AT267074B

AT267074B - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro-uracil- und 5-Fluoro-cytosin-Nucleosiden

Info

Publication number: AT267074B
Application number: AT671966A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-07-22
Filing date: 1966-07-13
Publication date: 1968-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro-uracil-und 5-Fluoro-eytosin-Nucleosiden
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden von 5-Fluoruracil und 5-Fluorcytosin, u. zw. von N1-Ribosyl, N1-2'-Desoxyribosyl, N1-Glucopyranosyl und Nl-Arabinofuranosyl-Derivaten des 5-Fluoruracils und 5-Fluorcytosins.

Das neue Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man entweder 5-Fluoruracil oder 5-Fluorcytosin oder vorzugsweise ein N-Acyl-Derivat von 5-Fluorcytosin mit einem Hexa-niederen- - alkyldisilazan umsetzt, das erhaltene Tri- (nieder alkyl)-silyl-Derivat mit einem Halogenid (vorzugweise Chlorid oder Bromid) eines geeigneten Zuckers umsetzt, dessen Hydroxylgruppenmiteinerentfernbaren Alkyl- oder Acylgruppe geschützt sind und das gebildete geschützte Nucleosid in das gewünschte freie Nucleosid überführt
Das erfindungsgemässe Verfahren ist in dem Formelschema schaubildlich dargestellt, worin X in den Formeln III und VII die oben angeführten Zuckerreste mit durch entfernbare Alkyl- oder Acylgrup-
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Die Verbindungen der Formeln II und VI und diejenigen Verbindungen der Formeln IV und VIII worin Y eine Glucopyranosylgruppe bedeuten, sind neu.

Es ist offensichtlich, dass die Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VII und VIII in tautomeren und anomeren Formen existieren können. Im Formelschema sind die Carbonylgruppen der Formeln I,
III, IV, V, VII und VIII in der enolisierten Form dargestellt.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Koh- lenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Im obigen Formelschema (a), welches zu Derivaten des 5-Fluoruracils führt, kann die Reaktion I 11 durch einfaches Umsetzen von 5-Fluoruracil mit einem Hexa-niederen-alkyldisilazan, z. B.

Hexamethyldisilazan, Hexaäthyldisilazan usw. durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässigerwei- se bei erhöhter Temperatur vorteilhaft bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, obwohl nie- dere Temperaturen auch angewendet werden können, d. h. Raumtemperatur oder noch niederere Tem- peraturen. Die Reaktion kann entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol od. dgL, oder in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei der Rekation
Vs VI gemäss dem Reaktionsschema (b) wird Cytosin oder ein Cytosin, in welchem die exocyc- lischeAminogruppe durch eine leicht abspaltbare Alkanoyl- oder Aroylgruppe geschützt ist, mit einem Hexa-niederen-alkyldisilazan umgesetzt.

Geeignete funktionelle Gruppen, die als leicht abspaltbare
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eine Halogen-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro- oder Carboxygruppe ersetzt sind. Die Reaktion wird zweckmässigerweise zwischen etwa Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt Man kann sowohl in einem organischen Lösungsmittel oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeiten.

Die Kondensation der neuen Zwischenprodukte, d. h. von Verbindungen der Formeln II und VI, mit einem geschützten Zuckerhalogenid, d. h. die Stufen II > III und VI--- > VII, werden zweckmässigerweise durch einfaches Erhitzen der Mischung der beiden Reaktionspartner auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, obwohl erwünschtenfalls ein inertes Lösungsmittel angewendet werden kann, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Benzol usw., Äther, wie Dioxan usw. Die für das erfindungsgemässe Verfahren geeigneten Zuckerhalogenide sind die Halogenide der Ribose, der Desoxyribose, der Arabinose und der Glucose, worin die Hydroxylgruppen durch leicht entfembare Alkyl- oder Acylgruppen geschützt sind, z.

B. durch niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Isopropionyl usw., Halogeno- oder Polyhalogeno-niedere Alkanoylgruppen, z. B. Trifluoracetyl, Trichloracetyl usw., Benzyl, Carboalkoxy, Carbobenzyloxy, Benzoyl und Benzylgruppen, welche einen oder mehrere Substituenten am Phenylring tragen, die entweder Halogen, niederes Alkyl, Nitro, niederes Alkoxy oder Carboxyl sein können.

Geschützte Zuckerhalogenide, worin die Schutzgruppe eine substitzierte Benzylgruppe mit einem
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(2, 3, 5-Tri-pyranosyl-chlorid, 1- (2, 3, 4, 6-Tetra-0-aroyl)-D-glucopyranosyl-bromid u. dgl.

Das durch die Kondensation erhaltene Reaktionsprodukt ist üblicherweise eine Mischung von anomeren Formen. Diese Mischung kann ohne Trennung der anomeren Formen der nächsten Stufe, der Abspaltung der Schutzgruppen, unterworfen werden. Alternativ dazu können die beiden anomeren Formen

durch übliche Massnahmen, wie fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen anomeren Bestandteile zerlegt werden und diese können einzeln deblockiert werden.

Die Deblockierung (III > IV und VII > VIII) des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch übliche an sich bekannte Methoden bewirkt werden. Die Acylgruppen können z. B. durch Behand- lung der Verbindungen III und VII mit alkoholischem Ammoniak entfernt werden. Alternativ können die
Acylgruppen auch mit Säure, z. B. alkoholischer Salzsäure, oder einer starken Base, wie Natriumhy- droxyd, oder vorzugsweise mit Alkalialkoholaten, z. B. methanolischem Natriummethoxyd, Barium- methoxyd u. dgL, entfernt werden. Die Alkylgruppen, d. h. die Benzylgruppen können durch kataly- tische Hydrierung entfernt werden.

Unter Bezugnahme auf die neuen Verbindungen der Formeln IV und VIII, worin Y einen Gluco- pyranosylrest bedeutet, gibt es ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte gemäss den Formeln III und VII. Verbindungen der Formeln III und VII kann man durch Reaktion einer 5-Flu- orocytosin-mono-quecksilberverbindung oder einer Mono- (5-fluoruracyl)-quecksilberverbindung mit einem geschützten Zuckerhalogenid herstellen. Gemäss der Baker'schen Transregel liefert dieses Alter- nativverfahren über die Quecksilberzwischenprodukte ausschliesslich das a-Anomere im Falle von Ara- binofuranosylderivaten, während das zuerst diskutierte Verfahren über das Tri-nieder Alkyl-silyl-Deri- vat sowohl das a-als auch das ss-Anomere liefert.

Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind pharmazeutisch wertvolle Verbindungen.

Insbesondere sind sie antibakteriall und gegen Viren wirksam.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel l : Eine Suspension von 65 g (0,5 mol) 5-Fluoruracil in 250 ml (1, 18 mol) Hexame- thyldisilazan wird 3 h zum Rückfluss erhitzt, wobei man eine klare Lösung erhält. Durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt man etwas Material, das bei 85 bis 960 übergeht. Der Rückstand wird bei
114 bis 116, 50/14 mm destilliert und liefert 2, 4-Bis- (trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin.

Beispiel 2 : Zu einer Suspension von 7, 56 g (0, 0195 mol) 3, 5-Di-O-p-toluoyl-2-desoxyribofuranosyl-chlorid in 40 ml trockenem Toluol setzt man 5 ml (5, 330 g ; 0,0195 mol) 2, 4-Bis- (trimethyl- silyloxy)-5-fluoropyrimidin zu. Man leitet Stickstoff in die Reaktionsmischung ein, um das in Freiheit gesetzte Trimethylsilylchlorid in eine Waschflasche überzuführen, welche eine wässerige alkoholische Silbemitratlösung enthält. Die Bildung von Silberchlorid gestattet den Verlauf der Reaktion zu verfolgen. Die Mischung wird 1 1/2 h zum Rückfluss erhitzt, wenn 8190 der theoretischen Menge Silberchlorid in Freiheit gesetzt sind. Die Suspension wird in Eis gekühlt, der Niederschlag durch Filtration entfernt und mit Toluol- und Tetroläther gewaschen.

Man erhält so rohes Di-O-p-toluoyl-5-fluordesoxy- uridin vom Schmelzpunkt 209 bis 2160. Auf Basis der Drehung [a] = -300 (c = 0, 72o Pyridin) enthält die Mischung etwa 7f ss-und 25 < x-Isomeren.

Durch Umkristallisieren aus 45 ml Essigsäure und Waschen des kristallisierten Produktes mit Äther erhält man das reine ss-Isomere [a] D -18, 80, Schmelzpunkt 230 bis 2310. Die vereinigten Essigsäurefiltrate und die Ätherwaschflüssigkeit scheiden das a-Isomere vom Schmelzpunkt 205 bis 2070 aus.

Beispiel 3 : Eine Suspension von 172g (0,327 mol) Tri-O-benzoyl-ex-D-arabinofuranosylbromid in 113,5 g (0,414 mol) 2, 4-Bis- (trimethylsilyloxy)-5-fluorpyrimidin wird in einem Ölbad unter Stickstoff erhitzt. Man hält während 5 h die Temperatur zwischen 75 und 130 . Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die beinahe feste Mischung mit 800 ml Benzol aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält rohes Tri-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranoxyl-5-fluoruracil vom Schmelzpunkt 210 bis 2120C. Durch Umkristallisieren aus n-Butylacetat erhält man ein Material vom Schmelzpunkt 219 bis 2200. [a] D = +74, 70 (190 in Methylenchlorid).

Beispiel 4 : Eine Suspension von 5, 75 g (0, 010 mol) Tri-O-benzoyl-ss-D-arabinofuranoxyl- - 5-fluoruracil in 70 ml 0, 143 methanolischer Natriummethoxydlösung wird 2 1/2 h zum Rückflusserhitzt. Nach etwa 5 min tritt vollständige Lösung ein. Die Lösung wird sodann auf Raumtemperatur gekühlt und mit genügend methanolischer Salzsäure versetzt, um die Mischung gegenüber Lackmuspapier sauer zu stellen. Sie wird sodann im Vakuum zu einem Sirup eingeengt, der zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Äther verteilt wird. Man wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 30 ml Äther, dampft im Vakuum zu einem Sirup ein und nimmt diesen in 50 ml Aceton auf. Die erhaltene Suspension wird von unlöslichem Material (NaCl) durch Filtration befreit.

Durch Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man ein weisses Reaktionsprodukt, welches nach Behandeln mit 8 ml siedendem Äthanol kristallisiert.

Nach dem Kühlen auf-100, werden die Kristalle abfiltriert und mit Äthanol und Äther gewaschen.

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Wasser).

Beispiel 5 : Eine Mischung von 8 ml (8,55 g, 0, 031 mol) 2, 4-Bis- (trimethylsilyloxy)-5-fluor- pyrimidin und 4, 11 g (0,01 mol) 1- (2, 3, 4, 6-Tetra-0-acetyl-D-glucopyranosyl)-bromid wird in einem Ölbad unter einem Stickstoffstrom auf 140 bis 1600 erhitzt. Man erhält nach 15 min eine klare Lösung und die Trimethylsilylentwicklung hört praktisch nach 4 h auf. Nach dem Kühlen versetzt man mit
40 ml BenzoL Die Reaktionsmischung scheidet nach Stehen bei 40 während 60 h ein grünlichbraunes
Material ab, welches durch Filtration entfernt wird und verworfen wird. Das Filtrat liefert nach Zusatz von 15 ml Methanol Kristalle vom Schmelzpunkt 280 bis 2820, welche als zurückgewonnenes 5-Fluor- uracil identifiziert wurden. Man setzt weitere 20 ml Methanol zu und dampft zu einem Sirup ein, der in 25 ml heissem Chloroform aufgenommen wird.

Man erhält eine zweite Kristallisation von 5-Fluor- uracil, welche durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird zu einem braunen glasartigen Material eingedampft, das in 10 ml Methanol gelöst wird. Nach dem Stehen scheidet die Lösung Kristalle von 1- (21, 31, 4', 61 - Tetra -0 - acetyl- B-D-glucopyranosyl) -5-fluoruracil ab, welche abfiltriert und mit
Methanol, Äther und Petroläther gewaschen wurden. Die Verbindung schmilzt bei 150 bis 151 .

[a] D = + 120 (c = 0, 4% Äthylacetat).

Beispiel 6 : Eine Suspension von 9, 17 g (0, 020 mol) dl-5-Fluoruracilylquecksilber in300 ml
Toluol wird durch azeotrope Destillation getrocknet. Nachdem 50 ml übergegangen sind, wird die Suspension auf 600 gekühlt und mit 16, 44g (0, 020 mol) 1- (2, 3, 4, 6-Tetra-0-acetyl-a-D-glucopyranosyl) - - bromid versetzt. Man erhitzt die Mischung zum Sieden und destilliert, bis das Destillat klar ist. Sodann erhitzt man 1 h 10 min zum Rückfluss, entfernt die zurückbleibenden Feststoffe durch Filtration der heissen Suspension und wäscht gut mit Benzol. Die vereinigten Filtrate und die Waschflüssigkeiten werden gekühlt und mit 750 ml Petroläther (Siedebereich 30 bis 600) verdünnt.

Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Petroläther gewaschen, in Vakuum getrocknet und mit 200 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des unlöslichen Rückstandes wird der Chloroformextrakt dreimal mit je 50 ml einer 30% igen Kaliumjodidlösung, enthaltend 0, eo Bicarbonat, und sodann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, der nach Lösen in 15 ml heissem Methanol kristallisiert. Man er- hält 1- B-D- (2, 3, 4, 6 -Tetra-0-acetyl) -glucopyranosyl-5-fluoruracil, das bei 149 bis 1500C schmilzt.

[a = +12, 5 (c = 0, 2 in Äthylacetat).

Beispiel 7 : Zu einerSuspensionvon0, 46g (lmmol) l-ss-D- (2, 3, 4, 6-Tetra-O-acetyl)-glucopyranosyl-5-fluoruracil in 5 ml Methanol setzt man 1, 35 ml (2, 3 mol) einer 1, 84 n-Natriummethylatlösung zu, wobei eine beinahe klare Lösung resultiert, die anschliessend trüb wird. Man lässt die Reaktionsmischung durch 16 h bei 40 stehen und neutralisiert sodann mit äthanolischer Salzsäure. Man entfernt das unlösliche Material durch Filtration, dampft das Filtrat ein und suspendiert den Rückstand in 15 ml Aceton. Die Suspension wird eine 1/2 h zum Rückfluss erhitzt und das unlösliche Material (A) abfiltriert. Das Filtrat wird abermals eingedampft, und der Rückstand mit 5 ml siedendem Aceton behandelt und mit 20 ml Petroläther vermischt. Der gebildete Niederschlag (B) wird durch Filtration abgetrennt.

Die Fraktionen (A) und (B), welche sich im Chromatogramm als identisch erweisen, werden vereinigt und in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung zeigt beim Maximum von 266 bis 267 mu in 0, 1 n-HCl 5140 optische Dichteeinheiten. Die Lösung wird durch Zusatz von Natronlauge auf einen pH-Wert von 11, 3 gebracht und auf eine Kolonne (1 x 20 cm), beschickt mit einem stark basischen Anionenaustauscher mit quaternären Ammoniumgruppen (DOWEX 1 - X4) in Acetatform, gebracht. Durch Eluieren mit 0, 1 n-Essigsäure erhält man in 105 ml 4150 optische Dichteeinheiten. Die Lyophilisation ergibt ein weisses glasiges Produkt.

Durch Papierchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von 9ff1/0 Butanol und 14% Wasser erhält man einen Fleck (Rf 0, 122) von 1- ss -D-Glucopyranosyl-5-fluoruracil ;
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8 : EineSuspensionvon 49, 4g (0, 2mol) N-Toluoyl-5-fluorcytosin inl00ml (0, 236mol)Hexamethyldisilazan wird 40 min zum Rückfluss erhitzt. Man erhält eine klare Lösung. Eine geringe Menge flüchtiger Anteile wird durch Destillation bei 96 bis 1130 unter Atmosphärendruck entfernt Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes bei 160 bis 1830 (hauptsächlich bei 1780) und 0,8 mm erhält man 2-Trimethylsilyloxy-4- (N-trimethylsilyl-N-p-Toluoyl)-amino-5-fluorpyrimidin in Form eines gelblichen Sirups.

Beispiel 9 : Eine Mischung von 6, 8 g (0, 0174 mol) 2-Trimethylsilyloxy-4- (N-trimethylsilyl- -N-p-toluoyl)-amino-5-fluorpyrimidin und 5 g (0,0093 mol) Tri-O-benzoyl-a-D-arabinofuranosyl- - bromid wird in einer Stickstoffatmosphäre 2 1/2 h auf 113 bis 1180C erhitzt. Die homogene Flüssig-

keit wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 40 ml warmem Benzol verdünnt. Nach Zusatz von 2 ml Äthanol scheidet sich ein Niederschlag ab. Die Suspension wird eine 1/2 h gerührt, filtriert und der Rückstand gut mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und im
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und 8-furanosyl)-5-fluorcytosin in 25 ml 8 n-methanolischem Ammoniak wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt.

Die erhaltene Lösung ergibt nach Eindampfen im Vakuum ein gelbliches gummiartiges Produkt, das zwischen 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser verteilt wird. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 20 ml Chloroform gewaschen und sodann zur Ionenaustauscher-Chromatographie beiseite gestellt.

Beispiel 11 : Zu einerSuspension von Ig rohem N-Toluoyl-l- (2', 31, 51-tri-O-benzoylarabino- furanosyl)-5-fluorcytosin in 25 ml Methanol setzt man 1, 4 ml 4,11 n-methanolische Natriummethoxydlösung zu. Nach Rühren über Nacht wird die erhaltene Lösung mit methanolischer Salzsäure auf einen PH-Wert von 7 gebracht und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen und in 10 ml absolutem Äthanol aufgenommen und vom unlöslichen Material durch Filtration befreit.

Das Filtrat liefert nach Eindampfen ein gelbes Produkt. Dieser Rückstand wird in der wässerigen Lösung gelöst, welche man entsprechend der Ammonolyse gemäss den vorstehenden Angaben erhalten hat. Nach dem Waschen mit 25 ml Äther wird die wässerige Lösung mit Essigsäure congorotsauer gestellt und an einer Kolonne von 1, 1 X 24 cm, beschickt mit einem stark sauren Kationenaustauscher mit Sulfosäuren als funktioneller Gruppe (DOWEX50-X8) in der Ammoniumform, fraktioniert. Fraktionsanteile von 15 ml werden gesammelt. Die Eluierung wird für die Fraktionen 1 bis 120 mit Wasser durchgeführt ; beginnend mit Fraktion 121 wird eine Eluierungssteigerung mit 0, 2 nNH,,, oH im gleichen Volumen Wasser bewirkt.

Die Fraktionen 174 bis 186, welche das richtige Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigen, werden vereinigt, zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Ameisensäure sauergestellt.

Die saure Lösung wird an einer Kolonne von l, l X 15 cm, beschickt mit einem stark sauren Kationenaustauscher mit Sulfosäuren als funktioneller Gruppe (DOWEX50-X8) in der Ammoniumform, unter Verwendung von Wasser als Eluiermittel fraktioniert. Man sammelt Fraktionen von 50 mL Die Fraktionen 2 bis 10 werden vereinigt und liefern nach Lyophilisation 0, 25 g eines glasigen Materials.
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thanol), was einer Mischung von 6rP/o ss-und 40 ) cx-Anomeren entspricht.

Die Fraktionen 11 bis 43 werden auf etwa 100 ml eingeengt und sodann lyophilisiert, wobei man
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entsprechend 158 mou mol 5-Fluorcytosinarabinosid. [ < x] =-156, 4 (2% in Methanol) hauptsächlich a-Anomeres darstellend.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro-uracil-und 5-Fluorocytosin-Nucleosiden, dadurch
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dass man 5-Fluoruracil, 5-Fluorcytosin oder ein 5-Fluorcytosin,- alkyl-disilazan umsetzt, bei dem die Alkylgruppen 1 bis 7 Kohlenstoffatome tragen, das gebildete 2, 4-Bis- (trialkyl-silyloxy)-5-fluorpyrimidin, 2-Trialkyl-silyloxy-4- (n-trialkyl-silyl)-amino-5-fluor- pyrimidin, oder ein Derivat des letzteren, bei dem die exocyclische Aminogruppe durch eine Alkanoyloder Aroylgruppe geschützt ist, mit einem Ribofuranosyl-halogenid, einem 2-Desoxyribofuranosyl-halogenid, einem Arabinofuranosyl-halogenid oder einem Glucopyranosyl-halogenid umsetzt, in welchem die Hydroxylgruppen durch Alkyl- oder Acylgruppen geschützt sind,

wobei man eine Mischung der a - und 13-Nucleoside erhält, und dass man die oben definierten Schutzgruppen anschliessend unter Zuhilfenahme einer Base oder Säure abspaltet und speziell im Falle von Alkyl-die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Fluorcytosin verwendet, dessen Aminogruppe durch Alkanoyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogeno-alkanoyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder eine Benzylgruppe geschützt ist, die durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Carboxy substituiert ist. <Desc/Clms Page number 6>

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Toluoyl-5-fluorcytosin als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nachanspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man Hexamethyl-disilazan als Reaktionspartner verwendet.

5. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Zuckerbromid verwendet, bei welchem die Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen durch Behandeln mit alkoholischem Ammoniak einer starken Base oder einem Alkalialkoholat entfernt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationsprodukt vor oder nach der Entfernung der Schutzgruppen in die beiden Anomeren trennt.