예로는 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등이 포함된다.
"술폭시드"의 예로는 디메틸 술폭시드 등이 포함된다.
"니트릴"의 예로는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 포함된다.
"유기산"의 예로는 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등이 포함된다.
화합물 (IX) [R1이 수소 원자, 니트로, 할로겐, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노, 디(알킬카르보닐)아미노 또는 알콕시인 화합물] 및 화합물 (XII)는 탁월한 GnRH 길항 활성 및 낮은 독성을 가지므로, 포유동물(예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트(rat) 및 마우스(mouse))에서 GnRH 수용체 길항 활성에 의해 성선 자극 호르몬 분비를 억제하고 혈중 성 호르몬 농도를 제어함으로써, 웅성(male) 호르몬 또는 자성(female) 호르몬 의존 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있고, 또한 과도한 상기의 호르몬으로부터 유래되는 질환을 예방 또는 치료하는데 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (IX) 및 화합물 (XII)는 성 호르몬 의존성 암(예를 들어, 전립선 암, 자궁 암, 유방 암, 뇌하수체 종양 등), 전립선 비대증, 자궁 근종, 자궁 내막증, 사춘기 조발증, 무월경증, 월경전 증후군, 다방성 난소 증후군 및 여드름의 예방제 및(또는) 치료제로서, 웅성 또는 자성에 있어서의 생식 조절제(예를 들어, 임신 조절제, 월경주기 조절제 등)로서, 웅성 및 자성용 피임약으로서, 자성용 배란 유도제로서, 및 불임증 치료제로서 유용하다. 또한, 본 조성물은 축산 분야에서 동물의 발정 조절제로서, 식육용 육질 개선제로서, 동물의 성장 촉진제로서, 및 어류의 산란 촉진제로서도 유용하다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 더욱 상세히 설명되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하여 Brucker DPX-300 으로 측정되며, 전체 δ값은 ppm 으로 나타난다. 달리 지적하지 않는 한, % 는 중량% 를 나타내며, 단, 수율은 mol/mol% 를 나타낸다.
실시예에서의 기호는 하기의 의미를 갖는다.
s: 단일선
d: 이중선
t: 삼중선
m: 다중선
bs: 넓은 단일선
J: 커플링 상수
Me: 메틸
Et: 에틸
참조예 1
4-니트로페닐아세톤의 제조
t-부틸 메틸 에테르(290 ㎖), 에탄올 (40 ㎖) 및 에틸 말로네이트 (70.04 g, 0.437 mol)를 마그네슘 에톡시드 (50.00 g, 0.437 mol)에 첨가하고, 이를 30분 동안 가열 환류시키고, 실온으로 되돌렸다(이하, 용액 A 로 약칭). 티오닐 클로라이드 (104.04 g, 0.875 mol)를 4-니트로페닐아세트산 (66.00 g, 0.364 mol)에 첨가하고, 이를 45분 동안 70 ∼ 75℃에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증류 제거하고, 이어서 톨루엔(66 ㎖)으로 2회 공비시켰다. t-부틸 메틸 에테르(132 ㎖)를 상기 공비 잔류물에 첨가하여 이를 용해시키고, 용액 A 에 적가하였다. 30분 동안 65℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2N 염산(264 ㎖)을 냉각 하에 적가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 t-부틸 메틸 에테르 (132 ㎖)로 역추출하여 유기층을 합하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 아세트산(111 ㎖), 물(74 ㎖) 및 진한 황산(14 ㎖)을 상기 농축된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하면서 5시간 동안 125℃의 외부 온도에서 환류시켰다.반응 완료 후, 혼합물을 빙냉하고, 실온으로 되돌리고, t-부틸 메틸 에테르(264 ㎖) 및 물(264 ㎖)을 그에 첨가하고, 이어서 추출하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(264 ㎖) 및 에틸 아세테이트(80 ㎖)를 유기층에 첨가하여 층을 세척하고, 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액(264 ㎖)으로 추가 세척하였다. 염수(264 ㎖)로 2회 세척한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-니트로페닐아세톤(48.96 g, 0.273 mol, 75%)을 얻었다.
참조예 2
4-니트로페닐아세톤의 제조
디클로로메탄(3 ㎖) 및 에틸 말로네이트(1.31 g, 8.15 mmol)를 염화알루미늄(1.10 g, 8.28 mmol)에 첨가하였다(이하, 용액 B로 약칭함). 티오닐 클로라이드(1.58 g, 13.25 mmol)를 4-니트로페닐아세트산(1.00 g, 5.52 mol)에 첨가하고, 이어서 45분 동안 70 ∼ 75℃에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증류 제거하고, 이어서 톨루엔(3 ㎖)으로 2회 공비시켰다. 디클로로메탄 (3 ㎖)을 상기 공비 잔류물에 첨가하여 잔류물을 용해하고, 이를 용액 B에 적가하였다. 환류 하에 7시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(10 ㎖)에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산(1.7 ㎖), 물(1.1 ㎖) 및 진한 황산(0.21 ㎖)을 이에 첨가하고, 이를 격렬히 교반하면서 4 시간 동안 125℃의 외부 온도에서 환류시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 빙냉하고, 실온으로 되돌리고, t-부틸 메틸 에테르(6 ㎖) 및 물(6 ㎖)을이에 첨가하고, 이어서 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(6 ㎖)으로 2회, 염수(6 ㎖)로 2회 세척한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-니트로페닐아세톤(0.51 g, 2.87 mmol, 52%)을 얻었다.
참조예 3
에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트의 제조
에탄올(68 ㎖), 분말 황(5.83 g, 0.182 mol), 에틸 시아노아세테이트(20.59 g, 0.182 mol) 및 부틸아민(13.31 g, 0.182 mol)을 4-니트로페닐아세톤(29.61 g, 0.165 mol)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 하에 1시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고 차가운 에탄올(20 ㎖)로 3회 세척하였다. 결정을 50℃에서 진공 하에 건조하여, 에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트(34.85 g, 0.114 mol, 69%)를 얻었다.
참조예 4
에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트의 제조
에탄올(4 ㎖), 분말 황(0.22 g, 6.70 mmol), 에틸 시아노아세테이트(0.757 g, 6.70 mmol) 및 부틸아민(81.6 mg, 1.12 mmol)을 4-니트로페닐아세톤(1.00 g, 5.58 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 1시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 차가운 에탄올(1.5 ㎖)로 3회 세척하였다. 결정을 50℃에서 진공 하에 건조하여, 에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트(1.36 g, 4.45 mmol, 80%)를 얻었다.
참조예 5-1
에틸 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조
에탄올(500 ㎖), 에틸 시아노아세테이트(159.4 g, 1.41 mol) 및 벤질아민 (1.3 g, 0.012 mol)을 4-메톡시페닐아세톤(199.3 g, 1.2 mol)에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 분말 황(38.5 g, 1.2 mol) 및 모르폴린(52.3 g, 0.6 mol)을 그에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 50 ∼ 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(2.5 ℓ) 및 염수(1.5 ℓ)를 반응 용액에 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 적갈색 오일(394 g)을 얻었다. 디이소프로필 에테르 : 헥산 (1 : 1, v/v, 400 ㎖)을 그에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서, 1시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 차가운 디이소프로필 에테르 : 헥산(1 : 1, v/v, 100 ㎖)으로 2회 세척하였다. 결정을 40℃에서 진공 하에 건조하여, 에틸 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트(239.3 g, 68.4%)를 얻었다.
참조예 5-2
메틸 2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조
4-클로로페닐아세톤을 사용하여, 참조예 3-1 에서와 동일한 절차를 행하여, 메틸 2-아미노-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 얻었다.
참조예 5-3
메틸 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조
4-메톡시페닐아세톤을 사용하여, 참조예 3-1 에서와 동일한 절차를 행하여, 메틸 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 얻었다.
참조예 5-4
에틸 2-아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카르복실레이트의 제조
페닐아세톤을 사용하여, 참조예 3-1 에서와 동일한 절차를 행하여, 에틸 2-아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카르복실레이트를 얻었다.
참조예 5-5
이소프로필 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트의 제조
4-메톡시페닐아세톤을 사용하여, 참조예 3-1 에서와 동일한 절차를 행하여, 이소프로필 2-아미노-5-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 1 (단계 1A 및 1C 에 상응)
에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트의 제조
t-부틸 메틸 에테르(880 ㎖), 에탄올(120 ㎖) 및 에틸 말로네이트(212.23 g,1.325 mol)를 마그네슘 에톡시드(151.62 g, 1.325 mol)에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 가열 환류하고, 실온으로 되돌렸다(이하, 용액 C 로 약칭함). 티오닐 클로라이드(315.27 g, 2.650 mol)를 4-니트로페닐아세트산(200.00 g, 1.104 mol)에 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 70 ∼ 75℃에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증류 제거하고, 이어서 톨루엔(200 ㎖)으로 2회 공비시켰다. t-부틸 메틸 에테르(400 ㎖)를 상기 공비 잔류물에 첨가하여 잔류물을 용해하고, 이를 용액 C 에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 65℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 2N 염산(800 ㎖)을 빙냉 하에 이에 적가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 t-부틸 메틸 에테르(400 ㎖)로 역추출하여 유기층을 합하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 아세트산(336 ㎖), 물(224 ㎖) 및 진한 황산(42.4 ㎖)을 상기 농축된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하면서 5시간 동안 125℃의 외부 온도에서 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 빙냉하고, t-부틸 메틸 에테르(800 ㎖) 및 물(800 ㎖)을 그에 첨가하고, 이어서 추출하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(800 ㎖) 및 에틸 아세테이트(240 ㎖)를 상기 유기층에 첨가하여 층을 세척하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(800 ㎖)으로 추가 세척하였다. 염수(800 ㎖)로 2회 세척한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 이어서 톨루엔 (200 ㎖)으로 2회 공비시켰다. 에틸 시아노아세테이트(137.33 g, 1.214 mol), 에탄올(460 ㎖) 및 분말 황(38.92 g, 1.214 mol) 및 n-부틸아민(88.79 g, 1.214 mol)을 상기 공비 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 1시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 차가운 에탄올(400㎖)로 세척하였다. 결정을 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트(215.2 g, 0.702 mol, 63.6%)를 얻었다.
실시예 2 (단계 2 에 상응)
에틸 4-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(3-페닐우레이도)티오펜-3-카르복실레이트의 제조
톨루엔(500 ㎖), 피리딘(12.27 g, 155.06 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (14.58 g, 122.41 mmol)를 에틸 2-아미노-4-메틸-5-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실레이트(25.00 g, 81.61 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 95 ∼ 100℃에서 교반하였다. 출발 물질이 거의 사라졌음이 확인되었다. 반응 용액을 빙냉 하에 2시간 동안 교반한 후, 결정을 원심분리기로 단리하고, 차가운 톨루엔(150 ㎖)으로 세척하였다. 결정을 8시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조하여, 에틸 4-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(3-페닐우레이도)티오펜-3-카르복실레이트(32.42 g, 76.20 mmol, 93.4%)를 얻었다.
실시예 3 (단계 3 에 상응)
1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
아세토니트릴(240 ㎖), 메탄올(150 ㎖) 및 28% 나트륨 메톡시드(15.24 g, 78.97 mmol)를 에틸 4-메틸-5-(4-니트로페닐)-2-(3-페닐우레이도)티오펜-3-카르복실레이트(30.00 g, 70.51 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 환류시키면서 1시간 동안 교반하였다. 2,6-디플루오로벤질 브로마이드(17.52 g, 84.61 mmol)를 아세토니트릴(60 ㎖)에 용해하고, 용액을 환류 하에 이전의 반응 혼합물에 첨가하였다. 5시간 동안 가열 하에 환류한 후, 28% 나트륨 메톡시드(1.36 g, 7.05 mmol)를 환류 하에 이에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(150 ㎖)을 적가하고, 이를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 물(240 ㎖) 및 디이소프로필에테르/에탄올 = 9/1 (240 ㎖)로 세척하였다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 세척하고, 60℃에서 진공 하에 건조하여, 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (31.4 g, 62.12 mmol, 88.1%)을 얻었다.
실시예 4 (단계 4 에 상응)
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
아세토니트릴(75 ㎖), N-브로모숙신이미드(2.11 g, 11.87 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.195 g, 1.19 mmol)을 1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-2,4(1H,3H)-디옥소-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘 (5.00 g, 9.89 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 가열 환류시키고, 브롬 (0.079 g, 0.49 mmol)을 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시켜 얻은 용액을 상기에 첨가하고, 이를 1시간 동안 추가로 가열 환류시켰다. 반응 용액을 70℃로 냉각되게 하고, 디이소프로필에틸아민(1.47 g, 11.37 mmol) 및 N-벤질메틸아민(1.29 g, 10.38 mmol)을 연속하여 첨가하고, 혼합물을 냉각되게 하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 약 25 ㎖로 농축하고, 가열 환류하면서 물(10 ㎖)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 1시간 동안 0℃에서 추가 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 아세토니트릴(5 ㎖), 물(10 ㎖) 및 차가운 아세토니트릴(5 ㎖)로 연속하여 세척하였다. 결정을 50℃에서 진공 하에 건조하여, 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5.29 g, 8.47 mmol, 85.6%)을 얻었다.
실시예 5 (단계 5-1 에 상응)
6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.00 g, 4.80 mmol)을 아세트산 (6.00 ㎖)에 용해하였다. 20% 티탄(III) 클로라이드 용액(22.22 g, 28.82 mmol)을 이에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다(다소 발열성). 시트르산 1수화물(7.07 g)을 반응 용액에 첨가하여, 용해시키고, 물(30 ㎖) 및 2-부타논(50 ㎖)을 그에 첨가하였다. 용액의 온도를 40℃ 이하로 유지시키면서, 2-아미노에탄올(15 ㎖)을 그에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 2-부타논(30 ㎖)으로 역추출하였다. 유기층을 합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(40 ㎖) 및 염화나트륨(7.00 g)을 첨가하여 세척하였다. 활성탄(0.3 g)을 유기층에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 활성탄을 여과한 후, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 아세토니트릴 (15 ㎖)을 그에 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 1시간 동안 실온으로 냉각되게 하고, 물(9 ㎖)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 아세토니트릴/물 = 5/3 (5 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 결정을 50℃에서 진공 하에 건조하여, 6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.51 g, 4.23 mmol, 88.1%)을 얻었다.
실시예 6 (단계 5-1 에 상응)
6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(H,3H)-디온의 제조
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-5-메틸-6-(4-니트로페닐)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(5.00 g, 8.00 mmol)을 아세트산(10 ㎖)에 용해하였다. 철 분말(1.79 g, 32.00 mmol)을 이에 첨가하고, 5 mol/ℓ염산(6.5 mmol)을 이에 천천히 적가하였다. 반응 용액의 온도를 80℃ 이하가 되게 한 후, 반응 용액을 30분 동안 80℃에서 추가로 가열 및 교반하였다. 시트르산 1수화물(12.00 g)을 반응 용액에 첨가하여 용해시키고, 물(50 ㎖), 2-부타논(80 ㎖) 및 2-아미노에탄올(15.0 ㎖)을 이에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 수성층을 분리하고, 2-부타논(50 ㎖)으로 역추출하였다. 유기층을 합하고, 불용물을 Hyflo Super-Cell 로 여과하고, 여과물을 2-부타논(20 ㎖)으로 세척하였다. 여과물 중에 혼합된 수성층을 제거한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액(40 ㎖) 및 염화나트륨(7.00 g)을 첨가하여 혼합물을 세척하였다. 동일한 절차를 2회 추가 반복하였다. 활성탄(0.5 g)을 이에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 활성탄을 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 아세토니트릴(25 ㎖)을 이에 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온으로 냉각되게 하고, 물(15 ㎖)을 천천히 적가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 결정을 여과하고, 차가운 아세토니트릴/물 = 5/3 (8 ㎖)으로 세척하였다. 50℃에서 진공 하에 건조하여, 조 6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (3.60 g, 6.05 mmol, 75.7%)을 얻었다. 생성된 결정에 아세토니트릴(18 ㎖)을 첨가하고, 40분 동안 가열 환류시켰다. 상기 물질을 1시간 동안 실온으로 냉각되게 하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 아세토니트릴(2 ㎖)로 세척하였다.50℃에서 진공 하에 건조하여, 6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (3.10 g, 5.21 mmol, 65.2%)을 얻었다.
실시예 7 (단계 6-1 에 상응)
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.50 g, 0.84 mmol)을 디메틸 아세트아미드(2 ㎖)에 용해하고, 피리딘(82 ㎕, 1.01 mmol)을 이에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트 (페닐 클로로카르보네이트) (126 ㎕, 1.01 mmol)를 빙냉 하에 상기에 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(77.2 mg, 92.4 μmol) 및 트리에틸아민(336 ㎕, 2.77 mmol)을 상기에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하였다. 물(30 ㎖)을 이에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 결정을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여, 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질) -6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 백색 결정(0.55 g, 98.2%)을 얻었다.
실시예 8 (단계 6-1 에 상응)
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(351 mg, 4.20 mmol)를 디메틸아세트아미드(2 ㎖)에 용해하고, 피리딘(340 ㎕, 4.20 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트 (페닐 클로로카르보네이트) (527 ㎕, 4.20 mmol)를 이에 연속하여 적가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸) -1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (500 mg, 0.84 μmol) 및 트리에틸아민(1.29 ㎖, 9.25 mmol)을 상기에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 물(40 ㎖)을 이에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 결정을 여과하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여, 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 백색 결정 (0.58 g)을 정량적으로 얻었다.
실시예 9 (단계 6-2 에 상응)
5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)디온의 제조
N,N'-카르보닐디이미다졸(584.3 g, 3.53 mmol)을 디메틸포름아미드(1.75 ℓ)에 용해하여 얻은 용액에, 30℃ 이하로 유지시키면서 트리에틸아민(360.9 g, 3.57 mol)을 6분 동안 빙냉하에 적가하였다. 그 후, 30℃ 이하로 유지하면서, O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드(304.0 g, 3.64 mol)를 디메틸포름아미드(1.75 ℓ)에 용해시켜 얻은 용액을 상기에 15분 동안 적가하였다. 6-(4-아미노페닐)-5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1400.0 g, 2.35 mol)을 디메틸포름아미드(3.5 ℓ)에 용해하고, 4분 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20 ∼ 30℃에서, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각하고, 물(7.5 ℓ)을 이에 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 20 ∼ 30℃에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 물(10 ℓ)로 3회 세척하였다. 진공 하에, 결정을 8시간 동안 50℃에서 건조하여, 조 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 결정 (1532.7 g)을 얻었다.생성된 결정을 테트라히드로푸란(25 ℓ)에 열 용해하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 약 15 ℓ로 농축하였다. 에탄올(15 ℓ)을 연속하여 주입하면서 여과물을 감압 하에 농축하고, 최종적으로 15 ℓ로 조절하였다. 여과물을 15시간 30분 동안 20 ∼ 30℃ 에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 에탄올(2 ℓ)로 세척하였다. 결정을 23시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조하여, 5-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-1-(2,6-디플루오로벤질)-6-[4-(3-메톡시우레이도)페닐]-3-페닐티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H, 3H)-디온의 결정 (1447.3 g, 2.17 mol, 92.2%)을 얻었다.
본 발명의 제조 방법에 따라, GnRH 길항 활성을 갖는 티에노피리미딘 유도체(예를 들어, 화합물 (XII))가, 고수율, 간단한 방법으로 효과적으로 산업적 대규모에서 제조될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 III]
    (식 중, 각 기호는 하기 기술한 바와 동일한 의미임),
    하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 산 할로겐화 반응에 적용시키고, 이어서 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응시킨 후, 산으로 처리하고, 이어서 1급 아민의 존재 하에 황 및 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    (식 중, R1은 수소 원자, 니트로, 할로겐, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노, 디(알킬카르보닐)아미노 또는 알콕시를 나타냄),
    [화학식 II]
    (식 중, R2는 알킬 또는 아릴을 나타냄).
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 니트로인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 1급 아민이 모노-C3-8알킬아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 하기 화학식 (XII)로 표현되는 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 XII]
    (식 중, 각 기호는 하기 기술한 바와 동일한 의미임),
    하기 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 산 할로겐화 반응에 적용시키고:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R1a는 니트로, 프탈이미도, 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노를 나타냄),
    이어서 말론산 에스테르 및 마그네슘 알콕시드와 반응시킨 후, 산으로 처리하고, 이어서 황 및 하기 화학식 (II)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 함께 1급 아민의 존재 하에 반응시켜:
    [화학식 II]
    (식 중, R2는 알킬 또는 아릴을 나타냄),
    하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 다음:
    [화학식 III]
    (식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
    화합물 (III) 또는 이의 염을 하기 화학식 (IV)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    [화학식 IV]
    O=C=N-R3
    (식 중, R3은 치환기를 임의로 갖는 알킬 또는 치환기를 임의로 갖는 아릴을 나타냄),
    하기 화학식 (V)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후:
    [화학식 V]
    (식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
    화합물 (V) 또는 이의 염을 고리 닫힘 반응에 적용시키고, 이를 하기 화학식 (VI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    [화학식 VI]
    (식 중, R4는 이탈기를 나타내고, R5는 치환기를 임의로 갖는 아릴을 나타냄),
    하기 화학식 (VII)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후:
    [화학식 VII]
    (식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
    화합물 (VII) 또는 이의 염을 브롬화 반응에 적용시키고, 이어서 하기 화학식 (VIII)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜:
    [화학식 VIII]
    (식 중, R6및 R7은 치환기를 임의로 갖는 알킬, 치환기를 임의로 갖는 아릴, 치환기를 임의로 갖는 알콕시, 치환기를 임의로 갖는 아르알킬 또는 치환기를 임의로 갖는 복소환기를 나타냄),
    하기 화학식 (IX)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득하고:
    [화학식 IX]
    (식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
    (1) R1a이 니트로인 경우, 화합물 (IX) 또는 이의 염을 환원 반응에 적용시키고,
    (2) R1a이 프탈이미도인 경우, 화합물 (IX) 또는 이의 염을 탈보호 반응에 적용시키고, 또는
    (3) R1a이 모노(알킬카르보닐)아미노 또는 디(알킬카르보닐)아미노인 경우, 화합물 (IX) 또는 이의 염을 가수분해 반응에 적용시켜,
    하기 화학식 (X)로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 수득한 후:
    [화학식 X]
    (식 중, 각 기호는 상기 기술한 바와 동일한 의미임),
    (ⅰ) 화합물 (X) 또는 이의 염을 할로게노포름산 에스테르 및 하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키거나, 또는
    (ⅱ) 화합물 (X) 또는 이의 염을 카르보닐디이미다졸 및 하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 XI]
    (식 중, R8및 R9는 수소 원자, 치환기를 임의로 갖는 알콕시 또는 치환기를 임의로 갖는 알킬을 나타냄).
  5. 제 4 항에 있어서, R1a이 니트로인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, R3이 치환기를 임의로 갖는 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, R5가 치환기를 임의로 갖는 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, R6및 R7중 하나가 C1-3알킬이고, 그 중 다른 하나가 치환기를 임의로 갖는 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, R8및 R9중 하나가 수소 원자이고, 그 중 다른 하나가C1-3알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서, 화합물 (VII) 또는 이의 염을 브롬 및 라디칼 개시제의 존재 하에 브롬화 반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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