CN113444105A - 一种Relugolix的制备方法 - Google Patents

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CN113444105A CN202010227897.7A CN202010227897A CN113444105A CN 113444105 A CN113444105 A CN 113444105A CN 202010227897 A CN202010227897 A CN 202010227897A CN 113444105 A CN113444105 A CN 113444105A
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陈庆财
孙敏
贾剑敏
蔡开明
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Nanjing Hairun Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
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Nanjing Hairun Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明属于药物制备领域，涉及具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的Relugolix或其盐的制备方法，与原研提供的Relugolix的制备方法相比，该方法将含苯胺结构的杂质及RS‑1等进行清除，合成工艺简单，反应收率高，避免氢化，更容易实现工业化生产，成品中含苯胺类警示结构杂质RS‑2未检出，且RS‑1及RS‑3均控制在0.01％以下。

Description

一种Relugolix的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的 Relugolix的制备方法。
背景技术
Relugolix，是一种具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的药物，中文化学名为： 1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，CAS号为：737789-87-6，具有如下结构：
Figure BDA0002428316900000011
该药物于2019年2月在日本上市，上市公司为：武田制药有限公司，制剂为40mg 片剂，获批适应症包括：子宫内膜异位症，和基于子宫肌瘤改善以下症状贫血，腰酸， 下腹痛，月经过多。该药物在美国和国内暂未上市，在国内于2018年7月6日申报进 口临床申请。
CN104703992B和CN109053766A公开了Relugolix的制备方法如下：
Figure BDA0002428316900000012
Figure BDA0002428316900000021
CN104703992B说明书【0317】段-【0335】段公开了该工艺路线容易生产以下3种 杂质(如下式)，RS-1在粗品中含量可达0.1％，该杂质接近成品，需要精制，才能降到 合适的限度；RS-2为成品前一步的中间体，该杂质含有基因毒性警示结构，需要降低 至合适的限度(ppm级)，而该杂质靠近成品，残留风险较大(专利通过优化投料比及 精制溶剂，可将该杂质控制在0.05％)；RS-3为降解杂质，通过该路线合成的RS-3含量 在0.02％左右。
Figure BDA0002428316900000022
因此，需要开发一些新的Relugolix及其盐的方法。
发明内容
具体的，本发明涉及一种1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法， 所述方法包括：
Figure BDA0002428316900000023
Figure BDA0002428316900000031
(1)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5- (4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯与N,N'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应得 到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3- 甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯；
(2)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基) -5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯水解得到2-((2,6-二氟苄基))(乙 氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸；
(3)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5- (4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应得到2-((2,6- 二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5- (4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐；
(4)将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐进行环化 反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。
优选的，步骤(1)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基 氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，甲氧基胺或其盐的使用量为1至1.5 当量；N,N'-羰基二咪唑的使用量为1至1.5当量。
为了更好进行该反应，可以使用碱。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。
碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺等，碱的使用量通常是2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的0.9 至1.5当量。
还可以在溶剂中进行该反应，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷等等。
每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选1-3mL。
反应温度选自20-60℃，优选45-55℃。
反应时间选自1-24小时，优选1-2小时。
优选的，步骤(2)中2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯在有机溶剂和水的混合溶剂作用 下，先用碱碱化后再用酸调节pH为6.0-7.0水解制备得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰 基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸。
对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。
碱的例子包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液等。
对有机溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括甲醇、乙醇等等。
每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选4- 8mL。
反应温度选自20-80℃，优选65-75℃。
反应时间选自1-24小时，优选12-18小时。
优选的，步骤(3)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基 氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐 的使用量为1至1.5当量。
为了更好进行该反应，可以使用碱。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。
碱的例子包括N,N二异丙基乙胺、三乙胺等等。相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，碱 的使用量通常是0.9-2当量，优选0.9-1.5当量。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等等。每1mmol 2-((2,6-二氟苄 基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩 -3-羧酸，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选2-4mL。
优选的，使2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸先在碱的作用下碱化。
碱化反应温度选自20-80℃，优选50-60℃。
碱化反应时间选自0.5-12小时，优选0.5-2小时。
碱化反应完全后，更进一步的，向反应体系添加缩合剂，对缩合剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括1-丙基磷酸酐(T3P)、二乙基焦炭酸酯(DEPC)等等， 相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3- 甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，缩合剂的使用量通常是0.9-2当量，优选0.9-1.6当量。
进一步反应温度选自20-80℃，优选50-60℃。
进一步反应时间选自0.5-12小时，优选6-8小时。
优选的，步骤(4)中2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧 基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸 酯或其盐在碱作用下进行环化反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其 盐，碱的使用量为2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其 盐的1.5至2.5当量。
可以在碱的存在下进行环化反应。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。其实例包括甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺，优选选自甲醇钠、乙醇钠、 氢氧化钠、氢氧化钾。相对于2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6- 甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基 甲酸酯或其盐，碱的使用量通常是0.05-4当量，优选0.2-2当量。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括：甲醇、乙醇、四氢呋喃、 乙腈的一种或多种。每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6- 甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基 甲酸酯或其盐，溶剂的使用量通常是5-30mL，优选10-15mL。
反应温度选自0-80℃，优选55-65℃。
反应时间选自0.5-24小时，优选4-8小时。
本发明所述方法将含苯胺结构的杂质及RS-1等进行清除，合成工艺简单，反应收率高，避免氢化，更容易实现工业化生产，成品中含苯胺类警示结构杂质未检出，且RS- 1及RS-3均控制在0.01％以下。
具体实施方式
本发明涉及的Relugolix的制备方法如下：
Figure BDA0002428316900000061
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规 条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1制备2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5- (4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002428316900000062
将N,N'-羰基二咪唑(简称CDI)(6.62g，0.041mol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)中，并该反应混合物降温至5±5℃，在搅拌下，向其中加入三乙胺(简称TEA)(4.18g，0.041mol)，搅拌10min，将盐酸甲氧基胺(3.68g，0.044mol)溶解于DMF(20mL)， 控制内部温度15±5℃下，将该溶液滴加进反应混合物中，将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧 羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(8.45g，0.016mol)溶解于DMF(30mL)中，控制内部温度15±5℃下，将该溶液滴加进反应混合物中，并 将该混合物在相同温度下搅拌1h，将该混合物升温至50±5℃，并在此温度下继续搅拌 2h，将该混合物降温至20±5℃再搅拌下，向其中滴加水(160mL)搅拌2小时，向其中 加入乙酸乙酯(200mL)，搅拌15min，静置，分液，水相再用乙酸乙酯(200mL)洗涤， 合并有机相，有机相减压蒸馏得到黄色油状物2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基) -4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯不经纯化直 接进行下一步反应(9g，产率93.8％，[M+1]+＝591.21，HPLC面积百分比：95.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，3.65(2H，s，)，3.47(6H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.96(2H， s)，6.84(2H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.32(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J ＝8.7Hz)，7.60(1H，s)。
实施例2 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3- 甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(Int2)
Figure BDA0002428316900000071
将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(9g，0.015mol)悬浮在甲醇(70mL)和水(30mL)的 混合溶剂中，向其中加入48％氢氧化钾水溶液(1.28g，0.023mol)，并将该混合物在70±5℃ 下搅拌15小时，将该反应混合物冷却至25±5℃，并用6N盐酸将该混合物的pH值调节 至6.0-7.0，将该混合物减压蒸馏，并在50±5℃的内部温度下，向其中加入乙醇(2mL)和 乙酸乙酯(2mL)，然后，在相同温度下，向其中滴加甲基叔丁基醚(50mL)，并将该混合 物降温至5±5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(20mL洗涤)，并在45±5℃下 减压干燥，得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5- (4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(7.8g，产率91.0％，[M+1]+＝563.18，HPLC面 积百分比：98.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，s)，2.32(3H，s)，3.62(2H，s，)，3.46(6H，s)，4.11-4.32(2H，m)，4.97(2H，s)，6.70-6.85(2H，m)，7.19-7.72(7H，m)，8.50-8.60(1H，br)。
实施例3a制备2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并 -3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯
Figure BDA0002428316900000081
将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(1.4g，0.0025mol)悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(简称DMAC)(7mL)中，向其中加入3-氨基-6-甲氧基哒嗪(0.37g,0.003mol)，在20±5℃，向其中加 入N,N二异丙基乙胺(简称DIPEA)(0.42g,0.0032mol)，将该混合物升温至55±5℃， 并在此温度搅拌30min，将该混合物降温至40±5℃，向其中滴加50％1-丙基磷酸酐(T3P) 的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1.9g，0.003mol)，将该混合物升温至55±5℃，并在此温度 搅拌8h，将该反应混合物降温至20±5℃，向其中加入水(40mL)，向其中滴加5％氢氧 化钠水溶液，调节pH值至8-9，将该混合物降温至5±5℃，并在此温度搅拌1h，过滤， 滤饼用水(20mL)洗涤，并在35±5℃下减压干燥，得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二 甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯 基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯(1.54g，产率92.4％，[M+1]+＝670.22，HPLC面积百分 比：97.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H，s)，2.33(3H，s)，3.61(2H，s)，3.48(6H，s)，4.11-4.32(5H， m)，4.97(2H，s)，6.70-6.85(2H，m)，7.19-7.72(10H，m)。
实施例3b制备2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并 -3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯
Figure BDA0002428316900000082
将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(4.4g,0.0078mol)悬浮于DMAC(20mL)中，向其中加 入3-氨基-6-甲氧基哒嗪(1.17g,0.0094mol)，在20±5℃，向其中加入DIPEA (1.29g,0.01mol)，将该混合物升温至55±5℃，并在此温度搅拌30min，将该混合物降温 至40±5℃，向其中滴加50％1-丙基磷酸酐(T3P)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(6g， 0.0094mol)，将该混合物升温至55±5℃，并在此温度搅拌8h，将该反应混合物降温至 20±5℃，向其中加入水(60mL)，向其中滴加5％氢氧化钠水溶液，调节pH值至8-9， 将该混合物降温至5±5℃，并在此温度搅拌1h，过滤，滤饼用水(30mL)洗涤，并在 35±5℃下减压干燥，得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧 基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸 酯(4.76g，产率90.9％，[M+1]+＝670.22，HPLC面积百分比：98.7％)。
实施例3c采用不同的缩合剂进行反应，结果如下表：
Figure BDA0002428316900000091
实施例4a制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲
Figure BDA0002428316900000092
将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯(0.85g，0.0013mol) 悬浮在甲醇(17mL)中，向其中加入30％甲醇钠甲醇溶液(45.7mg，0.00025mol)，将 该反应混合物升温至60±5℃，并在此温度下搅拌6h，将该反应混合物降温至20±5℃， 向其中滴加1N HCl，调节pH值至5-6，将该混合物减压蒸馏得浅黄色油状物1-{4-[1- (2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(0.67g,产率84.6％，[M+1]+＝624.18，HPLC面积百分 比：99.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-1.90(4H,m),2.13(6H,s),3.60-3.80(6H,m),3.82(3H,s),4.18 (3H,s),5.35(2H,brs),6.92(2H,t,J＝8.2Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.20-7.60(7H,m), 7.65(1H,s)。
实施例4b制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲
Figure BDA0002428316900000101
将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯(3.1g，0.0046mol) 悬浮在甲醇(60mL)中，向其中加入30％甲醇钠甲醇溶液(166mg，0.00092mol)，将该 反应混合物升温至60±5℃，并在此温度下搅拌6h，将该反应混合物降温至20±5℃，向 其中滴加1NHCl，调节pH值至5-6。将该混合物减压蒸馏得浅黄色油状物，向油状物 中加入四氢呋喃(20mL)，将该混合物升温至70±5℃，并在此温度搅拌30min，将该混 合物降温至5±5℃，并在此温度搅拌2h，过滤，滤饼用冷四氢呋喃(10mL)洗涤，并在 45±5℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3- 基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(2.45g，产率84.9％， [M+1]+＝624.18，HPLC面积百分比：99.9％)。
实施例4a和实施例4b的HPLC和LCMS检测结果
Figure BDA0002428316900000102
Figure BDA0002428316900000111
与CN104703992B相比，实施例4a和实施例4b获得样品除RS-1有检出外，RS-2 和RS-3均未检出，通过LC-MS对含有警示结构的杂质RS-2进行检测(检测限，0.05ppm)， 也未检出。(N.D.表示未检出)
实施例4a、4b的HPLC检测条件：
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：230nm)
色谱柱∶Agilent ZoRBAX SB-C18(4.6*250mm，5um)
流动相∶(A)0.05mol/LNaH2PO4缓冲溶液(pH2.0)；(B)乙腈
梯度洗脱条件：
Figure BDA0002428316900000112
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶50min
分析温度∶40℃
实施例4a、4b的LC-MS色谱条件：
色谱条件：
色谱柱：Agilent poroshell 120 EC-C18(150mm*2.1mm,2.7um)
流动相A：0.01mol/L乙酸铵(含0.1％甲酸)水溶液
流动相B：甲醇
洗脱方式：等度洗脱，流动相A-流动相B(70:30)
流速：0.25ml/min
进样量：10um
柱温：35℃
波长：190-400nm；
质谱条件：
离子化方式：电喷雾正离子化
离子化电压：5500V
温度：500℃
气帘气：40psi
碰撞气：9psi
喷雾气：50psi
辅助加热气：50psi。
实施例4c采用不同的碱进行关环反应
碱 碱当量 产物纯度/％ 收率/％
甲醇钠 2 99.8 84.9
氢氧化钠 2 96.8 85.1
氢氧化钾 2 95.3 86.2
三乙胺 2 67.4 80.1

Claims (9)

1.一种制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：
Figure FDA0002428316890000011
(1)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯与N,N'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯；
(2)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯水解得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸；
(3)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐；
(4)将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐进行环化反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，甲氧基胺或其盐的使用量为1至1.5当量；N,N'-羰基二咪唑的使用量为1至1.5当量。
3.根据权利要求1或2任一项所述的方法，步骤(1)选自下述条件中一项或多项：
步骤(1)中可以使用碱，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺，碱的使用量通常是2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的0.9至1.5当量；
溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷，每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选1-3mL；
反应温度选自20-60℃，优选45-55℃；
反应时间选自1-24小时，优选1-2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯在有机溶剂和水的混合溶剂作用下，先用碱碱化后再用酸调节pH为6.0-7.0水解制备得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸。
5.根据权利要求1或4任一项所述的方法，步骤(2)选自下述条件中一项或多项：
所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液；
所述溶剂选自甲醇、乙醇；每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选4-8mL；
反应温度选自20-80℃，优选65-75℃；
反应时间选自1-24小时，优选12-18小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐的使用量为1至1.5当量。
7.根据权利要求1或6任一项所述的方法，步骤(3)选自下述条件中一项或多项：步骤(3)中可以使用碱，碱选自N,N二异丙基乙胺、三乙胺；相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，碱的使用量通常是0.9-2当量，优选0.9-1.5当量；
溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯；每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选2-4mL；
使2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸先在碱的作用下碱化；
碱化反应温度选自20-80℃，优选50-60℃；
碱化反应时间选自0.5-12小时，优选0.5-2小时；
碱化反应完全后，向反应体系添加缩合剂，缩合剂选自1-丙基磷酸酐、二乙基焦炭酸酯；相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸，缩合剂的使用量通常是0.9-2当量，优选0.9-1.6当量；
进一步反应温度选自20-80℃，优选50-60℃；
进一步反应时间选自0.5-12小时，优选6-8小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐在碱作用下进行环化反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐，碱的使用量为2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐的1.5至2.5当量。
9.根据权利要求1或8任一项所述的方法，其特征在于，步骤(4)选自下述条件中一项或多项：
可以在碱的存在下进行环化反应；
所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺；相对于2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐，碱的使用量通常是0.05-4当量，优选0.2-2当量；
溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈的一种或多种；每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐，溶剂的使用量通常是5-30mL，优选10-15mL；
反应温度选自0-80℃，优选55-65℃；
反应时间选自0.5-24小时，优选4-8小时。
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