DE3249916C2 - - Google Patents

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    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acetylneuraminsäure- Derivaten.
N-Acetylneuraminsäure kommt im Tierkörper und auf der Zelloberfläche bestimmter Bakterien in Form eines Sialo- Komplexes vor (Glycoproteine, Glycolipide, Oligosaccharide, und Polysaccharide). In jüngerer Zeit wurde erkannt, daß diese Verbindung auf medizinischem und pharmazeutischem Gebiet eine wichtige Rolle spielt, da sie die Funktion des Nervensystems, die Zelldifferenzierung und Immunität, die Behandlung von Entzündungen, Tumoren und Virusinfektionen beeinflußt und als Hormonrezeptor wirkt. Die Verbindung hat außerdem als spezifisches aktives Molekül, das an der Zelloberfläche lokalisiert ist, Beachtung gefunden. Die Rolle, die diese Verbindung in dem Sialo-Komplex spielt, ist jedoch immer noch ungeklärt.
Auch über einfache Derivate der N-Acetylneuraminsäure wurde bereits berichtet; vgl. J. Biol. Chem., Bd. 244 (1969), S. 1306 und Z. Physiol. Chem., Bd. 352 (1971), S. 1715. Derivate mit auffallender physiologischer Aktivität sind bisher jedoch nicht bekannt.
Als Folge der jüngst entwickelten mehrseitigen Behandlungen von bestimmten Erkrankungen wie allen Tumorarten einschließlich von malignen Tumoren der blutbildenden Organe und Kollagenose (Kollagenkrankheit) wird tatsächlich ein Apothanasiaeffekt erreicht. Ein überhöhter Gebrauch von Nebennierenrindenhormonen und Immunosuppressoren ist meist unvermeidlich. Das führt zu Nebenwirkungen sowie einer Verminderung oder Abnahme der sogenannten Immunkapazität und damit zu ernsten Problemen.
Es besteht deshalb ein starkes Bedürfnis nach sichereren und wirksameren Arzneimitteln zur Beeinflussung des Immunsystems ohne ernste Nebenwirkungen.
In Chem. Ber. 1966, 99, S. 611-617 ist die Veresterung der N- Acetylneuraminsäure beschrieben, während Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. XI, 1972, S. 282-285 die gleichzeitige Acetylierung und Halogenierung von Aminoglycosiden offenbart.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acetylneuraminsäurehalogeniden in hoher Ausbeute zur Verfügung zu stellen. Diese sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von N-Acetylneuraminsäure- Derivaten, die zur Verwendung in den vorstehend genannten Arzneimitteln geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung der N-Acetylneuraminsäure-Derivate der allgemeinen Formel II
in der R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R⁵ einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest substituierten Aralkyl- oder Arylrest und hal ein Halogenatom bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-Acetylneuraminsäure verestert und danach das erhaltene Produkt gleichzeitig acetyliert und halogeniert.
Der Begriff "niederer Alkylrest" bedeutet Reste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Methyl- und Äthylgruppe ist besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Sie können auch nach dem Verfahren hergestellt werden, das von Richard Kuhn u. Mitarb. in Chem. Ber., Bd. 99 (1966), S. 611 beschrieben wurde. Dieses Verfahren enthält drei Stufen, nämlich die Veresterung von N-Acetylneuraminsäure zu β-D-N-Acetylneuraminsäureestern, die Acetylierung der veresterten Produkte zu 4,7,8,9-tetra- O-Acetyl-β-D-N-acetylneuraminsäureestern und anschließend die Halogenierung der erhaltenen acetylierten Produkte.
Das neue Verfahren, das Gegenstand der Erfindung ist, umfaßt die Veresterung von N-Acetylneuraminsäure und dann die gleichzeitige Acetylierung und Halogenierung der erhaltenen N-Acetylneuraminsäureester. Nach dem neuen Verfahren können die Verbindungen der Formel II in höherer Ausbeute als nach dem Verfahren von R. Kuhn u. Mitarb. erhalten werden. Das Verfahren der Erfindung ist auch im Hinblick auf Sicherheit und Wirtschaftlichkeit überlegen.
Nach dem Verfahren der Erfindung können die gewünschten Produkte in einer Gesamtausbeute von etwa 90% durch Veresterung von N-Acetylneuraminsäure und anschließende Umsetzung der erhaltenen Produkte in einer Acetylhalogenidlösung bei Raumtemperatur bei einer Dauer von einigen Stunden erhalten werden. Die Umsetzungstemperatur ist jedoch nicht auf Raumtemperatur beschränkt.
In dem Aufsatz von R. Kuhn u. Mitarb. ist ein Halogenid von N-Acetylneuraminsäure mit der Molekülformel beschrieben (das Chlorid), ohne daß ein Schmelzpunkt der Verbindung angegeben ist. Dieses Chlorid ist also ebenfalls vermutlich erstmals mit vorliegender Erfindung erhalten worden.
Die Endprodukte, nämlich die N-Acetylneuraminsäure- Nucleosid-Derivate der allgemeinen Formel I
in der R¹ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest substituierten Aralkyl- oder Arylrest, R² einen Nucleosidrest, nämlich einen Inosinrest oder ein Derivat davon oder einen Uridinrest oder ein Derivat davon und R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Acetylgruppen bedeuten, können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der die Reste R³, R⁴, R⁵ und hal die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem der vorstehend genannten Nucleosidreste hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft nach der Königs-Knorr-Reaktion. Die erhaltenen Produkte können gegebenenfalls deacetyliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit bemerkenswerter Aktivität im Hinblick auf eine Beeinflussung des Immunsystems.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von 2-Chlor-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-β-D-N- acetylneuraminsäuremethylester
1 g N-Acetylneuraminsäure wird in 100 ml Methanol gelöst und mit 2 g Dowex ® 50×8 (H⁺) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Diethylether umkristallisiert. Es werden 1 g β-D-N-Acetylneuraminsäuremethylester als farblose nadelartige Kristalle erhalten (Ausbeute: 95%).
Physikalische Eigenschaften:
S. 175 bis 178°C[α] -28°C (c=1, H₂O)
Elementaranalyse für C₁₂H₂₁NO₉
ber.: C 44,58 H 6,55 N 4,33
gef.: C 44,62 H 6,57 N 4,23
1 g des erhaltenen β-D-N-Acetylneuraminsäuremethylesters wird mit 10 ml Acetylchlorid versetzt und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das überschüssige Acetylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, die Lösung mit Benzol versetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 1,5 g der Titelverbindung als farblose amorphe Substanz erhalten (Ausbeute: 95%). Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Benzol, Diethylether und Petrolether umkristallisiert. Es werden 1,26 g der Titelverbindung als farblose nadelförmige Kristalle erhalten (Ausbeute: 80%).
Physikalische Eigenschaften:
S. 116 bis 118°C[α] -68°C (c=1, Chloroform)I. R. ν (cm-1) 1735, 1654, 1532
¹H NMR (CDCl₃) δH (TMS)
1,92 (3H, s), 1,99-2,10 (OAcx4),
2,87 (1H, dd, J=5,0 und 12,0 Hz),
3,91 (3H, s)

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung der N-Acetylneuraminsäure-Derivate der allgemeinen Formel II in der R³ und R⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R⁵ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierten Aralkyl- oder Arylrest und hal ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acetylneuraminsäure verestert und danach das erhaltene Produkt gleichzeitig acetyliert und halogeniert.
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