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Verfahren zur Herstellung von neuen Desoxyribofuranosylderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Desoxyribofuranosylderivaten substituierter Uracile der allgemeinen Formel
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worin ru ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und ! L einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Alkylreste gerade oderverzweigt und gleich oder verschieden sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Uracilderivate, wie Quecksilberuracile oder Trimethylsilyluracile, in denen der Uracilrest, wie oben angegeben, substituiert ist, mit Desoxyribosederivaten, deren Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, z.
B. Di-p-Chlorbenzoyl-2-deso- xyribofuranosylchlorid, im Mol-Verhältnis 1 : 2 bzw. 1 : 1 in einem Lösungsmittel wie z. B. Toluol, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die Schutzgruppen in bekannter Weise hydrolytisch abspaltet.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in bekannter Weise z. B. mit Natriummethylat oder methanolischem Ammoniak.
Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch aus dem < x-und ss-Anomeren. Von den beiden -und ss-Anomeren ist nur die ss-Form wirksam. Da das Vorliegen der ot- Form neben dem ss-Anomeren die Wirkung nicht stört und auch keine Nebenwirkungen beobachtet wurden, ist ein Auftrennen nicht unbedingt notwendig. Durch Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol und Äther, gelingt es, diese beiden Formen weitgehend voneinander zu trennen.
Bekannt waren 5-Alkyluracile als Homologe desThymins, desS-MethyluraciIs. Diese 5-Alkyluracile weisen keine virostatische Wirkung auf (M. MURAOKA, A'TAKADA und T. UEDA, Keio J. Med.
11 [1962], S.95; ref. Chem Abstr. 57 [1962], S. 17192b.) Weiterhin wurde gefunden, das auch 1, 5 -disub- stituierte Uracilverbindungen keine virostatischen Wirkungen entfalten.
Es ist daher überraschend, dass die erfindungsgemäss hergestellten substituierten Uracile mit einem Desoxyribose-Rest in 3-Stellung gegen Viren stark wirksam sind.
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ThymidinsNESBURN und E. E. MALONEY, Arch. Ophthal. 67 [1962], S. 583 vorgenommen. Mit der Behandlung wurde erst nach sicherer Manifestation der Infektion begonnen. Verwendet wurde eine 0, 1' ige Losung der Substanz in Tyrode-Lösung, tagsüber stündlich und nachts zweistündlich. Die Behandlungsdauer war 48 bis 72 h. Als Vergleichssubstanz wurde das 5-Joddesoxyuridin eingesetzt. Es zeigte sich. dass der Heileffekt von 5-Äthyldesoxyuridin frühzeitige einsetzte und dauerhafter war als bei der 5-Jodverbin- dung. So traten z. B. nach 5-Joddesoxyuridin am 21. Tag seit Abbruch der Behandlung erneute dendritische Herpesläsionen auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Während bei dem Verfahren nach Beispiel 1 das Molverhältnis der beiden Reaktionspartner, Uracil bzw. Uracil-Verbindung und Desoxyribose-Derivat, 1 : 2 betragen muss, wird nach Beispiel 3 im Verhältnis 1 : 1 gearbeitet. Somit bietet letzteres Verfahren auch die Möglichkeit einer Kostenersparnis.
Beispiel 1 : 3, 53 g Quecksilber-5-propyluracil (0, 01 Mol) und 8, 6 gDi-p-chlorbenzoyl-de- soxyribofuranosylchlorid (0, 02 Mol) werden unter Rühren in 150 ml wasserfreiem Toluol allmählich bis zur Rückflusstemperatur erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen und zur Entfernung der Quecksilberionen mit 3 Öliger Kaliumjodidlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Petroläther vom Siedepunkt 50 bis 700C versetzt, und das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert.
Danach wird durch 2stündiges Kochen mit einer 2'%) igen Natriummethylat-Lösung in absolutem Methanol unter Rückfluss das Produkt deacetyliert. Nach Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand zur Entfernung der Natriumionen mit einem Kationenaustauscher, z. B. Dowex 50 H-Form, in wässeriger Lösung behandelt. Man schüttelt mit Äther aus und dampft die wässerige Lösung im Vakuum bis zur Trockne ein. Man erhält in 80 bis piger Ausbeute eine Verbindung, die im UV-Spektrum beim PH 7 ein Minimum bei 236 mg und ein Maximum bei 266 mg zeigt = 5-Propyl-desoxyuridin.
Beispiel 2 : Analog Beispiel 1 wurde das 5-Äthyldesoxyuridin hergestellt, wobei als Ausgangsprodukt Quecksilber-5-äthyluracil eingesetzt wurde, Fp. 154 bis 1570C.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 15, 4 g 5-Propyluracil (= 1/10 Mol) und 21, 7 g Trimethylsilylchlorid (= 1/5 Mol) in 250 ml wasserfreiem Benzol werden unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss innerhalb von 15 min 20, 2 g trockenes Triäthylamin (= 1/5 Mol) zugetropft. Nach weiterem Rühren über etwa 12 h werden das nicht umgesetzte 5-Propyluracil sowie das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in 150 ml absolutem Toluol und gibt unter Rühren eine Lösung von 43 g3, 5-Di- (p-chlorbenzoyl)-2-desoxy-D-ribo- furanosylchlorid (= 1/10 Mol) in 500 ml Toluol und anschliessend 31, 8 g Quecksilber (II)-acetat zu und rührt weitere 24 h.
Nach Filtration wird das Filtrat mit einer 3 Öligen wässerigen Kaliumjodidlösung ausgeschüttelt und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat auf etwa 100 ml eingeengt. Beim Stehen kristallisiert das geschützte Nukleosid aus. Erhalten werden 45 g eines Produktes, das zwischen 140 bis 1650C schmilzt.
Ausbeute : 82% der Theorie.
Dieses Produkt ist ein Gemischder durchdie p-Chlorbenzoyl-Gruppe geschützten ex-und ss-Nukleoside. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Toluol werden 28 g eines Produktes erhalten, das bei 184 C vollkommen schmilzt. Diese Substanz besteht aus etwa 90% ss-Nukleosid. Durch weiteres Umkristallisieren konnte keine vollkommene Trennung von a-Nukleosid erzielt werden.
Die vereinigten Toluolfiltrate werden im Vakuum bis zur Sirupdicke eingeengt und dann mit etwa 150 ml Äther versetzt. Nach längerem Stehen im Eisschrank werden weitere 14 g des anomeren Gemisches erhalten, das bei 135 bis 154 C schmilzt.
Durch Umkristallisieren mit Äther erhält man das K-Anomere (Fp. 139 bis 142 C).
Überprüfung im Dünnschichtchromatogramm ergab, dass in dieser Substanz noch das ss-Produkt enthalten ist.
5, 47 g des oben erhaltenen Produktes, das bei 1840C schmilzt, werden mit einer Lösung von 3 ml einer 2% gen Natriummethylat-Lösung in 100 ml Methanol versetzt und 90 min unter Rückfluss erhitzt.
Weitere Aufarbeitung nach Beispiel 1 ergab 2, 0 g 5-Propyldesoxyuridin. Fp. 162 bis 1630C.
Im UV-Spektrum wurde das Maximum (266 mg) weder im alkalischen noch im sauren Milieu verschoben. Dies bedeutet, dass der Substituent am N-3 steht.