JPS604199A - ヌクレオチド類の製法 - Google Patents
ヌクレオチド類の製法Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、各種のヌクレオシドを燐酸化してヌクレオチ
ドを製造する方法に関するものである。
ドを製造する方法に関するものである。
デオキシリボヌクレオチド類およびリボヌクレオチド類
は、各種のＤＮＡまたは几ＮＡ合戒の原料物質として重
要である。これらはデオキシリボヌクレオシド類または
りボスクレオシド類に燐酸化剤を作用させて製造されて
おり、燐酸化剤としては１例えば、■ｐ−クロロフェニ
ルーβ−シア／エチルホスホロクロリデート（Ｈｅ１ｖ
、 ０）Ｉｉｍ、 Ａｃｔａ、 ６４２１４２ （１９
８１） ） 、■シクロヘキシルアンモニウム ｐ−ク
ロ四フェニルーβ−シアノエチルホスフェート（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 ２２８５１（１９８１
））、■ｐ−クロロフェニルホスホロジトリアゾライド
（Ｊ、Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ 。
は、各種のＤＮＡまたは几ＮＡ合戒の原料物質として重
要である。これらはデオキシリボヌクレオシド類または
りボスクレオシド類に燐酸化剤を作用させて製造されて
おり、燐酸化剤としては１例えば、■ｐ−クロロフェニ
ルーβ−シア／エチルホスホロクロリデート（Ｈｅ１ｖ
、 ０）Ｉｉｍ、 Ａｃｔａ、 ６４２１４２ （１９
８１） ） 、■シクロヘキシルアンモニウム ｐ−ク
ロ四フェニルーβ−シアノエチルホスフェート（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、 ２２８５１（１９８１
））、■ｐ−クロロフェニルホスホロジトリアゾライド
（Ｊ、Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ 。
」１隻４５９ｇ（１９７５））などが用いられている。
しかし、■および■は安定性に問題があるので用時調製
して使用されており不便であり、■は安定な化合物では
あるが、燐酸化後の保護基の除失にやや時間がががり、
必ずしも満足できるものではなかった。
して使用されており不便であり、■は安定な化合物では
あるが、燐酸化後の保護基の除失にやや時間がががり、
必ずしも満足できるものではなかった。
本発明者は、さらに優れた燐酸化剤によるヌクレオチド
類の製造について研究した結果１本発明を完成した。
類の製造について研究した結果１本発明を完成した。
すなわち１本発明は、ヌクレオシド類にシクロヘキシル
アンモニウム 。−クロロフェニル−β−シア／エチル
ホスフェートを反応させてヌクレオチド類を製造する方
法である。この方法を１反応式で示せば次の如くである
。
アンモニウム 。−クロロフェニル−β−シア／エチル
ホスフェートを反応させてヌクレオチド類を製造する方
法である。この方法を１反応式で示せば次の如くである
。
−−→ Ｏ＝ト０ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ
Ｏ
（ｊＪｙ−ＣＪｌ／ＣＩ［［：）
式中ＢはＮ−ベンゾイルシトシン、Ｎ−ベンゾイルアデ
ニン、Ｎ−イソブチリルグアニンまたはチミン等の保護
基を有するまたは有しない塩基を意味し、Ｒ１はＨまた
は糖の水酸基用保護基で保護された水酸基を意味し、几
２はジメトキシトリチルの如き糖の水酸基用保護基を意
味する。
ニン、Ｎ−イソブチリルグアニンまたはチミン等の保護
基を有するまたは有しない塩基を意味し、Ｒ１はＨまた
は糖の水酸基用保護基で保護された水酸基を意味し、几
２はジメトキシトリチルの如き糖の水酸基用保護基を意
味する。
ｉ 酸化剤のシクロヘキシルアンモニウム ０゜クロロ
フェニル−β−シア／エチルホスフェート（■）は新規
物質であるが、参考例に示した方法により製造される。
フェニル−β−シア／エチルホスフェート（■）は新規
物質であるが、参考例に示した方法により製造される。
ヌクレオチド側）を製するにはヌクレオシド（Ｉ）に対
し等モル乃至数倍モルの化合物（ＩＩ）を用い１００乃
至５０℃の温度１通常は室温で反応させればよい。この
反応は、適当な縮合剤の存在下行なうのが有利であり１
例えＧｆ ２，４．６− ）リイソプロビルフェニルス
ルホニルクロライド、メシチレンスルホニルクロライド
などの了り−ルスルホニルクロライド・類及びそれらと
１−メチルイミダゾールなどの塩基類と組合せて、ヌク
レオシド類（Ｉ）に対して通常２乃至１０倍モル用いる
のが適当である。反応時間は、縮合剤の種類によっても
異なるが、８０分乃至２４時間程度が普通である。
し等モル乃至数倍モルの化合物（ＩＩ）を用い１００乃
至５０℃の温度１通常は室温で反応させればよい。この
反応は、適当な縮合剤の存在下行なうのが有利であり１
例えＧｆ ２，４．６− ）リイソプロビルフェニルス
ルホニルクロライド、メシチレンスルホニルクロライド
などの了り−ルスルホニルクロライド・類及びそれらと
１−メチルイミダゾールなどの塩基類と組合せて、ヌク
レオシド類（Ｉ）に対して通常２乃至１０倍モル用いる
のが適当である。反応時間は、縮合剤の種類によっても
異なるが、８０分乃至２４時間程度が普通である。
生成したヌクレオチド類Ｑ［［）は適当な位置の保護基
を除去した後、他のヌクレオチド類と縮合させる方法を
用いることにより種々のオリゴヌクレオチド類に導くこ
とができる。
を除去した後、他のヌクレオチド類と縮合させる方法を
用いることにより種々のオリゴヌクレオチド類に導くこ
とができる。
保護基の除去法としては９例えば、０−クロロフェニル
基はテトラメチルグアニジウム・ピリジンアルドキシム
、４−ニトロベンズアルドキシム等を用いて、シアノエ
チル基はトリエチルアミンなどの塩基を用いて除・失す
ることができる。また、糖水酸基の保護基は公蜆の一般
■な方法により除去することができ９例えば、ジメトキ
シトリチルの除去はベンゼンスルホン酸。
基はテトラメチルグアニジウム・ピリジンアルドキシム
、４−ニトロベンズアルドキシム等を用いて、シアノエ
チル基はトリエチルアミンなどの塩基を用いて除・失す
ることができる。また、糖水酸基の保護基は公蜆の一般
■な方法により除去することができ９例えば、ジメトキ
シトリチルの除去はベンゼンスルホン酸。
トリクロロ酢酸または臭化亜鉛などの酸類を用いて行な
うことができる。塩基部分のアシル基の除去は濃アンモ
ニア水などを用いる一般的方法で行なうことができる。
うことができる。塩基部分のアシル基の除去は濃アンモ
ニア水などを用いる一般的方法で行なうことができる。
実施例１
５′・・０−ジメトキシ、トリチル−２′−デオキシリ
ボヌクレオシド（Ｉ ： Ｒ” −Ｈ，、ＴＬ” −４
，４’−ジメトキシトリチル）とシクロヘキシルアンモ
ニウム ０−クロロフェニル−β−シア／エチルホスフ
ェート（ｌＩ）（１，４４９、４，００ミリモル）にピ
リジン適当量を加え減圧乾固する。この操作を三回行な
う。゛残渣にピリジン８−を加え。
ボヌクレオシド（Ｉ ： Ｒ” −Ｈ，、ＴＬ” −４
，４’−ジメトキシトリチル）とシクロヘキシルアンモ
ニウム ０−クロロフェニル−β−シア／エチルホスフ
ェート（ｌＩ）（１，４４９、４，００ミリモル）にピ
リジン適当量を加え減圧乾固する。この操作を三回行な
う。゛残渣にピリジン８−を加え。
さらに２．４．６−トリイソプロビルフエニルスルホニ
ルクロライド（２，４，２９、８ミリモル）およびＮ−
メチルイミダゾール（１１１１１６ミリモル）を加え室
温に８０分または６０分放置する。次いで、゛氷冷下水
１−を加えて濃縮する。これにクロロホルム５０−およ
び５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０−を加える。クロ
ロホルム（５０，／Ｘ２）で抽出し、クロロホルム層を
水１００−で洗浄した後濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。クロロホルム−メタノール
（５０／ １ 、 ｖ／ｖ）で溶出した７ラクシ田ンを
濃縮し、ＴＬ−ヘンタンを加え粉末化した目的物（■：
忙−Ｈ，，Ｒ’ −４，４’−ジメトキシトリチル）を
濾取する。原料および目的物の塩基部分と原料の使用モ
ル数１反応時間、目的物の収率および几ｆ値を表に示す
。
ルクロライド（２，４，２９、８ミリモル）およびＮ−
メチルイミダゾール（１１１１１６ミリモル）を加え室
温に８０分または６０分放置する。次いで、゛氷冷下水
１−を加えて濃縮する。これにクロロホルム５０−およ
び５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０−を加える。クロ
ロホルム（５０，／Ｘ２）で抽出し、クロロホルム層を
水１００−で洗浄した後濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。クロロホルム−メタノール
（５０／ １ 、 ｖ／ｖ）で溶出した７ラクシ田ンを
濃縮し、ＴＬ−ヘンタンを加え粉末化した目的物（■：
忙−Ｈ，，Ｒ’ −４，４’−ジメトキシトリチル）を
濾取する。原料および目的物の塩基部分と原料の使用モ
ル数１反応時間、目的物の収率および几ｆ値を表に示す
。
Ｒｆ： シリカゲル薄層（り四ロホルムーメタノール
１０：１） 実施例２ ５′−０−ジメトキシトリチル−２′−デオキシチミジ
ン１．０９９ （２ミリモル）を用い、実施例１の２．
４．６− ）リイソプロピルフェニルスルホニルクロラ
イドの代りにメシチレンスルホニルクロライド１．７５
７（８ミリモル〕を用いて実施例１と同様に反応させ後
処理を行ない、５′−〇−ジメトキシトリチルー２′−
デオキシチミジン ３’−（ｏ−クロロフェニル−β−
シアノエチルホスフェ−））１．０ｇ（６４％）ｔ［る
。
１０：１） 実施例２ ５′−０−ジメトキシトリチル−２′−デオキシチミジ
ン１．０９９ （２ミリモル）を用い、実施例１の２．
４．６− ）リイソプロピルフェニルスルホニルクロラ
イドの代りにメシチレンスルホニルクロライド１．７５
７（８ミリモル〕を用いて実施例１と同様に反応させ後
処理を行ない、５′−〇−ジメトキシトリチルー２′−
デオキシチミジン ３’−（ｏ−クロロフェニル−β−
シアノエチルホスフェ−））１．０ｇ（６４％）ｔ［る
。
実施例８
５′−〇−ジメトキシトリチルー２′−デオキシチミジ
ン１．０９９（２ミリモル）を用い、実施例１の１−メ
チルイミダゾールを除き、実施例１と同様に反応させ、
２４時間後同様に後処理を行ない５′−〇−ジメトキシ
トリチルー２′−デオキシチミジン ８’−（ｏ−クロ
ロフェニル−β−シアノエチルホスフェ−”） ） １
．０６９（６７％）を得る。
ン１．０９９（２ミリモル）を用い、実施例１の１−メ
チルイミダゾールを除き、実施例１と同様に反応させ、
２４時間後同様に後処理を行ない５′−〇−ジメトキシ
トリチルー２′−デオキシチミジン ８’−（ｏ−クロ
ロフェニル−β−シアノエチルホスフェ−”） ） １
．０６９（６７％）を得る。
参考例
０−クロロフェニルホスホロジクロ’）チー）１１．４
９をジオキサン１００−に溶解し、これにβ−シアノエ
タノール１０．７９を加えて室温で８０分攪拌する。次
いでこれにピリジン８．７ｇをゆっくりと滴下する。４
時間後簿層クロマトグラフィーでチェックし、ビスシア
ノエチル体Ｎｔｆｏ、ｓｏ、り四ロホルムーメタノール
ー１０：１）が生成しているのを確認して濃縮する。析
出物を濾去し、濾液を濃縮して得られた油状物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液２０〇−および塩化メチレン２
００−を加え、さらに塩化メチレン（２００，＋ｊＸ２
）で抽出する。塩化メチレン層を水８００−で洗滌後濃
縮し 。−クロ四フェニルービス（β−シア／エチル）
ホスフェ−） １５．４２９ （９８％）を得る。
９をジオキサン１００−に溶解し、これにβ−シアノエ
タノール１０．７９を加えて室温で８０分攪拌する。次
いでこれにピリジン８．７ｇをゆっくりと滴下する。４
時間後簿層クロマトグラフィーでチェックし、ビスシア
ノエチル体Ｎｔｆｏ、ｓｏ、り四ロホルムーメタノール
ー１０：１）が生成しているのを確認して濃縮する。析
出物を濾去し、濾液を濃縮して得られた油状物に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液２０〇−および塩化メチレン２
００−を加え、さらに塩化メチレン（２００，＋ｊＸ２
）で抽出する。塩化メチレン層を水８００−で洗滌後濃
縮し 。−クロ四フェニルービス（β−シア／エチル）
ホスフェ−） １５．４２９ （９８％）を得る。
このものの８．０９９をアセトニトリ／Ｌ’ １５ ｍ
ｌに溶解し、シクロヘキシルアミン１．９５９を加え、
室温に８０分間放置しておくと結晶が析出する。冷蔵庫
に放置後結晶を濾取する。第二晶まで集めシクロヘキシ
ルアンモニウム ０−クロロフェニル−β−シアノエチ
ルホスフェート＆１（１（８７％）を得る。融点１１４
〜１１６℃。
ｌに溶解し、シクロヘキシルアミン１．９５９を加え、
室温に８０分間放置しておくと結晶が析出する。冷蔵庫
に放置後結晶を濾取する。第二晶まで集めシクロヘキシ
ルアンモニウム ０−クロロフェニル−β−シアノエチ
ルホスフェート＆１（１（８７％）を得る。融点１１４
〜１１６℃。
’■−ＮＭＩＩＬ （ＯＤＯ！ｓ ）δ：２．６６ （
ｔ、 ２Ｈ，ＪＨＨ＝７Ｈｚ ＣＨｔＯ旦、０Ｎ）４．
１６ （ｄｔ、 ２Ｈ，ＪＨＨ−ＪＨｐ−７ＨｚＰＯＯ
Ｈ，） ６．９３〜７．５８ （ｍ、 ４ Ｈａｒｏｍ）８−２
１ （ｂｓ ＋ ８ ＨＩＨｓＮ−）ＩＲ（■ｒ）ν（
ａｍ’−’ ） ： ２９８０ （、ＮＨｓ ） ２２５０（ＯＮ） １２４０（Ｐ−０）
ｔ、 ２Ｈ，ＪＨＨ＝７Ｈｚ ＣＨｔＯ旦、０Ｎ）４．
１６ （ｄｔ、 ２Ｈ，ＪＨＨ−ＪＨｐ−７ＨｚＰＯＯ
Ｈ，） ６．９３〜７．５８ （ｍ、 ４ Ｈａｒｏｍ）８−２
１ （ｂｓ ＋ ８ ＨＩＨｓＮ−）ＩＲ（■ｒ）ν（
ａｍ’−’ ） ： ２９８０ （、ＮＨｓ ） ２２５０（ＯＮ） １２４０（Ｐ−０）
Claims (1)
- ヌクレオシド類にシクロヘキシルアンモニウム ０−ク
ロロフェニル−β−シアノエチルホスフェートを反応さ
せることを特徴とするヌクレオチド類の製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58110624A JPS604199A (ja) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | ヌクレオチド類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58110624A JPS604199A (ja) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | ヌクレオチド類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS604199A true JPS604199A (ja) | 1985-01-10 |
| JPH0427992B2 JPH0427992B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
ID=14540496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58110624A Granted JPS604199A (ja) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | ヌクレオチド類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS604199A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5013830A (en) * | 1986-09-08 | 1991-05-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
| JPH0588637U (ja) * | 1992-04-27 | 1993-12-03 | タツタ電線株式会社 | シュレッダ |
-
1983
- 1983-06-20 JP JP58110624A patent/JPS604199A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5013830A (en) * | 1986-09-08 | 1991-05-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
| JPH0588637U (ja) * | 1992-04-27 | 1993-12-03 | タツタ電線株式会社 | シュレッダ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0427992B2 (ja) | 1992-05-13 |
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