DE2658672A1 - Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE2658672A1 DE2658672A1 DE19762658672 DE2658672A DE2658672A1 DE 2658672 A1 DE2658672 A1 DE 2658672A1 DE 19762658672 DE19762658672 DE 19762658672 DE 2658672 A DE2658672 A DE 2658672A DE 2658672 A1 DE2658672 A1 DE 2658672A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- nucleoside
- ethyl
- general formula
- trityl
- diluents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Neue Nucleosid-Verbindungen und Verfahren zu ihrer
- Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nucleosid-Verbindungen und Arzneipräparate, enthaltend als alleinigen Wirkstoff diese neuen Nucleosid-Verbindungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Nucleosid-Verbindungen.
- Nucleoside sind bekanntlich körpereigene Stoffe, die entweder aus einer Purin- oder Pyrimidinbase und einem Zucker, der Ribose oder Desoxyribose, aufgebaut sind. Aus den Nucleosiden entstehen durch Phosphorylierung die Nucleotide, die ihrerseits die monomeren Bausteine der Nucleinsäuren sind.
- Es hat sich gezeigt, daß Nucleoside in der Medizin verwendet werden können. (W.fl. Prusoff u. D.C. Ward, Nucleoside Analogs with Antiviral Activity, Biochem. Pllarmac. 25, 1233 (1976)> Beispielsweise seien das 5-Jod-2'-desoxyuridin (IDU) (II.E.
- Kaufman, E.L. Martola u. C. Dohlman, Arch. Ophthalmol. 68, 235 (1962)) und das 5-Äthyl-2'-desoxyuridin (ÄDU) (K.K. Gauri, G. Malorny u. W. Schiff, Chemotherapy 14, 129 (1969)) genannt, die beide eine merkliche Wirkung gegen DNS-Viren entfalten, jedoch kaum gegen RNS-Viren aktiv sind.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Nucleosid-Verbindungen zu schaffen. Erfindungsgemäß wurden Nucleosid-Verbindungen geschaffen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Atomen, R2 ein IIalogenatom, eine Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen (gerade oder verzweigt), vorzugsweise die Äthyl- und Propylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ilydroxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen organischen Acylrest, vorzugsweise die Acetyl-, Propionyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppe, R5, R6, R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen (gerade oder verzweigt), eine Phenylgruppe (substituiert oder unsubstituiert), einen Benzylrest, sowie X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten.
- Die neuen Nucleosid-Verbindungen werden folgendermaßen dargestellt: EireNucleosid-Verbindung der folgenden Formel in der R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, gelöst in absol. Pyridin wird mit einem tertiären IIalogenid der allgemeinen Formel Ilal: = Cl, Br,J in der n5, R6 und I2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zimmertemperatur umgesetzt, und in an sich bekannter Weise isoliert.
- Das dabei entstandene 5'-substituierte Nucleosid wird zur Einfiihrung des organischen Acylrestes in absol. Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur entweder mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R4-Hal (Hal: = Cl, Br, J) oder einem Säureanydrid der allgemeinen Formal R4-0-R4, in welchen Ro die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, und in an sich bekannter Weise isoliert.
- Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung zweier Ausfiihrungsbeispiele: Beispiel 1: 5'-0-Trityl-5-äthyl-2'-desoxyuridin Die Lösung von 7,7 g (30 mmol) p.-5-Äthyl-2'-desoxyuridin (48 Stdn. über P4010 getrocknet) in 140 ml absol. Pyridin wird mit 8,4 g (30 mmol) Tritylchlorid versetzt. Nach einigem Schütteln entsteht eine klare, rotbraune Lösung, die man eine Woche bei Raumtemperatur stehen lädt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 1,4 1 Eiswasser gegossen. Der ausgeschiedene Sirup wird in C11C13 aufgenommen und die Chloroform-Phase iiber Na2S04 getrocknet. Nachdem vom Trockenmittel abfiltriert wurde, wurde das CIIC13 am I'otationsverdampfer bei einer Wasserbadtemperatur von 600 C abgezogen. Aus dem Rückstand entfernt man das I>yridin durch dreimalige azeotrope Destillation mit je 100 ml absol.
- Äthanol und einmalige azeotrope Destillation mit 100 ml absol.
- Toluol. Der glasige Rückstand kristallisiert beim Übergießen mit Cyclohexan.
- Ausbeute: 14 g (84,5 O/o d.Th.) Schmelzpunkt: 181-1820 C Beispiel 2: 3'-0-Acety1-5'-0-trityl-5-äthy1-2'-desoxyuridin Die Lösung von 11,9 g (23,8 mmol) 5'-0-Trityl-5-äthyl-2'-desoxyuridin in 105 ml absol. Pyridin wird mit 18,9 ml Essigsäureanhydrid versetzt und nach zwanzigstündigem Stehen in 1050 ml Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Man läßt iiber Nacht bei 30 C stehen. Die ausgeschiedene Substanz wird abgesaugt, mit etwas Eiswasser gewaschen und im Vakuumexsiccator huber P4010 getrocknet.
- Ausbeute: 12,5 g (96,5 % d.Th.) Schmelzpunkt: 88-90 C Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre virostatische Wirkung untersucht.
- Es sind bereits einige Virostatika bekannt. Virusspezifische Hemmstoffe können verschiedene Angriffspunkte besitzen. Sie können, wie z.B. Proflavin, Acridine und Dinitrophenol, entweder die virusspezifischen Enzyme beeinflussen oder in die Synthese der Virusnucleinsäure oder anderer virusspezifischer Komponenten eingreifen, die eine Rolle bei der Virusvermehrung oder beim Aufbau des Virus spielen.
- Zum Beispiel führte die Modifizierung der Bausteine in den Nucleinsäuren (Uracil in der flNS und Thymin in der DNS) zu 5-IIalogen-substituierten Derivaten (S.S. Cohen, II.D. Barner, J. Bacteriol. 71, 588/97, 1956), insbesondere zu 5-Jod-2'-desoxyuridin und 5-Brom-2'-desoxyuridin mit einer Wirkung auf einige DNS-Viren (Pocken- und Herpes simplex-Viren), die durch Zusatz von Tilymidin wieder aufgehoben werden kann (E.C.
- herrmann jr., Proc.Soc.exp. Biol. Med. 107, 142/45, 1961).
- Die bekannten Virostatika weisen insbesondere den Nachteil auf, daß sie unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Insbesondere haben sie mutagene Wirkung, karzinogene Wirkung, Reizwirkungen und chromosomenverändernde Wirkung. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang, daß nur sehr wenige Virostatika bekannt geworden sind, die eine erprobte Wirkung auf RNS-Viren aufweisen.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein neues Arzneimittel zu schaffen, das insbesondere virostatisch wirkt und die oben angegebenen Nachteile nicht aufweist.
- {Besonders liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein gegen RNS-Viren wirksames Virostatikum zu schaffen.
- Diese Aufgabe wird erfidungsgemäß durch ein Arzneipräparat gelöst, enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine Nucleosid-Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, R" ein Ilalogenatom, eine Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen (gerade oder verzweigt), vorzugsweise die Äthyl- und Propylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ifydroxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen organ. Acylrest, vorzugsweise die Acetyl-, Propionyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppe, R5, R6, R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen (gerade oder verzweigt), eine Phenylgruppe (substituiert oder unsubstituiert), einen Benzylrest, sowie X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten.
- Vorzugsweise haben sich als Virostatika fiir ZNS-Virerl die Nucleosid-Verbindungen 5'-0-Trityl-5-äthyl-2'-desoxyuridin und 3'-0-Acetyl-5'-0-trityl-5-äthyl-2'-desoxyuridin bewährt. Die erfindunbsgemsiß,en Nucleosid-Verbindungen weisen insbesondere den: Vorteil auf, daß sie virostatisch wirken, besonders gegen RNS-Viren.
Claims (10)
- Patentansprüche 1. Nucleosid-Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, ein iIalogenatom, eine Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen (gerade oder verzweigt), vorzugsweise die Äthyl- und Propylgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Ilydroxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen organ. Acylrest, vorzugsweise die Acetyl-, Propionyl-, p-Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppe, R5, R6, R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen (gerade oder verzweigt), eine Phenylgruppe (substituiert oder unsubstituiert), einen Benzylrest, sowie X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten.
- 2. Nucleosid-Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1.
- 3. 5'-O-Trityl-5-athyl-2'-desoxyuridin nach Anspruch 1 oder 2.
- 4. 3 -0-Acetyl-5 -0-trityl-5-äthyl-2' -desoxyuridin nach Anspruch 1.
- 5. Verfahren zur herstellung der Verbindungen nach einem der Anspriiche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nucleosid-Verb in dung der allgemeinen Formel in der 111, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, gelöst in absol. Pyridin mit einem tertiären lIalogenid der~~allgemeinen Formel Hal: = Cl, Br, J in der R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben unter Feuchtigkeitsausschluß eine Woche bei Zimmertemperatur stehen läßt, und in an sich bekannter Weise isoliert und daß man gegebenenfalls das isolierte Produkt in absol.Pyridin gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur entweder mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R4-IIal (IIal: = C1, Br, J) oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel R4-o-R4, in welchen R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und in an sich bekannter Weise isoliert.
- 6. Arzneipräparat enthaltend als alleinigen Wirkstoff ein Nucleosid nach Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel.
- 7. Arzneipräparat mit virostatischer Wirkung, enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine Nucleosid-Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel.
- 8. Arzneipräparat mit virostatischer Wirkung bei RhTS-Viren, insbesondere Enteroviren, enthaltend als alleinigen Wirkstoff ein Nucleosid nach Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel.
- 9. Arzneipräparat nach einem der Anspriiche 6 bis 8 mit virostatischer Wirkung, enthaltend als alleinigen Wirkstoff das folgende Nucleosid und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und Verdiinnungsmittel.
- 10. Arzneipräparat nach einem der Ansprüche 6 bis 8 mit virostatischer Wirkung, enthaltend als alleinigen Wirkstoff 3'-0-Acetyl-5'-0-trityl-5-äthyl-2'-desoxyuridin und gegebenenfalls übliche, pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und Verdiinnungsmittel.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762658672 DE2658672A1 (de) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762658672 DE2658672A1 (de) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2658672A1 true DE2658672A1 (de) | 1978-06-29 |
Family
ID=5996529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762658672 Pending DE2658672A1 (de) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2658672A1 (de) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2428052A1 (fr) * | 1978-06-10 | 1980-01-04 | Toyama Chemical Co Ltd | Nouveaux derives de 5-fluoro-(b-uridine ou 2'-desoxy-b-uridine), procede pour les preparer et agents carcinostatiques les renfermant |
EP0009882A1 (de) * | 1978-09-05 | 1980-04-16 | Funai Pharmaceutical Ind., Ltd. | 2'-Deoxy-5-fluorouridin-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Antitumor-Zusammensetzungen |
EP0056265A2 (de) * | 1981-01-09 | 1982-07-21 | Dr. Thilo & Co. GmbH | 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden mit antiviraler Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel |
EP0129984A1 (de) * | 1983-05-23 | 1985-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | 2'-Desoxy-5-substituierte Uridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumor- Zusammensetzungen |
US4605645A (en) * | 1981-12-09 | 1986-08-12 | Teijin Limited | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
US4946951A (en) * | 1987-07-31 | 1990-08-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
US5047521A (en) * | 1986-04-30 | 1991-09-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
US5250673A (en) * | 1983-05-23 | 1993-10-05 | Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. | 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
-
1976
- 1976-12-23 DE DE19762658672 patent/DE2658672A1/de active Pending
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2428052A1 (fr) * | 1978-06-10 | 1980-01-04 | Toyama Chemical Co Ltd | Nouveaux derives de 5-fluoro-(b-uridine ou 2'-desoxy-b-uridine), procede pour les preparer et agents carcinostatiques les renfermant |
EP0009882A1 (de) * | 1978-09-05 | 1980-04-16 | Funai Pharmaceutical Ind., Ltd. | 2'-Deoxy-5-fluorouridin-Derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Antitumor-Zusammensetzungen |
EP0056265A2 (de) * | 1981-01-09 | 1982-07-21 | Dr. Thilo & Co. GmbH | 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden mit antiviraler Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel |
DE3100478A1 (de) * | 1981-01-09 | 1982-08-12 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
EP0056265A3 (en) * | 1981-01-09 | 1982-09-01 | Dr. Thilo & Co. Gmbh | Pyrimidinenucleosides esterified in position 5' having antiviral activity and medicinal compositions containing them |
US4605645A (en) * | 1981-12-09 | 1986-08-12 | Teijin Limited | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
EP0129984A1 (de) * | 1983-05-23 | 1985-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | 2'-Desoxy-5-substituierte Uridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antitumor- Zusammensetzungen |
US4886877A (en) * | 1983-05-23 | 1989-12-12 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same |
US5250673A (en) * | 1983-05-23 | 1993-10-05 | Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. | 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives |
US4864021A (en) * | 1984-10-30 | 1989-09-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
US4983609A (en) * | 1984-10-30 | 1991-01-08 | Otsuka Pharmaceutical | 5-fluorouracil derivatives |
US5047521A (en) * | 1986-04-30 | 1991-09-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-fluorouracil derivatives |
US4946951A (en) * | 1987-07-31 | 1990-08-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2915254C2 (de) | ||
DE1695151A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden | |
EP0056265A2 (de) | 5'-Ester von Pyrimidinnucleosiden mit antiviraler Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
DE3036131C2 (de) | ||
DE2658672A1 (de) | Neue nucleosid-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2112724A1 (de) | Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung | |
EP0901501B1 (de) | Nucleosid-derivate mit photolabilen schutzgruppen | |
DE3390162T1 (de) | Desoxyuridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika | |
DE60204859T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2'-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden | |
WO1996032403A2 (de) | Neue cytosin- und cytidinderivate | |
US4691012A (en) | Sialic acid derivative and process for preparing the same | |
Barr et al. | Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2′-deoxyribonucleosides | |
SU1240363A3 (ru) | Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина | |
DE1620630A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dinucleosidphosphaten | |
DE2721466A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2'-desoxyribofuranosylnucleosiden | |
DE2532069A1 (de) | Acylierte pyrazofurinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
CH518950A (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosid-phosphaten | |
AT400953B (de) | Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung | |
AT267074B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro-uracil- und 5-Fluoro-cytosin-Nucleosiden | |
DE60315545T2 (de) | Verfahren zur Reinigung von geschützten 2'-Deoxycytidine | |
Ito et al. | Oligonucleotide synthesis. Part 34.(Methoxyethoxy) methyl group: new amide and hydroxyl protecting groups of uridine in oligonucleotide synthesis | |
DD279247A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-beta-d-allofuranosylthyminnucleosiden | |
DE10216426A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von beta-L-2'Deoxy-Thymidin | |
DE3328238A1 (de) | (e)-5-(2''-bromvinyl)-3',5'-di-(o-acyl)-2'-desoxyuridine, verfahren zur herstellung derselben beziehungsweise von (e)-5-(2''-bromvinyl)-2'-desoxyuridin und die ersteren enthaltende arzneimittel | |
DD247266A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHJ | Non-payment of the annual fee |