JP3053863B2 - ２―アルキニルアデノシンの合成中間体、該合成中間体の製造法、該合成中間体を利用した２―アルキニルアデノシンの製造法および安定な２―アルキニルアデノシン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、２−アルキニルアデノシンを製造するのに
好適な合成中間体、該合成中間体の製造法、該合成中間
体を利用した２−アルキニルアデノシンの製造法および
安定な２−アルキニルアデノシン誘導体に関するもので
ある。

背景技術 ２−アルキニルアデノシンは、抗高血圧作用を有し、
医薬としての開発が期待される化合物である（特開昭62
−99330号公報、特開昭62−99395号公報、ヨーロッパ公
開特許（EP 0219876 A2）など参照）。

しかしながら、２−アルキニルアデノシンを医薬とし
て開発しようとする場合、以下に詳述するような製造
上、および保存上の問題を有していた。

I.製造上の問題点 従来、２−アルキニルアデノシンの製造法としては、
６−クロロ−２−ヨード−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンとメタノール
性アンモニアとを封管中60℃で17時間反応させて２−ヨ
ードアデノシンを調製し（以下、この工程を「アミノ化
工程」と称する：なお、このアミノ化工程ではアセチル
基の脱保護も同時に行なわれる）、得られた２−ヨード
アデノシンを次いでアルキンとビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムジクロライドおよびヨウ化第一銅の
存在下、80℃で１時間以上反応させて２−アルキニルア
デノシンを得る（以下、この工程を「クロスカップリン
グ工程」と称する）松田らの方法が唯一報告されている
（Nucleic Acids Research,Symposium Series No.12,pp
5〜８（1983）、Chem.Pharm.Bull.,33（４） pp1766〜1
769（1985）、Nucleic Acids Research,Symposium Seri
es No.16,pp97〜100（1985）、NUCLEOSIDES ＆ NUCLETI
DES,6（１＆２）,pp85〜94（1987）など参照）。

松田らの方法の反応スキームを構造式でもって示せば
下記のとおりである。

上記の松田らの方法は、２−アルキニルアデノシンを
製造する方法としては極めて優れた方法であるが、以下
の解決すべき課題を有し、必ずしも満足できる方法では
なかった。

（１）アミノ化工程における問題点 上記のアミノ化工程は、室温条件下では反応が進行し
にくく、よって、メタノール性アンモニアの蒸発を防止
しつつ反応を高温で行なわせる必要があり、そのために
は封管などの耐圧性容器の使用が必須であった。しか
し、耐圧性容器は高価であり経済上問題がある他、該容
器の使用は常に爆発の危険性を有していた。

上記アミノ化工程では、目的化合物の２−ヨードアデ
ノシン以外にもアセトアミドおよび塩化アンモニウムな
どの副生成物が多量に生成し、これらの副生成物と２−
ヨードアデノシンとの分離が非常に困難であった。

（２）クロスカップリング工程における問題点 上記クロスカップリング工程においては、反応を促進
し、完結させるためにヨウ化第一銅を２−ヨードアデノ
シン１モルに対して0.06倍モル程度も反応液に添加して
いた。このため、反応粗生成物中に多量の銅化合物が混
入し、この銅化合物を取り除くために硫化水素処理を必
須としていた。しかし、硫化水素は有毒で悪臭を有し、
非常に扱いにくい危険な物質であるとともに、硫化水素
処理を行っても該反応生成物から銅化合物を完全に取り
除くことが極めて困難であった。

上記クロスカップリング工程後に得られる反応液は黒
褐色を呈し、反応生成物から該着色物質を完全に取り除
くことが極めて困難であった。

反応後の廃液中にも銅化合物が多量に含有しており、
環境保全のために銅化合物を廃液から取り除く必要もあ
った。

II.保存上の問題点 ２−アルキニルアデノシンは保存安定性に欠ける化合
物である。たとえば、長期保存安定性を知るための苛酷
試験（温度40℃、相対湿度75％条件下で３ケ月保存）の
結果によれば、２−アルキニルアデノシンの残存率は70
％前後である。このため、２−アルキニルアデノシンを
大量に調製して、これを必要な時まで保存しておくとい
ったスケールメリットを享受できず、必要な時に少量ず
つ製造しなければならなかった。大量の２−アルキニル
アデノシンの合成を要する場合には、それを保存するた
めの温度、湿度をコントロールすることのできる特別の
装置を必要としていた。

したがって、本発明は一面において上記製造上の問題
点を解決した新規な２−アルキニルアデノシンの製造法
の確立を目的とするものである。

また、本発明は他面において保存安定性に優れた２−
アルキニルアデノシン誘導体の提供を目的とするもので
ある。

本発明のその他の目的は以下の記述から明らかとなる
であろう。

発明の開示 本発明者らは、２−アルキニルアデノシンを医薬とし
て開発するにあたり、上記の製造上、および保存上の問
題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、まず、製造上
の問題点に関しては従来の松田らの方法で行なわれてい
た「アミノ化工程」と「クロスカップリング工程」との
順序を全く逆にし、まず「クロスカップリング工程」を
行ない、次いで「アミノ化工程」を行なうと驚くべきこ
とに上述した従来法の問題点が解決できることを見出し
た。

本発明者らはさらに２−アルキニルアデノシンの合成
中間体として、下式〔Ｉ〕 〔式中、Ｙは脱離基、ｎは１〜15の整数、R¹〜R³は水素
原子または保護基を示す〕で表わされる２−アルキニル
プリンリボフラノシド誘導体が極めて有用であることを
見出した。

また、保存上の問題点に関しては、２−アルキニルア
デノシンの６位のアミノ基に通常アミノ基に使用されて
いる保護基を導入し、および／または２′位の水酸基、
３′位の水酸基および５′位の水酸基の少なくとも１ケ
所に通常水酸基に使用されている保護基を導入した誘導
体が優れた保存安定性を有していることを見出した。

本発明は主としてこれらの知見に基づいて完成させた
ものである。

よって、本発明は、まず、上記〔Ｉ〕式で表わされる
新規な２−アルキニルプリンリボフラノシド誘導体に関
するものである。

また、本発明は、下記〔II〕 〔式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子、R¹、R²、R³お
よびＹは前記と同意義〕で表わされる化合物を反応溶媒
中、パラジウム触媒の存在下、またはパラジウム触媒と
微量の銅化合物の存在下、下式〔III〕 HC≡C(CH₂)_nCH₃ 〔III〕 〔式中、ｎは前記と同意義〕で表わされるアルキンと反
応させて前記式〔Ｉ〕で表わされる２−アルキニルプリ
ンリボフラノシド誘導体を得ることを特徴とする２−ア
ルキニルプリンリボフラノシド誘導体の製造法に関する
ものである。

また、本発明は、前記式〔Ｉ〕で表わされる２−アル
キニルプリンリボフラノシド誘導体とアミノ化剤とを反
応させ、次いで保護基を除去するか、またはアミノ化剤
との反応と同時に保護基を除去して下式〔IV〕 〔式中、ｎは前記と同意義〕で表わされる２−アルキニ
ルアデノシンを得ることを特徴とする２−アルキニルア
デノシンの製造法に関するものである。

さらに、本発明は前記式〔II〕で表わされる化合物を
反応溶媒中、パラジウム触媒の存在下、またはパラジウ
ム触媒と微量の銅化合物の存在下、前記式〔III〕で表
わされるアルキンと反応させて前記式〔Ｉ〕で表わされ
る化合物を得、該式〔Ｉ〕化合物をアミノ化剤と反応さ
せ、次いで保護基を除去するか、またはアミノ化剤との
反応と同時に保護基を除去して前記式〔IV〕で表わされ
る２−アルキニルアデノシンを得ることを特徴とする２
−アルキニルアデノシンの製造法に関するものである。

さらにまた、本発明は、下式〔Ｖ〕 〔式中、R¹〜R⁴は水素原子または保護基を示し、またR¹
〜R⁴の少なくとも１つは保護基であり、ｎは前記と同意
義〕で表わされる２−アルキニルアデノシン誘導体、並
びに該誘導体の保存安定性を利用したこの形態による２
−アルキニルアデノシンの保存法に関するものである。

図面の簡単な説明 第１図は、２−（１−オクチニル）アデノシンと保存
安定性に優れた２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5
−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデ
ニンとの血圧降下作用を示したものである。

図中、○および●は２−（１−オクチニル）アデノシ
ン、△および▲は２−（１−オクチニル）−９−（2,3,
5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニンを示し、○と△は0.3mg/kg投与時の結果を、●と
▲は1.0mg/kg投与時の結果を示したものである。

発明を実施するための最良の形態 I.2−アルキニルアデノシンの合成中間体、該合成中間
体の製造法、および該合成中間体を利用した２−アルキ
ニルアデノシンの製造法： ２−アルキニルアデノシンの合成中間体として有用な
化合物は前記式〔Ｉ〕で表わされるものである（以下、
式〔Ｉ〕化合物を「本発明の合成中間体」と称すること
もある）。式中、R¹〜R³、Ｙおよびｎは前記の定義のと
おりである。具体的に説明すれば、R¹〜R³で表わされる
保護基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基として
常用されているものであれば、特に制限されない。たと
えば、下式〔VI〕で表わされるアシル基が例示される。

R⁵CO− 〔VI〕 〔式中、R⁵は水素原子、アルキル基、シクロアルキル
基、アルアルキル基またはアリール基を示す。〕 R⁵で表わされるアルキル基としては、炭素数１〜10の
直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを例示
することができる。

シクロアルキル基としては、炭素数３〜10の環状のア
ルキル基であり、具体的には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチ
ルなどを例示することができる。

アルアルキル基としては、置換または非置換のアルア
ルキル基、具体的には、ベンジル、１−フェニルエチ
ル、メチルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベ
ンジル、フェネチル、ピコリル、３−インドメチルなど
を例示することができる。

アリール基としては、置換または非置換のアリール
基、具体的にはフェニル、トリル、キシリル、メシチ
ル、クメニル、エチルフェニル、フルオロフェニル、ク
ロロフェニル、ブロモフェニル、メトキシフェニル、ジ
メトキシフェニル、エトキシフェニル、ジエトキシフェ
ニル、プロポキシフェニル、メチレンジオキシフェニ
ル、ニトロフェニル、シアノフェニル、アセチルフェニ
ル、カルバモイルフェニル、メトキシカルボニルフェニ
ル、ナフチル、チエニル、ピロリルなどを例示すること
ができる。

また、上記アシル基以外にもたとえば、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロピキシメチルなどのアルキル
オキシメチル基、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシフ
ェニルジフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ルなどのアルアルキル基、テトラヒドロピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルなどの
ピラニル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリ
ル、メチルジ第三級ブチルシリル、トリイソプロピルシ
リル、テトライソプロピルジシロキサニルなどのシリル
基、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベ
ンジリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデ
ン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメト
キシメチリデンなどのアセタールまたはケタール型保護
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級
ブトキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基
なども例示することができる。

また、Ｙで表わされる脱離基としては、アルキンとの
反応性が低く、かつアンモニアなどのアミノ化剤と反応
させることにより容易にアミノ基と置き換ることのでき
るものであれば特に制限されない。具体的にはベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メ
シチレンスルホニルオキシ、2,4,6−トリイソプロピル
ベンゼンスルホニルオキシなどのアリールスルホニノオ
キシ基、塩素原子などを例示することができる。

このような本発明の合成中間体は、前記式〔II〕で表
わされる化合物を反応溶媒中、パラジウム触媒の存在
下、前記式〔III〕で表わされるアルキンと反応させ
る、いわゆるクロスカップリング反応に供することによ
り調製することができる。

式〔II〕で表わされる原料化合物中、R¹〜R³およびＹ
は本発明の合成中間体のR¹〜R³およびＹと同意義であ
る。また、Ｘは、ヨウ素原子または臭素原子を意味し、
特にアルキンとの反応性の高いヨウ素原子で表わされる
ものを原料化合物として使用するのが好ましい。

式〔III〕で表わされるアルキンは、合成目的の化合
物のアルキニル部分に対応したｎ数を有するものを適宜
選択して使用すればよい。

反応溶媒としては、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチ
ルアミン、N,N,N′,N′−テトラメチル−1,8−ナフタレ
ンジアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピ
リジンなどの塩基性溶媒単独、またはアセトニトリル、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサンなどの非プロトン性極性溶媒と上記塩基性
溶媒との混合溶媒を用いることができる。

パラジウム触媒としては、ビス（アセトニトリル）パ
ラジウムジクロライド、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジクロライド、ビス（ベンゾニトリル）
パラジウムジクロライド、テトラ（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムジアセテートなどを用いることができる。ま
た、上記のパラジウム触媒のうち、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムジアセテートなどは、パラジ
ウムクロライドまたはパラジウムジアセテートとトリフ
ェニルホスフィンとを反応液中に別々に添加することに
より生成させたものをそのまま使用してもよい。

パラジウム触媒の使用量は式〔II〕で表わされる原料
化合物１モルに対して0.001〜0.1倍モル程度の、いわゆ
る触媒量程度でよい。

パラジウム触媒のほかにクロスカップリング反応を促
進するために銅化合物を反応液中に添加してもよく、た
とえばヨウ化第一銅、臭化第一銅などのハロゲン化銅化
合物を式〔II〕化合物１モル当り0.001〜0.02倍モル程
度の極めて微量反応液中に添加すればよい。

原料化合物とアルキンとの反応は、パラジウム触媒ま
たはパラジウム触媒と銅化合物の存在下、原料化合物１
モルに対してアルキン１〜２倍モルを用いて、反応温度
10〜90℃で１〜100時間反応させることにより実施する
ことができる。

なお、前記式〔III〕の化合物においてｎ＝９以上の
アルキンを使用する場合はパラジウム触媒の使用量を多
くするか、パラジウム触媒と銅化合物とを併用すること
が肝要である。

反応終了後、得られた本発明の合成中間体は、必要に
よりヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸着クロマト
グラフィー処理、再結晶法など）、さらに銅化合物を反
応液中に添加した場合においては有機溶媒−水による抽
出・分配処理を施して、次の２−アルキニルアデノシン
を調製するためのアミノ化反応工程に供する。

有機溶媒−水による抽出・分配処理に使用する有機溶
媒としては、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのカ
ルボン酸エステル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素類などを使用することができる。有機溶媒と水との混
合割合は特に限定されず、また、有機溶媒−水の混合溶
媒にEDTA（エチレンジアミン四酢酸）等の金属キレート
剤を添加してもよい。

本発明の合成中間体から２−アルキニルアデノシンを
導くための反応に使用するアミノ化剤としては、液体ア
ンモニア、アルコール性アンモニア（メタノール性アン
モニア、エタノール性アンモニアなど）、有機溶媒（ア
セトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなど）にアンモニア水を混合し
たものなどを挙げることができる。

反応は本発明の合成中間体と上記アミノ化剤とを室温
〜100℃で２時間〜２週間反応させることにより実施す
ることができる。

反応後、脱保護、そして常法により単離精製して２−
アルキニルアデノシンを得ることができる。

また、保護基としてアシル基を使用した場合には本発
明の合成中間体とアミノ化剤との反応と同時にアシル基
も脱保護されるので、その場合はアミノ化剤との反応後
の脱保護は不要である。

上述した本発明の２−アルキニルアデノシンの製造法
は、従来法と比較して下記の第１表に示したような特徴
を有している。

特に、以下の〜の特徴は従来法に比べて特筆すべ
きものである。

アミノ化工程後の目的とする反応生成物の単離が容易
である。

従来法のアミノ化工程においては、２−ヨードアデノ
シン以外にもアセトアミド、塩化アンモニウムなどが副
生成物として生成し、これらの副生成物と２−ヨードア
デノシンとを分離することは困難であったが、本発明方
法によればアミノ化工程後の反応生成物は２−アルキニ
ルアデノシンであり、保護基としてアセチル基を使用し
た場合には従来法と同様にアセトアミド、塩化アンモニ
ウムなどの副生成物も生じるが、これらの副生成物と２
−アルキニルアデノシンとの分離は比較的容易である。

クロスカップリング工程で銅化合物の添加が必須でな
く、必要であっても従来の1/3以下の量で十分である。

このため、銅化合物が原因の１つと考えられている反
応液の黒褐色化を抑制することができ、着色物質と反応
生成物との分離も容易である。

また、反応液中に銅化合物を添加した場合であって
も、添加量が微量であるために硫化水素処理を必要とせ
ず、有機溶媒−水による抽出・分配処理により反応生成
物から容易に銅イオンを取り除くことができるととも
に、廃液からの銅化合物の除去も容易である。

クロスカップリング工程の反応温度を下げることがで
きる。

前記式〔II〕中、Ｙが塩素原子である化合物を原料化
合物として使用した場合には、従来法の反応温度である
80℃より低い60℃以下の温度、特にパラジウム触媒と銅
化合物の共存下では40℃以下の温度で反応を行なわせる
ことができる。このことにより、従来反応液の黒褐色化
の原因であった高温でのクロスカップリング反応を避け
ることができ、反応液の黒褐色化を一段と抑制すること
ができる。

なお、本発明方法における上記反応温度は、従来法の
クロスカップリング反応をその反応温度で実施した場合
にその反応が完結せず、２−アルキニルアデノシンの収
率が著しく低下してしまうような反応温度である。

上記したような利点を有する各反応工程から構成され
ている本発明の２−アルキニルアデノシンの製造法は、
操作が簡便で、安全でしかも経済的であり、よって２−
アルキニルアデノシンを製造するために極めて有用であ
る。

実施例Ｉ−１ ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−６−クロロ−２−ヨードプリン3.23g（6mm
ol）、トリフェニルホスフィン157mg（0.6mmol）および
パラジウムクロライド53mg（0.3mmol）をN,N−ジメチル
ホルムアミド10.5mlに懸濁し、トリエチルアミン1.67m
l、１−ペンチン0.66mlを加えて50℃にて６時間攪拌反
応させた。反応後の色調は透明感のある褐色であり、従
来法における透明感のない黒褐色と比べると明らかに淡
い色調であった。次いでこの反応液を濃縮後、残渣に酢
酸エチル200mlを加えて溶解させ、飽和食塩水を用いて
数回洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール
＝10〜5:1（v/v））に付して着色物質、その他の副生成
物を分離し、９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−（１−ペンチ
ニル）プリン2.36g（収率82％）をアメ状物質として得
た。¹ H−NMR(CDCl₃) δ（ppm）； 1.07（3H,t,CH₃） 1.71（2H,m,CH₂） 2.08（3H,s,アセチル） 2.16（6H,s,アセチル×２） 2.49（2H,t,CH₂C≡Ｃ） 4.40〜4.50（3H,m,H−４′,H−５′） 5.57（1H,dd,H−３′） 5.80（1H,dd,H−２′） 6.32（1H,d,H−１′） 8.31（1H,s,H−８） UV（メタノール中） λmax 268、284nm の１−ペンチンの代わりに１−オクチンを1,2当量
使用し、同様に処理して９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−
（１−オクチニル）プリン2.88g（収率92％）をアメ状
物質として得た。なお、この場合の反応後の反応液の色
調も褐色であった。¹ H−NMR(CDCl₃) δ（ppm）； 0.90（3H,t,CH₃） 1.28〜1.74（8H,m,CH₂×４） 2.08（3H,s,アセチル） 2.17（6H,s,アセチル×２） 2.49（2H,t,CH₂C≡Ｃ） 4.40〜4.50（3H,m,H−４′,H−５′） 5.57（1H,dd,H−３′） 5.80（1H,dd,H−２′） 6.33（1H,d,H−１′） 8.31（1H,s,H−８） UV（メタノール中） λmax 268、282nm ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−６−クロロ−２−ヨードプリン2.15g（4mm
ol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロライド56mg（0.08mmol）およびヨウ化第一銅15mg（0.
08mmol）を1,4−ジオキサン12mlに懸濁し、トリエチル
アミン1.2ml、１−ノニン0.75mlを加え、室温（25℃）
にて12時間攪拌反応させた。この時の反応液の色調は、
透明感のある淡褐色であり、上記のおよびの時より
もさらに淡色であった。反応後、反応液を濃縮し、得ら
れた残渣に酢酸エチル200mlを加えて溶解させ、EDTA・2
Na水溶液、次いで飽和食塩水を用いて数回ずつ分配、洗
浄して銅イオンを除去し、有機層をと同様にシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して着色物質、その他
の副生成物を分離し、９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−２−（１
−ノニニル）プリン1.90g（収率89％）をアメ状物質と
して得た。¹ H−NMR(CDCl₃) δ（ppm）； 0.89（3H,t,CH₃） 1.24〜1.74（10H,m,CH₂×５） 2.08（3H,s,アセチル） 2.16（6H,s,アセチル×２） 2.48（2H,t,CH₂C≡Ｃ） 4.40〜4.50（3H,m,H−４′,H−５′） 5.58（1H,dd,H−３′） 5.80（1H,dd,H−２′） 6.32（1H,d,H−１′） 8.31（1H,s,H−８） UV（メタノール中） λmax 268、284nm 実施例Ｉ−２ 実施例Ｉ−１で得た化合物各4mmolに1,4−ジオキサン
−濃アンモニア水（2:1,V/V）45mlを加えて攪拌し、50
℃にて２日間加熱してアミノ化と同時にアセチル基を除
去して２−アルキニルアデノシンを得た。反応後、反応
液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：クロロホルム：メタノール＝10〜5:1,v/v）に
付して２−アルキニルアデノシンと他の副生成物とを分
離し、得られた２−アルキニルアデノシンをメタノール
−水から結晶化させた。２−アルキニルアデノシンはシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより他の副生成物
と容易に分離することができた。

実施例Ｉ−３ ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−２−ヨード−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホ
ニルヒポキサンチン2.01g（3mmol）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムジクロライド105mg（0.15mmo
l）およびヨウ化第一銅12mg（0.06mmol）を1,4−ジオキ
サン20mlに懸濁し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1
ml、１−オクチン0.65mlを加え80℃にて10時間攪拌反応
させた。反応後の反応液の色調は、透明感のある褐色で
あった。反応後、実施例Ｉ−１−と同様に処理して９
−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−２−（１−オクチニル）−６−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホニルヒポキサンチン1.50g（収率76％）をアメ
状物質として得た。¹ H−NMR(CDCl₃) δ（ppm）； 0.93（3H,t,メチル） 1.28〜1.74（8H,m,CH₂×４） 2.06（3H,s,アセチル） 2.15（6H,s,アセチル×２） 2.47〜2.51（5H,m,p−メチル、CH ₂C≡Ｃ） 4.38〜4.50（3H,m,H−４′,H−５′） 5.55（1H,dd,H−３′） 5.78（1H,dd,H−２′） 6.30（1H,d,H−１′） 7.37（2H,d,芳香族のＨ） 8.13（2H,d,芳香族のＨ） 8.23（1H,s,H−８） 実施例Ｉ−４ 実施例Ｉ−３で得た９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（１−オクチニ
ル）−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニルヒポキサンチン
800mgにアンモニアのテトラヒドロフラン溶液（０℃で
飽和させたもの）100mlを加え溶解後室温にて３日間反
応させて、９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノシル）−２−（１−オクチニル）アデニン
を生成させ、次いで反応液を濃縮し、得られた残渣をメ
タノール性アンモニア（０℃で飽和させたもの）50mlに
溶解後室温で２日間反応させてアセチル基を除去した。
この反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝10〜5:1,v/
v）で精製し、メタノール−水より結晶化して２−（１
−オクチニル）アデノシン305mg（収率67％）を得た。

参考例１ ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−２−ヨード−６−Ｏ−ｐ−トルエンスルホ
ニルヒポキサンチンの合成： Daskalovらの方法（Bull.Chem.Soc.Jpn.,54（10）,30
76〜3083（1981））に従って合成した９−（2,3,5−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−Ｏ
−ｐ−トルエンスルホニルグアニン8.6gをアセトニトリ
ル100mlに溶解し、ヨウ化第一銅3.3g、ヨウ素8.3g、ジ
ヨードメタン7.5mlおよび亜硝酸イソアミル10mlを加え7
0℃にて30分間攪拌させた。

反応液を冷却後濃縮し、得られた残渣をクロロホルム
に溶解させた。クロロホルム溶液をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾
固して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製してアワ状の９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ヨード−６−Ｏ
−ｐ−トルエンスルホニルヒポキサンチン4.95g（収率4
8％）を得た。¹ H−NMR(CDCl₃) δ（ppm）； 2.09,2.13,2.17（3H,おのおのs,アセチル） 2.48（3H,s,p−CH₃） 4.39〜4.46（3H,m,H−４′,H−５′） 5.57（1H,dd,H−３′） 5.76（1H,dd,H−２′） 6.18（1H,d,H−１′） 7.41（2H,d,芳香族のＨ） 8.12（2H,d,芳香族のＨ） 8.13（1H,s,H−８） 参考例２ 従来法による２−アルキニルアデノシンの合成： ６−クロロ−２−ヨード−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン3.23g（6mm
ol）をメタノール性アンモニア（０℃で飽和）30mlに加
え、封管中、60℃で17時間反応させた。反応後、反応液
を冷却したのち減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残
渣中には２−ヨードアデノシン以外にもアセトアミド、
塩化アンモニウムなどの副生成物が混在しており、これ
らの副生成物を除去するためにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝
10〜5:1,v/v）に付して２−ヨードアデノシンの精製を
試みたが、特に２−ヨードアデノシンとアセトアミドの
保持時間は接近しており、この２つの化合物を完全に分
離することはできなかった。

２−ヨードアデノシン 3.93g（10mmol）をジメチル
ホルムアミド−トリエチルアミンの混合溶媒（10:3）13
0mlに溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムジクロライド210mg、ヨウ化第一銅120mgを加え、
アルゴン気流下、１−オクチン1.62mg（1.1当量）を加
え、80℃で３時間反応させた。反応等の反応液の色調は
透明感のない黒褐色であった。

反応液を減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣は
酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン等の炭
化水素類には溶解しにくく、本発明において適用される
有機溶媒−水による抽出・分配処理による銅化合物の除
去は適用することができなかった。

そこで、常法通り、硫化水素を通気し、析出する沈殿
（主として硫化銅）を除去し、濃縮後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付して２−（１−オクチニル）
アデノシンの精製を試みたが、２−（１−オクチニル）
アデノシンの画分から着色物質を完全に除去することは
できなかった。

II.安定な２−アルキニルアデノシン誘導体およびその
利用： 保存安定性を有する２−アルキニルアデノシン誘導体
は、前記式〔Ｖ〕で表わされるものである（以下、「本
発明の誘導体」と称することもある）。式中、R¹〜R⁴は
前記で定義のとおりのものであるが、R¹〜R³で表わされ
る水酸基の保護基としては、水酸基の保護に通常使用さ
れているものでよく、特に制限されないが、特にアシル
基が好適である。また、R⁴で表わされるアミノ基の保護
基としては、アミノ基の保護に通常使用されているもの
でよく、特に制限されないが、特にアシル基が好適であ
る。このようなアシル基としては、式〔Ｉ〕中のR¹〜R³
で例示したものと同一のものが挙げられる。

式〔Ｖ〕の化合物のうち、R⁴が水素原子の場合には塩
の形態であってもよい。そのような塩を具体的に例示す
れば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸またはクエン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を例示
することができる。

上述の２−アルキニルアデノシン誘導体の保存安定性
については以下の試験例でもって説明する。

試験例１ 下記第２表に示す被験化合物を温度40℃、相対湿度75
％で遮光条件下保存した。

３カ月間保存後、HPLCで残存率を測定した。

分析条件 （１）カラム：日立＃3056 検 出:270nm 溶 媒:60％アセトニトリル−0.05Mトリエチルア
ンモニウムアセテート緩衝液（TEAA）（pH7.0） （２）カラム：日立＃3056 検 出:270nm 溶 媒:95％メタノール−0.05M TEAA（pH7.0） （３）カラム:TSK gel ODS−80TM （東ソー（株）製） 検 出:270nm 溶 媒:50％−アセトニトリル−0.05M TEAA（pH7.0） （４）カラム:TSK gel ODS−80TM 検 出:270nm 溶 媒:40％アセトニトリル−0.05M TEAA（pH7.0） 第２表に示すように、２−アルキニルアデノシンと比
較して本発明の誘導体は極めて安定であり、２−アルキ
ニルアデノシンを保存する形態として利用することがで
きる。

また、本発明の誘導体のうち、R¹〜R³がアセチル基で
R⁴が水素原子で表わされる化合物は保存安定性を有する
ばかりでなく、下記の活性試験の結果からも明らかなよ
うに２−アルキニルアデノシンと同等の血圧降下作用を
有し、医薬としての開発も期待されるものである。

試験例２ SHRの血圧に対する作用（非観血法）： 12〜15週令の雄性SHR（１群５匹）に、検体〔２−
（１−オクチニル）アデノシンまたは２−（１−オクチ
ニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
リボフラノシル）アデニン〕を0.5％CMC（カルボキシメ
チルセルロース）／生理食塩水に懸濁させたものを経口
投与した。SHRの血圧を尾動脈血圧測定装置（ナルコ社
製、PE−300）を用いて投与前、投与１時間後、２時間
後、４時間後および６時間後に測定した。

その結果を第１図に示す。第１図から明らかなよう
に、２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニンは２−
（１−オクチニル）アデノシンと同等の血圧降下作用を
有するものである。

２−アルキニルアデノシン誘導体の調製法 このような２−アルキニルアデノシン誘導体は６位の
アミノ基、２′位の水酸基、３′位の水酸基または５′
位の水酸基のいずれか１つ以上に、アミノ基に対しては
アミノ基において常用されている保護基を導入し、また
水酸基に対しては該基の保護基として常用されている保
護基を導入することにより調製することができる。たと
えば、R¹〜R⁴で表わされる保護基としてアシル基を有す
る化合物の場合には、下式〔VII〕 〔式中、R⁶は水素原子またはアミノ基の保護基、R⁷〜R⁹
は水素原子または水酸基の保護基を示し、ｎは前記と同
意義〕で表わされる化合物とR¹〜R⁴で表わされるアシル
基を有するアシル化剤とを反応させることにより調製す
ることができる。

上記式〔VII〕中、R⁶で表わされるアミノ基の保護基
としてはベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、エトキシカルボニルなどのカルボニル基、トリメ
チルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチル
シリル、第三級ブチルジメチルシリル、第三級ブチルジ
フェニルシリルなどのシリル基が例示される。R⁷〜R⁹で
表わされる水酸基の保護基としては、上述のシリル基お
よびテトライソプロピルジシロキサニルなどの２つの水
酸基を同時に保護できるシリル基が例示される。

反応に使用するアシル化剤としては、R¹〜R⁴で表わさ
れるアシル基を有する酸のハロゲン化物、酸無水物、混
成酸無水物（たとえば、カルボン酸と2,4,6−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロライドまたはジエチル
クロロホスフェートとを反応させて調製したもの）、活
性化エステル体（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルなど）などを
使用することができる。

反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、2,6−ルチジン、ジエチ
ルアニリンなど）、エーテル系溶媒（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなど）、ハロゲ
ン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素など）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエンな
ど）、アミド類（N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、ホルムアミドなど）、ニトリル類
（アセトニトリルなど）、ジメチルアミノピリジンなど
の単独または混合溶媒を用いることができる。

反応は、化合物〔VII〕１モルに対してアシル化剤１
〜10倍モル使用し、反応溶媒中０〜50℃で１〜20時間反
応させることにより実施することができる。

アシル基がアセチル基および／またはブチリル基であ
る式〔Ｖ〕の化合物を例に挙げ、本発明の誘導体を調製
するための具体的な反応スキームを示せば、たとえば下
記の反応スキームを例示することができる。

上記のような反応スキームにより、２−アルキニルア
デノシン（Ａ）から３種類の本発明の誘導体（（Ｂ）〜
（Ｄ））を調製することができる。

また、本発明の誘導体としてアシル基以外の保護基を
導入した化合物の場合には前述の２−アルキニルアデノ
シンの製造法において中間工程で生成する化合物を本発
明の誘導体として取得すればよい。すなわち、前記式
〔Ｉ〕化合物にアミノ化剤を反応させて得られる保護基
の未除去状態にあるものを本発明の保存安定性を有する
誘導体として取得することができる。

さらに本発明の誘導体は、下式〔VIII〕 〔式中、Ｘはヨウ素原子または臭素原子、R¹〜R³は前記
と同意義〕で表わされる化合物と下式〔III〕 HC≡C(CH₂)_nCH₃ 〔III〕 〔式中、ｎは前記と同意義〕で表わされるアルキンとを
パラジウム触媒および銅化合物の存在下反応させること
により調製することもできる。なお、この反応は従来法
による２−アルキニルアデノシンの調製の際の条件に準
じて行なえばよい。

本発明の誘導体は前述のように保存安定性に優れてい
る。このため、２−アルキニルアデノシンを保存する場
合には本発明の誘導体の形態に誘導した後、有機化合物
の通常の保存方法に準じて保存すればよい。

保存方法を具体的に例示すれば、たとえば固体状（結
晶状または不定形）の本発明の誘導体をビン、袋、カン
等の適当な容器に入れ、０℃〜室温の温度条件下で保存
すればよい。

容器における本発明の誘導体の封入状態は、開放、密
閉、気密、密封のいずれの状態であってもよい。

また、光および酸素による本発明の誘導体の分解を防
止するために、容器として遮光性の容器（たとえば褐色
ビン）を用い、残存酸素を窒素ガス等の不活性ガスで置
換してもよい。

本発明の誘導体から２−アルキニルアデノシンへの変
換はR¹〜R⁴で表わされる保護基を常法に従って単に除去
すればよい。たとえば保護基としてアシル基を使用した
場合には、本発明の誘導体を加水分解反応に付すことに
より２−アルキニルアデノシンへと容易に変換すること
ができる。

加水分解反応は、メタノール性アンモニア、濃アンモ
ニア水、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いる通
常のアルカリ処理により実施することができる。その際
反応溶媒としては、水またはアルコール（メタノール、
エタノールなど）などを使用することができ、反応条件
としては反応温度０〜80℃、反応時間10分〜５時間の範
囲内から適宜選定しうる。

実施例II−１ ２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（化合物
1:n＝５、R⁴＝水素原子、R¹＝R²＝R³＝アセチル基）の
合成： ２−（１−オクチニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）アデニン0.90g（2.4mmol）をアセトニトリル20ml
に懸濁し、４−ジメチルアミノピリジン25mg、トリエチ
ルアミン1.5mlおよび無水酢酸0.75ml（7.9mmol）を添加
後、30分間室温で攪拌反応させた。反応後、反応液にメ
タノール少量を加え、減圧下にて濃縮乾固し、残渣に酢
酸エチルおよび水を加えて溶解させた後、有機層を分取
した。有機層を飽和重曹水、食塩水、水の順に使用して
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃
縮乾固後、残渣をメタノールから結晶化して２−（１−
オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）アデニンの無色細針状晶1.1g
（収率91％）を得た。

融点 133〜134℃ 赤外線吸収スペクトル（IR:KBr法） 2230cm^-1（Ｃ≡Ｃ） 実施例II−２〜５ 本発明の誘導体（化合物2:n＝３、R⁴＝水素原子、R¹
＝R²＝R³＝アセチル基、化合物3:n＝６、R⁴＝水素原
子、R¹＝R²＝R³＝アセチル基、化合物4:n＝７、R⁴＝水
素原子、R¹＝R²＝R³＝アセチル基、化合物5:n＝13、R⁴
＝水素原子、R¹＝R²＝R³＝アセチル基）の合成： 合成例II−１の２−（１−オクチニル）−９−（β−
Ｄ−リボフラノシル）アデニンに代えて２−（１−ヘキ
シル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（化
合物２の合成）、２−（１−ノニニル）−９−（β−Ｄ
−リボフラノシル）アデニン（化合物３の合成）、２−
（１−デシニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニン（化合物４の合成）および２−（１−ヘキサデシ
ニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（化
合物５の合成）を同モル用いて合成例II−１と同様に反
応させて目的化合物を得た。その結果を第３表に示す。

実施例II−６ ２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
ｎ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン
（化合物6:n＝５、R⁴＝水素原子、R¹＝R²＝R³＝ｎ−プ
ロピオニル基）の合成： 合成例II−１の無水酢酸に代えて無水プロピオン酸を
同モル使用して２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5
−トリ−Ｏ−ｎ−プロピオニル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）アデニン0.78g（収率60％）を得た。

融点 85〜87℃ IR（KBr）2230cm^-1（Ｃ≡Ｃ） 実施例II−７ ２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（化合
物7:n＝５、R⁴＝水素原子、R¹＝R²＝R³＝ベンゾイル
基）の合成： 合成例II−１の無水酢酸に代えて無水安息香酸を同モ
ル使用して２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−ト
リ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン1.
14g（収率69％）を得た。

融点 105〜109℃ IR（KBr）2230cm^-1（Ｃ≡Ｃ） 実施例II−８ N⁶−ｎ−ブチリル−２−（１−オクチニル）−９−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラシノ
ル）アデニン（化合物8:n＝５、R⁴＝ｎ−ブチリル基、R
¹＝R²＝R³＝アセチル基）の合成： ２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（化合物
１）2.5gをピリジン40mlに溶解させ、ｎ−ブチリルクロ
ライド1.6mlを添加して70℃で５時間攪拌反応させた。
放冷後、反応液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出
後、飽和重曹水、食塩水の順に使用して洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。濃縮乾固後、析出した結晶を
ｎ−ヘキサンに懸濁後、濾取してN⁶−ｎ−ブチリル−２
−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニンの淡黄色針状
晶1.6g（収率56％）を得た。

融点 78〜84℃ IR（KBr）2230cm^-1（Ｃ≡Ｃ） 実施例II−９ N⁶−ｎ−ブチリル−２−（１−オクチニル）−９−
（β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（化合物9:n＝
５、R⁴＝ｎ−ブチリル基、R¹＝R²＝R³＝水素原子）の合
成： N⁶−ｎ−ブチリル−２−（１−オクチニル）−９−
（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）アデニン（化合物８）1.38gを1,4−ジオキサン50ml
に溶解させ、0.2N水酸化ナトリウム水溶液50mlを添加
後、室温にて25分間攪拌反応させた。6N塩酸で反応液を
中和後、濃縮乾固し、残渣をクロロホルム抽出した。ク
ロロホルム層を食塩水で洗浄後、濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝6/1（v/v））で精製後、メタ
ノール−水より結晶化させて、N⁶−ｎ−ブチリル−２−
（１−オクチニル）−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）
アデニン0.73g（収率68％）を得た。

融点 122〜123℃ IR（KBr）2230cm^-1（Ｃ≡Ｃ） 実施例II−10〜14 ２−（１−アルキニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（ｎ＝3,
5,10または13、R⁴＝水素原子、R¹＝R²＝R³＝アセチル
基）の合成： ２−ヨード−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）アデニン1.62g（3.12mmol）、
ヨウ化第一銅38mgおよびビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムジクロライド67mg）をジメチルホルムア
ミド32mlに懸濁し、これにトリエチルアミン9mlおよび
アルキン（1.2当量）を加えて90℃で攪拌反応させた。

反応後、反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホル
ムに溶解させ、これに硫化水素ガスを１分間通気した。

通気終了後、不溶物を濾去し、クロロホルム層を濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し
て、２−（１−アルキニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニンを得
た。

その結果を第４表に示す。

応用例 ２−（１−オクチニル）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン8.50gを
メタノール50mlに懸濁させ、これにナトリウムメトキシ
ド87mgを加えて室温で1.5時間攪拌反応させた。

反応後、反応液に酢酸を加えて中和後、濃縮して得ら
れた残渣を含水メタノールより結晶化させて２−（１−
オクチニル）アデノシンの無色針状晶5.84g（収率92.1
％）を得た。

産業上の利用可能性 本発明は、従来の２−アルキニルアデノシンの製造上
および保存上の問題点を解 決したものであり、特に、
２−アルキニルアデノシンを製造するのに有用な新規合
成中間体の開発、その合成中間体を利用した２−アルキ
ニルアデノシンの新規な製造法の確立、および保存安定
性の優れた２−アルキニルアデノシン誘導体の開発、並
びに該誘導体を利用した２−アルキニルアデノシンの保
存方法を確立したものである。よって、本発明は２−ア
ルキニルアデノシンの医薬としての開発に多大に貢献し
うるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 彰 北海道札幌市北区北23条西13丁目 文部 省用地南新川公務員宿舎10―501号 (72)発明者 上田 亨 北海道札幌市中央区円山西町８丁目６番 27号 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 19/16 - 19/19 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式〔Ｉ〕 〔式中、R¹〜R³は水素原子または保護基、Ｙはアリール
   スルホニルオキシ基または塩素原子、ｎは１〜15の整数
   を示す〕で表わされる２−アルキニルプリンリボフラノ
   シド誘導体。
2. 【請求項２】Ｙが塩素原子である、請求項１記載の２−
   アルキニルプリンリボフラノシド誘導体。
3. 【請求項３】Ｙが塩素原子、R¹〜R³がアシル基である、
   請求項１記載の２−アルキニルプリンリボフラノシド誘
   導体。
4. 【請求項４】式〔II〕 〔式中、R¹〜R³は水素原子または保護基、Ｘは臭素原子
   またはヨウ素原子、Ｙはアリールスルホニルオキシ基ま
   たは塩素原子を示す〕で表わされる化合物を反応溶媒
   中、パラジウム触媒存在下、式〔III〕 HC≡C(CH₂)_nCH₃ 〔III〕 〔式中、ｎは１〜15の整数を示す〕で表わされるアルキ
   ンと反応させて式〔Ｉ〕 〔式中、Ｙ、R¹〜R³およびｎは前記と同意義〕で表わさ
   れる２−アルキニルプリンリボフラノシド誘導体を得る
   ことを特徴とする２−アルキニルプリンリボフラノシド
   誘導体の製造法。
5. 【請求項５】Ｙが塩素原子である、請求項４記載の２−
   アルキニルプリンリボフラノシド誘導体の製造法。
6. 【請求項６】反応をパラジウム触媒および微量の銅化合
   物の存在下で行なう、請求項４記載の２−アルキニルプ
   リンリボフラノシド誘導体の製造法。
7. 【請求項７】反応をパラジウム触媒および微量の銅化合
   物の存在下で行ない、ただし、銅化合物は式〔II〕化合
   物１モルに対して0.02倍モル以下の量で使用する、請求
   項４記載の２−アルキニルプリンリボフラノシド誘導体
   の製造法。
8. 【請求項８】式〔Ｉ〕 〔式中、R¹〜R³は水素原子または保護基、Ｙはアリール
   スルホニルオキシ基または塩素原子、ｎは１〜15の整数
   を示す〕で表わされる２−アルキニルプリンリボフラノ
   シド誘導体をアミノ化剤と反応させ、次いで保護基を除
   去するか、またはアミノ化剤との反応と同時に保護基を
   除去して式〔IV〕 〔式中、ｎは前記と同意義〕で表わされる２−アルキニ
   ルアデノシンを得ることを特徴とする２−アルキニルア
   デノシンの製造法。
9. 【請求項９】Ｙが塩素原子である、請求項８記載の２−
   アルキニルアデノシンの製造法。
10. 【請求項１０】式〔II〕 〔式中、R¹〜R³は水素原子または保護基、Ｘは臭素原子
    またはヨウ素原子、Ｙはアリールスルホニルオキシ基ま
    たは塩素原子を示す〕で表わされる化合物を反応溶媒
    中、パラジウム触媒存在下、式〔III〕 HC≡C(CH₂)_nCH₃ 〔III〕 〔式中、ｎは１〜15の整数を示す〕で表わされるアルキ
    ンと反応させて式〔Ｉ〕 〔式中、Ｙ、R¹〜R³およびｎは前記と同意義〕で表わさ
    れる２−アルキニルプリンリボフラノシド誘導体を得、
    該２−アルキニルプリンリボフラノシド誘導体とアミノ
    化剤と反応させ、次いで保護基を除去するか、またはア
    ミノ化剤との反応と同時に保護基を除去して式〔IV〕 〔式中、ｎは前記と同意義〕で表わされる２−アルキニ
    ルアデノシンを得ることを特徴とする２−アルキニルア
    デノシンの製造法。
11. 【請求項１１】Ｙが塩素原子である、請求項10記載の２
    −アルキニルアデノシンの製造法。
12. 【請求項１２】式〔II〕化合物と式〔III〕化合物との
    反応をパラジウム触媒および微量の銅化合物の存在下で
    行なう、請求項10記載の２−アルキニルアデノシンの製
    造法。
13. 【請求項１３】式〔II〕化合物と式〔III〕化合物との
    反応をパラジウム触媒および微量の銅化合物の存在下で
    行ない、ただし、銅化合物は式〔II〕化合物１モルに対
    して0.02倍モル以下の量で使用する、請求項10記載の２
    −アルキニルアデノシンの製造法。