CN1406239A - 制备噻吩并嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种以工业上大规模制备具有GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物的中间体的方法。本发明的制造方法涉及一种制备式(III)代表的化合物或其盐的方法，该方法包括使式(I)代表的化合物或其盐进行酸卤化反应，依次与丙二酸酯和醇镁起反应，用酸处理，然后与硫和由下式代表的化合物：NCCH2COOR2[其中R2表示烷基或芳基]，或其盐，在伯胺存在下反应，aa式(III)中，相应的符号具有如下所述相同的含义；式(I)中R1表示氢，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单－或二(烷基羰基)氨基或烷氧基。根据本发明的制备方法，可以有效地、以高产率、在大规模工业化下并以简单的方法制备具有GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物。

Description

制备噻吩并嘧啶衍生物的方法
发明领域
本发明涉及一种制备噻吩并嘧啶衍生物和其中间体的方法，噻吩并嘧啶衍生物是有用的药品且显示出有用的促性腺激素释放激素[GnRH]拮抗活性。
背景技术
作为制备显示GnRH拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物的方法，现已有一种已知的使用2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯为原料得到噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物的方法，2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯通过4-硝基苯基丙酮与氰乙酸乙酯，乙酸铵，乙酸，硫和二乙胺反应得到[WO96/24597(JP-A9-169768)]。
另外，作为制备2-氨基-3-乙氧羰基-4-甲基-5-苯基噻吩的一种方法，一种已知的方法是在苯基丙酮，氰乙酸乙酯和硫的乙醇溶液中与吗啉(morphorine)或三乙胺起作用(USP4,240,820等等)。
相反，作为制备一种甲基酮化合物的方法，一种已知的方法是将丙二酸二乙酯的乙氧基镁衍生物和适宜量的酰基氯进行酰化反应，将其进行水解反应，然后将得到的二乙基酰基丙二酸酯(的两个酯基)进行在的酸存在下的脱羧反应。(J.Am.Chem.Soc.，Vol.68，pp1386(1946)等等)
在以前的生产方法中，存在使用昂贵的起始原料、非常有毒的四氯化碳和很危险的金属镁的问题，且分离出具有强的刺激皮肤性质的化合物，因此，需要找到一种制备显示GnRH拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的工业上有利的方法。
发明概述
本发明人广泛地研究了制备噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法，首次发现使用4-硝基苯基丙酮，醇镁和伯胺为原料可以出乎意料地安全地、简单地和高产率地得到所关心的显示出GnRH拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物，且此方法可在工业规模上满意的实现，本发明基于这些发现而完成。
即本发明涉及：
[1]制备式(III)代表的化合物或其盐的方法：其中相应的符号具有如下所述相同的含义，该方法包括：
将式(I)代表的化合物或其盐：其中R1表示氢原子，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，进行酸卤化反应，将其依次与丙二酸酯和醇镁反应，而后用酸处理，然后，与硫和式(II)代表的化合物或其盐：其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反应，
[2][1]中所描述的方法，其中R1是硝基；
[3][1]中所描述的方法，其中伯胺是单-C3-8烷基胺；
[4]制备式(XII)代表的化合物的方法：
Figure A0180582900074
其中相应的符号具有如下所述相同的含义，该方法包括：
将式(Ia)代表的化合物或其盐：
Figure A0180582900075
其中R1a表示硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，进行酸卤化反应，将其依次与丙二酸酯和醇镁反应，而后用酸处理，然后，与硫和式(II)代表的化合物或其盐：
Figure A0180582900081
其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反应，得到式(III)代表的化合物或其盐：
Figure A0180582900082
其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，将化合物(III)或其盐与式(IV)代表的化合物或其盐反应：
                  O＝C＝N-R3    (IV)其中R3表示可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的芳基，得到式(V)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，将化合物(V)或其盐进行闭环反应，将其与式(VI)代表的化合物或其盐反应：其中R4表示离去基团，且R5表示可选地具有取代基的芳基，得到式(VII)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，将化合物(VII)或其盐进行溴化反应，将其依次与式(VIII)代表的化合物或其盐反应：其中R6和R7表示可选地具有取代基的烷基，可选地具有取代基的芳基，可选地具有取代基的烷氧基，可选地具有取代基的芳烷基或可选地具有取代基的杂环基团，得到式(IX)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，且
(1)当R1a是硝基时，将化合物(IX)或其盐进行还原反应，
(2)当R1a是苯二甲酰亚氨基时，将化合物(IX)或其盐进行去保护反应，或
(3)当R1a是单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基时，将化合物(IX)或其盐进行水解反应，
得到式(X)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，
(i)将化合物(X)或其盐，与卤代甲酸酯和式(XI)代表的化合物或其盐反应：
Figure A0180582900094
其中R8和R9表示氢原子，可选地具有取代基的烷氧基或可选地具有取代基的烷基，或：
(ii)将化合物(X)或其盐，与羰二咪唑和式(XI)代表的化合物或其盐反应：
Figure A0180582900101
其中相应的符号具有如上所述相同的含义；
[5][4]中所描述的方法，其中R1a是硝基；
[6][4]中所描述的方法，其中R3是可选地具有取代基的苯基；
[7][4]中所描述的方法，其中R5是可选地具有取代基的苯基；
[8][4]中所描述的方法，其中R6和R7之一为C1-3烷基，且它们中的另一个是可选地具有取代基的苄基；
[9][4]中所描述的方法，其中R8和R9之一是氢原子，且它们中的另一个是C1-3烷氧基；
[10][4]中所描述的方法，其中将化合物(VII)或其盐在溴和自由基引发剂的存在下进行溴化反应。
实施本发明的最佳方式
在上述的通式中，R1表示的”卤素”的例子包括氟，氯，溴，和碘。
由R1或R1a表示的”单(烷基羰基)氨基”的例子包括单(C1-6烷基羰基)氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基等等)。
由R1或R1a表示的“二(烷基羰基)氨基”的例子包括二(C1-6烷基羰基)氨基（例如，二乙酰胺基，二丙酰氨基等等)。
由R1表示的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等)。
对于R1或R1a，优选硝基和苯二甲酰亚氨基。此外更优选硝基。
由R2表示的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由R2表示的“芳基”的例子包括C6-14芳基，优选C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等。
对于R2，优选C1-3烷基，且更优选乙基。
由R3表示的“可选地具有取代基的烷基”中的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由R3表示的“可选地具有取代基的烷基”中的“取代基”的例子包括(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等)(ii)C1-4酰基(例如，C1-3烷基羰基例如乙酰基和丙酰基等等)和(iii)可选地具有取代基的C6-14芳基。在可替换的位置处的取代基的数目为1到5。“C6-14可选地具有取代基的芳基”的例子包括与后面由R3表示的相同的“可选地具有取代基的芳基”。
由R3表示的“可选地具有取代基的芳基”中的“芳基”的例子包括C6-14芳基，优选C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，特别优选苯基。
由R3表示的“可选地具有取代基的芳基”中的“取代基”的例子包括(i)卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，(ii)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。(iii)C1-6可选地具有1到3个选自下面的取代基的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等)：卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，羟基和C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等等)，和(iv)C1-4酰基(例如，C1-3烷基羰基例如乙酰基和丙酰基等等)。在可替换的位置处的取代基的数目为1到3个。
对于R3，优选可选地具有取代基的苯基，且更优选未取代的苯基。
由R4表示的“离去基团”的例子包括卤素(例如，氟，氯，溴，碘)，烷基磺酰氧基(例如，C1-6烷基磺酰氧基例如甲基磺酰基氧基等等)，芳基磺酰基氧基(例如，可选地具有1到5个C1-6烷基取代基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等)的C6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基等等)例如对甲苯磺酰氧基等等)。
由R5表示的“可选地具有取代基的芳基”的例子包括由R3表示的相同的“可选地具有取代基的芳基”。
对于R5，优选可选地具有取代基的苯基。可选地具有1或2个卤素原子(例如，氟，氯，溴和碘)的苯基是更优选的，且最优选2，6-二氟苯基。
由R6或R7表示的“可选地具有取代基的烷基”的例子包括由R3表示的相同的“可选地具有取代基的烷基”。
由R6或R7表示的“可选地具有取代基的芳基”的例子包括由R3表示的相同的“可选地具有取代基的芳基”。
由R6或R7表示的“可选地具有取代基的烷氧基”中的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等)等等。
由R6或R7表示的“可选地具有取代基的烷氧基”中的“取代基”的例子包括羧基，C1-3烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等等)，和C1-4酰基(C1-3烷基羰基例如乙酰基和丙酰基等等)。在可替换的位置处的取代基的数目为1到3个。
由R6或R7表示的“可选地具有取代基的芳烷基”中的“芳烷基”的例子包括C7-16芳烷基(例如，苄基，苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等等)，优选苄基等等。
由R6或R7表示的“可选地具有取代基的杂环基”中的“杂环基”的例子包括除了碳原子外包含1到3个选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的5到6元杂环基，更具体地说，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基等等)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等)，呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基等等)，吡嗪基，嘧啶基(例如，2-嘧啶基等等)，吡咯基(例如，3-吡咯基等等)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基等等)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基等等)，异恶唑基(例如，3-异恶唑基等等)，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基等等)，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基，4-咪唑啉基等等)，吡唑烷基(例如，2-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基等等)，哌啶基，哌啶基(例如，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基等等)，吗啉基(例如，吗啉基等等)。
由R6或R7表示的在“可选地具有取代基的芳烷基”和“可选地具有取代基的杂环基”中的“取代基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基等等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基等等)，C1-4酰基(例如，C1-3烷基羰基例如乙酰基和丙酰基等等)和二C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基等等)。在可替换的位置处的取代基的数目为1到5个。
对于R6或R7，优选它们中之一是C1-3烷基，且它们中的另一个是可选地具有取代基的苄基，且更优选它们中的一个是C1-3烷基而另一个是苄基。
由R8或R9表示的“可选地具有取代基的烷氧基”中的“烷氧基”的例子包括C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等等)。
由R8或R9表示的“可选地具有取代基的烷基”中的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由R8或R9表示的在“可选地具有取代基的烷氧基”和“可选地具有取代基的烷基”中的“取代基”的例子包括(i)羟基，(ii)C1-7酰氧基(例如，C1-6烷基羰基氧基例如乙酰氧基和丙酰氧基)，(iii)苯甲酰氧基，(iv)可选地具有选自下面的取代基的氨基：C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，苄氧羰基，C1-4酰基(C1-3烷基羰基例如乙酰基和丙酰基等等)，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基等等)和C1-3烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基等等)等等(例如，氨基，二甲基氨基，甲氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，苄氧羰基氨基，乙酰氨基，甲磺酰基氨基等等)，(v)C1-10烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等等)，(vi)C3-7环烷基氧基羰基氧基-C1-3烷氧基(例如，1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基等等)，和(vii)C1-3烷氧基-C1-3烷氧基(例如，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基等等)。在可替换的位置处的取代基的数目为1到5。
对于R8和R9，优选它们中之一是氢原子而另一个是C1-3烷氧基。
作为在此由通式(I)-(XIII)和(Ia)代表的化合物的盐，优选药学可接受的盐，它们的例子包括与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，与无机碱成的盐和与有机碱成的盐。
与无机酸成的盐的例子包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸等等成的盐。
与有机酸成的盐的例子包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸等等成的盐。
与无机碱成的盐的例子包括碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如钙盐和镁盐；铵盐等等。
与有机碱成的盐的例子包括与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N’-二苄基乙二胺等等成的盐。
在下文中，式(I)代表的化合物或其盐缩写为“化合物(I)”。其它化合物可以按类似方式缩写。以下描述了一种制备有效用作噻吩并嘧啶衍生物中间体且显示出GnRH拮抗活性的化合物(III)的方法。
当化合物(I)，化合物(Ia)，化合物(II)，化合物(IV)，化合物(VI)，化合物(VIII)和化合物(XI)是可商购的时，所出售的产物可以以它们原有的形式使用，或这些化合物可以根据本身已知的方法或其类似的方法制备。
(步骤1A)
Figure A0180582900141
其中R1表示氢原子，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，且R2表示如上所述相同的含义。
使化合物(I)进行酸卤化反应，化合物(I)依次与丙二酸酯和醇镁起反应，然后，用酸处理，然后，与硫和化合物(II)在伯胺的存在下反应得到化合物(III)。
(1)酸卤化反应
化合物(I)的酸卤化反应可以根据本身已知的方法进行，例如，通过化合物(I)与酸卤化剂(例如，亚硫酰氯，亚硫酰溴，草酰氯等等)反应。
所使用的酸卤化剂的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-4摩尔，优选约1.5-3摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂的例子没有特别的限制，只要反应可进行，且包括卤代烃，脂肪族烃，芳香烃，醚，酯，酰胺，腈类以及2或更多种它们的混合物。
反应温度通常约为0-100℃，优选约0-80℃。反应时间通常约为0.5-3小时，优选约0.5-1小时。本反应可以可选地在N，N-二甲基甲酰胺等等的存在下进行。
所使用的N，N-二甲基甲酰胺的量相对于1摩尔化合物(I)为大约0-1摩尔，优选约0-0.5摩尔。
产物：
Figure A0180582900142
可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(2)与丙二酸酯和醇镁的反应
“丙二酸酯”的例子包括式“RaOOC-CH2-COORb代表的化合物。(其中Ra和Rb分别表示烷基或芳基)
由Ra或Rb表示的“烷基”的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等等)。
由Ra或Rb表示的“芳基”的例子包括C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)。
对于Ra和Rb，优选C1-6烷基，且更优选乙基。
所使用的“丙二酸酯”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-2摩尔，优选约1.1-1.3摩尔。
对于“醇镁”，优选C1-6醇镁例如甲醇镁和乙醇镁等等，且更优选C1-3醇镁。
所使用的“醇镁”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-2摩尔，优选约1.1-1.3摩尔。
本反应可以可选地在路易斯酸的存在下进行。
“路易斯酸”的例子包括无水氯化铝，四氯化钛和氯化镁等等。
所使用的“路易斯酸”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-4摩尔，优选约1-2摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用卤代烃，脂肪族烃，醚，酰胺，醇类或2或更多种它们的混合物。在它们中，优选醚例如丁基甲醚(例如，叔丁基甲醚等等)，丁基乙醚(例如，叔丁基乙醚等等)。
反应温度通常约为20-100℃，优选约40-70℃。反应时间通常约为1-12小时，优选约4-7小时。
产物：
Figure A0180582900151
可能以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(3)用酸处理
水解反应可使用酸进行。
“酸”的例子包括无机物酸例如盐酸，氢溴酸和硫酸等等；有机酸例如乙酸和三氟乙酸等等，或2或更多种它们的混合物。在它们中，优选是硫酸和乙酸的混合物。
所使用的“酸”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-10摩尔，优选约4-8摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醚，酰胺，醇类，水或2或更多种它们的混合物。优选，使用水。
反应温度通常约为70-140℃，优选约90-130℃。反应时间通常约为1-12小时，优选约4-7小时。
产物：
可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(4)与硫和化合物(II)在伯胺存在下的反应
“伯胺”的例子包括单-C3-8烷基胺(例如，丙胺，丁胺，辛胺等等)，苄胺等等。在它们中，优选丁胺。
所使用的“伯胺”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约0.01-1.5摩尔，优选约0.1-1.2摩尔。
对于“硫”，所使用的是硫粉等等。
所使用的“硫”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-2摩尔，优选约1-1.2摩尔。
所使用的“化合物(II)”的量相对于1摩尔化合物(I)为大约1-1.5摩尔，优选约1-1.2摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醇类，腈类，醚，酯，酰胺，或2或多种它们的混合物。
优选使用醇类例如甲醇和乙醇等等。
反应温度通常约为20-100℃，优选约20-70℃。反应时间通常约为1-12小时，优选约1-5小时。
产物(III)可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
上述的步骤(1)-(4)可以不用分离在每步中由反应混合物制备的中间体，而连续地进行，这在工业上是有利的。
在化合物(III)中，其中R1是氢原子，卤素或烷氧基的化合物可以根据下列方法制备：
(步骤1B)其中R1是氢原子，卤素或烷氧基，且R2具有如上所述相同的含义。
化合物(III)是由化合物(XIII)和化合物(II)在有机胺存在下反应得到的，然后化合物(III)与硫和有机胺起反应。
(1)与化合物(II)的反应
“有机胺”的例子包括上述的伯胺和苄胺等等。
所使用的“化合物(II)”的量相对于1摩尔化合物(XIII)为大约1-1.5摩尔，优选约1-1.2摩尔。
所使用的“有机胺”的量相对于1摩尔化合物(XIII)为大约0.005-0.5摩尔，优选约0.01-0.1摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醇类，腈类，醚，酰胺，或2或多种它们的混合物等等。优选，使用醇类。
反应温度通常约为20-80℃，优选约20-60℃。反应时间通常约为2-10小时，优选约4-8小时。
产物可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(2)与硫和有机胺的反应
“有机胺”的例子包括上述的伯胺，苄胺和吗啉。
所使用的“硫”的量相对于1摩尔化合物(XIII)为大约1-2摩尔，优选约1-1.2摩尔。
所使用的“有机胺”的量相对于1摩尔化合物(XIII)为大约0.1-0.7摩尔，优选约0.3-0.6摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醇类，腈类，醚，酰胺，或2或多种它们的混合物等等。优选，使用醇类。
反应温度通常约为20-80℃，优选约20-60℃。反应时间通常约为2-10小时，优选约4-8小时。
产物(III)可能在下一个反应中以粗产品形式使用，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
本反应可以将有机胺的量压至催化量，这是工业上有利的。
可将其中R1是硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基的化合物(I)(化合物(Ia))或其盐如下所述转变为显示出GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物：
(步骤1C)其中R1a表示硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且R2表示如上所述相同的含义。
使化合物(Ia)或其盐进行酸卤化反应，将化合物(Ia)依次与丙二酸酯和醇镁起反应，然后，用酸处理，然后，与硫和化合物(II)在伯胺的存在下反应得到化合物(III)。
此反应可以在与如上所述(步骤1 A)相同的反应条件下进行。
(步骤2)
Figure A0180582900191
其中R1a表示硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符号表示如上所述相同的含义。
化合物(III)和化合物(IV)反应得到化合物(V)。
本反应通常可以在有机碱的存在下进行且这种“有机碱”的例子包括胺例如三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，以及碱性的杂环化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶。优选使用吡啶。
所使用的“化合物(IV)”的量相对于1摩尔化合物(III)为大约1-2摩尔，优选约1.3-1.7摩尔。
所使用的“有机碱”的量相对于1摩尔化合物(III)为大约1-2.5摩尔，优选约1.5-2摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用卤代烃，脂肪族烃，芳香烃，醚，酯，酰胺，腈类，醇类或2或多种它们的混合物。优选使用甲苯。
反应温度通常约为80-130℃，优选约90-110℃。反应时间通常约为2-6小时，优选约3-5小时。
产物(V)可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(步骤3)其中R1a具有硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符号具有如上所述相同的含义。
使化合物(V)进行闭环反应，化合物(V)和化合物(VI)反应得到化合物(VII)。
(1)闭环反应
使化合物(V)进行闭环反应。
本反应通常可以在碱的存在下进行且这种“碱”的例子包括强碱例如碱金属或碱土金属氢化物(例如，氢化锂，氢化钠，氢化钾，氢化钙等等)，碱金属或碱土金属的氨化物(例如，氨基锂，氨基钠，二异丙基氨基锂，二环己基氨基锂，六甲基二硅胺化锂，六甲基二硅胺化钾等等)及碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等)。优选使用碱金属或碱土金属的低级醇盐。
所使用的“有机碱”的量相对于1摩尔化合物(V)为大约1-1.5摩尔，优选约1.1-1.4摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用腈，醇类，醚，酰胺，卤代烃，脂肪族烃，芳香烃或2或多种它们的混合物等等。优选使用与醇类混合的溶剂。例如，优选腈类例如乙腈和醇类例如甲醇的混合溶剂。
反应温度通常约为40-100℃，优选约60-90℃。反应时间通常约为10分钟-3小时，优选约30分钟-2小时。
产物：
可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(2)与化合物(VI)的反应
所使用的“化合物(VI)”的量相对于1摩尔化合物(V)为大约1-2摩尔，优选约1-1.2摩尔。
本反应可以可选地在碱的存在下进行。
“碱”的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐胺(例如，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等等)，碱金属或碱土金属的低级醇盐(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等等)，有机碱(例如，胺例如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，或有机碱例如碱性的杂环化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等。
所使用的“碱”的量相对于1摩尔化合物(VII)为大约1-2摩尔，优选约1-1.3摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用腈，醇类，醚，酰胺，卤代烃，脂肪族烃，芳香烃或2或多种它们的混合物等等。优选使用与醇类混合的溶剂。例如，优选腈类例如乙腈和醇类例如甲醇的混合溶剂。
反应温度通常约为40-100℃，优选约60-90℃。反应时间通常约为1-10小时，优选约3-6小时。
产物(VII)可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
上述的步骤(1)-(2)可以不用分离在步骤(1)中由反应混合物制备的中间体，而连续地进行，这在工业上是有利的。
(步骤4)其中R1a表示硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符号表示如上所述相同的含义。
使化合物(VII)进行溴化反应，化合物(VII)继续与化合物(VIII)反应得到化合物(IX)。
(1)溴化反应
使化合物(VII)与溴化剂反应。
“溴化剂”的例子包括N-溴代琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
所使用的“溴化剂”的量相对于1摩尔化合物(VII)为大约1-3摩尔，优选约1-1.5摩尔。
本反应可以可选地在溴和自由基引发剂的存在下进行。
所使用的“溴”的量相对于1摩尔化合物(VII)为大约0.01-1摩尔，优选约0.02-0.3摩尔。
“自由基引发剂”的例子包括2，2’-氮杂双(异丁腈)，’氮杂双(2，4-二甲基戊腈)和2，2’-氮杂双(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)等等。
所使用的“自由基引发剂”的量相对于1摩尔化合物(VII)为大约0.01-0.5摩尔，优选约0.05-0.3摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用腈类，芳香烃，卤代烃，酯，醚，酰胺，或2或多种它们的混合物等等。优选使用腈类，芳香烃(氯苯等等)和卤代烃。在它们中，优选腈类例如乙腈。
反应温度通常约为20-100℃，优选40-90℃。反应时间通常约为30分钟-3小时，优选约1-2小时。
产物：
可能在下一个反应中以反应溶液本身使用或作为粗产品，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(2)与化合物(VIII)的反应
所使用的“化合物(VIII)”的量相对于1摩尔化合物(VII)为大约1-2摩尔，优选约1-1.3摩尔。
本反应通常优选在碱的存在下进行且“碱”的例子包括碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等等)和有机碱(例如，有机碱例如胺例如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等等，或碱性的杂环化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等)。优选使用三乙胺和二异丙基乙胺。
所使用的“碱”的量相对于1摩尔化合物(VII)为大约1-2摩尔，优选约1-1.3摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用腈类，芳香烃，卤代烃，酯，醚，酰胺，或2或多种它们的混合物。优选使用腈类，芳香烃(氯苯等等)和卤代烃。在它们中，优选腈类例如乙腈。
反应温度通常约为0-100℃，优选约为20-1 00℃，更优选约50-70℃。反应时间通常约为10分钟-2小时，优选约20分钟-1.5小时。
上述的步骤(1)-(2)可以不用分离在步骤(1)中由反应混合物制备的中间体，该中间体是刺激皮肤的，而连续地进行，这在工业上是有利的。
(步骤5)其中R1a表示硝基，苯三甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基，且其它符号表示如上所述相同的含义。
(步骤5-1)
当R1a为硝基时，使化合物(IX)进行还原反应得到化合物(X)。
在还原反应中，将化合物(IX)与一种还原剂反应。
“还原剂”的例子包括三氯化钛，铁粉等等的溶液。
“三氯化钛的溶液”的例子包括约10-30％三氯化钛的水或稀盐酸的溶液。
所使用的“还原剂”的量相对于1摩尔化合物(IX)为大约1-10摩尔，优选约3-7摩尔。
本反应可以可选地在稀盐酸的存在下进行。
“稀盐酸”的例子包括约0.01-10摩尔/L氯化氢的水溶液。
所使用的“稀盐酸”的量相对于1摩尔化合物(IX)为大约1-5摩尔，优选约1-2摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醇类，酯，醚，芳香烃，有机酸，水，或2或多种它们的混合物等等。优选，可使用醇类，有机酸，水或2或多种它们的混合物等等。
反应温度通常约为20-100℃，优选约20-80℃。反应时间通常约为10分钟-3小时，优选约20分钟-2小时。
产物(X)可能在下一个反应中以粗产品形式使用，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(步骤5-2)
当R1a是苯二甲酰亚氨基时，进行去保护反应得到化合物(X)。
去保护反应可以，例如，通过化合物(IX)与肼反应进行。
“肼”的例子包括肼的一水化物等等。
所使用的“肼”的量相对于1摩尔化合物(IX)为大约1-30摩尔，优选约2-20摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醇类，醚，酰胺，亚砜，腈类，水，或2或多种它们的混合物等等。优选使用醇类，或与醇类混合的溶剂。
反应温度通常约为20-100℃，优选约20-60℃。反应时间通常约为1-24小时，优选约2-20小时。
产物(X)可能在下一个反应中以粗产品形式使用，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(步骤5-3)
但R1a是单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基时，使化合物(IX)进行水解反应得到化合物(X)。
化合物(IX)是在碱金属或碱土金属的氢氧化物，或碱金属或碱土金属的低级醇盐的存在下进行水解的。
“碱金属或碱土金属的氢氧化物”的例子包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂和氢氧化钡等等。
“碱金属或碱土金属的低级醇盐”的例子包括甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾。
所使用的“碱金属或碱土金属的氢氧化物”或“碱金属或碱土金属的低级醇盐”的量分别为相对于1摩尔化合物(IX)大约1-30摩尔，优选约5-20摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用醇类，醚，亚砜，水或2或多种它们的混合物等等。
反应温度通常约为20-140℃，优选约60-120℃。反应时间通常约为1-24小时，优选约4-18小时。
产物(X)可能在下一个反应中以粗产品形式使用，或可以从反应混合物中按照常规方法分离且可以作为下一步的原料。
(步骤6)
Figure A0180582900261
其中相应的符号具有如上所述相同的含义。
(步骤6-1)
化合物(X)，与卤代甲酸酯(卤代羧酸酯)和化合物(XI)反应得到化合物(XII)。
“卤代甲酸酯”的例子包括C6-14芳基卤代羧酸酯(例如，氯甲酸苯酯，对-硝基苯基氯代羧酸酯等等)等等。
所使用的“卤代甲酸酯”的量相对于1摩尔化合物(X)为大约1-2摩尔，优选约1-1.3摩尔。
所使用的“化合物(XI)”的量相对于1摩尔化合物(X)为大约1-10摩尔，优选约1-6摩尔。
本反应可以可选地在有机碱的存在下进行。
“有机碱”的例子包括有机碱例如胺例如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等等，以及碱性的杂环化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等。优选使用吡啶和三乙胺。
所使用的“有机碱”的量相对于1摩尔化合物(X)为大约1-20摩尔，优选约3-17摩尔。
它具有以下优点，即本反应是在与反应惰性的溶剂的存在下进行的。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用酯，醚，酰胺，酮类，亚砜，腈类，或2或多种它们的混合物等等。优选使用酰胺。
反应温度通常约为-10到80℃，优选约-10到60℃。反应时间通常约为1-24小时，优选约5-20小时。
由此得到的产物(XII)可以按照常规方法从反应混合物中分离。
可以用本身已知的分离方法例如重结晶，蒸馏，色谱法等等分离和纯化化合物(XII)。
例如，可以通过向反应溶液中加入水或碳酸盐(例如，碳酸钾和碳酸钠)的水溶液并搅拌几小时(优选，1小时-1天)而使化合物(XII)结晶。该结晶可以用四氢呋喃，丙酮，甲基乙基酮，醇类(例如，乙醇)或它们的混合有机溶剂(优选，四氢呋喃和甲基乙基酮的混合有机溶剂)重结晶纯化。
通过这种重结晶得到的结晶可以被进一步纯化，通过在四氢呋喃，丙酮，甲基乙基酮，醇类(例如，乙醇)，水或它们的混合有机溶剂(例如，四氢呋喃-乙醇混合溶剂，和四氢呋喃-水混合溶剂)中悬浮，或用这些溶剂再结晶以纯化至高纯度。
当前述的化合物(XII)是以游离的化合物得到的时，可以将其通过本身已知的方法或相似方法转变为所需要的盐。相反地，当化合物(XII)是盐的形式得到的时，可以将其按照本身已知的方法或相似方法转变为所需要的游离的化合物。
化合物(XII)可以是水合物或非水合物。水合物的例子包括半水化合物，一水化物，倍半水合物和二水合物。
当化合物(XII)是以光学异构体的混合物形式得到时，可以通过本身已知的光学拆分方法制备所需要的右旋的光学活性化合物或所需要的左旋的光学活性化合物。
化合物(XII)可以用同位素标记(例如，3H，14C，35S)。
(步骤6-2)
化合物(X)，与羰二咪唑(N，N’-羰二咪唑)和化合物(XI)反应得到化合物(XII)。
所使用的“羰二咪唑”的量相对于1摩尔化合物(X)为大约1-3摩尔，优选约1-2摩尔。
所使用的“化合物(XI)”的量相对于1摩尔化合物(X)为大约1-3摩尔，优选约1-2摩尔。
本反应可选地可以在有机碱的存在下进行。
“有机碱”的例子包括有机碱例如胺例如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，二甲基氨基吡啶，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)和DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等等，以及碱性的杂环化合物例如吡啶，咪唑和2，6-二甲基吡啶等等。优选使用三乙胺。
所使用的“有机碱”的量相对于1摩尔化合物(X)为大约1-2摩尔，优选约1-1.5摩尔。
它具有以下优点，即本反应可以没有任何溶剂或一种与反应惰性的溶剂的存在下进行。溶剂没有特别的限制，只要反应可进行。例如，可使用酯，醚，酰胺，酮类，亚砜，腈类，或2或多种它们的混合物等等。优选使用酰胺。
反应温度通常约为0-100℃，优选约10-70℃。反应时间通常约为1-24小时，优选约2-20小时。
可以通过常规方法，例如，通过前述的步骤6-1中所述的方法或其相似方法从反应混合物中分离和提纯由此得到的产物(XII)。
在化合物(I)中其中R1是氢原子，卤素或烷氧基的化合物，或其盐，可以在例如，与前述的步骤1C，步骤2，步骤3和步骤4所用的相同的条件下转变为显示出GnRH拮抗活性的化合物(IX)[式(IX)中，其中R1是氢原子，卤素或烷氧基的化合物]。
“醇类”的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，乙二醇等等。
“醚”的例子包括乙醚，二异丙醚，叔丁基甲醚，二苯醚，四氢呋喃，二氧六环，1，2-二甲氧基乙烷等等。
“卤代烃”的例子包括二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等等。
“脂肪族烃”的例子包括己烷，戊烷和环己烷等等。
“芳香烃”的例子包括苯，甲苯，二甲苯，氯苯等等。
“芳香族胺”的例子包括吡啶，二甲基吡啶，喹啉等等。
“酯”的例子包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲酸乙酯等等。
“酰胺”的例子包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，六甲替磷酰三胺等等。
“酮”的例子包括丙酮和甲基乙基酮等等。
“亚砜”的例子包括二甲亚砜等等。
“腈类”的例子包括乙腈，丙腈等等。
“有机酸”的例子包括乙酸，丙酸，三氟乙酸等等。
化合物(IX)[其中R1是氢原子，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基的化合物]和化合物(XII)具有极好的GnRH拮抗活性和低毒性，因此，可被用于预防或治疗雄性激素或雌性激素依赖的疾病，并可以通过GnRH受体拮抗活动对促性腺激素分泌的抑制作用和控制血液中的性激素浓度而被安全地用于预防或治疗哺乳动物(例如，人类，猴子，母牛，马，狗，猫，兔，小鼠和鼠)中由这些激素过量引起的疾病。例如，化合物(IX)和化合物(XII)可用作用于预防和(或)治疗性激素-依赖的癌症(例如，前列腺癌，子宫癌，乳腺癌，脑垂体癌等等)，前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，早熟青春期，无月经，经前期综合征，多房性卵巢综合症和丘疹的试剂，用于调节男人或女人生殖的试剂(例如，怀孕调节剂，月经周期调节剂等等)，用作男人或女人的避孕药，用于女人的排卵诱导剂及用于治疗不育症的试剂。此外，该组合物也是用于在家畜育种领域作为调节动物的发情期的试剂，用作改善可食用的净肉的肉质量的试剂，用作促进动物生长的试剂，及用作促进鱼产卵的试剂。
本发明可通过以下的实施例加以更详细的说明，但不局限于它们。
核磁共振波谱(1H-NMR)是用四甲基硅烷作为内标用Brucker DPX-300测定的，且所有的δ值以ppm表示。除非另有指示，％表示按重量计算的％，条件是，收率以mol/mol％表示。
在实施例中的符号具有下列含义。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
m：多重峰
bs：宽的单峰
J：偶合常数
Me：甲基
Et：乙基
实施例
参考实施例1：
4-硝基苯基丙酮的制备
将叔丁基甲醚(290毫升)，乙醇(40毫升)及丙二酸二乙酯(70.04克，0.437摩尔)加入到乙醇镁(50.00克，0.437摩尔)中，将其加热回流30分钟然后降至室温(在下文中，缩写为溶液A)。将亚硫酰氯(104.04克，0.875摩尔)加入到4-硝基苯基乙酸(66.00克，0.364摩尔)中，将其在70-75℃下搅拌45分钟。减压蒸出亚硫酰氯，而后与甲苯(66毫升)共沸两次。将叔丁基甲醚(132毫升)加入到共沸残余物中以将其溶解，然后将其滴加到溶液A中。在65℃下搅拌30分钟后，冷却混合物到室温，然后在冷却下向其中滴加2N盐酸(264毫升)。分出有机层，将水层用甲基叔丁基醚(132毫升)反向抽提，合并有机层，然后减压蒸出溶剂。将乙酸(111毫升)，水(74毫升)及浓硫酸(14毫升)加入到浓缩的残余物中，然后将混合物在外部温度为125℃的条件下回流5小时，同时有力地搅拌。反应完成后，用冰冷却混合物，降温至室温，向其中加入甲基叔丁基醚(264毫升)和水(264毫升)，而后萃取。将饱和碳酸氢钠水溶液(264毫升)和乙酸乙酯(80毫升)加入到有机层中以洗涤该层，而后进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(264毫升)洗涤。用盐水(264毫升)洗涤两次后，减压蒸出溶剂，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物得到4-硝基苯基丙酮(48.96克，0.273摩尔，75％)。
参考实施例2：
4-硝基苯基丙酮的制备
将二氯甲烷(3毫升)和丙二酸二乙酯(1.31克，8.15mmol)加入到氯化铝(1.10克，8.28mmol)中(在下文中，缩写为溶液B)。将亚硫酰氯(1.58克，13.25mmol)加入到4-硝基苯基乙酸(1.00克，5.52摩尔)中，而后在70-75℃下搅拌45分钟。减压蒸出亚硫酰氯，而后与甲苯(3毫升)共沸两次。将二氯甲烷(3毫升)加入到共沸残余物中以将残余物溶解，然后将其滴加到溶液B中。在回流搅拌7小时后，冷却反应溶液到室温，然后倒入到水(10毫升)中。分出各层，并用二氯甲烷(3毫升)抽提水层。合并有机层，然后减压蒸出溶剂。溶剂蒸出后，将向其中加入乙酸(1.7毫升)，水(1.1毫升)及浓硫酸(0.21毫升)，将其在周围介质温度为125℃的条件下回流4小时，同时有力地搅拌。反应完成后，用冰冷却混合物，降温至室温，向其中加入甲基叔丁基醚(6毫升)和水(6毫升)，而后萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(6毫升)洗涤两次，用盐水(6毫升)洗涤两次后，减压蒸出有机层，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物得到4-硝基苯基丙酮(0.51克，2.87mmol，52％)。
参考实施例3：
2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制备
将乙醇(68毫升)，硫粉(5.83克，0.182摩尔)，氰乙酸乙酯(20.59克，0.182摩尔)及丁胺(13.31克，0.182摩尔)加入到4-硝基苯基丙酮(29.61克，0.165摩尔)中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下将反应溶液搅拌1小时后，过滤结晶并用冷的乙醇(20毫升)洗涤三次。在50℃在真空下干燥结晶，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(34.85克，0.114摩尔，69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1 Hz)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.67(bs，2H)，8.23(d，2H，J＝8.9Hz)
参考实施例4：
2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制备
将乙醇(4毫升)，硫粉(0.22克，6.70mmol)，氰乙酸乙酯(0.757克，6.70mmol)及丁胺(81.6毫克，1.12mmol)加入到4-硝基苯基丙酮(1.00克，5.58mmol)中，然后将混合物在室温下搅拌15小时。在冰冷却下将反应混合物搅拌1小时后，过滤结晶并用冷的乙醇(1.5毫升)洗涤三次。在50℃在真空下干燥结晶，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(1.36克，4.45mmol，80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.67(bs，2H)，8.23(d，2H，J＝8.9Hz)
参考实施例5-1：
2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯的制备
将乙醇(500毫升)，氰乙酸乙酯(159.4克，1.41摩尔)及苄胺(1.3克，0.012摩尔)加入到4-甲氧基苯基丙酮(199.3克，1.2摩尔)中，然后将混合物在室温下搅拌6小时。然后，依次向其中加入硫粉(38.5克，1.2摩尔)和吗啉(52.3克，0.6摩尔)，并将混合物在50-60℃下搅拌6小时。将混合物冷却到室温，将乙酸乙酯(2.5L)和盐水(1.5L)加入到反应溶液中并搅拌，然后分出有机层。将有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得到棕红色油(394克)。向其中加入二异丙醚∶己烷(1∶1，v/v，400毫升)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，及在冰-冷却搅拌1小时。过滤沉淀的结晶，用冷的二异丙醚∶己烷(1∶1，v/v，100毫升)洗涤两次。在40℃在真空下干燥结晶，得到2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(239.3克，68.4％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.28(s，3H)，3.83(s，3H)，4.31(q，2H，J＝7.1H)，6.06(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.26(d，2H，J＝8.8Hz)
参考实施例5-2：
2-氨基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的制备
按照与参考实施例3-1相同的方法，用4-氯苯基丙酮进行反应，得到2-氨基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.30(s，3H)，4.32(q，2H，J＝7.1H)，6.12(s，2H)，7.26(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)
参考实施例5-3：
2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的制备
按照与参考实施例3-1相同的方法，用4-甲氧基苯基丙酮进行反应，得到2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸甲酯。
1H-MR(CDCl3，300MHz)δ2.27(s，3H)，δ3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，6.05(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.6Hz)
参考实施例5-4：
2-氨基-4-甲基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯的制备
按照与参考实施例3-1相同的方法，用苯基丙酮进行反应，得到2-氨基-4-甲基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.33(s，3H)，4.33(q，2H，J＝7.1H)，6.09(s，2H)，7.25-7.40(m，5H)
参考实施例5-5：
2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-3-羧酸异丙基酯的制备
按照与参考实施例3-1相同的方法，用4-甲氧基苯基丙酮进行反应，得到2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4-异丙基噻吩-3-羧酸异丙酯。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(d，6H，J＝6.3Hz)，2.28(s，3H)，3.82(s，3H)，5.21(quint，1H，J＝6.2H)，6.10(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例1(相当于步骤1A和1 C)
2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制备
将甲基叔丁基醚(880毫升)，乙醇(120毫升)及丙二酸二乙酯(212.23克，1.325摩尔)加入到乙醇镁(151.62克，1.325摩尔)中，然后将混合物加热回流30分钟然后降至室温(在下文中，缩写为溶液C)。将亚硫酰氯(315.27克，2.650摩尔)加入到4-硝基苯基乙酸(200.00克，1.104摩尔)中，然后将混合物在70-75℃下搅拌45分钟。减压蒸出亚硫酰氯，而后与甲苯(200毫升)共沸两次。将甲基叔丁基醚(400毫升)加入到共沸残余物中以将残余物溶解，然后将其滴加到溶液C中。将混合物在65℃下搅拌30分钟后，冷却到室温，然后在冰冷却下向其中滴加2N盐酸(800毫升)。分出有机层，将水层用甲基叔丁基醚(400毫升)反向抽提，合并有机层，然后减压蒸出溶剂。将乙酸(336毫升)，水(224毫升)及浓硫酸(42.4毫升)加入到浓缩的残余物中，然后将混合物在外部温度为125℃的条件下回流5小时，同时有力地搅拌。反应完成后，将反应用冰冷却至室温，向其中加入甲基叔丁基醚(800毫升)和水(800毫升)，而后萃取。将饱和碳酸氢钠水溶液(800毫升)和乙酸乙酯(240毫升)加入到有机层中以洗涤该层，而后进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(800毫升)洗涤。用盐水(800毫升)洗涤两次后，减压蒸出溶剂，而后用甲苯(200毫升)共沸两次。将氰乙酸乙酯(137.33克，1.214摩尔)，乙醇(460毫升)和硫粉(38.92克，1.214摩尔)及正丁胺(88.79克，1.214摩尔)加入到共沸残余物中，然后将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下将反应混合物搅拌1小时后，过滤结晶并用冷的乙醇(400毫升)洗涤。在50℃下真空干燥结晶，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(215.2克，0.702摩尔，63.6％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.36(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，7.59(d，2H，J＝8.9Hz)，7.67(bs，2H)，8.23(d，2H，J＝8.9Hz)
实施例2(相当于步骤2)
4-甲基-5-(4-硝基苯基)-2-(3-苯脲基)噻吩-3-羧酸乙酯的制备
Figure A0180582900341
将甲苯(500毫升)，吡啶(12.27克，155.06mmol)及异氰酸苯酯(14.58克，122.41mmol)加入到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(25.00克，8 1.61mmol)中，并将混合物在95-100℃搅拌4小时。确定起始原料几乎消失。在冰冷却下将反应溶液搅拌2小时后，用离心机分离出结晶并用冷的甲苯(150毫升)洗涤。将结晶在60℃下真空干燥8小时，得到4-甲基-5-(4-硝基苯基)-2-(3-苯脲基)噻吩-3-羧酸乙酯(32.42克，76.20mmol，93.4％)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.41(s，3H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，7.05(t，1H，J＝7.4Hz)，7.33(t，2H，J＝7.9Hz)，7.51(d，2H，J＝7.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.9Hz)，8.29(d，2H，J＝8.9Hz)，10.36(s，1H)，10.83(s，1H)
实施例3(相当于步骤3)
1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
将乙腈(240毫升)，甲醇(150毫升)及28％甲醇钠(15.24克，78.97mmol)加入到4-甲基-5-(4-硝基苯基)-2-(3-苯脲基)噻吩-3-羧酸乙酯(30.00克，70.51mmol)中，并将混合物在加热回流下搅拌1小时。将2，6-二氟苄基溴化物(17.52克，84.61mmol)溶于乙腈(60毫升)，并将该溶液在回流下加入到先前的反应混合物中。在加热下回流5小时后，在回流下向其中加入28％甲醇钠(1.36克，7.05mmol)，然后将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，滴加加入水(150毫升)，并将其在室温下搅拌1小时。过滤结晶，用水(240毫升)和二异丙醚∶乙醇＝9/1(240毫升)洗涤。将得到的结晶悬浮在乙酸乙酯(600毫升)中，并将悬浮液在回流下搅拌1小时。将混合物冷却到室温，并搅拌1小时后，过滤结晶，用乙酸乙酯(60毫升)洗涤，并在60℃下真空干燥，得到1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(31.4克，62.12mmol，88.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.30(s，2H)，7.05-7.55(m，8H)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，8.32(d，2H，J＝8.8Hz)
实施例4(相当于步骤4)
5-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure A0180582900361
将乙腈(75毫升)，N-溴代琥珀酰亚胺(2.11克，11.87mmol)及2，2’-氮杂双(异丁腈)(0.195克，1.19mmol)加入到1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2，4(1H，3H)-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶(5.00克，9.89mmol)中，将混合物加热回流20分钟，向其中加入由在乙腈(3毫升)溶解溴(0.079克，0.49mmol)得到的溶液，将其进一步加热回流1小时。将反应溶液冷却到70℃，依次加入二异丙基乙胺(1.47克，11.37mmol)和N-苄基甲基胺(1.29克，10.38mmol)，然后在冷却的同时将混合物搅拌1小时。浓缩反应溶液到约25毫升，然后慢慢地滴加加入水(10毫升)，同时加热到回流。将混合物冷却到室温并进一步在0℃下搅拌1小时。过滤结晶，依次用冷的乙腈(5毫升)，水(10毫升)和冷的乙腈(5毫升)洗涤。在50℃下真空干燥结晶，得到5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.29克，8.47mmol，85.6％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，3.49(s，2H)，3.94(s，2H)，5.30(s，2H)，7.09-7.33(m，9H)，7.41-7.57(m，4H)，8.03(d，2H，J＝8.9Hz)，8.30(d，2H，J＝8.9Hz)
实施例5(相当于步骤5-1)
6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
将5-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.00克，4.80mmol)溶于乙酸(6.00毫升)。向其中加入20％氯化钛(III)溶液(22.22克，28.82mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时(有轻微的放热)。将柠檬酸一水合物(7.07克)加入到该反应溶液中以将其溶解，并向其中加入水(30毫升)和2-丁酮(50毫升)。向其中加入乙醇胺(15毫升)，同时溶液的温度保持在40℃以下，然后将混合物在室温下搅拌20分钟。分出有机层，并用2-丁酮(30毫升)对水层反向抽提。合并有机层，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)和氯化钠(7.00克)加以洗涤。向有机层中加入活性炭(0.3克)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。过滤活性炭后，减压蒸出有机溶剂，向其中加入乙腈(15毫升)，并将混合物加热回流40分钟。于1小时将反应混合物冷却到室温，并慢慢地滴加加入水(9毫升)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。过滤结晶，并用冷的乙腈水＝5/3(5毫升)洗涤。在50℃下真空干燥得到的结晶，得到6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶2，4(1H，3H)-二酮(2.5 1克，4.23mmol，88.1％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(s，3H)，3.44(s，2H)，3.77(s，2H)，5.27(s，2H)，5.41(bs，2H)，6.63(d，2H，J＝8.5Hz)，7.09-7.56(m，15H)
实施例6(相当于步骤5-1)
6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
将5-(N-苄基N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(5.00克，8.00mmol)溶于乙酸(10毫升)。向其中加入铁粉(1.79克，32.00mmol)，并向其中慢慢地滴加5mol/L盐酸(6.5mmol)。待反应溶液的温度在低于80℃后，将反应溶液进一步加热并在80℃下搅拌30分钟。向反应溶液中加入柠檬酸一水合物(12.00克)并将其溶解，向其中加入水(50毫升)，2-丁酮(80毫升)及乙醇胺(15.0毫升)，然后将混合物在室温下搅拌20分钟。分出水层，并用2-丁酮(50毫升)反向抽提。合并有机层，用Hyflo精制硅藻土助滤剂(Super-Cell)过滤不溶物质，然后用2-丁酮(20毫升)洗涤滤液。除去与滤液混合的水层后，将混合物通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(40毫升)和氯化钠(7.00克)加以洗涤。将同样的方法再重复两次。向其中中加入活性炭(0.5克)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。滤掉活性炭，在减压下蒸出有机溶剂。向其中加入乙腈(25毫升)，并将混合物加热回流40分钟。于1小时将反应混合物冷却到室温，并慢慢地滴加加入水(15毫升)，然后在室温下搅拌混合物30分钟。在0℃下搅拌30分钟后，过滤结晶，并用冷的乙腈/水＝5/3(8毫升)洗涤。在50℃下真空干燥得到粗品6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.60克，6.05mmol，75.7％)。向得到的结晶中加入乙腈(18毫升)，并将其加热回流40分钟。将原料冷却到室温1小时，并在室温下搅拌1小时。过滤结晶，并用冷的乙腈(2毫升)洗涤。在50℃下真空干燥，得到6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.10克，5.21mmol，65.2％)。
实施例7(相当于步骤6-1)
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
将6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.50克，0.84mmol)溶于二甲基乙酰胺(2毫升)，向其中加入吡啶(82(L，1.01mmol)，然后搅拌混合物。在冰冷却下向其中滴加氯甲酸苯酯(氯.甲酸苯酯)(126μL，1.01mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入O-甲基羟胺盐酸盐(77.2mg，92.4μmol)和三乙胺(336μl，2.77mmol)然后将混合物在50℃下搅拌12小时。向其中加入水(30毫升)，并将混合物有力地搅拌。过滤结晶，并在40℃下真空干燥，得到5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.55克，98.2％)的白色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，3.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，2H)，5.35(s，2H)，6.90(t，2H，J＝8.2Hz)，7.12-736(m，9H)，7.41-7.63(m，6H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz).
实施例8(相当于步骤6-1)
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
将O-甲基羟胺盐酸盐(351毫克，4.20mmol)溶于二甲基乙酰胺(2毫升)，向其中依次滴加吡啶(340(L，4.20mmol)和苯基氯甲酸酯(氯甲酸苯酯)(527(L，4.20mmol)，然后将混合物在室温下搅拌20分钟。向其中加入6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(500毫克，0.84μmol)和三乙胺(1.29毫升，9.25mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌18小时。向其中加入水(40毫升)，并将混合物有力地搅拌。过滤结晶，并在40℃下真空干燥，定量的得到5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.58)的白色结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ2.03(s，3H)，3.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，2H)，5.35(s，2H)，6.90(t，2H，J＝8.2Hz)，7.12-7.36(m，9H)，7.41-7.63(m，6H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)
实施例9(相当于步骤6-2)
5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)二酮的制备
向通过在二甲基甲酰胺(1.75L)中溶解N，N′-羰二咪唑(584.3克，3.53mmol)得到的溶液中，在冰-冷却下于6分钟内滴加加入三乙胺(360.9克，3.57摩尔)，同时保持温度低于30℃。然后保持温度低于30℃，于15分钟内向其中滴加加入O-甲基羟胺盐酸盐(304.0克，3.64摩尔)的二甲基甲酰胺(1.75L)溶液。将6-(4-氨基苯基)-5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1400.0克，2.35摩尔)溶于二甲基甲酰胺(3.5L)，并将其于4分钟内滴加加入到反应混合物中。将混合物在20-30℃下搅拌1小时并在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却到25℃，向其中加入水(7.5L)，然后将混合物在20-30℃下搅拌15小时。过滤结晶，并用水(10L)洗涤三次。将结晶在50℃下真空干燥8小时，得到粗品5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1532.7克)的结晶。将得到的结晶热溶于四氢呋喃(25L)并过滤。将滤液减压浓缩到约15L。减压浓缩滤液，同时不断地注入乙醇(15L)，直到最后调节到15L。将滤液在20-30℃下搅拌15小时30分钟。过滤结晶，并用乙醇(2L)洗涤。在50℃下真空干燥结晶23小时，得到5-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1447.3克，2.17摩尔，92.2％)的结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ2.03(s，3H)，3.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，2H)，5.35(s，2H)，6.90(t，2H，J＝8.2Hz)，7.12-7.36(m，9H)，7.41-7.63(m，6H)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)
根据本发明的制备方法，可以有效地、以高产率、在大规模工业化下并以简单的方法制备具有GnRH拮抗活性的噻吩并嘧啶衍生物(例如，化合物(XII))。

Claims (10)

1.一种制备式(III)代表的化合物或其盐的方法：
Figure A0180582900021
其中相应的符号具有如下所述相同的含义，该方法包括：
将式(I)代表的化合物或其盐：
Figure A0180582900022
其中R1表示氢原子，硝基，卤素，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，进行酸卤化反应，将其依次与丙二酸酯和醇镁反应，而后用酸处理，然后，与硫和式(II)代表的化合物或其盐：其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是硝基。
3.根据权利要求1的方法，其中伯胺是单-C3-8烷基胺。
4.一种制备式(XII)代表的化合物的方法：其中相应的符号具有如下所述相同的含义，该方法包括
将式(Ia)代表的化合物或其盐：其中R1a表示硝基，苯二甲酰亚氨基，单(烷基羰基)氨基，二(烷基羰基)氨基或烷氧基，进行酸卤化反应，将其依次与丙二酸酯和醇镁反应，而后用酸处理，然后，与硫和式(II)代表的化合物或其盐：
Figure A0180582900031
其中R2表示烷基或芳基，在伯胺存在下反应，得到式(III)代表的化合物或其盐：
Figure A0180582900032
其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，将化合物(III)或其盐与式(IV)代表的化合物或其盐反应：
                  O＝C＝N-R3    (IV)其中R3表示可选地具有取代基的烷基或可选地具有取代基的芳基，得到式(V代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，将化合物(V)或其盐进行闭环反应，将其与式(VI)代表的化合物或其盐反应：
Figure A0180582900034
其中R4表示离去基团，且R5表示可选地具有取代基的芳基，得到式(VII)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，将化合物(VII)或其盐进行溴化反应，将其依次与式(VIII)代表的化合物或其盐反应：
Figure A0180582900041
其中R6和R7表示可选地具有取代基的烷基，可选地具有取代基的芳基，可选地具有取代基的烷氧基，可选地具有取代基的芳烷基或可选地具有取代基的杂环基团，得到式(IX)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，且
(1)当R1a是硝基时，将化合物(IX)或其盐进行还原反应，
(2)当R1a是苯二甲酰亚氨基时，将化合物(IX)或其盐进行去保护反应，或
(3)当R1a是单(烷基羰基)氨基或二(烷基羰基)氨基时，将化合物(IX)或其盐进行水解反应，
得到式(X)代表的化合物或其盐：其中相应的符号具有如上所述相同的含义，然后，
(i)将化合物(X)或其盐，与卤代甲酸酯和式(XI)代表的化合物或其盐反应：
Figure A0180582900044
其中R8和R9表示氢原子，可选地具有取代基的烷氧基或可选地具有取代基的烷基，或：
(ii)将化合物(X)或其盐，与羰二咪唑和式(XI)代表的化合物或其盐反应：
Figure A0180582900051
其中相应的符号具有如上所述相同的含义。
5.根据权利要求4的方法，其中R1a是硝基。
6.根据权利要求4的方法，其中R3是可选地具有取代基的苯基。
7.根据权利要求4的方法，其中R5是可选地具有取代基的苯基。
8.根据权利要求4的方法，其中R6和R7之一是C1-3烷基，且它们中的另一个是可选地具有取代基的苄基。
9.根据权利要求4的方法，其中R8和R9之一是氢原子，且它们中的另一个是C1-3烷氧基。
10.根据权利要求4的方法，其中将化合物(VII)或其盐在溴和自由基引发剂的存在下进行溴化反应。
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