JPS60190791A - シアル酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
シアル酸誘導体およびその製造法Info
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- JPS60190791A JPS60190791A JP59044906A JP4490684A JPS60190791A JP S60190791 A JPS60190791 A JP S60190791A JP 59044906 A JP59044906 A JP 59044906A JP 4490684 A JP4490684 A JP 4490684A JP S60190791 A JPS60190791 A JP S60190791A
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- methoxycarbonyl
- acid derivative
- chromatography
- acetyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
導体およびその製造法に関する。更に詳細には、癌細胞
の転移反応を顕著に阻害するという作用をもつ、医薬と
して有用な新規なＮ−アセチルノイラミン酸誘導体並び
にその製造法に関する。
の転移反応を顕著に阻害するという作用をもつ、医薬と
して有用な新規なＮ−アセチルノイラミン酸誘導体並び
にその製造法に関する。
Ｎ−アセチルノイラミン酸くすなわちシアル酸）は、細
胞表面に存在する複合糖質すなわち糖蛋白および糖脂質
の糖鎖末端を占め、細胞の分化、成熟、機能、細胞間相
互作用に於いて重要な役割を果たすことが知られており
、既に幾つかのＮ−アセチルノイラミン酸誘導体が合成
され研究されている。
胞表面に存在する複合糖質すなわち糖蛋白および糖脂質
の糖鎖末端を占め、細胞の分化、成熟、機能、細胞間相
互作用に於いて重要な役割を果たすことが知られており
、既に幾つかのＮ−アセチルノイラミン酸誘導体が合成
され研究されている。
ところで、本願発明者らはＮ−アセチルノイラミン酸に
対してα配置でヌクレオシドまたはグルコースを結合せ
しめたＮ − ７セチルノイラミン酸誘導体が優れた生
理活性をもつことを見出し、がかる誘導体及びその製法
につき既に出願したく特願昭５ ６ − ７ ７ ６
７．２号）。
対してα配置でヌクレオシドまたはグルコースを結合せ
しめたＮ − ７セチルノイラミン酸誘導体が優れた生
理活性をもつことを見出し、がかる誘導体及びその製法
につき既に出願したく特願昭５ ６ − ７ ７ ６
７．２号）。
、一今般、本願発明者らは上記製法に更に特別の再クロ
マトグラフィー法を適用することにより、上記誘導体の
みならずＮ−アセチルノイラミン酸に対してβ配置でヌ
クレオシドが結合した新規なＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体が単離、精製し得ること、加えて驚くべきことに
この新規誘ｉ体が特異的に癌転移を阻害するという格別
の薬効をもつことを見出し、本願発明に到ったものであ
る。
マトグラフィー法を適用することにより、上記誘導体の
みならずＮ−アセチルノイラミン酸に対してβ配置でヌ
クレオシドが結合した新規なＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体が単離、精製し得ること、加えて驚くべきことに
この新規誘ｉ体が特異的に癌転移を阻害するという格別
の薬効をもつことを見出し、本願発明に到ったものであ
る。
即ち、本発明は、
（式中、１７１ は夫々独立に水素、アセチルを表わし
、Ｒ２ はヌクレオシ斗残基を表わし、Ｒ″ はカルボ
キシルまたはメトキシカルボニルを表わす）のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体並びにその製造法に関する。
、Ｒ２ はヌクレオシ斗残基を表わし、Ｒ″ はカルボ
キシルまたはメトキシカルボニルを表わす）のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体並びにその製造法に関する。
本明細書において「ヌクレオシド残基」という用語は、
リボースとプリンまたはピリミジン塩基がグリコシド結
合しているものである。前記に於いてリボース及び夫々
の塩基は、置換基およｒＪ／ＡｃＯＯＡｃ 前記化学式で示す各種の具体例は、後述する実施例によ
り一層明瞭となろう。
リボースとプリンまたはピリミジン塩基がグリコシド結
合しているものである。前記に於いてリボース及び夫々
の塩基は、置換基およｒＪ／ＡｃＯＯＡｃ 前記化学式で示す各種の具体例は、後述する実施例によ
り一層明瞭となろう。
しかして一般式〔■〕で示される本発明の化合物は例え
ば、次のような化学式で示すように製造し、ついで後述
の再クロマトクラフィー法により単離、精製し得る。尚
、式〔■〕の化合物は公知化合物であり、本発明の各種
化合物の合成に有用な中間体である。
ば、次のような化学式で示すように製造し、ついで後述
の再クロマトクラフィー法により単離、精製し得る。尚
、式〔■〕の化合物は公知化合物であり、本発明の各種
化合物の合成に有用な中間体である。
上記反応に於いて、式［１１〕の化合物を式〔■〕の化
合物とＫｏｎｅｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ反応に使用される通
常の反応条件下で反応せしめる。例えば、両者を触媒の
存在下で常圧で約２０〜２５℃の温度で約３６〜４８時
間反応させ４゜ 尚、」１記反応に際し、β配置の誘導体の収率を一層高
めるという観点から式ＣＩＨの化合物は式〔■〕の化合
物に対し少なくとも約１．２倍モル使用することが好ま
しい。また、同様の観点から反応の途中（反応開始後、
約１２〜２４時間後）に式〔■〕の化合物と触媒とを新
たに追加することが好ましい。この場合には、該化合物
と触媒の使用量は勿論本明細書に規定する量とする必要
がある。
合物とＫｏｎｅｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ反応に使用される通
常の反応条件下で反応せしめる。例えば、両者を触媒の
存在下で常圧で約２０〜２５℃の温度で約３６〜４８時
間反応させ４゜ 尚、」１記反応に際し、β配置の誘導体の収率を一層高
めるという観点から式ＣＩＨの化合物は式〔■〕の化合
物に対し少なくとも約１．２倍モル使用することが好ま
しい。また、同様の観点から反応の途中（反応開始後、
約１２〜２４時間後）に式〔■〕の化合物と触媒とを新
たに追加することが好ましい。この場合には、該化合物
と触媒の使用量は勿論本明細書に規定する量とする必要
がある。
上記触媒よしては、Ｋｏｎｅｉｇｓ−に口ｏｒｒ反応に
一般に使用されるものの中で、臭化第二水銀、シアン化
第二水銀、過塩素酸銀を使用すべきである。炭酸銀、ト
リフルメロスルホン酸銀のようなその他の触媒では本発
明の化合物は得られないからである。就中、臭化第二水
銀、シアン化第二水銀が収率、選択率向上の点から好ま
しい。尚、上記触媒は化合物（ｎ）に対して約１当量〜
４当量の範囲で使用する。
一般に使用されるものの中で、臭化第二水銀、シアン化
第二水銀、過塩素酸銀を使用すべきである。炭酸銀、ト
リフルメロスルホン酸銀のようなその他の触媒では本発
明の化合物は得られないからである。就中、臭化第二水
銀、シアン化第二水銀が収率、選択率向上の点から好ま
しい。尚、上記触媒は化合物（ｎ）に対して約１当量〜
４当量の範囲で使用する。
また、溶媒としてはアセトニトリル、ニトロメタン、ア
セトン、塩化メチレン等が挙げられる。
セトン、塩化メチレン等が挙げられる。
就中、アセトン、アセトニトリルが好ましい溶媒である
。
。
かくして得られた反応生成物は、再クロマトグラフィー
法により単離、精製される。本明細中、゛再クロマトク
ラフィー法″″とは、分配クロマトグラフィー及び吸着
クロマトグラフィーを異なる条件で２回以上行う精製方
法をいう。前記の如く、本件出願人の特許出願（特願昭
５６−７７６７２号）に記載の方法によればＮ−アセチ
ルノイラミン酸に対してα配置でヌクレオシドを結合せ
しめた誘導体しか得られなかったが、上記再クロマトグ
ラフィー法を適用することによりβ配置の誘導体がα配
置の誘導体と共に単離、精製するこきが始めて可能にな
ったのである。
法により単離、精製される。本明細中、゛再クロマトク
ラフィー法″″とは、分配クロマトグラフィー及び吸着
クロマトグラフィーを異なる条件で２回以上行う精製方
法をいう。前記の如く、本件出願人の特許出願（特願昭
５６−７７６７２号）に記載の方法によればＮ−アセチ
ルノイラミン酸に対してα配置でヌクレオシドを結合せ
しめた誘導体しか得られなかったが、上記再クロマトグ
ラフィー法を適用することによりβ配置の誘導体がα配
置の誘導体と共に単離、精製するこきが始めて可能にな
ったのである。
上記再クロマトグラフィーに使用するクロマトクラフィ
ーの組合せとしては、吸着クロマトグラフィー−吸着ク
ロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー−分配クロ
マトクラフィー、分配クロマトク、ラフイーー吸着クロ
マトグラフィー、分配クロマトグラフィー−分配クロマ
トグラフィーの各種組合せが使用し得る。就中、分配ク
ロマトグラフィー−吸着クロマトクラフィーの組合せが
分離能の点から好ましい。
ーの組合せとしては、吸着クロマトグラフィー−吸着ク
ロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー−分配クロ
マトクラフィー、分配クロマトク、ラフイーー吸着クロ
マトグラフィー、分配クロマトグラフィー−分配クロマ
トグラフィーの各種組合せが使用し得る。就中、分配ク
ロマトグラフィー−吸着クロマトクラフィーの組合せが
分離能の点から好ましい。
吸着クロマトクラフィーに用いるカラム充填材としては
、例えばシリカゲル、アルミナ等が使用しく等る。特に
、シリカゲルが好ましい。また、展開剤よしてはクロロ
ホルム、メタノール、酢酸二チル、エタノール、ベンゼ
ン、アセトン、トルエン等が使用し得る。また、分配ク
ロマトグラフィーに用いるカラム充填材としては、例え
ばシリカゲル、アルミナ等が使用し得る。特に、シリカ
ゲルが好ましい。展開剤としては、吸着クロマトグラフ
ィーに使用するのと同様のものが使用し得る。
、例えばシリカゲル、アルミナ等が使用しく等る。特に
、シリカゲルが好ましい。また、展開剤よしてはクロロ
ホルム、メタノール、酢酸二チル、エタノール、ベンゼ
ン、アセトン、トルエン等が使用し得る。また、分配ク
ロマトグラフィーに用いるカラム充填材としては、例え
ばシリカゲル、アルミナ等が使用し得る。特に、シリカ
ゲルが好ましい。展開剤としては、吸着クロマトグラフ
ィーに使用するのと同様のものが使用し得る。
再クロマトグラフィー法の詳細な操作条件は、後述する
実施例により一層明瞭となろう。
実施例により一層明瞭となろう。
本発明に於いて、一般式〔Ｉ〕で示される化合物は夫々
、癌転移を阻害するという顕著な薬効を有する。
、癌転移を阻害するという顕著な薬効を有する。
この癌転移阻害作用は、後記する参考例に記載の方法に
より確認することができた。
より確認することができた。
以下、本発明の実施例により説明する。これらの実施例
は、単に本発明を説明するだめのものであり、従って勿
論本発明を限定するだめのものではない。
は、単に本発明を説明するだめのものであり、従って勿
論本発明を限定するだめのものではない。
実施例１
２’、３’−イソプロピリデンウリジン１ｇ。
シアン化第二水銀３００ｍｇ 、臭化第二水銀６００ｍ
ｇ 及びモレキュラーシーブ（４Δ）１ｇをアセトニト
リル５０ｍ１中に添加、［ｉさせ、室温で３０分間攪拌
した。
ｇ 及びモレキュラーシーブ（４Δ）１ｇをアセトニト
リル５０ｍ１中に添加、［ｉさせ、室温で３０分間攪拌
した。
上記懸濁液にメチル−２−クロロ−４，７，８゜９−テ
トラ−０−アセチル−β−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミネ
ート（以下、化合物〔■〕という）１．５ｇを作用させ
、室温で１６時間攪拌後、更に化合物［Ｕ ］ ５Ｈ］
ｍｇ とシアン化第二水ｔＪ！ １５０ ｍ ｇ 、臭
化第二水銀３００ｍｇを加え２４時間攪拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去し、乾固した。
トラ−０−アセチル−β−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミネ
ート（以下、化合物〔■〕という）１．５ｇを作用させ
、室温で１６時間攪拌後、更に化合物［Ｕ ］ ５Ｈ］
ｍｇ とシアン化第二水ｔＪ！ １５０ ｍ ｇ 、臭
化第二水銀３００ｍｇを加え２４時間攪拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去し、乾固した。
得られた粉末状物質を水１００ｍ１ に溶かし、不溶物
を除き、さらにエーテル可溶物を除き、次いで残った水
溶液を塩化カリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。
を除き、さらにエーテル可溶物を除き、次いで残った水
溶液を塩化カリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル溶液を芒硝で乾燥、濾過後溶媒を留去し粗生
成物２．３ｇを得た。
成物２．３ｇを得た。
得られた固体２．３ｇをアルミナ２００ｇ を酢酸王手
ルによって充填したアルミナカラムクロマトクラフィー
（Ｍｅｒｋ、八ｌｕｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄ ９０．７０
−２３０ メ、ンシュ ΔＳ １’ Ｍ ）を酢酸エチ
ル、酢酸エチル：エタノール（５： １）酢酸エチル、
エタノール（３：ｌ）、次いでエタノールの順に溶出し
、標題の化合物（β体という）と２’、３’−イソプロ
ピリデン−５’−０−（４−Ｎ−アセチル−２，４−ジ
デオキシ−３，６，７，８−テトラ−０−アセチル−１
−メトキシカルボニル−Ｄ−グリセロ−α−ガラクト−
オクタピラノシル）ウリジン（α体という）との混合物
が溶出された。
ルによって充填したアルミナカラムクロマトクラフィー
（Ｍｅｒｋ、八ｌｕｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄ ９０．７０
−２３０ メ、ンシュ ΔＳ １’ Ｍ ）を酢酸エチ
ル、酢酸エチル：エタノール（５： １）酢酸エチル、
エタノール（３：ｌ）、次いでエタノールの順に溶出し
、標題の化合物（β体という）と２’、３’−イソプロ
ピリデン−５’−０−（４−Ｎ−アセチル−２，４−ジ
デオキシ−３，６，７，８−テトラ−０−アセチル−１
−メトキシカルボニル−Ｄ−グリセロ−α−ガラクト−
オクタピラノシル）ウリジン（α体という）との混合物
が溶出された。
この混合物１．９ｇ を、再度アルミナカラムクーロマ
ドクラフィー（アルミナ１００ｇ ）を溶媒酢酸エチル
：エタノール（６： １）を用いて溶出し、β体１２０
ｍｇ （収率４５ ％）、α体３００ ｍ ｇ （収率
１１，２％）を夫々無色の粉末として単離した。他はα
体とβ体の混合物として溶出した。
ドクラフィー（アルミナ１００ｇ ）を溶媒酢酸エチル
：エタノール（６： １）を用いて溶出し、β体１２０
ｍｇ （収率４５ ％）、α体３００ ｍ ｇ （収率
１１，２％）を夫々無色の粉末として単離した。他はα
体とβ体の混合物として溶出した。
これをクロマトグラフィーによる分離法を、アルミナカ
ラムクロマトグラフィーに代えてシリカゲルカラムクロ
マトクラフィー［（Ｍｅｒｋ、 Ｌｏｂｅｒ。
ラムクロマトグラフィーに代えてシリカゲルカラムクロ
マトクラフィー［（Ｍｅｒｋ、 Ｌｏｂｅｒ。
ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎ ’５ｉｚｅ Ｂ
（３１０−２５）ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐＳｉ ６０
（４０−６３ｕｍ ） ］を用いて行うと、β体８３０
ｍｇ （収率３１１％）、α体２１０ｍｇ （収率７．
９ ％）を単離することが出来た。尚、溶出溶媒として
クロロホルム、メタノール（６０：１）を用い流量は５
ｍ１Ｚ分であった。
（３１０−２５）ＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐＳｉ ６０
（４０−６３ｕｍ ） ］を用いて行うと、β体８３０
ｍｇ （収率３１１％）、α体２１０ｍｇ （収率７．
９ ％）を単離することが出来た。尚、溶出溶媒として
クロロホルム、メタノール（６０：１）を用い流量は５
ｍ１Ｚ分であった。
β体の物理的性質
〔α〕。＋３．４°（Ｃ＝Ｌメタノール中）元素分析
Ｃ，２Ｈ４３０，、Ｎ３ 分子量７５７． Ｔ。
Ｃ，２Ｈ４３０，、Ｎ３ 分子量７５７． Ｔ。
計算値 ｃ ；ｓｏニアａ、 −Ｈ；’５．７２． Ｎ
；５．５５実測値 Ｃ；５０．４２． Ｈ；５．８０
． Ｎ；５Ｊ６質量分析ｍ／ｌ ７５７ （Ｍ＋） ７
４２ （Ｍ” −］５）７１４ （Ｍ＋１３） ６９８
（Ｍ＋−５９）Ｉ Ｒシ：肩１７３５．１６８０及び
１５３５ｃｍ −’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ，１’ ３ ）
δ、、 （Ｔ Ｍ Ｓ ＞１．３７ （ｓ、３１１）
、１．５６ （ｓ、３１１）、１．８８ （、ｓ、３１
１）。
；５．５５実測値 Ｃ；５０．４２． Ｈ；５．８０
． Ｎ；５Ｊ６質量分析ｍ／ｌ ７５７ （Ｍ＋） ７
４２ （Ｍ” −］５）７１４ （Ｍ＋１３） ６９８
（Ｍ＋−５９）Ｉ Ｒシ：肩１７３５．１６８０及び
１５３５ｃｍ −’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ，１’ ３ ）
δ、、 （Ｔ Ｍ Ｓ ＞１．３７ （ｓ、３１１）
、１．５６ （ｓ、３１１）、１．８８ （、ｓ、３１
１）。
１．９９ （ｓ、３１１）、 ２．旧（ｓ、 ３１１
） 、 ２．０’５ （ｓ、 ３１１ ） 。
） 、 ２．０’５ （ｓ、 ３１１ ） 。
２．１２ ’（ｓ、３１１）、２．４６ （ｄｄ、Ｉｌ
ｌ、Ｊ ＝４．８ 及び１２９１１ｚ）、 ３．８２
（ｓ、３１１）、 ５．７２ （ｄ、］ＩＨＪ ＝２．
１ｌＩｚ ）。
ｌ、Ｊ ＝４．８ 及び１２９１１ｚ）、 ３．８２
（ｓ、３１１）、 ５．７２ （ｄ、］ＩＨＪ ＝２．
１ｌＩｚ ）。
５．８３ （ｄ、ｌｆｔ、Ｊ＝８．４１１ｚ ）、 ７
．３５ （ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．８３
（ｂｒｏａｄ ｓ、ＩＩＩ ）実施例２ 実施例１で得たβ体１８５ｍｇをＩ Ｎ −Ｎａｉｌ
１０ｍ１を加え室温で２時間攪拌後、水２０ｍ１を加え
、氷冷し、Ｄｏｗｅｘ −５０（Ｉｆ” ） ｐｔ１３
．０ とし濾過後、氷結乾燥した。得られた粉末をメタ
ノール２０ｍ１に溶がし、活性炭処理し、濾過後、５ｍ
ｌまで濃縮し、これに酢酸エチルを加え、無色の粉末を
得た。これを五酸化リンを用いて乾燥し標題の化合物を
８２％の収率で得た。
．３５ （ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．８３
（ｂｒｏａｄ ｓ、ＩＩＩ ）実施例２ 実施例１で得たβ体１８５ｍｇをＩ Ｎ −Ｎａｉｌ
１０ｍ１を加え室温で２時間攪拌後、水２０ｍ１を加え
、氷冷し、Ｄｏｗｅｘ −５０（Ｉｆ” ） ｐｔ１３
．０ とし濾過後、氷結乾燥した。得られた粉末をメタ
ノール２０ｍ１に溶がし、活性炭処理し、濾過後、５ｍ
ｌまで濃縮し、これに酢酸エチルを加え、無色の粉末を
得た。これを五酸化リンを用いて乾燥し標題の化合物を
８２％の収率で得た。
物理的性質
〔α］ａ１２°（Ｃ＝１．メタノール中）元素分析 Ｃ
２３Ｈｓ３０１− Ｎ３ 計算値 Ｃ；４８．００． Ｈ；５，７８． Ｎ ；７
．３０実測値 Ｃ；４７．９１． Ｈ；５．８４． Ｎ
’ 、７．２５Ｕ Ｖ Ａ 闇、’ｘ”ｎｍ （ｌｏｇ
ε） ； ２６０ （３，９６−）ＩＲｖ’ロ’１６
６０． １５３０ ｃｍ−’ｍａ× ’ｌ−ｌ−１−Ｎ Ｉ）２０ ６１Ｉ（ＤＳＳ ）１．
４０ （ｓ、３１１） 、 １．５８ （ｓ、３１１）
。
２３Ｈｓ３０１− Ｎ３ 計算値 Ｃ；４８．００． Ｈ；５，７８． Ｎ ；７
．３０実測値 Ｃ；４７．９１． Ｈ；５．８４． Ｎ
’ 、７．２５Ｕ Ｖ Ａ 闇、’ｘ”ｎｍ （ｌｏｇ
ε） ； ２６０ （３，９６−）ＩＲｖ’ロ’１６
６０． １５３０ ｃｍ−’ｍａ× ’ｌ−ｌ−１−Ｎ Ｉ）２０ ６１Ｉ（ＤＳＳ ）１．
４０ （ｓ、３１１） 、 １．５８ （ｓ、３１１）
。
１．７０ （ｄｄ、Ｉｌｌ、Ｊ ＝１２．８および１１
．５）１ｚ ） 。
．５）１ｚ ） 。
２．０３ （ｓ、３１１）、 ２．４３ （ｄｄ 、Ｉ
Ｈ，Ｊ ＝１２．８および３．８１１ｚ ） 、５．８
２ （ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｎ ） 、５．８５ （ｄ、
ＩＩＩ。
Ｈ，Ｊ ＝１２．８および３．８１１ｚ ） 、５．８
２ （ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｎ ） 、５．８５ （ｄ、
ＩＩＩ。
Ｊ ＝８．Ｉ Ｈｚ）、 ７．７２ （ｄ、１）１．
Ｊ ＝８．１ Ｈｚ）実施例３ ５−フ四ロー２’、３’−イソプロピリデン−５−（］
−（］４−Ｎ−アセチルー２４−ジブオキシ−３，６，
７，８−テトラ−０−アセチル−１５−フロロ−２’、
３’−イソプロピリデンウリジン５ ｆｌ （ｌ ｍ
ｇ 、シアン化第二水銀３００ｎ＋ｇ、臭化第二水銀６
（１０ｎ＋）；及びモレキュラーシーブ（４Ａ）Ｉｇを
ア七ト二トリル５０ｍ１に懸濁させた。この懸濁液に化
合物〔１１〕（実施例１で使用Ｈ，２ｇを作用させ室温
で１６時間攪拌後、更に化合物Δ５１０ｍｇとシアン化
第二水ｔａ １５０ｍｇと臭化第二水ｍ ３００ｍｇを
加え２４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧−
ト４０℃で溶媒を留去すると油状物が残った。この油状
物に水Ｈ１Ｏｍｌを加え不溶物を除き、さらにニーデル
可溶物を除き、ついで水溶液を塩化カリウムで飽和させ
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を芒硝で乾煙し
、溶媒を留去すると油状物１、５ｇ を得た。
Ｊ ＝８．１ Ｈｚ）実施例３ ５−フ四ロー２’、３’−イソプロピリデン−５−（］
−（］４−Ｎ−アセチルー２４−ジブオキシ−３，６，
７，８−テトラ−０−アセチル−１５−フロロ−２’、
３’−イソプロピリデンウリジン５ ｆｌ （ｌ ｍ
ｇ 、シアン化第二水銀３００ｎ＋ｇ、臭化第二水銀６
（１０ｎ＋）；及びモレキュラーシーブ（４Ａ）Ｉｇを
ア七ト二トリル５０ｍ１に懸濁させた。この懸濁液に化
合物〔１１〕（実施例１で使用Ｈ，２ｇを作用させ室温
で１６時間攪拌後、更に化合物Δ５１０ｍｇとシアン化
第二水ｔａ １５０ｍｇと臭化第二水ｍ ３００ｍｇを
加え２４時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧−
ト４０℃で溶媒を留去すると油状物が残った。この油状
物に水Ｈ１Ｏｍｌを加え不溶物を除き、さらにニーデル
可溶物を除き、ついで水溶液を塩化カリウムで飽和させ
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を芒硝で乾煙し
、溶媒を留去すると油状物１、５ｇ を得た。
この油状物を、クロロホルム溶媒を用いたシリカゲル（
２００ｇ、 Ｍｅｒｋ、５ｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０．
７（１−２３０メツシュ△ＳＴＭ）を充填したシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを使用しＣｌ−ＩＣＡ３
：メタノール（３０： １ ）で分離を行うと、標題の
化合物とその異性体との混合物が溶出した。この両分を
濃縮乾固すると粗生成物５８０ｍｇを得た。
２００ｇ、 Ｍｅｒｋ、５ｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０．
７（１−２３０メツシュ△ＳＴＭ）を充填したシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを使用しＣｌ−ＩＣＡ３
：メタノール（３０： １ ）で分離を行うと、標題の
化合物とその異性体との混合物が溶出した。この両分を
濃縮乾固すると粗生成物５８０ｍｇを得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｋ
、 Ｌｏｂａｒ、 ５ｉｚｅ Ｃ，Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅ
ｐ Ｓｉ ６０ ）を用いて、溶出液Ｃｌ−ＩＣ１，、
：メタノール（６０：１）、流量１０ｍ１ ／分、検出
器ＵＶ （２９０ｎｍ ）で分離、楕製し標題の化合物
３００ｍｇ （収率２３％）を得た。
、 Ｌｏｂａｒ、 ５ｉｚｅ Ｃ，Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅ
ｐ Ｓｉ ６０ ）を用いて、溶出液Ｃｌ−ＩＣ１，、
：メタノール（６０：１）、流量１０ｍ１ ／分、検出
器ＵＶ （２９０ｎｍ ）で分離、楕製し標題の化合物
３００ｍｇ （収率２３％）を得た。
尚、異性体（５−）四ロー２’、３’−イソプロピリデ
ン−５′、−０−（４−Ｎ−アセチル−２゜４−ジデオ
キシ−３，６，７，８−テトラ−０−アセチル−■−メ
トキシカルボニル＝Ｄ−クリセロ−α−Ｄ−ガラクト−
オクトピラノシル）ウリジン）が２１０ｍｇ （収率１
６％）得られた。尚、異性体の収量は８５ｍｇ （収率
１１％）であった。
ン−５′、−０−（４−Ｎ−アセチル−２゜４−ジデオ
キシ−３，６，７，８−テトラ−０−アセチル−■−メ
トキシカルボニル＝Ｄ−クリセロ−α−Ｄ−ガラクト−
オクトピラノシル）ウリジン）が２１０ｍｇ （収率１
６％）得られた。尚、異性体の収量は８５ｍｇ （収率
１１％）であった。
標題の化合物の物理的性質
〔α〕。＋１１．０°（Ｃ＝ １ 、メタノール中）元
素分析 Ｃ３□Ｈ，，０，８Ｎ、、Ｆ計算値 Ｃ；４９
．５５． Ｈ；’５．４２． Ｎ ；５．４５実測値
Ｃ，４９，３４，Ｈ，５，６５，Ｎ；５．２２質量分析
ｍ／Ｚ７７５ （Ｍ” ） ＋’ ７６０ （Ｍ” −
１５）７３２（Ｍ“ −４３＞、 ７１６−（Ｍ＋ −
５，９）Ｉ Ｒｖ”’ １７３５． １６８０． １５
３０ｃｍ−’ｍａ× ’ｒ−Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ） δｎ（ＴＭＳ）１．
３７ （ｓ、３Ｈ）、１．５６ （ｓ、３Ｈ）、１．８
７ （ｓ、３１１）。
素分析 Ｃ３□Ｈ，，０，８Ｎ、、Ｆ計算値 Ｃ；４９
．５５． Ｈ；’５．４２． Ｎ ；５．４５実測値
Ｃ，４９，３４，Ｈ，５，６５，Ｎ；５．２２質量分析
ｍ／Ｚ７７５ （Ｍ” ） ＋’ ７６０ （Ｍ” −
１５）７３２（Ｍ“ −４３＞、 ７１６−（Ｍ＋ −
５，９）Ｉ Ｒｖ”’ １７３５． １６８０． １５
３０ｃｍ−’ｍａ× ’ｒ−Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ） δｎ（ＴＭＳ）１．
３７ （ｓ、３Ｈ）、１．５６ （ｓ、３Ｈ）、１．８
７ （ｓ、３１１）。
１．９９ （ｓ、６Ｈ）、２．０．２ （ｓ、３１１）
、２．１３ （ｓ、３ｆ（）。
、２．１３ （ｓ、３ｆ（）。
２．５０．（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４および３．５Ｈｚ）
。
。
３．７７ （ｓ、３Ｈ）、５．５４ （ｂｒｏａｄ ｓ
、ＩＩＩ 、） 。
、ＩＩＩ 、） 。
７．４４ （ｄｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝ ８ Ｈｚ ）実施例
４ 実施例３で得られた化合物を用いて実施例２に記載のよ
うにして棟題の化合物を８０％の収率で辱た。
４ 実施例３で得られた化合物を用いて実施例２に記載のよ
うにして棟題の化合物を８０％の収率で辱た。
物理的性質
〔α］”ｍ ９．２°（Ｃ＝１．メタノール中）元素分
析 Ｃ２３Ｈ３，，０，、Ｎ３Ｆ計算値 Ｃ，４８，０
’８． Ｈ；５．６１． Ｎ、７．３１実測値 Ｃ；４
８．０５． Ｈ；５．４８． Ｎ ；７．４２Ｉ Ｒｖ
ＮＢ’ ３４００． １６８８． １５８０ｃｍ−’、
ｎＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２ ’Ｏ） δ、（ＤＳＳ、）１．４
’０ （ｓ、、３Ｈ，） 、１．５８ （ｓ、３１１）
、１．７’４ （ｔ、１ｔＬＪ−１４ｆｌｚ）、 ２．
０４ （ｓ、３Ｎ＞、 ２．４８ ＜ｄｄ、ＩＩＩ、
Ｊ＝１４および３．５Ｈｚ ） 、５．８６ （ｂｒｏ
ａｄｓ、ＨＩ ） 、７．９５ （ｄ、ＩＨ。
析 Ｃ２３Ｈ３，，０，、Ｎ３Ｆ計算値 Ｃ，４８，０
’８． Ｈ；５．６１． Ｎ、７．３１実測値 Ｃ；４
８．０５． Ｈ；５．４８． Ｎ ；７．４２Ｉ Ｒｖ
ＮＢ’ ３４００． １６８８． １５８０ｃｍ−’、
ｎＸ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２ ’Ｏ） δ、（ＤＳＳ、）１．４
’０ （ｓ、、３Ｈ，） 、１．５８ （ｓ、３１１）
、１．７’４ （ｔ、１ｔＬＪ−１４ｆｌｚ）、 ２．
０４ （ｓ、３Ｎ＞、 ２．４８ ＜ｄｄ、ＩＩＩ、
Ｊ＝１４および３．５Ｈｚ ） 、５．８６ （ｂｒｏ
ａｄｓ、ＨＩ ） 、７．９５ （ｄ、ＩＨ。
Ｊ ＝８１１ｚ ）
実施例５
実施例１で得た２’、３”−イソプロピリデン−５’−
（］−（］４−Ｎ−ア七チルー２．４−ジデオキシ３．
６．７．８−テトラ−０−アセチル−１−メトキシカル
ボニル−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−オクタピラ
ノシル）ウリジン５００ ｍｇ（Ｄ、６６ｍ ｍｏｌｅ
）のメタノール１０ｍ１溶液に、金属ナトリウム］０
０ｍｇ （４，３５ｍｍｏｌｅ）のメタノール１０ｍ１
溶液を水冷下加え、２０分間攪拌した。これに、ダウエ
ックス５Ｆ＋−Ｘ８ （＋１ ” ） Ｉｇを用いて、
中和、濾過し、濃縮、乾固後、少量の水に溶かし、凍結
乾爆、真空乾燥と順次行ない無色無定形部３５０ｍｇ（
収率９０％）を得た。その２００ｍｇ をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール−１０：１ 分画にて標題化合物の無色１ｊｉ４、
定形晶１５０ｍｇ （回収率７５％）を得た。
（］−（］４−Ｎ−ア七チルー２．４−ジデオキシ３．
６．７．８−テトラ−０−アセチル−１−メトキシカル
ボニル−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−オクタピラ
ノシル）ウリジン５００ ｍｇ（Ｄ、６６ｍ ｍｏｌｅ
）のメタノール１０ｍ１溶液に、金属ナトリウム］０
０ｍｇ （４，３５ｍｍｏｌｅ）のメタノール１０ｍ１
溶液を水冷下加え、２０分間攪拌した。これに、ダウエ
ックス５Ｆ＋−Ｘ８ （＋１ ” ） Ｉｇを用いて、
中和、濾過し、濃縮、乾固後、少量の水に溶かし、凍結
乾爆、真空乾燥と順次行ない無色無定形部３５０ｍｇ（
収率９０％）を得た。その２００ｍｇ をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノ
ール−１０：１ 分画にて標題化合物の無色１ｊｉ４、
定形晶１５０ｍｇ （回収率７５％）を得た。
分解点 １６５ ℃
０−
〔α〕。 ３．４°＜ｃ＝１．メタノール）分析値 Ｃ
２４１１３ｓ Ｎｓ Ｏ，＜ ・３１−１２０罰算値
Ｃ；４４．７９． ト１ ；６．４２． Ｎ ；６．５
３実験値 Ｃ；４５．２３． Ｉ−ｉ ；５．５１．
Ｎ ；６．３８Ｉ ＲｖＫＢｒ１７３０ｃｍ−’ （Ｃ
ＯＯＭｅ）ｍａ× ’ＩＩ ＮＭＲ”’ （Ｄ２０．ＴＳＰ）１、４１３
（ｓ、 ３１１ ） 、１．６０５ （ｓ、 ３１１
）２．０６１ （ｓ、３１１）、３．８０７ （ｓ、３
１１）実施例６ ンの製法。
２４１１３ｓ Ｎｓ Ｏ，＜ ・３１−１２０罰算値
Ｃ；４４．７９． ト１ ；６．４２． Ｎ ；６．５
３実験値 Ｃ；４５．２３． Ｉ−ｉ ；５．５１．
Ｎ ；６．３８Ｉ ＲｖＫＢｒ１７３０ｃｍ−’ （Ｃ
ＯＯＭｅ）ｍａ× ’ＩＩ ＮＭＲ”’ （Ｄ２０．ＴＳＰ）１、４１３
（ｓ、 ３１１ ） 、１．６０５ （ｓ、 ３１１
）２．０６１ （ｓ、３１１）、３．８０７ （ｓ、３
１１）実施例６ ンの製法。
実施例５で得た、化合物１５０ｍｇ ’（０，２７３ｍ
ｍｏｌｅ ）の９０％トリフロロ酢酸水溶液２ｍｌを
室温下、２時間攪拌した。反応終了後溶媒留去し、少量
の水を加え、凍結乾燥、真空乾燥と順次行い、無色無定
形晶１５０ ｍｇを得た。さらにこの結晶１５０ｍｇを
シリカケルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、クロロ
ホルム゛メタノールー２０°１分画にて、標題化合物の
無色無定形晶１２０ｍｇ （収率８０％）を得た。
ｍｏｌｅ ）の９０％トリフロロ酢酸水溶液２ｍｌを
室温下、２時間攪拌した。反応終了後溶媒留去し、少量
の水を加え、凍結乾燥、真空乾燥と順次行い、無色無定
形晶１５０ ｍｇを得た。さらにこの結晶１５０ｍｇを
シリカケルカラムクロマトグラフィーにイ寸し、クロロ
ホルム゛メタノールー２０°１分画にて、標題化合物の
無色無定形晶１２０ｍｇ （収率８０％）を得た。
分解点１５８ ℃
［α］。 ４．１’（Ｃ−１，メタノール）分析値 Ｃ
２□Ｈ３□Ｎ３０．、・２Ｈ２０工１算値 Ｃ；４３．
０８． Ｈ；６．０？、Ｎ 、７．１８実験値 Ｃ；４
２．７２． 、 Ｈ；５．２６． Ｎ ；７．０３２．
４９ （ＩＩＩ、３−１１ ｅｑ ） 、３．８６ （
３Ｈ，ＣＯＯＭｅ＞実施例７ 一緒 実施例１で得た、化合物５０ｍｇ （０，０７ｍ ｍｏ
ｌｅ ）の９０％トリフｏｏ酢酸水溶液１．５ｍｌを室
温下、２時間攪拌した。反応終了後溶媒留去し、少量の
水を加え、凍結乾燥、真空乾燥へ順次行い、標題化合物
の無色ｉｌｌ定形晶５０ｍｇを碍た。
２□Ｈ３□Ｎ３０．、・２Ｈ２０工１算値 Ｃ；４３．
０８． Ｈ；６．０？、Ｎ 、７．１８実験値 Ｃ；４
２．７２． 、 Ｈ；５．２６． Ｎ ；７．０３２．
４９ （ＩＩＩ、３−１１ ｅｑ ） 、３．８６ （
３Ｈ，ＣＯＯＭｅ＞実施例７ 一緒 実施例１で得た、化合物５０ｍｇ （０，０７ｍ ｍｏ
ｌｅ ）の９０％トリフｏｏ酢酸水溶液１．５ｍｌを室
温下、２時間攪拌した。反応終了後溶媒留去し、少量の
水を加え、凍結乾燥、真空乾燥へ順次行い、標題化合物
の無色ｉｌｌ定形晶５０ｍｇを碍た。
分解点 １３３ ℃
ＩＲν”’ １７３５．１６８０
ａｘ
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０） δＩＩ（ＤＳＳ）２．６２
（Ｉｌｌ、３Ｈｅｑ ）、 ３．８５ （３Ｈ，ＣＯＯ
Ｍｅ）参考例 この参考例は本発明の化合物の癌転移阻害作用を示すも
のである。
（Ｉｌｌ、３Ｈｅｑ ）、 ３．８５ （３Ｈ，ＣＯＯ
Ｍｅ）参考例 この参考例は本発明の化合物の癌転移阻害作用を示すも
のである。
試験方法
癌細胞は、［］ａｌｂ／Ｃマウスのクローン化腺癌２６
由来である高転移性細胞株ＮＬ、−１７および低転移性
株ＮＬ−４４を用いたＵ鶴尾隆等、Ｃａｎｃｅｒ。
由来である高転移性細胞株ＮＬ、−１７および低転移性
株ＮＬ−４４を用いたＵ鶴尾隆等、Ｃａｎｃｅｒ。
Ｒｅｓ、 ４３ 、５４３７（１９８３） ］。
各癌細胞を化学物［１）Ｏ，ｉｎ＋Ｍ存在下で炭酸ガス
インキュベーター中で２４時間培養後、同系マウスに尾
静脈より５ Ｘ １０” 個の癌細胞を移植するととも
に、化合物［１］０．２５ｍｇあるいは０．５ｍｇを同
時に静脈内投与した。以後、化合物〔Ｉ〕０、２５ ｍ
ｇあるいは０．５ ｍｇを週２回の割合で静脈内。
インキュベーター中で２４時間培養後、同系マウスに尾
静脈より５ Ｘ １０” 個の癌細胞を移植するととも
に、化合物［１］０．２５ｍｇあるいは０．５ｍｇを同
時に静脈内投与した。以後、化合物〔Ｉ〕０、２５ ｍ
ｇあるいは０．５ ｍｇを週２回の割合で静脈内。
投与した。癌細胞移植後、２２］ヨ目にマウスを屠殺し
て肺を摘出し、肺の重量を測定するとともに形成された
転移結節数の算定を行なった。
て肺を摘出し、肺の重量を測定するとともに形成された
転移結節数の算定を行なった。
この結果は、次の表に示す様に、ＮＬ−１７、ＮＬ−４
４とともに本化合物ＣＩ’ｌによる前処理および移植後
の化合物〔■〕投与により肺転移形成能は有意に抑制さ
れた。また、この抑制効果は薬物の用量に依存すること
も認められた。
４とともに本化合物ＣＩ’ｌによる前処理および移植後
の化合物〔■〕投与により肺転移形成能は有意に抑制さ
れた。また、この抑制効果は薬物の用量に依存すること
も認められた。
１、事件の表示 昭和５９年特許願第４４９０６号２１
発明の名称 シアル酸誘導体およびその製造寺法３、補
正をする者 事件との関係 出願人 名 称 関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自 発 ＋１１ 明細書の特許請求の範囲を別紙のとおυ訂正す
る。
発明の名称 シアル酸誘導体およびその製造寺法３、補
正をする者 事件との関係 出願人 名 称 関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自 発 ＋１１ 明細書の特許請求の範囲を別紙のとおυ訂正す
る。
（２） 回置県ｇ頁の反応式を下記のとおシ訂正する。
（３） 同書の下記箇所を下記のとおり訂正する。
特許請求の範囲
（１） 一般式
（式中、Ｒ１は夫々独立に水素、アセチルを表わし、Ｒ
はヌクレオシド残基を表わし Ｒ３はカルボキシルまた
はメトキシカルビニルｅ［わす）のＮ−アセチルノイラ
ミン酸誘導体。
はヌクレオシド残基を表わし Ｒ３はカルボキシルまた
はメトキシカルビニルｅ［わす）のＮ−アセチルノイラ
ミン酸誘導体。
（２）Ｒがアセチル、Ｒが２′ 、３′−インプロピリ
デンウリジン、Ｒ３がメトキンカルボニルである特許請
求の範囲第（１１項記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘
導体。
デンウリジン、Ｒ３がメトキンカルボニルである特許請
求の範囲第（１１項記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘
導体。
（３１Ｒ’ が水素、Ｒ２が２′ 、３′−イソプロピ
リデンウリジン、Ｒがメトキシカルビニルである特許請
求の範囲第ｆｉ＋項記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘
導体。
リデンウリジン、Ｒがメトキシカルビニルである特許請
求の範囲第ｆｉ＋項記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘
導体。
（４） Ｒ’ が水素 Ｒ２がウリジン、Ｒ３がカルボ
キシルである特許請求の範囲第ｆｉ＋項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
キシルである特許請求の範囲第ｆｉ＋項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
＋５１ Ｒ’ が水素、Ｒ２が５−フロロ−２′ 、３
′−イソプロピリデンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボ
ニルである特許請求の範囲第ｆｌ＋項記載のＮ−アセチ
ルノイラミン酸誘導体。
′−イソプロピリデンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボ
ニルである特許請求の範囲第ｆｌ＋項記載のＮ−アセチ
ルノイラミン酸誘導体。
＋６１ Ｒ”がアセチル、Ｒ２が５−フロロー−′ 。
３′−イソプロピリデンウリジン、Ｒ５がメトキシカル
ビニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
ビニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
＋７１ Ｒ” が水素、Ｒ２が５−フロロウリジンＲ５
がメトキシカルボニルである特許請求の範囲第ｆｉ１項
記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
がメトキシカルボニルである特許請求の範囲第ｆｉ１項
記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
（８１Ｒ’ が水素、Ｒ２が５−７０ロウリジン、Ｒ３
がカルボキシルである特許請求の範囲第（１）項記載の
Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体。
がカルボキシルである特許請求の範囲第（１）項記載の
Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体。
（９１Ｒ’ が水素、Ｒ２がウリジン Ｒ５がメトキシ
カルがニルである特許請求の範囲第（１１項記載のＮ−
アセチルノイラミン酸誘導体。
カルがニルである特許請求の範囲第（１１項記載のＮ−
アセチルノイラミン酸誘導体。
αＧ Ｒ１がアセチル Ｒ２力；つ１ノジン、Ｒ力；メ
トキシカルビニルである特許請求の範囲第（１）項記載
のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
トキシカルビニルである特許請求の範囲第（１）項記載
のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
■ 一般式
の化合物と、
式Ｒ２Ｈ〔■〕（式中、Ｒ２はヌクレオシド残基を表わ
す。）の化合物とを触媒存在下に反応せしめ、必要によ
り加水分解した後反応生成物を再クロマトグラフィー法
により単離、精製することを特徴とする、 一般式 （式中、Ｒは夫々独立に水素、アセチルを表わし、Ｒ３
はカルボキシルまたはメトキシカルビニルを表わし、１
２ は前記と同じである）のＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体の製造法。
す。）の化合物とを触媒存在下に反応せしめ、必要によ
り加水分解した後反応生成物を再クロマトグラフィー法
により単離、精製することを特徴とする、 一般式 （式中、Ｒは夫々独立に水素、アセチルを表わし、Ｒ３
はカルボキシルまたはメトキシカルビニルを表わし、１
２ は前記と同じである）のＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体の製造法。
６ｚ 単離、精製を吸着クロマトグラフィー−吸着クロ
マトグラフィー、吸着クロマトグラフィー−分配クロマ
トグラフィー、分配クロマトダラフイーー吸着クロマト
グラフィー、分配クロマトダラフイーー分配クロマトグ
ラフィーの組合せのいずれかを用いる再クロマトグラフ
ィー法により行う特許請求の範囲第０９項記載の製造法
。
マトグラフィー、吸着クロマトグラフィー−分配クロマ
トグラフィー、分配クロマトダラフイーー吸着クロマト
グラフィー、分配クロマトダラフイーー分配クロマトグ
ラフィーの組合せのいずれかを用いる再クロマトグラフ
ィー法により行う特許請求の範囲第０９項記載の製造法
。
０国 式ＣＩＩＩ）の化合物が、
一般式
（式中、Ｒは水素またはフッ素を表しＭｅ はメチルを
表わす）の化合物である特許請求の範囲第００項記載の
製造法。
表わす）の化合物である特許請求の範囲第００項記載の
製造法。
手続補正書
１、事件の表示 昭和５９年特許願第４７１９０６号２
発明の名称 シアル酸誘導体およびその製造法３袖正を
する者 事件との関係 出願人 名 称 関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自 発 （１）明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する
。
発明の名称 シアル酸誘導体およびその製造法３袖正を
する者 事件との関係 出願人 名 称 関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自 発 （１）明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正する
。
（２）同書第８頁末行および第９頁１２行の” Ｋｏｎ
ｅｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ ”をｒＫｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏ
ｒｒ Ｊ ｌこ訂正する。
ｅｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ ”をｒＫｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏ
ｒｒ Ｊ ｌこ訂正する。
（３）同書第９頁１４行〜１７行の゛炭酸銀・・・・・
からである。°′を特徴とする 特許請求の範囲 （１） 一般式 （式中、Ｒ１は夫々独立に水素、アセチルを表わし、Ｒ
２はヌクレオシド残基を表わし、１７３はカルボ゛キシ
ルまたはメトキシカルボニルを表わす）のＮ−アセチル
ノイラミン酸誘導体。
からである。°′を特徴とする 特許請求の範囲 （１） 一般式 （式中、Ｒ１は夫々独立に水素、アセチルを表わし、Ｒ
２はヌクレオシド残基を表わし、１７３はカルボ゛キシ
ルまたはメトキシカルボニルを表わす）のＮ−アセチル
ノイラミン酸誘導体。
（２） Ｒ’ がアセチル、Ｒ２が２′、３′−イソプ
ロピリデンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボニルである
特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−’／”セチルノイ
ラミン酸誘導体。
ロピリデンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボニルである
特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−’／”セチルノイ
ラミン酸誘導体。
（３）Ｒ’ が水素、Ｒ２が２’、３’−イソプロピリ
デンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボニルである特許請
求の範囲第〔１〕項記載のＮ−アヤチルノイラミン酸誘
導体。
デンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボニルである特許請
求の範囲第〔１〕項記載のＮ−アヤチルノイラミン酸誘
導体。
（４）、Ｒ’ が水素、Ｒ２がウリジン、Ｒ３がカルボ
キシルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
キシルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
（５） Ｒ’ が水素、Ｒ２が５７７０ロー２’、３’
−イソプロピリデンウリジン Ｒ３がメトキシカルボニ
ルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセチル
ノイラミン酸誘導体。
−イソプロピリデンウリジン Ｒ３がメトキシカルボニ
ルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセチル
ノイラミン酸誘導体。
（６） Ｒ’ がアセチル、Ｒ２が５−フロロ−２′。
３′−イソプロピリデンウリジン、Ｒ３がメトキシカル
ボニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
ボニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。
（７）Ｒ’ が水素、Ｒ２が５−プロロウリジン、Ｒ３
がメトキシカルボニルである特許請求の範囲第（１）項
記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
がメトキシカルボニルである特許請求の範囲第（１）項
記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
（８） Ｒ’ が水素、Ｒ２が５−７０ロウリシン、Ｒ
３がカルボキシルである特許請求の範囲第（１）項記載
のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
３がカルボキシルである特許請求の範囲第（１）項記載
のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。
（９） Ｒ’ が水素、Ｒ２がウリジン、Ｒ３がメトキ
シカルボニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ
−アセチルノイラミン酸誘導体。
シカルボニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ
−アセチルノイラミン酸誘導体。
αＯＲ’ がアセチル、Ｒ２がウリジン、Ｒ’ がメト
キシカルボニルである特許請求の範囲第〔１〕項記載の
Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体。
キシカルボニルである特許請求の範囲第〔１〕項記載の
Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体。
（１０一般式
の化合物と、
式Ｒ２−）１ ［ｍｌ ＜式中、Ｒ２はヌクレオシド残
基を表わす。）の７化合物とを触媒存在下に反応せしめ
、必要により加水分解した後反応生成物を再クロマトク
ラフィー法により単離、精製することを特徴とする、 一般式 （式中、Ｒ１は夫々独立に水素、アセチルを表わし Ｒ
３はカルボキシルまたはメトキシカルボニルを表わし、
Ｒ２は前記と同じである）のＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体の製造法。
基を表わす。）の７化合物とを触媒存在下に反応せしめ
、必要により加水分解した後反応生成物を再クロマトク
ラフィー法により単離、精製することを特徴とする、 一般式 （式中、Ｒ１は夫々独立に水素、アセチルを表わし Ｒ
３はカルボキシルまたはメトキシカルボニルを表わし、
Ｒ２は前記と同じである）のＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体の製造法。
（１２）単離、精製を吸着クロマトグラフィー−吸着ク
ロマトグラフィー、吸着クロマトクラフィー−分配クロ
マトグラフィー、分配クロマトグラフィー−吸着クロマ
トグラフィー、分配クロマトグラフィー−分配クロマト
グラフィーの組合せのいずれかを用いる再タロマドクラ
フィー法により行う特許請求の範囲第（印項記載の製造
法。
ロマトグラフィー、吸着クロマトクラフィー−分配クロ
マトグラフィー、分配クロマトグラフィー−吸着クロマ
トグラフィー、分配クロマトグラフィー−分配クロマト
グラフィーの組合せのいずれかを用いる再タロマドクラ
フィー法により行う特許請求の範囲第（印項記載の製造
法。
（１３１式［ＩｎＩ３の化合物が、
一般式
（式中、Ｒは水素またはフッ素を表わしＭｅはメチルを
表わす）の化合物である特許請求の範囲第（印項記載の
製造法。
表わす）の化合物である特許請求の範囲第（印項記載の
製造法。
Claims (13)
- （１） 一般式 （式中、Ｒ’ は夫々独立に水素、アセチルを表わし、
Ｒ２は、ヌクレオシド残基を表わし、Ｒ３はカルボキシ
ルまたはメトキシカルボニルを表わす）のＮ−アセチル
ノイラミン酸誘導体。 - （２） Ｒ’ がアセチル、Ｉ７２が２’、３’−イソ
プロピリデンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボニルであ
る特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセチルノイラ
ミン酸誘導体。 - （３） Ｒ’ が水素、Ｒ２が２’、３’−イソプロピ
リデンウリジン、Ｒ３がメトキシカルボニルである特許
請求の範囲第（１）項記載のＮ−丁セチルノイラミン酸
誘導体。 - （４） Ｒ’ が水素、Ｒ２がウリジン、Ｒ３がカルボ
キシルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノイラミン酸誘導体。 - （５） Ｒ’ が水素゛、Ｒ２が５−フロロ−２’、３
’−イソプロピリテ゛ンウリジン、Ｒ３がメトキシカル
ボニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−アセ
チルノーイラミン酸誘導体。 - （６） Ｒ’がアセチル、Ｒ２が５−７０ロー２′、３
′−イソプロピリデンウリジン Ｒ３がメトキシカルボ
ニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ−、アセ
チル、ノイラミン酸誘導体。 - （７） Ｒ’ が水素、Ｒ２が５−７０ロウリジン、Ｒ
３がメトキシカルボニルである特許請求の範囲第（１）
項記載のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。 - （８） Ｒ’ が水素、Ｒ２が５−７０ロウリジン、Ｒ
３がカルボキシルである特許請求の範囲第（１）項記載
のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。 - （９） Ｒ’ が水素、Ｒ２がウリジン、Ｒ３がメトキ
シカルボニルである特許請求の範囲第（１）項記載のＮ
−アセチルノイラミン酸誘導体。 - （１０） Ｒ’ がアセチル、Ｒ２がウリジン、Ｒ３が
メトキシカルボニルである特許請求の範囲第（１）項記
載のＮ−アセチルノイラミン酸誘導体。 - （１１） 一般式 式Ｒ２Ｈ［Ｉ］（式中 Ｒ２はヌクレオシド残基を表わ
す。）の化合物とを触媒存在下に反応せしめ、必要によ
り加水分解した後反応生成物を再クロマトグラフィー法
により単離、精製すること特徴とする、 ＯＲ’ （式中、Ｒ１は夫々独立に水素、アセチルを表わし Ｒ
３はカルボキシルまたはメトキシカルボニルを表わし、
Ｒ２は前記と同じである）のＮ−アセチルノイラミン酸
誘導体の製造法。 - （１２） 単離、精製を吸着クロマトグラフィー−吸着
クロマトグラフィー、吸着クロマトクラフィー−分配ク
ロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー−吸着クロ
マトグラフィー、分配クロマトクラフィー−分配クロマ
トグラフィーの組合せのいずれかを用いる再クロマトグ
ラフィー法により行う特許請求の範囲第（１１）項記載
の製造法。 - （１３） 式［１１１］の化合物が、 （式中、Ｒは水素またはフッ素を表しＭｅはメチルを表
わす）の化合物である特許請求の範囲第（１１）項記載
の製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59044906A JPS60190791A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | シアル酸誘導体およびその製造法 |
| US06/708,638 US4691012A (en) | 1984-03-09 | 1985-03-06 | Sialic acid derivative and process for preparing the same |
| CA000475959A CA1257257A (en) | 1984-03-09 | 1985-03-07 | Sialic acid derivative and process for preparing the same |
| DE19853508356 DE3508356A1 (de) | 1984-03-09 | 1985-03-08 | Sialinsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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| FR8503521A FR2560881B1 (fr) | 1984-03-09 | 1985-03-11 | Derives d'acide sialique, leurs procedes de preparation et leurs applications notamment comme medicament inhibiteur de la metastase des cellules cancereuses |
| HK276/89A HK27689A (en) | 1984-03-09 | 1989-03-30 | Sialic acid derivatives and process for the preparation thereof |
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| JP59044906A JPS60190791A (ja) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | シアル酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
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|---|---|
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| JPS637556B2 JPS637556B2 (ja) | 1988-02-17 |
Family
ID=12704508
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| FR (1) | FR2560881B1 (ja) |
| GB (1) | GB2158433B (ja) |
| HK (1) | HK27689A (ja) |
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| DE3787437T2 (de) * | 1986-05-12 | 1994-01-20 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | Sialosylcholesterol, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel zur behandlung von krankheiten des nervensystems. |
| JPH0276892A (ja) * | 1988-06-16 | 1990-03-16 | Toshio Goto | ３−フェニルチオシアル酸誘導体、その製造方法、シアル酸含有オリゴ糖誘導体およびその製造方法 |
| HU205089B (en) * | 1989-05-31 | 1992-03-30 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new thymine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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- 1985-03-11 FR FR8503521A patent/FR2560881B1/fr not_active Expired
-
1989
- 1989-03-30 HK HK276/89A patent/HK27689A/xx not_active IP Right Cessation
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| EP0821963A4 (en) * | 1996-02-08 | 1999-07-14 | Ngk Insulators Ltd | ANTI-CANCER SUBSTANCE INHIBITING THE CANCER METASTATIC PROCESS |
| US6083931A (en) * | 1996-02-08 | 2000-07-04 | Ngk Insulators, Ltd. | Method of inhibiting cancer metastasis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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