DE1620621C3 - Verfahren zur selektiven Chlorierung und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-(und L-threo)alpha-D-galacto-octopyranosid-Derivaten und deren Homologen zu den entsprechenden 7-Chlor- und -Brom-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur selektiven Chlorierung und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-(und L-threo)alpha-D-galacto-octopyranosid-Derivaten und deren Homologen zu den entsprechenden 7-Chlor- und -Brom-DerivatenInfo
- Publication number
- DE1620621C3 DE1620621C3 DE19661620621 DE1620621A DE1620621C3 DE 1620621 C3 DE1620621 C3 DE 1620621C3 DE 19661620621 DE19661620621 DE 19661620621 DE 1620621 A DE1620621 A DE 1620621A DE 1620621 C3 DE1620621 C3 DE 1620621C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- trans
- thio
- hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/64—Preparation of S-glycosides, e.g. lincomycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
oder
C-OH
HR1
(E)
bedeutet, in denen R1 und R2 Alkylidenreste mit
nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, C3- bis Cg-Cycloalkylidenreste oder Aralkylidenreste mit
nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, HR1 und HR2 aus den Resten R1 und R2 durch Hydrierung
der endständigen Doppelbindung hervorgegangene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste, R3 ein
Wasserstoffatom oder den Rest HR2, und Z eine durch Hydrogenolyse entfernbare Hydrocarbyloxycarbonyl-Schutzgruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Methyl - 6,8 - dideoxy -1 - thio - d - erythro (oder
L-threoJ-a-D-galacto-octopyranosid der allgemeinen
Formel II
CH3
Y-NH-HO
-OH
OH
(Π)
SR
OH
in der die Reste Y und R wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur
oder unter Erwärmen auf höchstens 55°C mit einem aas Triphenylphosphin oder -phosphit
und Chlor oder Brom hergestellten Rydon-Reagens in mindestens äquimolarer Menge umsetzt und in
an sich bekannter Weise etwa noch vorhandenes Rydon-Reagens zerstört und das gebildete Triphenylphosphinoxid
bzw. -phosphat entfernt.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur selektiven Chlor- und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-l-thio-D-erythro
(und i.-threo)-«-D-galacto-oclopyranosid-Derivaten
und deren Homologen zu entsprechenden 7-Clilor- und Brom-Derivaten der
allgemeinen Formel I
oder
CH,
Y-NH-HO
OH
(D
SR
OH
in der X ein Chlor- oder Bromatom, R eine Alkylgruppe
mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine C3- bis C8-Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe
mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer
4substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure einer der allgemeinen Formeln A bis E
35
C-OH
HR1
(B)
C-OH
bedeutet, in denen R1 und R2 Alkylidenreste mit nicht
mehr als 20 Kohlenstoffatomen, C3- bis C8-CyCIoalkylidenreste
oder Aralkylidenreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, HR1 und HR2 aus den
Resten R1 und R2 durch Hydrierung der endständigen
Doppelbindung hervorgegangene Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste, R3 ein Wasserstoffatom oder den
Rest HR2 und Z eine durch Hydrogenolyse entfernbare Hydrocarbyloxycarbonyl-Schutzgruppe bedeuten, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende Methyl-6,8-dideoxy- l-thio-n-erythro(oder
L-threo)-u-n-galacto-octopyranosid der allgemeinen Formel II
CH3
Y-NH-HO
OH
(H)
SR
OH
in der die Reste Y und R wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur
oder unter Erwärmen auf höchstens 55° C mit einem aus Triphenylphosphin oder -phosphit und Chlor oder
Brom hergestellten Rydon-Reagens in mindestens äquimolarer Menge umsetzt und in an sich bekannter
Weise etwa noch vorhandenes Rydon-Reagens zerstört und das gebildete Triphenylphosphinoxid bzw.
-phosphat entfernt.
Beispiele für geeignete Alkylreste mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen (R, HR1 und HR2) sind
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl usw. bis Eicosyl einschließlich der isomeren Formen
der Reste. Beispiele für geeignete Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopcntyl bis Cyclooctyl,
2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclobutyl
und 3-Cyclopentylpropyl. Beispiele für
geeignete Aralkylreste sind Benzyl, Phenäthyl, a-Phenylpropyl und a-Naphthylmethyl. Zu den geeigneten
Alkyliden-, Cycloalkyliden- und Aralkylidenresten (R1 und R2) gehören Methylen, Äthyliden, Propyliden,
Butyliden und Pentyliden bis Eicosyliden einschließlich der isomeren Formen dieser Reste, Cyclopropyliden,
Cyclobutyliden, Cyclopentyliden bis Cyclooctyliden, 2-Cyclopropyläthyliden, 3-Cyclopentylpropyliden,
Benzyliden, 2-Phenyläthyliden, 3-Phenylpropyliden
und u-Naphthylmethylen.
Der Reaktionsablauf, nach welchem das Rydon-
■ Reagens den Ersatz der 7ständigcn Hydroxygruppe
durch Chlor oder Brom bewirkt, ist noch nicht in allen
Einzelheiten geklärt. Der Reaktionsablauf führt zu einer Änderung der Konfiguration, d. h., daß eine
7-Hydroxyverbindung mit D-Erythro-Konfiguration eine 7-Chlor- bzw. Bromverbindung mit L-Threo-Konriguration
ergibt.
Das Rydon-Reagens besitzt die Formel
IO
(III)
in der X Chlor oder Brom bedeutet (vgl. hierzu: R y d ο η et al, J. Chem. Soc. 1954, S. 2281; ibid. 1956,
S. 3043).
Das Rydon-Reagens kann in situ durch Zugabe von Halogen zu einer Lösung von Triphenylphosphin
oder Triphenylphosphit in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid oder
getrennt hergestellt werden. In beiden Fällen wird die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formein
HA bis E oder V mit dem Rydon-Reagens in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril oder
Dimethylformamid, vorgenommen, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Chlor oder
Brom stattgefunden hat. Die Umsetzung läuft an sich bei Umgebungstemperatur ab; zur Erhöhung der
Reaktionsgeschwindigkeit kann Erwärmen bis auf 55°C förderlich sein.
Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 55° C vor. Das
gewünschte Endprodukt wird aus der Reaktionsmischung in an sich bekannter Weise, z. B. durch
Filtration. Lösungsmittelextraktion usw. abgetrennt. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung zunächst
mit Methanol behandelt, um überschüssiges Rydon-Reagens zu zerstören, danach filtriert, um festes Triphenylphosphinoxyd,
das sich während der Reaktion gebildet haben kann, zu entfernen und dann erst zur
Gewinnung des Endproduktes aufgearbeitet. Das Methanol kann vor oder nach der Filtration der
Reaktionsmischung zugesetzt werden. Die Aufarbeitung der so behandelten und filtrierten Reaktionsmischung wird vorzugsweise so vorgenommen, daß
man die vorliegende Lösung zur Trockne eindampft und dann durch Lösungsmittelextraktion und/oder
Chromatographie reinigt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln MA, IiB, HC, HD und
HE können durch Acylierung einer Verbindung der
allgemeinen Formel V
CH
(V)
60
65
OH
(entsprechend der Formel Il mit Y = H) hergestellt werden (vgl. Präparat 2). Die Acylierung kann in der
für die Acylierung von Aminozuckern an sich bekannten Weise durchgeführt werden. Die Säure der allgemeinen
Formel A kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer 4-Oxoverbindung der allgemeinen
Formel C, in welcher Z eine schützende Hydrocarbyloxycarbonylgruppe, die durch Hydrierung entfernbar
ist, z. B. die Benzyloxycarbonylgruppe, bedeutet, mit einem Wittig-Reagens, z. B. Alkylidentriphenylphosphoran,
hergestellt werden (vgl. W i 11 i g et al, Ber. 87, 1348 [1954]; T r i ρ ρ e t, Quarterly Reviews,
XVII, Nr. 4, S. 406 [1963]).
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol,
Äther, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran u. ä. bei einer Temperatur zwischen 10° C und der Siedetemperatur
der Reaktionsmischung unter Rückfluß durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, ein 4-Alkyliden-,
4-Cycloalkyliden- oder in 1-Stellung geschütztes
4-Aralkyliden-L-prolin, entsprechend der allgemeinen
Formel D wird aus der Reaktionsmischung in an sich bekannter Weise, im allgemeinen durch Extraktion
aus einer wäßrigen Lösung der Reaktionsmischung, abgetrennt.
Durch Hydrieren einer Säure der allgemeinen Formel D in Anwesenheit eines Katalysators wie
Platin, das zur Sättigung einer Doppelbindung geeignet ist, aber keine hydrierende Spaltung bewirkt,
erhält man dann eine Verbindung der allgemeinen Formel E.
Ebenso können die Verbindungen der allgemeinen Formel HC durch Behandlung mit einem Wittig-Reagens
in die Verbindungen der allgemeinen Formel HD umgewandelt werden; diese Verbindungen können
in der vorstehend beschriebenen Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IIE hydriert
werden. Die Hydrierung sowohl der Säure der allgemeinen Formel D als auch des Acylierungsproduktes
der allgemeinen Formel HD führt zu einer Mischung von eis- und trans-Epimeren, die gegebenenfalls
durch Gegenstromverteilung oder Chromatographie getrennt werden können. Die Säuren der allgemeinen
Formel B, in welcher R3 Wasserstoff ist, werden erhalten, wenn eine Säure der allgemeinen
Formeln D oder E über einem Palladiumkatalysator, z. B. Palladium-auf-Kohle, hydriert wird. In entsprechender
Weise werden Verbindungen der allgemeinen Formeln HD und HE in Verbindungen der allgemeinen
Formel HB umgewandelt, in welchen R3 Wasserstoff
bedeutet. Säuren der allgemeinen Formel B, in welchen R3 Wasserstoff ist, sowie Verbindungen
der Formel HB, in welchen R3 Wasserstoff ist, können
in an sich bekannter Weise mit einer Oxoverbindung (Aldehyd oder Keton) unter Hydrierung des entstehenden
Adduktes mit einem Katalysator, wie Platin oder Palladium, in Verbindungen der Formel B bzw. HB
umgewandelt werden, in welchen R3 HR2 bedeutet
(vgl. Präparat 4 und 5). Die Säuren der allgemeinen Formeln A und B erhält man, wenn man eine Säure
der allgemeinen Formeln D oder E mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt, um die Z-Gruppe zu
entfernen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln HD und IIE lassen sich in der angegebenen
Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel IIB umwandeln.
Einige der beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel II können auf biosynthetischem
Wege erhalten werden. So erhält man Lincomycin, d. h. Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l'-methyl-4'-propy
1 - L - 2 - pyrrolidincarboxamido) -1 - thio - D - ery thro-
«-D-galacto-octopyranosid, als Produkt eines lincomycinbildenden
Actinomycets nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 3 086 912.
Lincomycin entspricht der allgemeinen Formel VI
CH1
(VI)
OH
in welcher R und R3 Methyl bedeuten und R1H
Propyl ist. Lincomycin B, d. h. Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-1 '-methyW-äthyl-L^-pyrrolidincarboxamido)
-1 - thio - D - erythro - a - D - galacto - octopyranosid
(allgemeine Formel VI, wobei R und R3 Methyl und —R1H Äthyl bedeuten) ist ebenfalls ein Produkt desselben
Mikroorganismus unter den Kulturbedingungen der USA.-Patentschrift 3 086 912. Lincomycin C,
d. h. Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l'-methyl-4'-propyl-L - 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio - d - erythro-
a - D - galacto - octopyranosid (allgemeine Formel VI, wobei R Äthyl, —R1H Propyl und R3 Methyl bedeuten)
wird erhalten, wenn das Verfahren gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von Äthionin
durchgeführt wird. Zur Gewinnung von Lincomycin D (S-Äthyl-S-demethyl-lincomycin), d. h. Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-
1 - thio - D - erythro - a- D - galacto - octopyranosid (allgemeine Formel VI, wobei R Methyl, —R1H Propyl
und R3 Wasserstoff bedeuten), führt man die Fermentierung
gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von a-MTL durch; «-MTL ist Methyl-6-aminoo^-dideoxy-D-erythro-l-thio-a-D-galacto-octopyranosid,
eine Verbindung, die durch Hydrazinolyse von Lincomycin gemäß USA.-Patent 3 179 595 erhalten
wird. N-Demethyllincomycin B, d. i. Methyl-6,8-didedeoxy-6-(trans-4'-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid
(allgemeine Formel VI, in welcher R Methyl, —R1H Äthyl
und R3 Wasserstoff bedeuten) wird ebenfalls durch Fermentierung gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912
■ in Gegenwart von a-MTL gewonnen. Lincomycin K, d. h. Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-4'-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)
-1 - thio - d - erythro -«- D - galactooctopyranosid
(allgemeine Formel VI, wobei R Äthyl, —R1H Propyl und R3 Wasserstoff bedeuten) gewinnt
man durch Fermentierung gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von a-ÄTL, d.h. Äthyl-6-amino-6,8-dideo.\\
- n-erythro-a-thio-n-galactooctopyranosid, eine Verbindung, die man durch
Hydrazinolyse von Lincomycin C (S-Äthyl-S,N-didemethyllincomycin B) erhält. Äthyl - 6,8 - dideoxy-6-(trans-4'-äthyl-i.-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D
- erythro - a - D - galacto - octopyranosid (allgemeine Formel VI, in welcher R Äthyl, -R1H Äthyl und R3
Wasserstoff bedeuten) wird ebenfalls gewonnen, wenn man bei der Fermentierung gemäß USA.-Patentschrift
3 086 912 a-ÄTL mitverwendet. Die vorstehend beschriebenen N-Desmethylprodukte, die gewonnen
werden, wenn bei der Fermentierung gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 a-MTL oder a-ÄTL mitverwendet
werden, sind Beispiele Tür Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIB, in welchen R3
Wasserstoff bedeutet und in welchen in der weiter oben angegebenen Weise die N-Wasserstoffatome ersetzt
werden können, wenn R3 = HR2 sein soll, d. h. wenn
z. B. Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l'-äthyl-4'-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-
oder Äthyl - 6,8 - dideoxy - 6 - (trans -Γ - methyl - 4' - L - 2 - pyrrolidincarboxamido)-
oder Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l'-äthyl-4'-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-
oder Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-1 '-äthyM'-äthyl-L^-pyrrolidincarboxamido)
-1-thio-D- erythro - α - ο - galacto - octopyranosid
hergestellt werden sollen. Lincomycin sowie die übrigen Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II, die eine D-Erythro-Konfiguration aufweisen,
können in die L-Threo-Konfiguration umgewandelt werden, indem man nach Schützen der 3,4ständigen
Hydroxylgruppen, z. B. durch Umsetzung mit Aceton unter Bildung des 3,4-Isopropylidenderivates
die 7-Hydroxygruppe zur 7-Oxo-Gruppe oxydiert und diese dann z. B. mit Natriumborhydrid wieder zur
7-Hydroxy-Gruppe reduziert.
Durch Behandlung mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird beispielsweise Lincomycin
in 3,4-O-Isopropylidenlincomycin umgewandelt, welches
bei der Oxydation mit Chromoxyd in 7-Dihydro-3,4 - isopropylidenlincomycin, d. i. Methyl - 6,8 - dideoxy-3,4-O-isopropyliden-6-(trans-l'-methyl-4'-pro-
pyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido) -1-thio-D - glyceroa-D-galacto-octanopyranos-7-ulosid
übergeht; diese letztgenannte Verbindung wandelt sich bei Behandlung mit Natriumborhydrid in 7-Epilincomycin, d. i.
Methyl - 6,8 - dideoxy - 6 - (trans - Γ - methyl - 4' - propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1
-thio-L-threo-α- n-galacto-octopyranosid, um.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe einsetzbaren biosynthetisch hergestellten
Lincomycine sowie die daraus herstellbaren Aminozucker sind entweder Methyl- oderÄthylthioglycoside;
sie können gewünschtenfalls —- ebenso wie die Ausgangsprodukte
der allgemeinen Formeln IIA, HB, 11C, 11E und V in höhere oder niedere Glycoside übergeführt
werden, indem man sie mit einem Mercaptan der Formel R6SH, in welcher R6 eine Alkylgruppe mit
nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jedoch von R verschieden ist, umsetzt und die gebildedeten
Dithioacetale sodann durch Behandlung mit Säure und/oder durch Erhitzen wieder cyclisiert,
wobei Verbindungen der allgemeinen Formeln 11A, IIB, IIC, II E oder V erhalten werden, bei denen jedoch
der Substituent R durch R6 ersetzt ist. Die dabei entstehenden
Produkte können zur Desacylierung der Hydrazinolyse unterworfen werden, wobei Verbindungen
der allgemeinen Formel V, in der jedoch R durch R6 ersetzt ist, erhalten werden, die ihrerseits in
zuvor genannter Weise mit Säuren der allgemeinen Formeln A, B, C, D oder E am Stickstoffatom acyliert
werden können. Beispielsweise läßt sich so a-MTL durch Behandlung mit Äthylmercaptan und anschließende
Recyclisierung in a-ÄTL umwandeln.
Eine weitere Möglichkeit für die Herstellung von
Eine weitere Möglichkeit für die Herstellung von
409 535/443
Verbindungen der allgemeinen Formeln II und V, in denen der Alkylsubstituent R gegen einen anderen
Alkylsubstituenten R6 ausgetauscht ist, ist die Bromierung
des Ausgangsmaterials mit nachfolgender Umsetzung mit einem Mercaptan R6SH:
Die jeweilige Ausgangsverbindung bildet in Wasser ein lösliches Salz, z. B. mit Chlorwasserstoff; zu der
wäßrigen Lösung dieses Salzes wird Brom unter Kühlung, z. B. auf etwa -10 bis -200C, zugefügt.
Es reicht aus, die wäßrige Lösung auf etwa 0° C zu kühlen, wenn das Brom tropfenweise zugegeben wird.
Die stöchiometrische Menge Brom auf 1 Mol Ausgangsverbindung beträgt 1 Mol; diese Menge kann
jedoch vergrößert oder verringert werden. Im allgemeinen verwendet man einen geringen Überschuß,
z. B. etwa 5 bis 20%, an Brom. Das Brom ersetzt zunächst die RS-Gruppe; das intermediär entstehende
Produkt hydrolysiert zu einem Zucker, in welchem die Pyranoseform sich im Gleichgewicht mit der Aldoseform
befindet. In Gegenwart von Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen starken nicht
oxydierend wirkenden Säure wie p-Toluolsulfonsäure,
oder in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen vom Sulfonsäuretyp, reagiert das Mercaptan R6SH
mit dem Zucker unter Bildung des gewünschten Thioglycosides. Gleichzeitig kann eine gewisse Menge
Diacetal gebildet werden, welches nach der Abtrennung in der bereits beschriebenen Weise zu dem
gewünschten Thioglycosid cyclisiert werden kann.
Die Verbindungen der Formeln I A, IB, II A, IIB und
V existieren sowohl in Form der freien Basen als auch in Form der Säureanlagerungssalze je nach dem
pH-Wert ihrer Umgebung. Die freien Basen können durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren auf
einen pH-Wert von weniger als 7,0, vorzugsweise auf etwa 2 bis 6, in beständigen Säureanlagerungssalzen
umgewandelt werden. Geeignete Säuren für die Neutralisation sind beispielsweise: Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Kieselfluorwasserstoffsäure, Hexafiuorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure,
Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoasäure, Cholsäure, Palmitinsäure,
Schleimsäure, Camphersäure, Glutarsäure Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure,
Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure,
5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäüre, ortho-Sulfobenzoesäure,
Cyclohexansulfaminsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure,
4 - Cyclohexancarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure,
Reineckes Säuren, Dimethyldithiocarbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure,
Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure,
Octadecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure.
Die Säureanlagerungssalze können in derselben Weise verwendet werden wie die freien Basen; in erster
Linie dienen sie zur Reinigung und Aufarbeitung der letzteren. So kann z. B. die freie Base in ein unlösliches
Salz, z. B. das Picrat, umgewandelt werden, welches dann leicht durch Lösungsmittelextraktion, Waschen,
Chromatographie, fraktionierte Flüssig-Flüssig-Extraktion
und Umkristallisieren gereinigt werden kann; aus einem Säureanlagerungssalz kann die freie Base
durch Behandlung mit Alkali oder ein anderes Salz durch Metathese erhalten werden. Man kann die freie
Base auch in ein wasserlösliches Salz, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat, umwandeln und die wäßrige
Lösung des Salzes mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren. Anschließend
wird die freie Base durch Behandlung der Lösung mit Alkali zurückgebildet.
Die nahen Analoga des 7-Halogen-7-deoxylincomycins, d. h. insbesondere die Verbindungen der allgemeinen
Formell, in denen —RiH ein eis- oder
trans-Alkyl mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R Alkyl mit
nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, weisen antibakterielle Eigenschaften auf, die denjenigen von
Lincomycin vergleichbar oder überlegen sind; sie können für dieselben Zwecke wie Lincomycin selbst
eingesetzt werden.
Experimenteller Teil
Im nachfolgenden wird für -1-thio-n-erythroa-D-galacto-octopyranosid
zur Erhöhung der Übersichtlichkeit die Abkürzung TEGP und für -pyrrolidincarboxamidodie
Abkürzung PCA verwendet.
Alle Mengenangaben stellen Gewichtsteile und Gewichtsprozent dar, nur die Lösungsmittelmengen
sind in Volumteilen angegeben, soweit nicht ausdrücklich anderweitig angegeben.
I. Herstellung der Ausgangsverbindungen
Präparat 1
Methyl-ö-amino-o^-dideoxy-l-thio-D-erythro-(i-D-galacto-octopyranosid
(a-MTL)
Diese Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel V mit R=CH3 kann wie folgt erhalten
werden:
Eine Lösung von 40 g Lincomycin in Form der
45. freien Base (USA.-Patentschrift 3 086 912) in 20 ml Hydrazin-Hydrat (98 bis 100%) wird 21 Stunden unter
Rückfluß erhitzt; anschließend wird überschüssiges Hydrazin-Hydrat im Vakuum unter Stickstoff bei
Dampfbadtemperatur entfernt. Der verbleibende Rückstand, eine pasteuse Kristallmasse, wird abgekühlt,
mit Acetonitril versetzt und so lange gerührt, bis die Kristalle in der Mischung suspendiert sind.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril und Äther gewaschen. Die Ausbeute an weißem kristallinem
«-MTL in Form der freien Base beträgt nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur
21 g (84%). Zum Umkristallisieren wird «-MTL in heißem Dimethylformamid gelöst und mit der
gleichen Menge Äthylenglycol-dimethyläther versetzt.
«-MTL in Form der freien Base weist einen Schmelzpunkt von 225 bis 228° C, eine optische Drehung von
[«]? + 276° (c = 0,768 Wasser) und einen pKa'-Wert
von 7,45 auf.
Analyse für C9H19NO5S:
Berechnet ... C 42,7, 1! 7.v>
N 5,53, S 12,66;
gefunden .... C 42,6, 11 7.4ιλ Ν 5,75, S 12,38.
gefunden .... C 42,6, 11 7.4ιλ Ν 5,75, S 12,38.
Präparat 2
Methyl-6,8-dideoxy-6-( 1 '-carbobenzoxy-^-butyll-2-PCA)-TEGP
in Form der freien Base
Diese Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel HE mit R=CH3, HR1=C4H9 und Z=Carbobenzoxy,
kann nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
+ a-MTL
COOH
COMTL
bobenzoxy-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP in Form der freien Base (gemäß Präparat 2) in 200 ml Methanol
wird über 2 g 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2 17 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird anschließend
abfiltriert und die Lösung unter Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in einer
Mischung aus 20 ml Aceton und 20 ml Wasser, die mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist, gelöst.
Bei Zugabe von 4 Volumteilen Aceton fällt Methyl-6,8-desoxy-6-(4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP
als Hydrochlorid aus, welches abfiltriert und getrocknet wird. Die Ausbeute an Kristallen beträgt nach dem Trocknen
bei 55° C unter Vakuum 4,7 g; F. 188 bis 194°C.
Zur Analyse wird eine Probe nochmals aus Aceton umkristallisiert; F. 197 bis 199°C; optische Drehung:
M 2 O 5 + 150° (Wasser, c = 0,89).
Zu einer Lösung aus 6,3 g 4-Butyl-l-carbobenzoxy-L-prolin,
(hergestellt aus 4-Butyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin
durch katalytische Hydrierung gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 1620 621, Beispiel
1, Teil F und G) in 175 ml destilliertem und auf 00C gekühltem Acetonitril werden 3,46 ml Triäthylamin
und danach 3,34 ml Isobutylchlorformiat gegeben. Die Mischung wurde bei 00C (±3°) 15 Minuten
gerührt. Danch wird eine Lösung aus 6,2 g «-MTL (freie Base) in 85 ml Wasser zugesetzt; das Reaktionsgemisch
wird 0,5 Stunden bei 0° C und dann 1 Stunde bei 25° C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert
und getrocknet; Ausbeute 4,57 g(37,7%)Methyl-6,8-deoxy-6-(l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP
in Form der freien Base. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, wobei weitere 4,25 g (35,2%)
Endprodukt gewonnen werden können. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril liegt Methyl-6,8-deoxy-6-(l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP
als freie Base in kristalliner Form vor; F. 194 bis 196° C. Eine Analysenprobe zeigt nach nochmaligem
Umkristallisieren aus Acetonitril folgende Daten:
Analyse für C18H34N2O6S · HCL:
Berechnet ... C 48,80, H 7.96. N 6,32, S 7,24;
gefunden .... C 48,58, H 8,19. N 6,04, S 7,36.
korrigiert auf 5.54% Wasser.
gefunden .... C 48,58, H 8,19. N 6,04, S 7,36.
korrigiert auf 5.54% Wasser.
Präparat 4
Methyl-6.8-deoxy-6-( 1 '-methyl-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
Diese Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel U B mit R = CH3. HR1 = C4H9 und R3 =CH3,
kann wie folgt erhalten werden:
45
F. 195,5 bis 2000C, [α]!,5 + 11Γ (c = 0,98, MeOH).
Analyse für C26H40N2O8S:
Berechnet ... C 57,75, H 7,46, N 5,13, S 5,93;
gefunden .... C 57,58, H 7,16, N 5,50, S 6,07.
gefunden .... C 57,58, H 7,16, N 5,50, S 6,07.
Präparat 3
Methyl-6,8-deoxy-6-(4'-butyl-L-2- PCA)-TEG P
Methyl-6,8-deoxy-6-(4'-butyl-L-2- PCA)-TEG P
Diese Verbindung, entsprechend der allgemeinen Formel IlB mit R=CH3, HR1=C4H9 und R3=H,
kann nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
COMTL
U.
HCl
( ' COMTL
C4H9
C4H9
CKXI)
60
65
COMTL
HCl
COMTL
COMTL
Eine Lösung aus 7,8 g Mcthyl-6,8-dcoxy-6-(l'-car-Eine Lösung aus 2.0 g Mcthyl-6.8-deoxy-(4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
(vgl. Präparat 3) und 2,0 ml 37%igem Formalin in 150 ml Methanol wird mit 500 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
unter einem Wasserstoffdruck von 2.8 kg/cm3 3,5 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird danach
abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise läßt sich Mcthyl-o.S-deoxy-6-(r-methyl-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
in kristalliner Form gewinnen. Mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie
über Kieselgel — wobei eine Mischung aus Äthylacetat. Aceton und Wasser
(8:4:1) zur Eluierung und KMnO4-Lösung zur
Entwicklung verwendet werden kann — kann gezeigt werden, daß das Produkt im wesentlichen aus zwei
Materialien besteht, nämlich den eis- und trans-Epimeren des Methyl-6,8-deoxy-6-(l-mcthyl-4-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorids
im Verhältnis von etwa 3 : 2, die wie folgt aufgetrennt werden:
Das Epimerengemisch wird in einer Mischung aus Methanol und Mcthylenchlorid (1 : 1) gelöst und
mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung werden dann 7 g Kieselgel gegeben, worauf· das
Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft wird, so daß
das Gemisch auf dem Kieselgcl abgelagert zurückbleibt.
Letzteres wird auf eine Chromatographierkolonne gegeben, die mit 200 g Kieselgel unter Verwendung
einer Lösungsmittclmischung aus Äthylacetat, Aceton und Wasser im Verhältnis 8 : 4: 1 gepackt
worden ist. Die Kolonne wird durch Eluiercn mit demselben Lösungsmittel entwickelt, wobei 20-ml-Fraktionen
aufgefangen werden. Die Dünnschicht-Chromatographie der einzelnen Fraktionen ergibt.
daß die Fraktionen 31 bis 38. insgesamt 310 mg, praktisch reines trans-Epimer darstellten, während
die Fraktionen 49 bis 74. insgesamt 32 mg, praktisch reines cis-Epimer darstellen. Die Fraktionen 39 bis 48
bestehen aus einer Mischung der Epimeren, die durch wiederholte Chromatographie getrennt werden kann.
Jedes Epimer wird in wenigen Tropfen verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und das Hydrochlorid
durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Auf diese Weise können 50 mg Methyl - 6,8-deoxy-6-(trans-Γ-methyl-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
mit F. 135 bis 137° C und etwa 150 mg Methyl-6,8-deoxy-6-(cis-r-methyl-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
mit Erweichungspunkt bei 1050C und F. 175 bis 185° C gewonnen werden.
Das aus demselben Lösungsmittel umkristallisierte trans-Epimer zeigt den F. 139 bis 1410C.
Analyse für C19H36N2O6S · HCl:
Berechnet ... C 49,93, H 8,16, N 6,13, S 7,02; gefunden .... (korrigiert auf 4,07% H-,0):
C 48,81, H 8,54, N 6,49~ S 6,67.
Bei entsprechender Umkristallisation des cis-Epimercn
erhält man ein Produkt mit einem Erweichungspunkt bei 1080C; F. etwa 189°C(solvatiert).
Analyse:
Gefunden
(korrigiert auf 4,95% H1O)
C 50,27, H 9,00, N 6,05" S 6,65.
C 50,27, H 9,00, N 6,05" S 6,65.
40
45
Präparat 5
Methyl-6,8-deoxy-6-(l'-äthyl-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
Dieses 1'-Äthylhomologe der Verbindung gemäß Präparat 4 wurde in analoger Weise erhalten:
Eine Mischung aus 2,0 g Mcthyl-6,8-dcoxy-6-(4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid,
1,5 ml Acetaldehyd und 150 mg 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator
in 150 ml Methanol wurde 5,5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2,5 kg/cm2 geschüttelt.
Nach dem Entfernen des Katalysators (durch Abfillricrcn) verblieb ein Rückstand, der im
wesentlichen aus den eis- und trans-Epimeren des Methyl-6,8-deoxy-6-(l'-äthyl-4'-butyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
bestand.
Nach Auftrennung des Epimcrengemisches, wie in Präparat 4 beschrieben, konnten aus der rohen
trans-Epimcr-Fraktion (415mg) 340mg d.s. 15,4%,
kristallines Methyl - 6,8 - deoxy - 6 - (trans -Γ - athyl-4'-bulyl-L-2-PCA)-TEGP-Hydrochlorid
mit F. 144 bis 151°C gewonnen werden. Durch Umkristallisieren aus verdünntem Aceton konnte der Schmelzpunkt auf
148 bis 151°C erhöht werden.
Die cis-Epimer-Fraktion (645 mg) ergab 300 mg, d.s. 14,1%, kristallines Methyl - 6,8 - deoxy - 6 - (cis-1'
- äthyl - 4' - butyl - L - 2 - PCA) - TEG P - Hydrochlorid mit F. 135 bis 139°C. Nach dem Umkristallisieren
aus verdünntem Aceton lag der Schmelzpunkt der Kristalle bei 134 bis 138° C.
Bei der Durchführung des Verfahrens in der vorstehend beschriebenen Weise erhält man Epimerengemische,
in denen das Verhältnis von trans- zu cis-Epimeren zwischen 3 : 1 und 1 : 5 liegt.
II. Beispiele zur Erläuterung des erlindungsuemäßcn
Verfahrens
A. 7-Brom-7-deoxylincomycin und dessen
Hydrochlorid und -bromid
Hydrochlorid und -bromid
Eine Rydon-Reagenslösung wurde hergestellt, indem
man unter Rühren in eine trockene Lösung aus 52,6 g (0,2 Mol) Triphenylphosphin in 800 ml Acetonitril bei
30° C unter Stickstoff 10 ml (0.19 Mol) Brom während
eines Zeitraumes von 20 Minuten eintropfen ließ. Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hatte,
wurden 8,2 g Lincomycin zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden bei 300C gerührt.
Der nach dieser Zeit entstandene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde
mit 100 ml Methanol versetzt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der viskose Rückstand wurde
in 100 ml Methanol gelöst, mit 1800 ml Wasser verdünnt und sechsmal mit je 200 ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte wurden verworfen; die wäßrige Phase wurde mit wäßriger KOH auf einen pH-Wert
von 11 eingestellt und viermal mit je 200 ml Mcthylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet
und eingedampft, wobei 11 g eines gelben Feststoffes als Rückstand verblieben, der über 1 kg
Kieselgel Chromatographien wurde, und zwar unter Verwendung von Methanol/Chloroform (1:9) als
Lösungsmittelsystem. Nach einem Vorlauf von 1200 ml wurden 22 Fraktionen zu je 56 ml aufgefangen. Die
letzten sechs Fraktionen (17 bis 22) wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft: Man erhielt so 2.8 g
7-Brom-7-dcoxylincomycin. Dieses wurde in das Hydrobromid umgewandelt, indem man die Substanz
in Wasser löste, die Lösung mil HBr auf einen pH-Wert
von 1 einstellte, filtrierte und das Filtrat lyophilisiertc.
Analyse des Hydrobromids:
[α]?,5 +114° (c. 0,9314. H2O)
[α]?,5 +114° (c. 0,9314. H2O)
Analyse für C18H34Br2N2O5S:
Berechnet .. C 39,28, H 6,23, N 5,09, S 5,83, Br 29,04; gefunden ... C 39,64. H 6,19, N 5,07, S 6,04, Br 28,59.
Das Hydrichlorid zciul einen Schmelzpunkt von
137 bis 139°C; [«]? + 130" (H2O). ■· ■'■■'■
7-Chlor-7-deoxylincomycin-D-[methyl-7(S)-chlor-
6,7,8-trideoxy-6-(trans-4'-propyl-L-2-pyrrolidin-
carboxamidoH-thio-L-threo-i.i-p-glacto-octopyranosid;
1 '-DemethyM'-trans-clindamycin]
IO
C-NH
HO
(XIX)
SCH,
20
In eine Suspension von 11 g Triphenylphosphin
in 200 ecm Acetonitril wurde Chlor bis zu einer Aufnähme
von 2,84 g eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf 26° C gekühlt, und 1,72 g N-Demethyllincomycinhydrochlorid
(gleichbedeutend mit Lincomycin-n-hydrochlorid) wurden zugegeben. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 10 ecm Methanol wurde das Lösungsmittel
im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde mit 100 ecm eines Äthylacetat-Äther-Gemisches im
Verhältnis von 1:1 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert,
und der Rückstand wurde zwischen 15 ecm Äthylacetat und 15 ecm Wasser verteilt. Das Äthylacetat
wurde einmal mit 10 ecm Wasser gewaschen, und die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden erneut
mit Äthylacetat gewaschen. Aus der wäßrigen Lösung erhielt man nach Lyophilisation einen Rückstand von
3,05 g. Dieser Feststoff wurde in Methanol gelöst, 10 g Kieselgel wurden zugegeben, das Lösungsmittel
wurde abgedampft, und man erhielt ein frei fließendes Pulver. Dieses wurde auf das obere Ende einer chromatographischen
Kolonne von 100 g Kieselsäuregel gegeben, und die Kolonne wurde mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch
im Verhältnis von 4: 1 eluiert. Die gesammelten Fraktionen (je 20 ml) wurden
dünnschichtchromatographisch untersucht und die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt. Nach
dem Eindampfen derselben erhielt man ein Rohmaterial mit einem Gewicht von 1,27 g. Dieser Feststoff
wurde in Aceton gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Abkühlen schieden sich 0,73 g
7-chlor-7-deoxy-N-demethyllincomycinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 216° C ab. Nach
Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch erhielt man 550 mg Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 217 bis 221°C (unter Zersetzung).
60 Analyse für C17H32Cl2N2O5S · HCl:
Berechnet ... C 45.62, H 7,2, N 6,26;
gefunden ....( 1;\89, H 7,66, N 6,55.
gefunden ....( 1;\89, H 7,66, N 6,55.
65
7 - Chlor - 7 - deoxy - N - dcmethyllincomycinhydrochlorid ist gegenüber gramposiliven Bakterien etwa
achtmal aktiver als Lincomycin und gegenüber gram-
negativen Bakterien mindestens achtmal wirksamer. Es ist etwa doppelt so aktiv wie 7-Chlor-7-deoxylincomycin.
Physikalische Kenndaten für Hydrochloride
ernndungsgemäß hergestellter Verbindungen der allgemeinen Formel 1B mit X=Chlor
Anmerkung zur Nomenklatur:
Clindamycin ist 7(S) - Chlor - 7 - deoxy - lincomycin oder Methyl - 7 - chlor - 6,7,8 - trideoxy - 6 - (1' - methyl-4'-trans-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido-1
-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid.
A l'-Demethylderivate des Clindamycins
[R3 = H]
1. l'-DemethyW-trans-clindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = trans-C3H7, R3 = H],
Kristalle Fp. = 229 bis 231°C; r-Demethyl-4'-cis-clindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = CiS-C3H7, R3 = H],
Fp. = 229 bis 232°C (Zers.), [«]? + 151° (H2O);
1' - Demethyl - 4' - cis/trans - clindamycin - hydrochlorid
[R = CH3, HR = cis/trans-C3H7, R3 = H],
Fp. = 228 bis 234° C, [«]J D 5 + 159° (H2O);
l'-DemethyW-depropyW-cis-trans-n-butylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cis-trans-n-C4H9, R3 = H],. Fp. = 207 bis 209° C (Zers.), [«]? + 134° (Methanol);
[R = CH3, HR1 = cis-trans-n-C4H9, R3 = H],. Fp. = 207 bis 209° C (Zers.), [«]? + 134° (Methanol);
l'-Demethyl-4'-depropyl-4'-trans-n-pentylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = trans-n-CjHu, R3 = H], Fp. = 211 bis 212° C (Zers.)
l'-DemethyW-depropyW-cis-n-pentylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 .= cis-n-C5Hu, R3 = H], Fp. = 217 bis 219°C (Zers.); l'-DemethyM'-depropyM'-cis/trans^'-pcntylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cis/trans-C5Hn, R3 = H], Fp. = 222 bis 223°C (Zers.); [«]J5 + 139° ' (CH2O);
[R = CH3, HR1 = trans-n-CjHu, R3 = H], Fp. = 211 bis 212° C (Zers.)
l'-DemethyW-depropyW-cis-n-pentylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 .= cis-n-C5Hu, R3 = H], Fp. = 217 bis 219°C (Zers.); l'-DemethyM'-depropyM'-cis/trans^'-pcntylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cis/trans-C5Hn, R3 = H], Fp. = 222 bis 223°C (Zers.); [«]J5 + 139° ' (CH2O);
1 '-DemethyW-depropyl^'-cis-trans-isopentyl- ·
clindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 ■= trans-iso-C5Hn, R3 = H], Fp. = 125 bis 145°C (Zers.); 1 '-DemethyW-depropyl^'-cis/trans-hexylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cis/trans-C6H13, R3 = H], Fp. = 219bis221°C;
[R = CH3, HR1 ■= trans-iso-C5Hn, R3 = H], Fp. = 125 bis 145°C (Zers.); 1 '-DemethyW-depropyl^'-cis/trans-hexylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cis/trans-C6H13, R3 = H], Fp. = 219bis221°C;
l'-DemethyW-depropyW-cis-trans-n-octylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cis-trans-n-C8H17, R3 = Fp. = 201 bis 203°C (Zers.); l'-DemethyW-depropyW-cis/trans-äthylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = eis irans-CMlj. R, = HJ Fp. = 240 bis 242° C;
[R = CH3, HR1 = cis-trans-n-C8H17, R3 = Fp. = 201 bis 203°C (Zers.); l'-DemethyW-depropyW-cis/trans-äthylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = eis irans-CMlj. R, = HJ Fp. = 240 bis 242° C;
B. Clindamycin und weitere Derivate [R3 = CH3 oder C2H5]
12. Clindamycin-hydrochlorid [7(S)-Chlor-7-dcoxylincomycin-hydrochlorid;
vgl. Beispiel 1]
409 535/443
[R = CH3, HR1 = trans-C3H7. R3 = CH3],
Kristalle, [«]? + 130° (c = 0,9858 g/100 ml H?O)
Kristalle, [«]? + 130° (c = 0,9858 g/100 ml H?O)
13. 1 '-Demethyl-1 '-äthyl-clindamycin-hydrochlorid
^(SVChlor^-deoxy-N-äthyl-lincomycinn-hydrochlorid]
^(SVChlor^-deoxy-N-äthyl-lincomycinn-hydrochlorid]
[R = CH3, HR1 = trans-C3H5. R3 = CH5].
[«]? + 133° (H2O);
[«]? + 133° (H2O);
14. 1 '-Demethyl-1 '-isopropyW-depropyl-4'-cis/transpentyI-clindamycin-hydrochlorid
[R = CH3, HR1 = cistrans-C5Hn.
[R = CH3, HR1 = cistrans-C5Hn.
R3 = ISO-C3H5],
Fp. = 77 bis 8O0C.
Fp. = 77 bis 8O0C.
Die gefundenen Werte bei der Elementaranalyse stimmten bei allen vorgenannten Verbindungen mit
den berechneten Werten gut überein.
MethyI-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans- und cis-
4'-pentyI-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-
(/-n-galacto-octopyranosid
C-NH
C3H11 Il
O HO
SCH,
OH
Zu einer farblosen Lösung von Triphenylphosphindichlorid,
die durch Behandlung von 22 g Triphenylphosphin in 400 ecm Acetonitril mit 5,68 g Chlor
hergestellt worden war, wurden 4 g Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans- und cis-4'-pentyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1
-thio- n-erythro-u- n-galacto-octopyranosid-hydrochlorid
gegeben (und zwar ein Gemisch von eis- und trans-lsomeren mit einem Schmelzpunkt von
212 bis 214° C und einer optischen Drehung von [a]o + 141° [c = 0,968; H2O], hergestellt nach dem
Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 1 620 621, Beispiel 3, Teile B—E). Nach Rühren bei 26° C während
18 Stunden wurden 15 ecm Methanol zugegeben,
und die Lösung wurde im Vakuum destilliert. Der Rückstand wurde mit 250 ecm eines Äthylacetat-Äther-Gemisches
(1:1) geschüttelt und filtriert. Man erhielt 13,7 g Rückstand, der zwischen Wasser und
Äthylacetat verteilt wurde. Das Produkt wurde aus der wäßrigen Lösung durch Lyophilisierung gewonnen.
Dieses Lyophilat (8,5 g) wurde weiter durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung
eines Chloroform-Methanol-Gemischcs (4:1) als EIutionsmittel
gereinigt. Eine Hauptfraktion von 2,09 g wurde in Aceton gelöst, mit Salzsäure angesäuert,
liltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,15 g (27,6%) Methyl - 7 - chlor - 6,7,8 - trideoxy - 6 - (trans-
und eis - 4' - pentyl - l - 2 - pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-thrco-rz-n-galacto-octopyranosid.
Schmelzpunkt: 222 bis 223°C (Zcrs.); [«]?' + 139°
(H2O).
Analyse für C19H36Cl2N2O5S:
Berechnet ... C 47,99, H 7,63. N 5.89. S 6,74;
befunden ... (korrigiert auf 0.58% Wasser)
befunden ... (korrigiert auf 0.58% Wasser)
C 47,85. H 7.84. N 6.01. S 6.01.
5
5
7-Chlor-7-deoxy-N-demethyl-lincomycin-hydrochlorid
ίο 1 g N-Demethyl-N-carbobenzoxylincomycin wurde
zu einer Lösung von Triphenylphosphindichlorid gegeben, das durch Zugabe von 710 mg Chlor zu
2.88 g Triphenylphosphin in 25 ecm Acetonitril hergestellt worden war. Nach 2 Stunden wurden 10 ecm
Methanol zugegeben, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über 100 g Kieselgel
unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Gemisches (4:1) als Elutionsmittel Chromatographien.
Man erhielt eine Fraktion von 717 mg, die ein Gemisch von 7-Chlor-7-deoxy-N-demethyl-N-carbobenzoxylincomycin
und Triphenylphosphinoxid war.
Durch Hydrogenolyse (Behandlung des Gemisches,
gelöst in 25 ecm Methanol, in Gegenwart von 250 mg 20%igem Palladium auf Holzkohle und bei einem
Wasserstoffdruck von 3,8 kg/cm2 und anschließende chromatographische Reinigung) konnten 95 mg kristallines
7 - Chlor - 7 - deoxy - N - demethyllincomycinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 227 bis
229° C erhalten werden.
Die Ausgangsverbindung N-Demethyl-N-carbobenzoxylincomycin
wurde analog dem Verfahren des Präparates 2, ausgehend von 4-Propyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin
an Stelle der 4-Butylidenverbindung (vgl. deutsche Offenlegungsschrift 1 620 621, Beispiel 5,
D und E) als Gemisch von eis- und trans-lsomeren erhalten; nach dem Trennungsverfahren des Präparats 4
erhielt man das trans-Isomere N-Demethyl-N-carbobenzoxylincomycin
mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178°C, eine optischen Drehung von [a]o5
+ 109° und der folgenden Analyse:
C25H38N2O8S:
Berechnet ... C 57,07, H 7,27, N 5,32;
gefunden .... C 56,84, H 7,28, N 5,37.
45
45
Wenn man, anstatt die eis- und trans-lsomeren zu trennen, das Isomerengemisch in vorgenannter Weise
chloriert, erhält man Methyl-N-(l'-carbobenzoxy-4'-trans- und cis-propyl-L-prolyl)-7-chlor-7-deoxya-thiolincosaminid,
das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 189 bis 192° C aufweist.
Methyl-7-chlor-7-deoxy-«-thiolincosaminid
CH3 CH3
CH3 CH3
Cl
H2N
SMe
SMe
OH OH
Zu einer Suspension von 197.2 g Triphenylphosphin
η 1,5 1 wasserfreiem Acetonitril wurden 52,5 g Chlor gegeben. Unter Rühren wurden 18,75 g Methyl-■/-thiolincosaminid
(USA.-Patent 3 179 565) zugefügt. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden 50 ecm
Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde zu einem •dicken Sirup konzentriert. Das Konzentrat wurde mit
Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden zweimal
■nit Methylenchlorid gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mehrere Male mit Methylen-
;hlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde über 1,1 kg Kieselgel unter Verwendung jines Chloroform-Methanol-Gemisches (4:1) zur EIu-•ion
chromatographiert. Die Hauptfraktion, die auf Grund ihres Dünnschichtchromatogramms ausgewählt
wurde, wog 4,4 g. Nach Umkristallisieren aus dnem Methanol-Wasser-Gemisch erhielt man 2,73 g
vIethyl-7-chlor-7-deoxy-a-thiolincosaminid mit einem
schmelzpunkt von 178 bis 1810C. Analyse für C9H18ClNO4S:
Berechnet:
C 39,77, H 6,67, N 5,16, S 11,80, Cl 13,05%; gefunden:
C 39,91, H 7,02, N 5,57, S 11,99, Cl 13,35%.
Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-( 1 '-carbobenzoxycis- und trans-4'-hexyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)
1 -thio-L-threo-u- D-galacto-octopyranosid
Diese Verbindung mit einem Schmelzpunkt von bis 187° C wurde nach dem Verfahren des Beispiels
4 aus der entsprechenden Methyl-6,8-dideoxyverbindung hergestellt, die nach dem Verfahren des
Beispiels 5 und 6 der deutschen Offenlegungsschrift 620 621 erhalten werden kann.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur selektiven Chlor- und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-1 -thio- n-erythro(und L- threo)- a- D-galacto- octo- pyranosid- Derivaten und deren Homologen zu entsprechenden 7-Chlor- und Bromderivaten der allgemeinen Formel 1CH3Y-NH-HOOH(DSROHin der X ein Chlor- oder Bromatom, R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine C3-bis Cjj-Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer in 4-Stellung substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure einer der allgemeinen Formeln35C-OH404560C-OH
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43118465A | 1965-02-08 | 1965-02-08 | |
US49898965A | 1965-10-20 | 1965-10-20 | |
US51128865A | 1965-12-01 | 1965-12-01 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620621A1 DE1620621A1 (de) | 1970-04-23 |
DE1620621B2 DE1620621B2 (de) | 1974-08-29 |
DE1620621C3 true DE1620621C3 (de) | 1975-05-22 |
Family
ID=27411713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661620621 Expired DE1620621C3 (de) | 1965-02-08 | 1966-01-29 | Verfahren zur selektiven Chlorierung und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-(und L-threo)alpha-D-galacto-octopyranosid-Derivaten und deren Homologen zu den entsprechenden 7-Chlor- und -Brom-Derivaten |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1620621C3 (de) |
-
1966
- 1966-01-29 DE DE19661620621 patent/DE1620621C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1620621B2 (de) | 1974-08-29 |
DE1620621A1 (de) | 1970-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68922241T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Erythromcin A-oxim oder eines Salzes davon. | |
DE2618822C3 (de) | Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3856527T2 (de) | Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von geschützten 2',2'-difluorlactonen | |
CH500203A (de) | Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden | |
DE69014064T2 (de) | Benzopyranon-beta-D-thioxyloside, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. | |
DE1695935A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 7-Desoxylincomycins | |
DE1962757C3 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3508356C2 (de) | ||
DE2537375A1 (de) | 9,3'',4''-triacylester des antibiotikums sf-837 m tief 1 sowie verfahren zur herstellung derselben | |
DE3249916C2 (de) | ||
DE2167180C3 (de) | Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE1620621C3 (de) | Verfahren zur selektiven Chlorierung und Bromierung von Methyl-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro-(und L-threo)alpha-D-galacto-octopyranosid-Derivaten und deren Homologen zu den entsprechenden 7-Chlor- und -Brom-Derivaten | |
DE1274100B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1, 6-Dibrom-1, 6-didesoxydulcit | |
DE69808457T2 (de) | Verfahren zur herstellung von deoxyuridinderivate | |
DE69107431T2 (de) | Deacetylcolchicinderivate. | |
DE2156862B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus trans-L- und cis-L-1'· Desmethyl^'-despropyM'-alkyl--lincomycinen oder -clindamycinen | |
CH670091A5 (de) | ||
DE2656604C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1 -(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluor-uracil | |
DE69115849T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-(3-Dimethylaminopropionyl)forskolin | |
DE1620620C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-7deoxylincomycin und -epilincomycin sowie deren Isomeren und Analoga | |
DE3886101T2 (de) | 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von 14-Chlorodaunomycin und Verfahren zur Herstellung von (2"R)-4'-O-Tetrahydropyramyladriamycin. | |
DE2256912C2 (de) | Digoxigenin-3-[2',3'-didesoxy-glykoside], Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
AT267074B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoro-uracil- und 5-Fluoro-cytosin-Nucleosiden | |
CH635332A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer epoxycyclohexenderivate. | |
DE2202518A1 (de) | O-Ester von ara-Cytidin und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |