WO2001064683A1 - Procedes de production de derives de thienopyramidine - Google Patents

Description

明 細 書 チエノピリミジン誘導体の製造法 技術分野

本発明は、 医薬として有用な性腺刺激ホルモン放出ホルモン 〔GnRH (Gonadotro in releasing hormone) 〕 措 ί几作用を示すチェノピリミジン誘導 体およびその中間体の製造法に関する。 背景技術

GnRH拮抗作用を示すチェノ 〔2， 3-d) ピリミジン化合物の製造法に ついては、 4 _ニトロフエニルアセトンと、 シァノ酢酸ェチル、 酢酸アンモニ ゥム、 酢酸、 硫黄およびジェチルァミンとを反応させて得られる 2—アミノー 4—メチル—5— (4—二トロフエニル） チォフェン— 3—力ルボン酸ェチル エステルを原料としてチェノ 〔2, 3-d) ピリミジン化合物を得る方法が知 られている 〔W〇 96/24597 (特開平 9— 169768号公報） 〕 。 また、 2—ァミノ— 3—エトキシカルポニル— 4—メチル— 5—フエニルチ ォフェンの製造法としては、 フエニルアセトン、 シァノ酢酸ェチルおよび硫黄 のエタノール溶液にモルホリンまたはトリェチルァミンを作用させる方法が知 られている （USP 4, 240, 820等） 。

一方、 メチルケトン化合物の製造法としては、 マロン酸ジェチルのマグネシ ゥムエトキシ誘導体と適当量の酸クロライドとをァシル化反応に付した後、 カロ 水分解反応に付し、 得られたァシルマロン酸ジェチル （の 2つのエステル基） を酸存在下、 脱炭酸反応に付す方法が知られている 〔ジャーナル ·ォブ *ジ * アメリカン 'ケミカル'ソサイティ （J. Am. Chem. Soc.) , 68巻， 1386頁 （1946 年） 等〕 。

従来の製造法では、 高価な原料を使用する、 毒性の高い四塩化炭素を使用す る、 危険性の高い金属マグネシウムを使用する、 皮膚感作性の強い化合物を単 離する等の問題点があり、工業的に有利な GnRH拮抗作用を示すチェノ 〔2, 3-d] ピリミジン誘導体の製造法が望まれている。 発明の開示

本発明者らは、 チエノ 〔2, 3-d] ピリミジン誘導体の製造法を種々検討 し、 原料化合物として始めて 4—ニトロフエニルアセトン、 マグネシウムアル コキシドおよび一級アミンを使用することにより、 目的の GnRH拮抗作用を 示すチェノ 〔2， 3-d] ピリミジン誘導体が、 予想外に、 安全、 簡便かつ高 収率で得ることができる等、 この方法が工業的規模で十分満足できる製造法で あることを初めて見出し、 これらの知見に基づいて、 本発明を完成した。

すなわち、 本発明は、

〔1〕 式

(I)

〔式中、 R¹は水素原子、 ニトロ、 ハロゲン、 フタルイミド、 モノ （アルキル力 ルポニル） ァミノ、 ジ （アルキル力ルポニル） ァミノまたはアルコキシを示す〕 で表される化合物またはその塩を酸八ロゲン化反応に付した後、 マロン酸エス テルおよびマグネシウムアルコキシドと反応させ、 その後、 酸で処理し、 次い で一級ァミンの存在下、 硫黄および式

〔式中、 R²はアルキルまたはァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩 と反応させることを特徴とする式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造 法；

〔2〕 R ¹がニトロである前記 〔1〕 記載の製造法；

〔 3〕一級ァミンがモノー C _{3 8}アルキルァミンである前記〔 1〕記載の製造法； 〔4〕 式

〔式中、 R ^{l a}はニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキル力ルポニル） アミノま たはジ （アルキルカルボニル） アミノを示す〕 で表される化合物またはその塩 を酸ハロゲン化反応に付した後、 マロン酸エステルおよびマグネシウムアルコ キシドと反応させ、 その後、 酸で処理し、 次いで一級ァミンの存在下、 硫黄お よび式

〔式中、 R ²はアルキルまたはァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩 と反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで該化合物 （I I I) またはその塩と式

0= C=N— R³ (IV)

〔式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していても よいァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩とを反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで該化合物 （V) またはその塩を閉環反応に付した後、 式

R R (VI)

〔式中、 R ⁴は脱離基、 および R ⁵は置換基を有していてもよいァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩と反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで該化合物 （VI I) またはその塩を臭素化反応に付した後、 式

R⁶ヽ

7/- NH (VIII)

R

〔式中、 R ⁶および R ⁷はそれぞれ、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換 基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアルコキシ、 置換 基を有していてもよいァラルキルまたは置換基を有していてもよい複素窠基を 示す〕 で表される化合物またはその塩と反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、

(1) R^{1 a}がニトロの場合、 該化合物 （IX) またはその塩を還元反応に付し、

(2) R^{l a}がフタルイミドの場合、 該化合物 （IX) またはその塩を脱保護反応に 付し、 または

(3) R^{l a}がモノ （アルキルカルボニル） ァミノまたはジ（アルキルカルボニル） ァミノの場合、 該化合物 （IX) またはその塩を加水分解反応に付して、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで

(i) 該化合物 （X) またはその塩、 ハロゲノギ酸エステルおよび式

R⁸\

,9 NH (XI)

R

〔式中、 R⁸および R⁹はそれぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよいアル コキシまたは置換基を有していてもよいアルキルを示す〕 で表される化合物ま たはその塩を反応させる、 または

(ii) カルボニルジイミダゾ一ルおよび式

R⁸\

,9 NH (XI)

R 〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩に, 該 化合物 （X) またはその塩を反応させることを特徴とする式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造 法；

〔5〕 R^laがニトロである前記 〔4〕 記載の製造法；

〔6〕 R³が置換基を有していてもよいフエニルである前記〔4〕記載の製造法； [7] R ⁵が置換基を有していてもよいフエニルである前記〔4〕記載の製造法； 〔8〕 R ⁶および R ⁷の一方が ₃アルキル、他方が置換基を有していてもよい ベンジルである前記 〔4〕 記載の製造法；

〔9〕 R⁸および R⁹の一方が水素原子、他方が アルコキシである前記〔4〕 記載の製造法；

〔10〕 化合物 （VII) またはその塩を、 臭素およびラジカル開始剤の存在下、 臭素化反応に付す前記 〔4〕 記載の製造法などに関する。 発明を実施するための最良の形態

上記式中、 R¹で示される「ハロゲン」 としては、例えば、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一ドが挙げられる。

R¹または R^laで示される 「モノ （アルキル力ルポニル） ァミノ」 としては、 例えば、 モノ （C^eアルキル力ルポニル） ァミノ （例、 ァセチルァミノ、 プロ ピオニルァミノ等） などが挙げられる。

R ¹または R^{1 a}で示される 「ジ （アルキル力ルポニル） ァミノ」 としては、 例 えば、 ジ （Ci_₆アルキルカルボニル） ァミノ （例、 ジァセチルァミノ、 ジプロ ピオニルァミノ等） などが挙げられる。

R¹で示される 「アルコキシ」 としては、 例えば、 アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブ卜キシ、 イソプロボキシ、 イソブトキシ、 t—ブトキシ等） などが挙げられる。

R¹または R^laとしては、 ニトロ、 フタルイミドなどが好ましい。 さらに好ま しくはニトロである。

R²で示される 「アルキル」 としては、例えば、 。エ アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 t—ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等） などが挙げられる。

R ²で示される 「ァリール」 としては、 例えば、 C₆— ₁₄ァリール、 好ましくは

C₆_₁₀ァリール （例、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等） などが挙げ られる。

R²としては、 アルキルが好ましく、 ェチルがさらに好ましい。

R³で示される 「置換基を有していてもよいアルキル」 の 「アルキル」 として は、 例えば、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 'プチル、 イソプチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等） などが挙げられる。

R³で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」としては、 例えば、 (0 。い ₆アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブト キシ、 イソプロボキシ、 イソブトキシ、 t一ブトキシ等） 、 （ii) ₄ァシル (例、 ァセチル、 プロピオニルなどの — 3アルキル一力ルポニル等） および (iii)置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリールなどが挙げられる。該置換基 の数は置換可能な位置に 1ないし 5個である。 該 「置換基を有していてもよい C₆_₁₄ァリ一ル」 としては、後述の R³で示される 「置換基を有していてもよい ァリール」 と同様のものが挙げられる。

R³で示される 「置換基を有していてもよいァリール」 の 「ァリール」 として は、 例えば、 C₆— ₁₄ァリール、 好ましくは C₆— ₁₀ァリール （例、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等） など、 特に好ましくはフエニルが挙げられる。

R³で示される「置換基を有していてもよいァリール」の「置換基」としては、 例えば、 （i) ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 （ii) — 6ァ ルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 （iii) ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒドロキシおよび アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル等） などから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していても よい アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 イソ プロボキシ、イソブトキシ、 t一ブトキシ等）、および（iv) ( 卜 ₄ァシル（例、 ァセチル、 プロピオニルなどの アルキル—カルポニル等）などが挙げられ る。 該置換基の数は置換可能な位置に 1〜 3個である。

R³としては、 置換基を有していてもよいフエニルが好ましく、 無置換フエ二 ルがさらに好ましい。

R⁴で示される 「脱離基」 としては、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素） 、 アルキルスルホニルォキシ （例、 メチルスルホニルォキシ等の Ci-e アルキルスルホニルォキシなど） 、 ァリールスルホニルォキシ （例、 p—トル エンスルホニルォキシ等の C^e;アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等） で 1 〜 5個置換されていてもよい C₆_₁₄ァリールスルホニルォキシ （例、 フエニル スルホニルォキシ等） など） などが挙げられる。

R⁵で示される 「置換基を有していてもよいァリール」 としては、 R³で示さ れる 「置換基を有していてもよいァリール」 と同様のものが挙げられる。

R⁵としては、 置換基を有していてもよいフエエルが好ましく、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） を 1または 2個有していてもよいフエ二 ルがさらに好ましく、 2， 6—ジフルオロフェニルが最も好ましい。

R⁶または R⁷で示される 「置換基を有していてもよいアルキル」 としては、 R³で示される 「置換基を有していてもよいアルキル」 と同様のものが挙げられ る。

R⁶または R⁷で示される 「置換基を有していてもよいァリール」 としては、 R³で示される 「置換基を有していてもよいァリール」 と同様のものが挙げられ る。

R ⁶または R ⁷で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ」 の 「アル コキシ」 としては、 例えば、 アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t 一ブトキシ等） などが 挙げられる。

R ⁶または R ⁷で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ」 の 「置換 基」 としては、 例えばカルボキシ、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル等） および C i— ₄ァシル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど のじ卜₃アルキル一力ルポニル等） などが挙げられる。 該置換基の数は置換可能 な位置に 1ないし 3個である。

R ⁶または R ⁷で示される 「置換基を有していてもよいァラルキル」 の 「ァラ ルキル」 としては、 例えば ₆ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル、 1 一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル等） 、 好ましくはべンジルなどが挙げ られる。

R ⁶または R ⁷で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環 基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子か ら選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 6員の複素環基が挙げら れ、 具体的には、 チェニル （例、 2 —チェニル、 3 —チェニルなど） 、 ピリジ ル （例、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4—ピリジルなど） 、 フリル （例、 2 —フリル、 3—フリルなど） 、 ピラジニル、 ピリミジニル （例、 2 —ピリミジ ニルなど） 、 ピロリル （例、 3 _ピロリルなど） 、 ピリダジニル （例、 3—ピ リダジニルなど） 、 イソチアゾリル （例、 3—イソチアゾリルなど） 、 イソォ キサゾリル （例、 3—イソォキサゾリルなど） 、 ピロリジニル （例、 1 一ピロ リジニル、 2 _ピロリジニル、 3 _ピロリジニルなど） 、 ィミダゾリニル （例、 2 _イミダゾリニル、 4—イミダゾリニルなど） 、 ピラゾリジニル （例、 2— ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ピラゾリジニルなど） 、 ピベリジ ノ、 ピぺリジル（例、 2 —ピペリジル、 3 —ピぺリジル、 4 -ピぺリジルなど）、 ピペラジニル （例、 1ーピペラジニル、 2—ピペラジニルなど） 、 モルホリニ ル （例、 モルホリノなど） などが挙げられる。

R ⁶または R ⁷で示される「置換基を有していてもよいァラルキル」および「置 換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては、 例えば ₆アルキ ル（例、 メチル、 ェチル等） 、 ₆アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ等） 、 アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ等） 、 （^ - 4ァシル （例、 ァ セチル、 プロピオニルなどの — 3アルキル一カルボニル等） およびジー アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ等） などが挙げられる。 該置換基の数は 置換可能な位置に 1ないし 5個である。

R ⁶および R ⁷としては、一方が〇 ₃アルキル、他方が置換基を有していても よいベンジルが好ましく、 さらに好ましくは、 一方が アルキル、 他方がベ ンジルである。

R ⁸または R ⁹で示される 「置換基を有していてもよいアルコキシ」 の 「アル コキシ」 としては、 例えば、 じェ アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t 一ブトキシ等） などが 挙げられる。

R ⁸または R ⁹で示される 「置換基を有していてもよいアルキル」 の 「アルキ ル」 としては、 例えば、 Cい ₆アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等） などが 挙げられる。

R ⁸または R ⁹で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」および「置 換基を有していてもよいアルキル」 の 「置換基」 としては、 例えば、 （i ) ヒド 口キシ、 （i i) ₇ァシルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシなど の アルキル一カルボニルォキシ等） 、 （i i i) ベンゾィルォキシ、 （iv) アルコキシ一力ルポニル (例、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 ter t _ブトキシカルポニル等）、ベンジルォキシカルポニル、 ァシル（例、 ァセチル、 プロピオニルなどの アルキル一カルボニル等） 、 アルキ ル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等） および アルキルスルホ二 ル （例、 メタンスルホニル等） などから選ばれる置換基を 1または 2個有して いてもよいアミノ （例、 ァミノ、 ジメチルァミノ、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 t一ブトキシカルポニルァミノ、 ベンジルォキシカ ルポニルァミノ、 ァセチルァミノ、 メタンスルホニルァミノ等） 、 （V) 。アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 t一ブトキシ等） 、 （v i ) C ₃ _ ₇シクロアルキルォキシカルボニルォキシ— C i _ ₃アルコキシ（例、 1 — (シ クロへキシルォキシ力ルポニルォキシ） エトキシ等） 、 および （v i i ) ァ ルコキシ— ^ アルコキシ （例、 メトキシメトキシ、 メトキシェトキシ等） な どが挙げられる。 該置換基の数は置換可能な位置に 1〜 5個である。

R ⁸および R ⁹としては、一方が水素原子、他方が C i _ ₃アルコキシが好ましい。 明細書中の式 （I) 〜 （XI I I) および（I^a)で表される化合物の塩としては、 薬 学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩 基との塩、 有機塩基との塩などが挙げられる。

無機酸との塩としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸など との塩が挙げられる。

有機酸との塩としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ る。

無機塩基との塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ 金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニ ゥム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν，Ν'—ジベンジルエチレンジァミンなど との塩が挙げられる。

以下、 式 （I) で表される化合物またはその塩を 「化合物 （I) 」 と略記する。 その他の化合物も同様に略記する。

G n R H拮抗作用を示すチェノビリミジン誘導体の中間体として有用である 化合物 （I I I) の製造法について、 以下に述べる。

化合物 （I) 、 化合物 （I^a) 、 化合物 （Π) 、 化合物 （IV) 、 化合物 （VI) 、 化合物 （VI I I) および化合物 （XI) は、 市販されている場合には、 市販品をそ のまま用いてもよく、 また、 自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従つ て製造してもよい。

(工程 1 A)

(I) H)

上記式中、 R ¹は水素原子、 ニトロ、 ハロゲン、 フタルイミド、 モノ （アルキ ルカルポニル） ァミノ、 ジ （アルキルカルボニル） ァミノまたはアルコキシ、 R ²は前記と同意義を示す。

化合物 （I) を酸ハロゲン化反応に付した後、 マロン酸エステルおよびマグネ シゥムアルコキシドと反応させ、 その後、 酸で処理し、 次いで一級ァミンの存 在下、 硫黄および化合物 （Π) と反応させ、 化合物 （I I I) を得る。

①酸ハロゲン化反応

化合物 （I) の酸ハロゲン化反応は自体公知の方法に準じて行えばよく、 例え ば、 化合物 （I) と、 酸ハロゲン化剤 （例、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキ サリルクロリド等） とを反応させる等により行うことができる。

酸ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 1〜4モル、 好ま しくは約 1 . 5〜 3モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば八ロゲン化炭 化水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 アミド類、 二トリル類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、 通常、 約 0〜 1 0 0 ：、 好ましくは約 0〜8 O t:である。 反応 時間は通常約 0. 5〜3時間、 好ましくは約 0. 5〜1時間である。

本反応は所望により、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド等の共存下におこなう ともできる。

Ν， Ν—ジメチルホルムアミドの使用量は化合物 （I) 1モルに対し、 約 0へ 1モル、 好ましくは約 0〜0. 5モルである。

生成物：

は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもで きる。

②マロン酸エステルおよびマグネシウムアルコキシドとの反応

「マロン酸エステル」 としては、 式： R^aOOC— CH₂— C〇OR^b (式中、 !^³ぉょび尺¹⁾は、 それぞれ、 アルキルまたはァリールを示す） で表される化合 物等が挙げられる。

R ^aまたは R^bで示される「アルキル」としては、例えば、 アルキル（例、 ₄ メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等） などが挙げられる。

R ^aまたは R^bで示される「ァリール」としては、例えば、 C₆__lf)ァリール（例、 フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル等） などが挙げられる。

R^aおよび R^bとして、 アルキルが好ましく、 ェチルがさらに好ましレ^

「マロン酸エステル」の使用量は、化合物（I) 1モルに対し、約 1〜2モル、 好ましくは約 1. 1〜1. 3モルである。

「マグネシウムアルコキシド」 としては、 マグネシウムメ卜キシド、 マグネ シゥムェトキシドなどのマグネシウム C ^6アルコキシド等が好ましく、マグネ シゥム アルコキシドがさらに好ましい。

「マグネシウムアルコキシド」 の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 1 〜2モル、 好ましくは約 1 . 1〜1 . 3モルである。

本反応は、 所望によりルイス酸の存在下にて行うこともできる。

「ルイス酸」 としては、 無水塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 塩化マグネ シゥムなどが挙げられる。

「ルイス酸」 の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約:！〜 4モル、 好まし くは約 1〜2モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば八ロゲン化炭化水素類、 脂肪 族炭化水素類、 エーテル類、 アミド類、 アルコール類またはこれら二種以上の 混合物等が用いられる。 中でもブチルメチルエーテル （例、 ter t-ブチルメチル 、 エーテル等） 、 ブチルェチルエーテル （例、 ter t-ブチルェチルエーテル等） な どのエーテル類が好ましい。

反応温度は、 通常、 約2 0〜1 0 0 、 好ましくは約 4 0〜7 0 °Cである。 反応時間は通常、 約 1〜1 2時間、 好ましくは約 4〜7時間である。

生成物：

は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従つて反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもで さる。

③酸処理

酸を用いて加水分解反応を行う。

「酸」 としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの鉱酸類；酢酸、 トリ フルォロ酢酸などの有機酸類、 またはこれら 2種以上の混合物が挙げられる。 なかでも好ましくは、 硫酸と酢酸の混合物である。

「酸」 の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 1〜1 0モル、 好ましくは 約 4〜 8モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、 アミド類、 アル コール類、 水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 好ましくは水が 用いられる。

反応温度は、 通常約 7 0〜 1 4 0 °C、 好ましくは約 9 0〜 1 3 0 °Cである。 反応時間は通常約 1〜1 2時間、 好ましくは約 4〜7時間である。

生成物：

は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従つて反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもで さる。

④一級ァミンの存在下、 硫黄および化合物 （Π) との反応

「一級ァミン」としては、モノ— c ₃_₈アルキルアミン（例、プロピルァミン、 プチルァミン、 ォクチルァミン等） 、 ベンジルァミンなどが挙げられる。 なか でも、 プチルァミンが好ましい。

「一級ァミン」 の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 0 . 0 1〜1 . 5 モル、 好ましくは約 0 . 1〜1 . 2モルである。

「硫黄」 としては、 粉末硫黄などが用いられる。

「硫黄」 の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好ましくは 約；！〜 1 . 2モルである。

「化合物（I I) 」 の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対し、 約 1〜1 . 5モル、 好ましくは約 1〜1 . 2モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、 二トリル類、 エーテル類、 エステル類、 アミド類、 またはこれら二種以上の混 合物等が用いられる。

好ましくはメタノール、 エタノールなどのアルコール類が用いられる。

反応温度は、 通常約20〜100°〇、 好ましくは約 20〜70 である。 反 応時間は通常約 1〜 12時間、 好ましくは約；！〜 5時間である。

生成物（III)は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いること もできるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供 することもできる。 - 上記①〜④の工程は、 各工程で生成される中間体を、 反応混合物から単離す ることなく連続操作で行うことができ、 工業的に有利である。

化合物 （III) 中、 R¹が水素原子、 ハロゲンまたはアルコキシの化合物は、 以下の方法によっても製造することができる。

(工程 1 B)

(XIII) (III),

上記式中、 R¹は水素原子、 ハロゲンまたはアルコキシ、 R²は前記と同意義 ¾:示す。

有機ァミンの存在下、 化合物 （ΧΠΙ) と化合物 （Π) とを反応させ、 次いで 硫黄および有機ァミンとを作用させることにより、 化合物 （ΙΠ) を得る。 ①化合物 （II) と 反応

「有機ァミン」 としては、 例えば、 上記の一級ァミン、 ベンジルァミンなど が挙げられる。

「化合物 （II) 」 の使用量は、 化合物 （XIII) 1モルに対し、 約 1〜： 1. 5 モル、 好ましくは約 1〜： I. 2モルである。

「有機ァミン」 の使用量は、 化合物 （XIII) 1モルに対し、 約 0. 005〜 0. 5モル、 好ましくは約 0. 01〜0. 1モルである。 本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、 二トリル類、 エーテル類、 アミド類、 またはこれら二種以上の混合物等が用い られる。

好ましくはアルコール類が用いられる。

反応温度は、 通常約 2 0〜8 0 t：、 好ましくは約 2 0〜6 0 である。 反応 時間は通常約 2〜1 0時間、 好ましくは約 4〜 8時間である。

生成物は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることもで きるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供する こともできる。

②硫黄および有機ァミンとの反応

「有機ァミン」 としては、 例えば、 上記の一級ァミン、 ベンジルァミン、 モ ルホリンなどが挙げられる。

「硫黄」 の使用量は、 化合物 （ΧΠ Ι) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好まし くは約 1〜1 . 2モルである。

「有機ァミン」 の使用量は、 化合物 （XI I I) 1モルに対し、 約 0 . 1〜0 . 7モル、 好ましくは約 0 . 3〜0 . 6モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、 二トリル類、 エーテル類、 アミド類、 またはこれら二種以上の混合物等が用い られる。

好ましくはアルコール類が用いられる。

反応温度は、 通常約 2 0〜8 0 °C、 好ましくは約 2 0〜6 0 °Cである。 反応 時間は通常約 2〜1 0時間、 好ましくは約 4〜8時間である。

生成物（I I I)は粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従つ て反 ^混合物から単離して次の工程の原料として提供することもできる。

本反応は有機ァミンの使用量を触媒量に抑えることができ、 工業的に有利で ある。 化合物 （I) 中、 R¹がニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキルカルボニル） ァミノまたはジ （アルキルカルボニル） ァミノである化合物 （化合物（I^a)) また はその塩は、 例えば、 以下のように GnRH拮抗作用を示すチェノビリミ 誘導体に変換できる。

(工程 1 C)

(I ^a) (HO 上記式中、 R^laはニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキルカルボニル） アミ ノまたはジ （アルキル力ルポニル） ァミノ、 R²は前記と同意義を示す。

化合物 （I^a) またはその塩を酸ハロゲン化反応に付した後、 マロン酸エステ ルおよびマグネシウムアルコキシドと反応させ、 その後、 酸で処理し、 次いで 一級ァミンの存在下、 硫黄および化合物 （II) と反応させ、 化合物 （III) を得 る。

本反応は、 前記 （工程 1A) と同様の反応条件で行えばよい。

(工程 2 )

(ill) (V) 上記式中、 R^{1 a}はニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキルカルボニル） ァミノ またはジ（アルキル力ルポニル） ァミノ、 その他の記号は前記と同意義を示す。 化合物 （III) と化合物 （IV) とを反応させ、 化合物 （V) を得る。 本反応は通常有機塩基の存在下有利に進めてもよく、 この様な 「有機塩基」 としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、ジメチルァミノピリジン、 DBU (1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕 ゥンデス— 7—ェン） 、 DBN (1， 5—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノン— 5—ェン） などのアミン類、 例えばピリジン、 イミダゾール、 2, 6ールチジンなどの塩基性複素環化合物が挙げられる。 好ましくはピリジンが 用いられる。

「化合物 （IV) 」 の使用量は、 化合物 （III) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好ましくは約 1. 3〜； 1. 7モルである。

「有機塩基」 の使用量は、 化合物 （III) 1モルに対し、 約 1〜2. 5モル、 好ましくは約 1. 5〜2モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば八ロゲン化炭 化水素類、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 アミド類、 二トリル類、 アルコール類またはこれら二種以上の混合物等が用い られる。 好ましくはトルエンが用いられる。

反応温度は、 通常約80〜130で、 好ましくは約 90〜1 10 である。 反応時間は通常約 2〜 6時間、 好ましくは約 3〜 5時間である。

生成物（V)は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることも できるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供す ることもできる。

(工程 3 )

(V) (VII) 上記式中、 R ^{l a}はニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキル力ルポニル） ァミノ またはジ（アルキルカルボニル） ァミノ、 その他の記号は前記と同意義を示す。 化合物 （V) を閉環反応に付した後、 化合物 （VI) と反応させ、 化合物 （VI I) を得る。

①閉環反応

化合物 （V) を閉環反応に付す。

本反応は通常塩基の存在下有利に進めてもよく、 この様な「塩基」 としては、 例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 アルカリ金属 またはアルカリ土類金属のアミド類（例、 リチウムアミド、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウム サメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アル コキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ter t- ブトキシドなど） などの強塩基などが挙げられる。 好ましくはアルカリ金属ま たはアルカリ土類金属の低級アルコキシドが用いられる。

「塩基」 の使用量は、 化合物 （V) 1モルに対し、 約 1〜 1 . 5モル、 好まし くは約 1 . 1〜 1 . 4モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば二トリル類、 アルコール類、 エーテル類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 脂肪族炭化水 素類、 芳香族炭化水素類、 またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 好 ましくはアルコールとの混合溶媒が用いられる。 例えば、 ァセトニトリルなど の二トリル類とメタノールなどのアルコール類との混合溶媒が好ましい。

反応温度は、 通常約 4 0〜 1 0 0 ：、 好ましくは約 6 0〜9 O t:である。 反 応時間は通常約 1 0分〜 3時間、 好ましくは約 3 0分〜 2時間である。

生成物： .

は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもで さる。

②化合物 （VI) との反応

「化合物 （VI) 」 の使用量は、 化合物 （V) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好ま しくは約:！〜 1. 2モルである。

本反応は所望により塩基の存在下に反応をおこなうこともできる。

「塩基」 としては例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） 、 アルカリ金属ま たはアルカリ土類金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウム tert-ブトキシドなど） 、 有機塩基 （例、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N_メチルモルホリン、 ジメチル アミノビリジン、 DBU (1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデス一 7—ェン） 、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノン一5—ェン） などのアミン類、 あるいはピリジン、 イミダゾ一ル、 2, 6—ルチジンなどの 塩基性複素環化合物などの有機塩基など） が挙げられる。

「塩基」 の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好ましく は約 1〜： L. 3モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば二トリル類、 アルコール類、 エーテル類、 アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、 脂肪族炭化水 素類、 芳香族炭化水素類、 またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。 好 ましくはアルコールとの混合溶媒が用いられる。 例えば、 ァセトニトリルなど の二トリル類とメ夕ノールなどのアルコール類との混合溶媒が好ましい。 反応温度は、 通常約 40〜 100° (：、 好ましくは 60〜90°Cである。 反応 時間は通常約 1〜 10時間、 好ましくは約 3〜 6時間である。

生成物 (VII)は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いること もできるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供 することもできる。

上記①〜②の工程は、 ①工程で生成される中間体を、 反応混合物から単離す ることなく連続操作で行うことができ、 工業的に有利である。

(工程 4)

(VII) (IX)

上記式中、 R^{1 a}はニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキル力ルポニル） ァミノ またはジ（アルキルカルボニル） ァミノ、 その他の記号は前記と同意義を示す。 化合物 （VII) を臭素化反応に付した後、 化合物 （VIII) と反応させ、 化合物 (IX) を得る。

①臭素化反応

化合物 （VII) を臭素化剤と反応させる。

「臭素化剤」 としては、 例えば N—プロモスクシンイミド、 1, 3—ジブ口 モ— 5, 5—ジメチルヒダントインなどが挙げられる。

「臭素化剤」 の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 約 1〜3モル、 好ま しくは約 1〜1. 5モルである。

本反応は、 所望により臭素およびラジカル開始剤の存在下にて行う。

「臭素」 の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 約 0. 01〜1モル、 好 ましくは約 0. 02〜0. 3モルである。

「ラジカル開始剤」 としては、 例えば 2， 2 ' —ァゾビス （イソプチロニト リル） 、 2, 2， —ァゾビス （2, 4—ジメチルバレロニトリル） 、 2, 2 ' —ァゾビス （4ーメトキシー 2， 4—ジメチルバレロニトリル） などが挙げら れる。

「ラジカル開始剤」 の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 約 0. 01〜 0. 5モル、 好ましくは約 0. 05〜0. 3モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば二トリル類、 芳香族炭化水素 類、 ハロゲン化炭化水素類、 エステル類、 エーテル類、 アミド類またはこれら 二種以上の混合物等が用いられる。 好ましくは二トリル類、 芳香族炭化水素類 (クロ口ベンゼンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類が用いられる。 中でもァセト 二トリルなどの二トリル類が好ましい。

反応温度は、 通常約20〜100 、 好ましくは約 40〜90°Cである。 反 応時間は通常約 30分〜 3時間、 好ましくは約 1〜 2時間である。

生成物：

は反応液のまま、 あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもで さる。

②化合物 （VIII) との反応

「化合物 （VIII) 」 の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好ましくは約 1〜1. 3モルである。

本反応は通常塩基の存在下有利に進めてもよく、 この様な 「塩基」 としては 例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） 、 有機塩基 （例、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジ ン、 DBU (1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデス一 7—ェン） 、 DBN (1, 5—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノン _ 5—ェン） などのアミ ン類、 あるいはピリジン、 イミダゾール、 2, 6—ルチジンなどの塩基性複素 環化合物などの有機塩基など） が挙げられる。 好ましくはトリエチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンが用いられる。

「塩基」 の使用量は、 化合物 （VII) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好ましく は約 1〜； L. 3モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば二トリル類、 芳香族炭化水素 類、 ハロゲン化炭化水素類、 エステル類、 エーテル類、 アミド類またはこれら 二種以上の混合物等が用いられる。 好ましくは二トリル類、 芳香族炭化水素類 (クロ口ベンゼンなど） 、 ハロゲン化炭化水素類が用いられる。 中でもァセト 二トリルなどの二トリル類が好ましい。

反応温度は、 通常約 0〜 100 、 好ましくは約 20〜10 O ：、 より好ま しくは約 50〜 70 である。 反応時間は通常約 10分〜 2時間、 好ましくは 約 20分〜 1. 5時間である。

上記①〜②の工程は、 ①工程で生成される皮膚感作性の中間体を、 反応混合 物から単離することなく連続操作で行うことができ、 工業的に有利である。

(工程 5)

(IX)

(X) 上記式中、 R ^{l a}はニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキル力ルポニル） ァミノ またはジ（アルキル力ルポニル）ァミノ、その他の記号は前記と同意義を示す。 (工程 5 - 1 )

R ^{1 a}がニトロの場合、 化合物 （IX) を還元反応に付し、 化合物 （X) を得る。 還元反応は、 化合物 （IX) と還元剤とを反応させる。

「還元剤」 としては、 例えば、 三塩化チタン溶液、 鉄粉などが挙げられる。 「三塩化チタン溶液」 としては例えば、 約 1 0〜3 0 %の三塩化チタンの水 溶液または希塩酸溶液などが挙げられる。

「還元剤」 の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 1〜1 0モル、 好ま しくは約 3〜 7モルである。

本反応は、 所望により希塩酸の存在下にて行うこともできる。

「希塩酸」 としては、 例えば約 0 . 0 1〜 1 0 m o 1ノ 1の塩化水素水溶液 が挙げられる。

「希塩酸」 の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 1〜5モル、 好まし くは約：！〜 2モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、 エステル類、 エーテル類、 芳香族炭化水素類、 有機酸類、 水またはこれら二種以上の混合物 等が用いられる。 好ましくはアルコール類、 有機酸類、 水またはこれら二種以 上の混合物等が用いられる。

反応温度は、 通常約 2 0〜 1 0 0 ：、 好ましくは約 2 0〜8 0 °Cである。 反 応時間は通常約 1 0分〜 3時間、 好ましくは約 2 0分〜 2時間である。

生成物 (X)は粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従って 反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもできる。

(工程 5— 2 )

R ^{l a}がフタルイミドの場合、 脱保護反応に付し化合物 （X) を得る。

脱保護反応は、 例えば化合物 （IX) とヒドラジンとを反応させる等により行 うことができる。 「ヒドラジン」 としてはヒドラジン一水和物などが挙げられる。

「ヒドラジン」 の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 1〜3 0モル、 好ましくは約 2〜 2 0モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、 エーテル類、 アミド類、 スルホキシド類、 二トリル類、 水またはこれら二種以上の混合物等 が用いられる。 好ましくはアルコールまたはアルコールとの混合溶媒が用いら れる。

反応温度は、 通常約2 0〜1 0 0 ° 、 好ましくは約 2 0〜6 0 °Cである。 反応 時間は通常約 1〜2 4時間、 好ましくは約 2〜 2 0時間である。

生成物 (X)は粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従つて 反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもできる。

(工程 5— 3 )

R ^{l a}がモノ （アルキルカルボニル） ァミノまたはジ （アルキルカルボニル） ァミノの場合、 化合物 （IX) を加水分解反応に付し、 化合物 （X) を得る。 化合物 （IX) を、 アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物または アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の低級アルコキシドの存在下、 加水分 解に付す。

「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物」 としては、 例えば水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなどが挙げ られる。

「アル力リ金属またはアル力リ土類金属の低級アルコキシド」 としてはナト リウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム ter t-ブトキシドなどが 挙げられる。

「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物」 または 「アルカリ金属 またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド」 の使用量は、 化合物 （IX) 1モ ルに対し、 それぞれ、 約 1〜3 0モル、 好ましくは約 5〜2 0モルである。 本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、 エーテル類、 スルホキシド類、 水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、 通常約20〜1401：、 好ましくは約 60〜120°Cである。 反 応時間は通常約 1〜 24時間、 好ましくは約 4〜 18時間である。

生成物 (X)は粗生成物として次の反応に用いることもできるが、 常法に従って 反応混合物から単離して次の工程の原料として提供することもできる。

(工程 6)

(X) (XII) 上記式中、 各記号は前記と同意義を示す。

(工程 6 - 1 )

化合物 （X) 、 ハロゲノギ酸エステル （八ロゲノ炭酸エステル） および化合物 (XI) を反応させ、 化合物 （XII) を得る。

「ハロゲノギ酸エステル」 としては、 例えば、 ハロゲノ炭酸 C₆_₁₄ァリール (例、 クロ口炭酸フエニル、 クロ口炭酸 p—ニトロフエニル等） などが挙げら れる。

「ハロゲノギ酸エステル」 の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 約 1〜2 モル、 好ましくは約 1〜1. 3モルである。

「化合物 （XI) 」 の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 約 1〜10モル、 好ましくは約 1〜 6モルである。

本反応は、 所望により有機塩基の存在下にて行う。

「有機塩基」 としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 DBU (1， 8—ジ ァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデス— 7—ェン） 、 DBN (1， 5—ジァザ ビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ノン一 5—ェン） などのアミン類、 例えばピリジン、 イミダゾール、 2 , 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基な どが挙げられる。 好ましくはピリジン、 トリェチルァミンが用いられる。

「有機塩基」 の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 約 1〜2 0モル、 好ま しくは約 3〜 1 7モルである。

本反応は、 反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエステル類、 エーテル類、 ァ ミド類、 ケトン類、 スルホキシド類、 二トリル類またはこれら二種以上の混合 物等が用いられる。 好ましくはアミド類が用いられる。

反応温度は、 通常約一 1 0〜8 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜6 0 °Cである。 反応時間は通常約 1〜 2 4時間、 好ましくは約 5〜 2 0時間である。

かくして得られる生成物 (ΧΠ)は、 常法に従って反応混合物から単離すること ができる。

化合物 (XI I)は、 自体公知の分離手段、 例えば再結晶、 蒸留、 クロマトグラフ ィーなどにより単離、 精製することができる。

例えば、 水あるいは炭酸塩 （例、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム） の水溶液 を上記反応液に加えて数時間 （好ましくは 1時間〜 1日） 攪拌することにより 化合物 (XI I)を結晶化できる。該結晶は、例えばテトラヒドロフラン、ァセトン、 メチルエヂルケトン、 アルコール類 （例、 エタノール） またはこれらの混合有 機溶媒 （好ましくはテトラヒドロフランおよびメチルェチルケトンの混合有機 溶媒） から再結晶化することにより精製することができる。

かかる再結晶により得られた結晶はさらにテトラヒドロフラン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 アルコール類 （例、 エタノール） 、 水またはこれらの混 合有機溶媒 （例、 テトラヒドロフラン—エタノールの混合溶媒、 テトラヒドロ フラン—水の混合溶媒） に懸濁、 またはこれらから再結晶化することによりさ らに高純度に精製することができる。

上記化合物 (X 11 )が遊離体で得られた場合には、 自体公知の方法あるいはこれ に準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、 逆に塩で得られた 場合には、 自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、 遊離体または、 目的とする他の塩に変換することができる。

化合物 (XII)は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 該水和物 としては、 例えば、 0. 5水和物、 1水和物、 1. 5水和物および 2水和物な どが挙げられる。

化合物 (XII)が光学異性体の混合物として得られる場合には自体公知の光学 分割手段により目的とする右旋性の光学活性体または左旋性の光学活性体を調 製することができる。

化合物 (ΧΠ)は同位元素 （例、 ³H、 ¹⁴C、 ³⁵S) などで標識されていてもよ い。

(工程 6 - 2 )

力ルポニルジイミダゾール （Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾール） および化 合物 （XI) に、 化合物 （X) を反応させ、 化合物 （XII) を得る。

「カルボニルジイミダゾール」 の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 約 1〜 3モル、 好ましくは約 1〜2モルである。

「化合物 （XI) 」 の使用量は化合物 （X) 1モルに対し、 約 1〜3モル、 好まし くは約 1〜2モルである。 .

本反応は、 所望により有機塩基の存在下にて行うこともできる。

「有機塩基」 としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 Ν—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 DBU (1, 8—ジ ァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデス— 7—ェン） 、 DBN (1， 5—ジァザ ビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノン一 5—ェン） などのアミン類、 例えばピリジン、 イミダゾール、 2, 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基な どが挙げられる。 好ましくはトリェチルァミンが用いられる。

「有機塩基」 の使用量は、 化合物 （X) 1モルに対し、 約 1〜2モル、 好まし くは約 1〜： L. 5モルである。

本反応は、 無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利であ る。 該溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエステル類、 エーテル類、 アミド類、 ケトン類、 スルホキシド類、 二トリル類またはこれら 二種以上の混合物等が用いられる。 好ましくはアミド類が用いられる。

反応温度は、 通常約 0〜 1 0 0 ：、 好ましくは約 1 0〜7 O :である。 反応 時間は通常約 1〜 2 4時間、 好ましくは約 2〜 2 0時間である。

かくして得られる生成物 (XI I)は、 常法に従って、 例えば上記工程 6— 1に記 した方法あるいはそれに準じる方法によつて反応混合物から単離、 精製するこ とができる。

化合物 （I) 中、 R ¹が水素原子、 ハロゲンまたはアルコキシである化合物ま たはその塩は、 例えば、 前記の工程 1 C、 工程 2、 工程 3および工程 4と同様 の条件で、 G n R H拮抗作用を示す化合物（IX) 〔式（IX) 中、 R ¹が水素原子、 ハロゲンまたはアルコキシである化合物〕 まで変換できる。

前記 「アルコール類」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロパノール、 t—ブ夕ノール、 エチレングリコール等が挙げら れる。

前記 「エーテル類」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピル エーテル、 t —ブチルメチルエーテル、 ジフエ二ルェ一テル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン等が挙げられる。

前記 「ハロゲン化炭化水素類」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素等が挙げられる。

前記 「脂肪族炭化水素類」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロ へキサンなどが挙げられる。 .

前記 「芳香族炭化水素類」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 クロ口ベンゼン等が挙げられる。

前記 「芳香族ァミン類」 としては、 例えば、 ピリジン、 ルチジン、 キノリン 等が挙げられる。

前記 「エステル類」 としては、 例えば、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 ぎ酸ェチ ル等が挙げられる。

前記 「アミド類」 としては、 例えば、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N，N —ジメチルァセトアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドン、 へキサメチルホスホ リックトリアミド等が挙げられる。

前記 「ケトン類」 としては、 例えば、 アセトン、 メチルェチルケトンなどが 挙げられる。

前記 「スルホキシド類」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシドなどが挙 け'られる。

前記 「二トリル類」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等が挙げられる。

前記 「有機酸類」 としては、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢 酸等が挙げられる。

化合物 （IX) 〔式 （IX) 中、 R ¹が水素原子、 ニトロ、 ハロゲン、 フタルイミ ド、 モノ （アルキルカルボニル） ァミノ、 ジ （アルキルカルボニル） アミノま たはアルコキシである化合物〕 および化合物 （XI I) は、 優れた G n R H拮抗作 用を有し、 毒性は低いため、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィ ヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ラット、 マウスなど） において、 G n R H受容体拮抗作用 により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、 血中の性ホルモン濃度を制御するこ とによって、 雄性ホルモンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防 ·治療、 お よびこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防 ·治療に安全に用い得る。 例 えば、 性ホルモン依存性ガン （例、 前立腺ガン、 子宮ガン、 乳ガン、 下垂体腫 瘍等） 、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 思春期早発症、 無月経症、 月 経前症候群、 多房性卵巣症候群、 二キビなどの予防および （または） 治療剤と して、 雄性および雌性における生殖の調節剤 （例、 妊娠調節剤、 月経周期調節 剤等） として、 男性および女性の避妊薬として、 女性の排卵誘発剤として、 不 妊症の治療剤として有用である。 さらに、 該化合物は畜産分野において動物の 発情の調節剤、 食肉用の肉質の改善剤または動物の成長促進剤、 魚類の産卵促 進剤としても有用である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。 核磁気共鳴スペクトル H— NMR) は、 内部基準としてテトラメチルシラ ンを用いて、 ブルッカ 0? — 300で測定し、 全 δ値を p pmで示す。 ％は 特記しない限り重量パーセントを示す。 ただし、 収率は、 mo 1 /mo 1 %を 示す。

実施例中の記号は以下の意味を有する。

s シングレツ卜

d ダブレツト

t トリプレツト

m マルチプレツト

bs ブロー

J カツプリング定数

Me メチル

Et ェチル 実施例

参考例 1

4—ニトロフエニルアセトンの製造

マグネシウムエトキシド （50.00g, 0.437mol) に t _ブチルメチルエーテル (290ml) 、 エタノール （40 ml) およびマロン酸ェチル （70· 04g， 0.437mol) を加え、 30分加熱還流した後、 室温に戻した （以下、 溶液 Aと略す） 。 4一 ニトロフエニル酢酸 (66.00g, 0.364mol) に塩化チォニル (104.04g, 0.875mol) を加え、 70〜75°Cで 45分攪拌した。 塩化チォニルを減圧留去後、 トルェ ン （66ml) で 2回共沸した。 共沸残さに t一ブチルメチルエーテル （132ml) を 加え溶解し、溶液 Aに滴下した。 65°Cで 30分攪拌した後、室温まで冷却し、 冷却下、 2N塩酸 （26½1) を滴下した。 有機層を分液し、 t一ブチルメチル エーテル （132ml) で水層を逆抽出した後、 有機層を合わせ減圧下溶媒を留去し た。 濃縮残さに酢酸 （111ml) 、 水 （74ml) 、 濃硫酸 （14ml) を加え、 激しく 攪拌しながら、 外温 125°Cで 5時間還流した。 反応終了後、 氷冷し室温に戻 してから、 t一ブチルメチルエーテル （264ml) 、 水 （26½1) を加え、 抽出し た。 有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （264ml) 、 酢酸ェチル （80ml) を 加え洗浄し、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （264ml) で洗浄した。 飽和 食塩水 （264ml) で 2回洗浄した後、 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 4_ニトロフエニルアセトン （48.96g, 0.273mol, 75¾) を得た。 参考例 2

4 _ニトロフエニルアセトンの製造

塩化アルミニウム （1.10g， 8.28匪 ol) にジクロロメタン （3ml) 、 マロン酸 ェチル （1.31g， 8.15mmol) を加えた （以下、 溶液 Bと略記） 。 4一二トロフ ェニル酢酸 （l.OOg, 5·52πιο1) に塩化チォニル （1.58g, 13.25imnol) を加え、 70〜75°Cで 45分攪拌した。 塩化チォニルを減圧留去後、 トルエン （3ml) で 2回共沸した。 共沸残さにジクロロメタン （3ml) を加え溶解し、 溶液 Bに滴 下した。 還流下で 7時間攪拌した後、 室温まで冷却し、 反応液を水 （10ml) に 注いだ。 分液し、 水層をジクロロメタン （3ml) で抽出した。 有機層をまとめて 減圧下溶媒を留去した。溶媒留去後、酢酸（1.7ml)、水（1. lml)、濃硫酸（0.21ml) を加え、激しく攪拌しながら、外温 125°Cで 4時間還流させた。反応終了後、 氷冷し室温に戻してから、 t一ブチルメチルエーテル （6ml) 、 水 （6ml) を加 え、 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （6ml) で 2回、 飽和食 塩水 （6ml) で 2回洗浄した後、 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 4—ニトロフエニルアセトン （0.51g, 2.87mmol, 52¾) を得た。 参考例 3

2—ァミノ— 4—メチル _ 5 _ (4—ニトロフエニル） チォフェン— 3—力 ルボン酸ェチルエステルの製造

4—ニトロフエニルアセトン （29.61g, 0.165mol) にエタノール （68ml) 、 粉末硫黄 （5.83g, 0.182mol) 、 シァノ酢酸ェチル （20.59g， 0.182mol) 、 プチ ルァミン （13.31g, 0.182mol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を氷冷 下 1時間攪拌した後、 結晶を濾取し、 冷エタノール （20ml) で 3回洗浄した。 50 で真空乾燥し、 2—ァミノ— 4一メチル—5— (4—ニトロフエニル） チォフェン— 3—カルボン酸ェチルエステル（34.85g, 0.114mol, 69%)を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 1.29 (t, 3H, J=7.1Hz) , 2.36 (s， 3H) , 4.24 (q, 2H, J=7.1Hz) , 7.59 (d, 2H, J=8.9Hz) , 7.67 (bs, 2H) , 8.23 (d, 2H, J=8.9Hz) 参考例 4

2—ァミノ _4—メチルー 5— (4—ニトロフエニル） チォフェン一 3—力 ルボン酸ェチルエステルの製造

4—ニトロフエニルアセトン （1.00g， 5.58mmol) にエタノール （4ml) 、 粉 末硫黄 （0.22g, 6.70mmol) 、 シァノ酢酸ェチル （0.757g, 6.70誦01) 、 ブチル ァミン （81.6mg, 1.12匪 ol) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液を氷冷 下 1時間攪拌した後、 結晶を濾取し、 冷エタノール （1.5ml) で 3回洗浄した。 50°Cで真空乾燥し、 2—ァミノ— 4—メチル—5— (4—ニトロフエニル） チォフェン— 3—カルボン酸ェチルエステル （1.36g， 4.45誦01, 80¾) を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 1.29 (t, 3H， J=7.1Hz) , 2.36 (s， 3H) ， 4.24 (q， 2H, J=7.1Hz) , 7.59 (d, 2H, J=8.9Hz) , 7.67 (bs, 2H) , 8.23 (d, 2H， J=8.9Hz) 参考例 5— 1

2—ァミノ _5— （4—メトキシフエ二ル） 一 4—メチルチオフェン一 3— カルボン酸ェチルエステルの製造

4—メトキシフエ二ルアセトン （199.3g， 1.2mol) にエタノール （500ml) 、 シァノ酢酸ェチル （159.4g, 1.41mol) 、 ベンジルァミン （1.3g, 0.012mol) を 加え、 室温で 6時間攪拌した。 ついで粉末硫黄 （38.5g， 1.2mol) 、 モルホリン (52.3g, 0.6mol) を順次加え、 50〜 6 0 で 6時間攪拌した。 室温まで冷却 し、 反応液に酢酸ェチル （2.51) 、 飽和食塩水 （1.51) を加え、 攪拌、 ついで 有機層を分液した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去し、赤褐色油状物 （394g) を得た。 ジイソプロピルエーテル：へキサン （1:1， v/v, 400ml) を加え、 室温で 3 0分、 氷冷下 1時間攪拌した。 析出した結晶を 濾取し、 冷ジイソプロピルエーテル：へキサン （1:1， v/v, 100ml) で 2回洗浄 した。 40 で真空乾燥し 2—ァミノ— 5— （4—メトキシフエ二ル） —4— メチルチオフェン— 3—カルボン酸ェチルエステル （239.3g， 68.4¾) を得た。 Ή-NMR (CDC1₃, 300MHz) δ 1.37 (t， 3H, J=7.1Hz) ， 2.28 (s， 3H) , 3.83 (s， 3H) ， 4.31 (q, 2H, J-7.1H) ， 6.06 (s， 2H) , 6.91 (d， 2H, J=8.8Hz) , 7.26

(d, 2H, J=8.8Hz) 参考例 5 - 2

2—アミノー 5 _ (4—クロ口フエニル） _ 4—メチルチオフェン一 3—力 ルボン酸メチルエステルの製造

4—クロ口フエニルアセトンを使用し、 参考例 3— 1と同様の操作を行い、 2—ァミノ— 5 _ (4—クロ口フエニル） 一4—メチルチオフェン— 3—カル ボン酸メチルエステルを得た。

Ή-NMR (CDC1₃, 300MHz) δ 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz) ， 2.30 (s, 3H) , 4.32 (q， 2H, J=7.1H) , 6.12 (s, 2H) ， 7.26 (d， 2H, J=8.5Hz) ， 7.34 (d, 2H, J=8.5Hz) 参考例 5— 3

2 _アミノー 5— （4—メトキシフエ二ル） 一 4ーメチルチオフェン一 3— カルボン酸メチルエステルの製造

4—メトキシフエ二ルアセトンを使用し、 参考例 3— 1と同様の操作を行い、

2—ァミノ— 5— (4—メトキシフエ二ル） 一4—メチルチオフェン一 3—力 ルボン酸メチルエステルを得た。

Ή-NMR (CDC1₃， 300MHz) <52.27 (s， 3H) , δ 3.83 (s, 3Η) ，3.84 (s, 3H) , 6.05 (s, 2H) , 6.91 (d, 2H, J=8.6Hz) , 7.26 (d, 2H， J=8.6Hz) 参考例 5— 4

2—ァミノ— 4ーメチル— 5—フエ二ルチオフェン— 3—カルボン酸ェチル エステルの製造

フエニルアセトンを使用し、 参考例 3— 1と同様の操作を行い、 2—ァミノ —4—メチルー 5—フエ二ルチオフェン— 3—カルボン酸ェチルエステルを得 た。

Ή-NMR (CDC1₃， 300MHz) δ 1.37 (t， 3H, J-7.1Hz) ， 2.33 (s, 3H) ， 4.33 (q, 2H， J=7.1H) , 6.09 (s， 2H) , 7.25-7.40 (m, 5H) 参考例 5— 5

2—ァミノ一 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一4—メチルチオフェン一 3 _ カルボン酸ィソプロピルエステルの製造

4—メトキシフエ二ルアセトンを使用し、 参考例 3— 1と同様の操作を行い、

2—ァミノ _ 5— （4—メトキシフエニル） 一4—メチルチオフェン一 3 _力 ルボン酸イソプロピルエステルを得た。

'Η-麵 R (CDC1₃, 300MHz) δ 1.34 (d, 6H, J=6.3Hz) , 2.28 (s， 3H) , 3.82 (s， 3H) , 5.21 (quint, 1H， J=6.2H) , 6.10 (s， 2H) ， 6.90 (d, 2H, J=8.7Hz) ， 7.26 (d， 2H, J=8.7Hz) 実施例 1 (工程 1 Aおよび 1 Cに対応）

2 _アミノー 4_メチル一 5— (4—ニトロフエニル） チォフェン一 3 _力 ルボン酸ェチルエステルの製造

(151.62g, 1.325mol) に t—ブチルメチルエーテル (880ml) 、 エタノール (120ml) およびマロン酸ェチル (212.23g, 1.325mol) を加え、 30分加熱還流した後、 室温に戻した （以下、 溶液 Cと略記） 。 4一 ニトロフエニル酢酸（200.00g, 1.104mol) に塩化チォニル（315.27g， 2.650mol) を加え、 70〜75°Cで 45分攪拌した。 塩化チォニルを減圧留去後、 トルェ ン （200ml) で 2回共沸した。 共沸残さに t—ブチルメチルエーテル （400ml) を加え溶解し、 溶液 Cに滴下した。 65 °Cで 30分攪拌した後、 室温まで冷却 し、 冷却下、 2N塩酸 （800ml) を滴下した。 有機層を分液し、 t一プチルメチ ルエーテル （400ml) で水層を逆抽出した後、 有機層を合わせ減圧下溶媒を留去 した。 濃縮残さに酢酸 （336ml) 、 水 （224ml) 、 濃硫酸 （42.4ml) を加え、 激 しく攪拌しながら、 外温 125°Cで 5時間還流した。 反応終了後、 氷冷し室温 に戻してから、 t—ブチルメチルエーテル （800ml) 、 水 （800ml) を加え、 抽 出した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（800ml)、酢酸ェチル（240ml) を加え洗浄し、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （800ml) で洗浄した。 飽 和食塩水 （800ml) で 2回洗浄した後、 溶媒を減圧下留去し、 トルエン （200ml) で 2回共沸した。 共沸残さにシァノ酢酸ェチル （137.33g, 1.214mol) 、 ェ夕ノ ール （460ml) 、 硫黄粉末 （38.92g, 1.214mol) 、 n—ブチルァミン （88.79g， 1.214mol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷冷下 1時間攪拌した後、 結晶を濾取し、 冷エタノール （400ml) で洗浄した。 50°Cで真空乾燥し、 2— アミノー 4ーメチルー 5— (4—二トロフエニル） チォフェン— 3—力ルボン 酸ェチルエステル (215.2g, 0.702mol, 63.6%) を得た。

Ή-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 1.29 (t, 3H, J=7.1Hz) ， 2.36 (s， 3H) ， 4.24 (q, 2H, J=7.1Hz) , 7.59 (d, 2H, J=8.9Hz) , 7.67 (bs, 2H) , 8.23 (d， 2H, J=8.9Hz) 実施例 2 (工程 2に対応）

4—メチル—5— （4—ニトロフエニル） —2— (3—フエニルウレイド） チォフェン— 3—カルボン酸ェチルエステルの製造

2—アミノー 4_メチル _ 5 _ (4—ニトロフエニル） チォフェン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル （25.00g, 81.61mmol) にトルエン （500ml) 、 ピリジ ン （12.27g， 155.06mmol) 、 イソシアン酸フエニル （14.58g， 122.41mmol) を 加え、 95〜100°Cで 4時間攪拌した。 原料がほぼ消失したのを確認した。 反応液を氷冷下 2時間攪拌した後、 遠心機を用いて結晶を単離し、 冷トルエン (150ml) で洗浄した。 60°Cで 8時間真空乾燥し、 4 _メチル—5— (4—二 トロフエニル） 一2— (3—フエニルウレイド） チォフェン— 3—カルボン酸 ェチルエステル （32.42g, 76.20mmol, 93.4%) を得た。

Ή-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 1.37 (t， 3H, J=7.1Hz) , 2.41 (s, 3H) , 4.38 (q, 2H, J=7.1Hz) ， 7.05 (t, 1H, J=7.4Hz) ， 7.33 (t, 2H, J=7.9Hz) , 7.51 (d， 2H, J=7.6Hz) ， 7.71 (d, 2H, J=8.9Hz) , 8.29 (d, 2H, J=8.9Hz) , 10.36 (s， 1H) , 10.83 (s，lH) 実施例 3 (工程 3に対応）

1— (2, 6—ジフルォロベンジル） — 5—メチル—6— (4—ニトロフエ ニル） — 3—フエニルチエノ [2, 3-d] ピリミジン一 2, 4 (1H, 3 H) —ジオンの製造

4_メチル _ 5 _ (4_ニトロフエニル） —2— (3—フエニルウレイド） チォフェン一 3—力ルボン酸ェチルエステル （30.00g, 70.51讓01) にァセトニ トリル（240ml) 、 メタノール（150ml) 、 28%ナトリウムメトキシド （15.24g, 78.97mmol) を加え、 加熱還流下 1時間攪拌した。 2, 6—ジフルォ口べンジル ブロミド （17.52g, 84.61mmol) をァセトニトリル （60ml) に溶解し、 先の反応 液に、 還流下、 加えた。 5時間加熱還流した後、 28%ナトリウムメトキシド (1.36g, 7.05mmol) を還流下加え、 1時間攪拌した。 室温に戻し、 水 （150ml) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した後、 結晶を濾取し、 水 （240ml) 、 ジイソプロ ピルエーテル /エタノール =9/1 (240ml) で洗浄した。 得られた結晶を酢酸ェチ ル （600ml) に懸濁させ、 還流下 1時間攪拌した。 室温に戻し、 1時間攪拌後、 結晶を濾取し、 酢酸ェチル（60ml) で結晶を洗浄した後、 60 で真空乾燥し、 1 - (2， 6—ジフルォロベンジル） 一 5—メチルー 6— (4—ニトロフエ二 ル） — 3—フエニルチエノ [2， 3-d] ピリミジン一 2， 4 (1H, 3 H) ージオン （31.4g, 62.12誦01， 88.1 ) を得た。

Ή-NMR (300MHz, DMSO- d₆) 6 5.30 (s， 2H) ， 7.05-7.55 (m, 8H) , 7.74 (d， 2H, J=8.8Hz) ， 8.32 (d, 2H, J=8.8Hz) 実施例 4 (工程 4に対応）

5— （N—ベンジル— N—メチルアミノメチル） 一 1— (2, 6—ジフルォ 口ベンジル） — 5—メチル一6— (4—ニトロフエニル） 一 3—フエニルチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H) ージオンの製造

1— (2, 6—ジフルォロベンジル） — 5—メチル—6— (4—ニトロフエ ニル） _2， 4 ( 1 Η, 3Η) —ジォキソ— 3 _フエニルチエノ [2， 3-d] ピリミジン （5.00g， 9.89腿01) にァセトニトリル （75ml) 、 N—ブロモスクシ ンイミド（2.11g， 11.87mmol), 2, 2'ーァゾビス（イソブチロニトリル） （0.195g, 1.19mmol) を加え、 20分加熱還流後、 臭素 （0.079g, 0.49mmol) をァセトニ トリル （3ml) に溶解した溶液を加え、 さらに 1時間加熱還流した。 反応液を 7 0 まで放冷し、 ジイソプロピルェチルァミン （1.47g， 11.37mmol) 、 N—ベ ンジルメチルァミン （1.29g， 10.38mmol) を順次加え、 放冷下、 1時間攪拌し た。 反応液を約 25mlまで濃縮した後、 加熱還流下、 水 （10ml) をゆっくりと滴 下した。 室温まで放冷し、 さらに 0°Cで 1時間攪拌した。 結晶を濾取し、 冷ァ セトニトリル 5ml、 水 10ml、 冷ァセトニトリル 5mlで順次洗浄した。 50でで 真空乾燥し、 5 _ (N—ベンジル—N—メチルアミノメチル） — 1— (2， 6 —ジフルォロベンジル） _ 5_メチル_6 _ (4—ニトロフエニル） —3—フ ェニルチエノ [2, 3 -d] ピリミジン _ 2， 4 (1H, 3H) —ジオン（5.29g， 8.47mmol, 85.6 %) を得た。

Ή-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 2.01 (s, 3H) ， 3.49 (s, 2H) ， 3.94 (s， 2H) ， 5.30 (s, 2H)， 7.09-7.33 (m, 9H)， 7.41-7.57 (m, 4H)， 8.03 (d， 2H， J=8.9Hz)， 8.30 (d, 2H, J=8.9Hz) 実施例 5 (工程 5 - 1に対応）

6 - (4—ァミノフエニル） 一 5— （N—ベンジル一N—メチルアミノメチ ル） — 1— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 3—フエニルチエノ [2, 3 - d] ピリミジン— 2, 4 ( 1 H, 3H) ージオンの製造法

5 - (Ν—ベンジルー Ν—メチルアミノメチル） — 1— (2， 6—ジフルォ 口ベンジル） 一 5—メチル—6— （4—ニトロフエニル） 一 3 _フエニルチェ ノ [2, 3 -d] ピリミジン一 2， 4 (1H, 3H) —ジオン （3.00g, 4.80mmol) を酢酸 （6.00ml) に溶解した。 20%塩化チタン （ I I I) 溶液 （22.22g, 28.82謹 ol) を加え、 室温で 1時間攪拌した （やや発熱） 。 反応液にクェン酸一 水和物 （7.07g) を加え溶解した後、 水 （30ml) 、 2—ブ夕ノン （50ml) 、 を加 えた。 溶液の温度を 40 以下に維持しながら、 2 _アミノエ夕ノール （15ml) を加え、 室温で 20分攪拌した。 有機層を分液し、 水層を 2—ブ夕ノン （30ml) で逆抽出した。 有機層を合わせ、 飽和重曹水 （40ml) 、 食塩 （7.00g) を加え 洗浄した。 有機層に活性炭 （0.3g) を加え、 室温で 10分攪拌し、 活性炭を濾 去した後、 有機溶媒を減圧下留去し、 ァセトニトリル （15ml) を加え 40分し た加熱還流した。 室温まで 1時間かけて放冷し、 水 （9ml) をゆっくりと滴下し た。 室温で 30分攪拌し、 さらに 0°Cで 30分攪拌した後、 結晶を濾取し、 冷 ァセトニトリル Z水 =5 3 (5ml) で洗浄した。 得られた結晶を 50°Cで真空 乾燥し、 6_ (4—ァミノフエニル） — 5— (N—ベンジル一N—メチルアミ ノメチル） — 1— (2， 6—ジフルォロベンジル） _ 3 _フエニルチエノ [2， 3 -d] ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3H) ージオン （2.51g， 4.23删 ol, 88. ） を得た。

Ή-NMR (300MHz, DMS0-d₆) δ 1.93 (s, 3H) , 3.44 (s, 2H) ， 3.77 (s,2H) , 5. 7 (s,2H) ， 5.41 (bs, 2H) ， 6.63 (d, 2H, J=8.5Hz) , 7.09-7.56 (m, 15H) 実施例 6 (工程 5— 1に対応）

6 - (4—ァミノフエ二ル） 一 5— （N—ベンジルー N—メチルアミノメチ ル） 一 1一 (2, 6—ジフルォロベンジル） —3—フエニルチエノ [2, 3 - d] ピリミジン— 2, 4 ( 1 H, 3H) —ジオンの製造法

5 - (N—ベンジルー N_メチルアミノメチル） _ 1一 （2, 6—ジフルォ 口ベンジル） — 5—メチル—6— (4—二トロフエニル） — 3—フエニルチェ ノ [2， 3-d] ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3H) —ジオン （5.00g, 8.00mmol) を酢酸 （10ml) に溶解した。 鉄粉 （1.79g， 32.00mmol) を加えた後、 5mo 1 /L塩酸 （6.5ml) をゆっくりと滴下した。 反応液の温度が 80°C以下になった 後、 さらに加熱し、 80°Cで 30分攪拌した。 反応液にクェン酸一水和物 (12.00g) を加え溶解した後、 水 （50ml) 、 2—ブタノン （80ml) 、 2_アミ ノエ夕ノール （15.0ml) を加え、 室温で 20分攪拌した。 水層を分液し、 2— ブ夕ノン （50 ml) で逆抽出した。 有機層を合わせハイフロスーパーセルで不溶 物を濾別し、 濾液を 2—ブ夕ノン （20ml) で洗浄した。 混入した濾液中の水層 を除去後、 飽和重曹水 （40ml) 、 食塩 （7.00g) を加え洗浄した。 同様の操作を さらに 2回繰り返した。 活性炭 （0.5g) を加え、 室温で 30分攪拌した。 活性 炭を濾別後、 有機溶媒を減圧下留去した。 ァセトニトリル （25ml) を加え 40 分間加熱還流した。 室温まで 1時間かけて放冷し、 水 （15ml) をゆっくりと滴 下し、 室温で 30分攪拌した。 0°Cで 30分攪拌した後、 結晶を濾取し、 冷ァ セトニトリル 水 =5ノ3 (8ml)で洗浄した。 50°Cで真空乾燥し、粗 6— (4 —ァミノフエニル） _ 5— （N—ベンジル一 N—メチルアミノメチル） — 1— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一3—フエニルチエノ [2, 3-d] ピリミ ジン— 2, 4 ( 1 H, 3H) —ジオン （3.60g, 6.05mmol, 75.7¾) を得た。 得 られた結晶にァセトニトリル （18ml) を加え 40分間加熱還流した。 室温まで 1時間かけて放冷し、 室温で 1時間攪拌した。 結晶を濾取し、 冷ァセトニトリ ル （2ml) で洗浄した。 50 で真空乾燥し、 6— (4—ァミノフエニル） — 5 - (N—ベンジル— N—メチルアミノメチル） 一 1— (2， 6—ジフルォ口べ ンジル） — 3—フエニルチエノ [2, 3 -d] ピリミジン— 2, 4 ( 1 H, 3 H) —ジオン （3.10g， 5.21mmol, 65.2%) を得た。 実施例 7 (工程 6— 1に対応）

5 - (N—べンジルー N—メチルアミノメチル） 一 1— (2， 6—ジフルォ 口ベンジル） —6— [4— (3—メトキシゥレイド） フエニル] —3—フエ二 ルチエノ [2, 3-d] ピリミジン _ 2， 4 ( 1 H, 3 H) —ジオンの製造法 6 - (4ーァミノフエニル） 一 5— (N—ベンジル一N—メチルアミノメチル） - 1 - (2， 6—ジフルォロベンジル） 一 3—フエニルチエノ [2, 3-d] ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H) —ジオン （0.50g, 0.84mmol) をジメチルァ セトアミド （2ml) に溶解し、 ピリジン （82 1, 1.01匪 ol) を加えて攪拌した。 氷冷下クロロギ酸フエニル （クロ口炭酸フエニル） （126 1， 1.01讓 ol) を滴 下し、室温で 2時間攪拌した。塩酸〇—メチルヒドロキシルァミン（77.2mg, 92.4 zmol) とトリエチルァミン （336 1, 2.77mmol) を加え 50 :で 12時間攪拌 した。 水 （30ml) を加え激しく攪拌した後、 結晶を濾取し、 40 で真空乾燥 し、 白色結晶の 5_ (N—ベンジル _N—メチルアミノメチル） 一 1一 （2, 6—ジフルォロベンジル） —6— [4- (3—メトキシウレイド） フエニル] —3—フエニルチエノ [2， 3-d] ピリミジン一 2, 4 ( 1 H, 3 H) —ジ オン （0.55g， 98.2%) を得た。

Ή-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 2.03 (s,-3H) ， 3.54 (s， 2H) , 3.80 (s,3H) , 3.88 (s，2H) , 5.35 (s,2H) ， 6.90 (t, 2H, J=8.2Hz) , 7.12-7.36 (m, 9H) ， 7.41-7.63 (m, 6H) , 6.70 (d, 2H, J=8.7Hz) 実施例 8 (工程 6— 1に対応）

5— (N—ベンジル— N—メチルアミノメチル） — 1— (2, 6—ジフルォ 口ベンジル） _6— [4— (3—メトキシウレイド） フエニル] —3—フエ二 ルチエノ [2, 3-d] ピリミジン _ 2， 4 (1 H, 3H) —ジオンの製造法 塩酸 O—メチルヒドロキシルァミン （351mg， 4.20mmol) をジメチルァセトァ ミド （2ml) に溶かし、 ピリジン （340μ1， 4.20匪01) を加えた後、 クロロギ酸 フエニル （クロ口炭酸フエニル） （527 1, 4.20删01) を滴下し、 室温で 20 分間攪拌した。 6— (4—ァミノフエ二ル） — 5— (Ν—ベンジル— Ν—メチ ルアミノメチル） 一 1— (2, 6—ジフルォロベンジル） — 3—フエニルチェ ノ [2, 3-d] ピリミジン一 2， 4 (1H, 3H) ージオン （500mg, 0.84M mol) とトリェチルァミン （1.29ml， 9.25mmol) を加え 501:で 18時間攪拌し た。 水 （40ml) を加え激しく攪拌した後、 結晶を濾取し、 40°Cで真空乾燥し、 白色結晶の 5— (N—ベンジル— N—メチルアミノメチル） — 1— (2， 6 - ジフルォロベンジル） —6— [4— （3—メトキシゥレイド） フエニル] 一 3 —フエニルチエノ [2， 3-d] ピリミジン一 2, 4 (1 H, 3H) —ジオン を （0.58g) 定量的に得た。

Ή-NMR (300MHz, CDC1₃) δ 2.03 (s， 3H) , 3.54 (s， 2H) , 3.80 (s，3H)

3.88 (s, 2H) , 5.35 (s,2H) , 6.90 (t, 2H, J=8.2Hz) ， 7.12-7.36 (m, 9H) 7.41-7.63 (m, 6H) , 6.70 (d， 2H， J=8.7Hz) 実施例 9 (工程 6— 2に対応）

5 - (N—ベンジル— N_メチルアミノメチル） _ 1一 （2, 6—ジフルォ 口ベンジル） _6— [4- (3—メトキシゥレイド） フエニル] — 3—フエ二 ルチエノ [2, 3 -d] ピリミジン _ 2， 4 (1H, 3H) —ジオンの製造法

N, N'—力ルポニルジイミダゾ一ル （584.3g， 3.53mmol) をジメチルホルムァ ミド （1.75L) に溶解した溶液に、 氷冷下、 30°C以下に保ちながらトリェチル ァミン （360.9g, 3.57mol) を 6分間で滴下した。 次に、 30で以下に保ちなが ら塩酸 0—メチルヒドロキシルァミン （304. Og, 3.64mol) をジメチルホルムァ ミド （1.75L) に溶解した溶液を 1 5分間で滴下した。 6_ (4—ァミノフエ二 ル） — 5— （N—ベンジル— N—メチルアミノメチル） — 1— (2， 6—ジフ ルォロベンジル） 一 3—フエニルチエノ [2， 3-d] ピリミジン—2, 4 (1 H, 3H) —ジオン （1400.0g, 2.35mol) をジメチルホルムアミド （3· 5L) に 溶解し、 4分間で滴下した。 20〜3 O :で 1時間攪拌後、 50 で 1時間攪 拌した。 25でまで冷却し、 水 （7.5L) を加え、 20〜30°Cで 15時間攪拌し た。 結晶をろ取し、 水 （10 で 3回、 結晶を洗浄した。 真空下、 50でで 8時 間乾燥して、 粗 5— (N—ベンジル— N—メチルアミノメチル） 一 1— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 6— [4- (3—メトキシゥレイド） フエニル] — 3—フエニルチエノ [2, 3 -d] ピリミジン一 2， 4 (1 H, 3 H) —ジ オンの結晶 （1532.7g) を得た。 得られた結晶をテトラヒドロフラン （25L) に 熱時溶解した後、 ろ過した。 ろ液を約 1 5 Lまで減圧濃縮した。 エタノール

(15L) を連続注入しながら減圧濃縮し、 最終的に 1 5 Lに調整した。 2 0〜3 0°Cで 1 5時間 3 0分攪拌した。結晶をろ取し、 エタノール（2L)で洗浄した。 真空下、 5 0°Cで 2 3時間乾燥して、 5— (N—ベンジル— N—メチルァミノ メチル） — 1— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 6— [4 - (3—メトキシ ウレイド） フエニル] — 3—フエニルチエノ [2, 3 -d] ピリミジン— 2， 4 (1 H, 3H) —ジオンの結晶 （1447.3g, 2.17mol, 92.2¾) を得た。

Ή-NMR (300MHz, CDC1₃) 6 2.03 (s， 3H) ， 3.54 (s， 2H) , 3.80 (s, 3Η) , 3.88

(s, 2Η) , 5.35 (s,2H) , 6.90 (t, 2Η, J=8.2Hz) , 7.12-7.36 (m, 9Η) , 7.41-7.63

(m, 6Η) ， 6.70 (d， 2H, J=8.7Hz) 産業上の利用の可能性

本発明の製造法によれば、 GnRH拮抗作用を有するチェノビリミジン誘導 体 （例、 化合物 （XII) ) を、 高収率かつ簡便な方法で、 効率よく工業的大量規 摸で製造することができる。

Claims

式

〔式中、 R ¹は水素原子、 ニトロ、 ハロゲン、 フタルイミド、 モノ （アルキル力 ルポニル） ァミノ、 ジ （アルキルカルボニル） ァミノまたはアルコキシを示す〕 で表される化合物またはその塩を酸ハロゲン化反応に付した後、 マロン酸エス テルおよびマグネシウムアルコキシドと反応させ、 その後、 酸で処理し、 次い で一級ァミンの存在下、 硫黄および式 囲

〔式中、. R ²はアルキルまたはァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩 と反応させることを特徴とする式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造 法。

2 . R ¹が二トロである請求項 1記載の製造法

3 . 一級ァミンがモノ一 C _ ₈アルキルァミンである請求項 1記載の製造法。

4 . 式

〔式中、 R ^{l a}はニトロ、 フタルイミド、 モノ （アルキル力ルポニル） アミノま たはジ （アルキル力ルポニル） アミノを示す〕 で表される化合物またはその塩 を酸ハロゲン化反応に付した後、 マロン酸エステルおよびマグネシウムアルコ キシドと反応させ、 その後、 酸で処理し、 次いで一級ァミンの存在下、 硫黄お よび式

〔式中、 R ²はアルキルまたはァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩 と反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで該化合物 （Π Ι) またはその塩と式

0= C=N— R³ (IV)

〔式中、 R ³は置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していても よいァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩とを反応させ、 式

(V)

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで該化合物 （V) またはその塩を閉環反応に付した後、 式

R' R (VI)

〔式中、 R ⁴は脱離基、 および R ⁵は置換基を有していてもよいァリールを示す〕 で表される化合物またはその塩と反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで該化合物 （VI I) またはその塩を臭素化反応に付した後、 式

R⁶\

,7Z NH (VIII)

R

〔式中、 R ⁶および R ⁷はそれぞれ、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換 基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアルコキシ、 置換 基を有していてもよいァラルキルまたは置換基を有していてもよい複素環基を 示す〕 で表される化合物またはその塩と反応させ、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、

(1 ) R ^{1 a}がニトロの場合、 該化合物 （IX) またはその塩を還元反応に付し、

(2) R ^{l a}がフタルイミドの場合、 該化合物 （IX) またはその塩を脱保護反応に 付し、 または

(3) R ^{l a}がモノ （アルキルカルボニル） ァミノまたはジ（アルキルカルボニル） ァミノの場合、 該化合物 （IX) またはその塩を加水分解反応に付して、 式

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩を得、 次いで

( i) 該化合物 （X) またはその塩、 ハロゲノギ酸エステルおよび式

R⁸\

9Z NH (XI)

R

〔式中、 R ⁸および R ⁹はそれぞれ、 水素原子、 置換基を有していてもよいアル コキシまたは置換基を有していてもよいアルキルを示す〕 で表される化合物ま たはその塩を反応させる、 または

(i i) カルボニルジイミダゾールおよび式

R⁸\

9 NH (XI)

R

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩に、 該 化合物 （X) またはその塩を反応させることを特徴とする式

(XII)

〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩の製造 法。

5. R ^{1 a}が二ト口である請求項 4記載の製造法。

6. R ³が置換基を有していてもよいフエニルである請求項 4記載の製造法。

7. R ⁵が置換基を有していてもよいフエニルである請求項 4記載の製造法。

8. R⁶および R⁷の一方が ₃アルキル、他方が置換基を有していてもよい ベンジルである請求項 4記載の製造法。

9. R ⁸および R ⁹の一方が水素原子、他方が Ci_₃アルコキシである請求項 4 記載の製造法。

10. 化合物 （VII) またはその塩を、 臭素およびラジカル開始剤の存在下、 臭素化反応に付す請求項 4記載の製造法。