DD247266A1

DD247266A1 - Verfahren zur Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen

Info

Publication number: DD247266A1
Application number: DD22111380A
Authority: DD
Inventors: Dieter Barwolff
Priority date: 1980-05-15
Filing date: 1980-05-15
Publication date: 1987-07-01
Also published as: HU185918B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von E 2-substituierten Vinylpyrimidinen der allgemeinen Formel I. Erfindungsgemaess werden diese Verbindungen hergestellt, indem man in einem Eintopf-Verfahren Thymidin in Tetrachlorkohlenstoff unter radikalischen Bedingungen bromiert. Nachdem das Loesungsmittel im Vakuum einrotiert wurde, wird der Rueckstand mit 90%igem waessrigen Pyridin versetzt und mit Natriumacetat, 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Malonsaeure, Piperidin und Benzol teilweise azeotrop destilliert. Anschliessend wird mit Halogen-, Interhalogen- oder Pseudohalogenverbindungen versetzt und bis zum Ende der CO2-Entwicklung erwaermt. Gegebenenfalls wird die entstandene Saeure bzw. das Saeurederivat isoliert. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen der allgemeinen Formel I 0 U

in der R = Halogen oder Pseudohalogen und Z = 2'-Desoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl, Alkyläther und

Alkylätheralkohole bedeuten. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bisher bekannten technischen Lösungen

Bekannt ist bereits das 5-(2-Bromvinyl-) 2'-desoxyuridin, das einen hohen antiviralen Index hat (Nucleic Acid Research, Special Publication Nr.4,103). Die Synthese dieser Verbindung aus der Nucleobase 5-(2-Bromvinyl) uracil und der 2'-Desoxyribose erfordert jedoch 9 Synthese bzw. Trennungsstufen (Tetrahedron 32,2795 [1976]).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des 5-(2-Bromvinyl-) 2'-desoxyuridin wurde in WP C07 D/214788 dargestellt, das in 3 Stufen zum Endprodukt führt.

Außerdem wurde in WP C07 D/217293 ein Verfahren zur Herstellung von 5-Vinylpyrimidinen (R = CN, COCH₃, COOH, NC₂) beschrieben, die wichtige Ausgangsverbindungen für die Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen darstellen und außerdem selbst überraschend virustatische Wirksamkeit zeigten.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man in einem Eintopf-Verfahren Thymidin in Tetrachlorkohlenstoff unter radikalischen Bedingungen bromiert. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum einrotiert wurde, wird der Rückstand mit 90%igem wäßrigen Pyridin versetzt und mit Natriumacetat, 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Malonsäure, Piperidin und Benzol teilweise azeotrop destilliert.

Anschließend wird mit Halogen-, Interhalogen- oder Pseudohalog· !verbindungen versetzt und bis zum Ende der CO₂-Entwicklung erwärmt.

Gegebenenfalls wird die entstandene Säure bzw. das Säurederivat isoliert.

Vorteilhaft ist es, die vorhandenen OH-Gruppen im Z-Restzu schützen, vorzugsweise durch Acetylgruppen. Diese Acetylgruppen können z. B. durch Umsetzung mit Acetanhydrid eingeführt und nach der Reaktion durch ammoniakalisches Methanol leicht entfernt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine hohe virustatische Wirksamkeit. Durch die Einfachheit des Herstellungsverfahrens sind gute Möglichkeiten für einen therapeutischen Einsatz gegeben.

Ausführungsbeispiel

1. Eintopf-Verfahren 5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin

6,5g 3',5'-Diacetylthymidin werden in 1200ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß gelöst. Danach werden 2,5 ml Br₂ mit trockenem Stickstoff in die gerührte, siedende Lösung unter Lichteinwirkung (500A/V-Photolampe) geblasen. (3-4Std.) Nach Zugabe allen Broms wird das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 200ml Pyridin unter Eiskühlung mit 20 ml H₂O versetzt. Nach 20 Stunden werden 2 g wasserfreies Natriumacetat, 5 g Malonsäure, 10 ml Piperidin und 200ml Benzol zugesetzt und das Ganze auf dem siedenden H₂O-Bad mit absteigendem Kühler erhitzt. Es werden ca. 200ml azeotrop abdestilliert, zum Schluß im schwachen Vakuum (2-3Std.). Der Rückstand wird mit 1,1 ml Brom versetzt und bis zum Ende der CO₂-Entwicklung weiter erwärmt (ca. 2 h). Danach wird Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand gegebenenfalls nach sauere Extraktion des Chloroformauszuges, mit 200ml ammoniakalischem Methanol entacetyliert und der Rückstand gegebenenfalls nach einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol 9/1) aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 3g = 36% F_p: 145-155° (Zers.)

UV_max295nm

UV_min252nm

2. Wurde zwar die entstandene Säure isoliert, so wird dann mit 0,6 ml Brom versetzt und bis zur Entfärbung auf einem 500W Strahler unter Rückfluß gekocht. Danach wird mit 2 ml Triethylamin kurz erwärmt, einrotiert und der Rückstand mit ammoniakalischem Methanol entacetyliert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand gegebenenfalls nach Chromatographie an Kieselgel aus Alkohol umkristallisiert.

Ausbeute 2,9 g = 70 % F145-155 (Zers.) UV_max295nm UV_min252nm

Claims

Verfahren zur Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen der Formel I

0 и

θ'

in der R = Halogen oder Pseudohalogen bedeutet Z = 2'-Desoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl, Alkyläther und Alkylätheralkohole bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man Thymidin in CCI₄ unter radikalischen Bedingungen bromiert, das Lösungsmittel im Vakuum einrotiert, den Rückstand mit 90%igem wäßrigen Pyridin versetzt, danach mit Natriumacetat, 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Malonsäure, Piperidin und Benzol teilweise azeotrop destilliert, die entstandene Säure bzw. das Säurederivat gegebenenfalls isoliert, mit Halogen, Interhalogen oder Pseudohalogenverbindungen versetzt und bis zum Ende der CO2-Entwicklung erwärmt.