KR20010012727A - 신규한 글리코실화 징코라이드 유도체, 의약으로서의이들의 용도 및 제약 조성물 - Google Patents

신규한 글리코실화 징코라이드 유도체, 의약으로서의이들의 용도 및 제약 조성물 Download PDF

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KR20010012727A
KR20010012727A KR1019997010688A KR19997010688A KR20010012727A KR 20010012727 A KR20010012727 A KR 20010012727A KR 1019997010688 A KR1019997010688 A KR 1019997010688A KR 19997010688 A KR19997010688 A KR 19997010688A KR 20010012727 A KR20010012727 A KR 20010012727A
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KR1019997010688A
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안드레아 바셀라
마르틴 베버
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앙드레 부귄
소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스세.에르.아.에스.)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

본 발명은 신규한 글리코실화 징코라이드 유도체, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 유도체들의 제조 방법을 개시한다. 하기 화학식 I에서, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 라디칼 H, OH, 선형 또는 분지형 알콕시 또는 O-Gs(여기서 Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)를 나타내며, 단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타낸다.
＜화학식 I＞

Description

신규한 글리코실화 징코라이드 유도체, 의약으로서의 이들의 용도 및 제약 조성물 {Novel Glycosylated Ginkgolide Derivatives, Their Application As Medicines and Pharmaceutical Compositions}
징코라이드의 특성(항-PAF ("혈소판 활성 인자") 활성, 유리 라디칼 형성 억제, 글루코코르티코이드 방출 억제 등)은 공지되어 있다 (특히, 특허 출원 DE-A 35 14 054호, EP 0 431 535호; 문헌[Amri, Ogwuegbu, Boujrad, Drieu, Papadopoulos, Endocrinology, 137(12), 5707-5718]을 참조하시오). 그러나, 이들 화합물의 제약 활성은 이들의 낮은 수용해도로 인해 제한된다. 본 출원인은 이들 징코라이드를 글리코실화시키면, 징코라이드의 처음 생물 활성을 유지하거나 심지어 증진시키면서 제약 조성물에 더 쉽게 사용할 수 있는 신규한 수용성 화합물이 생성됨을 발견하기에 이르렀다.
본 발명은 징코라이드의 신규한 글리코실화 유도체와 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 이러한 유도체는 특히 제약 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명은 특히 징코라이드 A, B, C, J 또는 M (하기 도표에 제시된 구조; 이들 화합물은 은행나무(Ginkgo biloba)의 엽추출물로부터 단리할 수 있다; 문헌 [GINKGOLIDES, Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives, 브라퀴트(P. Braquet), 프라우스(J.R. Prous) 출판, Science Publishers, 특히, 1권(1988)과 2권(1989)] 참조)의 모노-, 디-, 또는 적절하게 트리- 또는 테트라글리코실화 유도체들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 징코라이드의 알콕실화 유도체, 즉, 히드록시기 대신 하나 이상의 선형 또는 분지형 알콕시기를 갖는 유도체의 글리코실화 유도체에 관한 것이다 (이들 화합물은 프랑스 특허 출원 제FR 88.14392호에 기술되어 있다).
징코라이드 W X Y Z
A OH OH H H
B OH OH OH H
C OH OH OH OH
J OH OH H OH
M H OH OH OH
＜징코라이드 A, B, C, J 및 M의 구조＞
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 H, OH, 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 또는 O-Gs(여기서, Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)를 나타내며, 단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타낸다.
본 발명은 바람직하게는 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
상기 식에서, X는 OH 또는 O-Gs라디칼 (여기서, Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)을 나타내고;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 H를 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내거나;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 H를 나타내며, Z는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내거나;
- W는 H를 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내거나;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내며;
단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타낸다.
더 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
상기 식에서, X는 OH 또는 O-Gs라디칼 (여기서, Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)을 나타내고;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 H를 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
- W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내며;
단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타낸다.
용어 '선형 또는 분지형 알콕시 라디칼'은 본 명세서에서 그의 선형 또는 분지형의 탄소 사슬이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼로 이해된다. 용어 '단당류 또는 이당류 유도체 또는 유사체'는 N-아세틸글루코사민, N-아세틸알로사민, 갈락토사민, 만노스아민, N-토실히드라존 등과 같은 화합물을 의미한다.
바람직하게는, O-Gs는 Gs-OH가 아베쿠오스, 람노스, 아라비노스, 리보스, 크실로스, 2-데옥시리보스, 글루코스, 갈락토스, 만노스, 2-데옥시글루코스, 프룩토스, 푸코스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸알로사민, 갈락토사민, 만노사민, 사카로스, 락토스, 말토스, 셀로비오스 및 트레할로스로 이루어진 군의 일부를 형성하도록 선택될 것이다. 더 바람직한 방식에서, O-Gs는 Gs-OH가 글루코스 및 락토스로 이루어진 군의 일부를 형성하도록 선택될 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 징코라이드의 글리코실화 유도체, 더 특히 징코라이드 A 및 B의 글리코실화 유도체에 관한 것이며, 이때, 본 발명에 적합한 글리코실기는 앞서 기술한 바와 같다.
본 발명은 또한 징코라이드 또는 알콕실화 징코라이드의 글리코실화 유도체 (즉, 징코라이드 또는 이들의 알콕실화 유도체의 OH기들 중 적어도 하나에 대해 글리코실화 반응을 수행하여 형성된 유도체)의 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 글리코실 디아지린과 반응시키는 것으로 이루어진 글리코실화 단계를 주로 포함하며; 상기 반응은 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 THF 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 식에서, W', X', Y' 및 Z'는 독립적으로 H, OH, 선형 또는 분지형 알콕시 또는 O-Gx라디칼 (여기서, Gx는 바람직하게는 중성 또는 염기성 매질 중에서 제거될 수 있는 히드록시기의 보호기임)을 나타내고, 단, W', X', Y' 및 Z' 중 적어도 하나는 OH를 나타낸다.
화학식 II의 화합물은 Gp-OH 당의 디아지린 유도체로서, 아노머성 탄소에 부착된 것을 제외한 그의 모든 히드록시기는 예를 들면, 벤질 또는 실릴 라디칼로 보호되며, 아노머 위치의 히드록시기와 동일 탄소 원자에 부착된 수소는 아지기로 치환된다.
본 방법은 또한 히드록시기를 하나 이상 보호하고(하거나) 탈보호하는 단계를 포함할 수 있다. 이들 단계에 대해서는, 당업계의 기술자는 이용가능한 표준 방법을 이용하며 [그리인(Greene, T.), Protective Groups in Organic Synthesis 10-86 (John Wiley ＆ Sons 1981)], 바람직하게는 염기성 또는 중성 매질 중에서 제거될 수 있는 보호기를 선택한다.
과량의 글리코실디아지린을 사용하는 경우, 글리코실화 반응에 의해 일반적으로 징코라이드 A에 대해서는 모노- 및 디글리코실화 유도체의 혼합물 또는 징코라이드 B에 대해서는 모노-, 디- 및 트리글리코실화 유도체의 혼합물이 생산될 것이다.
화합물들의 혼합물이 수득되는 모든 경우에 있어서, 이들 화합물의 분리는 당업계의 기술자에게 공지된 방법 (특히, 실리카 상의 여과 또는 적당한 용출매를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 또는 또한, 적절한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화)에 따라 수행한다.
징코라이드의 글리코실화를 위해 사용할 수 있는 당 또는 당 유도체는 특히 아베쿠오스, 람노스, 아라비노스, 리보스, 크실로스, 2-데옥시리보스, 글루코스, 갈락토스, 만노스, 2-데옥시글루코스, 프룩토스, 푸코스, 사카로스, 락토스, 말토스, 셀로비오스, 트레할로스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸알로사민, 갈락토사민, 만노사민, 이들 화합물들의 유도체, 특히, 상응하는 디아지린 또는 또한, N-토실히드라존과 같은 N-아릴술포닐 히드라존, 및 이들의 염일 수 있다.
이용되는 방법이 글리코실 디아지린의 첨가인 경우 (일반적인 방법은 문헌[브리너(Briner, K.), 바셀라(Vasella, A.), Helv. Chim. Acta, 72, 1371 (1989)]에 기술되어 있다), 특히, 다음의 디아지린을 사용할 수 있다:
- 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-글루코피라노스 또는 1-아지-1-데옥시-2,3:5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만노푸라노스 (합성은 문헌[브리너, 바셀라, Helv. Chim. Acta, 75(2), 621-637 (1992)]에 기술됨);
- 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-갈락토피라노스 (합성은 문헌[브리너, 바셀라, Helv. Chim. Acta, 73(6), 1764-1779 (1990)]에 기술됨);
- 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-만노피라노스 (합성은 문헌[바셀라, 비치히(Witzig, C.), 발드래프(Waldraff, C.), 울만(Uhlmann, P.), 브리너 등, Helv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993)]에 기술됨);
- 2-아세트아미도-1,5-안히드로-1-아지-3-O-벤질-4,6-O-벤질리덴-1,2-디데옥시-D-알리톨 (합성은 문헌[바셀라, 다르(Dhar, P.), 비치히, Helv. Chim. Acta, 76(4), 1767-1778 (1993); 및 린덴(Linden, A), 바셀라, 비치히, Helv. Chim. Acta, 75(5), 1572-1577 (1992)]에 기술됨);
- 1,5-안히드로-1-아지-2-데옥시-3,4,6-트리-O-피발로일-D-글루시톨 (합성은 문헌[다까하시(Takahashi, Y.), 바셀라, Helv. Chim. Acta, 75(5), 1563-1571 (1992)]에 기술됨);
- 1,5-안히드로-1-아지-2,3,4,6-테트라-O-피발로일-D-글루시톨 또는 2-아세트아미도-1,5-안히드로-1-아지-3-O-벤질-4,6-O-벤질리덴-1,2-디데옥시-D-글루시톨 (합성은 문헌[바셀라, 비치히, 발드래프, 울만, 브리너 등, Helv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993)]에 기술됨);
- 1,5-안히드로-1-아지-2,3-디-O-벤질-4,6-O-벤질리덴-D-만니톨 (합성은 문헌[울만, 브리너 등, Helv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993)]에 기술됨);
- 1,5-안히드로-1-아지-2,3-디-O-벤질-4,6-O-(4-메톡시벤질리덴)-D-글루시톨 (합성은 문헌[바셀라, 비치히, 발드래프, 울만, 브리너 등, Helv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993)]에 기술됨);
- 2-아세트아미도-1,5-안히드로-1-아지-3,4,6-트리-O-벤질-2-데옥시-D-글루시톨 (합성은 문헌[바셀라, 비치히, 발드래프, 울만, 브리너 등, Helv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993)]에 기술됨);
- 1-아지-1-데옥시-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-D-글루코피라노스 (합성은 문헌[울만, 하쓰(Harth, E.), 노턴(Naughton, A.B.), 바셀라, Helv. Chim. Acta, 77(8), 2335-2340 (1994)]에 기술됨);
- (Z)-N'-2,3,5-트리-O-벤질-D-(리보푸라노실리덴)톨루엔-4-술포노히드라지드 또는 (Z)-N'-2,3,5-트리-O-벤질-D-(아라비노푸라노실리덴)톨루엔-4-술포노히드라지드 (합성은 문헌[만골츠(Mangholz, S.E.), 바셀라, Helv. Chim. Acta, 78(4), 1020-1035 (1995)]에 기술됨);
- 1-아지-2,3,6-트리-O-벤질-4-O-[2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-갈락토피라노실]1-데옥시-D-글루코피라노스 (합성은 문헌[브리너, 바셀라, Helv. Chim. Acta, 72, 1371 (1989)]에 따름).
물론, 당업계의 기술자는 필요한 것으로 생각되면 동일한 유형의 다른 화합물들을 선택할 수 있다.
글리코실화 반응에 사용할 수 있는 용매는 1,4-디옥산, THF, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄이다. 바람직하게는 THF를 사용한다.
반응 조건은 고온 또는 광분해 조건일 수 있다. 고온 조건에 관해서는, 반응은 바람직하게는 25 내지 60℃의 온도에서 수행한다. 광분해 조건에 관해서는, 반응은 일반적으로 용매로서 THF를 사용하여, 전형적으로 -80℃ 내지 -60℃의 저온에서 수행한다. 광분해에 관해서, 바람직하게는 필립스(Philips) HPK-125 고압 수은 램프를 사용할 수 있다. 전형적으로, 광조사는 대략 1시간 동안 또는 필요한 경우 더 오래 수행할 것이다.
징코라이드 A의 모노글루코실화 유도체에 대해, 가능한 합성 경로는 다음과 같다:
10-O-아세틸-징코라이드 A (1) (징코라이드 A로부터 주변 온도에서 25시간 동안 피리딘 중 과량의 무수아세트산과 반응시켜 제조함)을 30℃에서 1시간 30분간 대략 1.3 당량의 글루코실 디아지린 2로 처리하며, 반응은 THF 중에서 수행한다. 이어서, 증발시키고 결정화시킨 후, 화합물 3을 얻고, 이를 MeOH 중 NH3로 처리하여 탈아세틸화 생성물 4를 생산한다. 이어서, 화합물 4의 탈벤질화를 MeOH 중 10% Pd/C를 사용하는 수소첨가에 의해 표준 방식으로 수행한다. 이어서, 3-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 A (5)를 얻는다. 탈벤질화 및 탈아세틸화 단계는 서로 교환할 수 있음을 이해해야 한다.
징코라이드 A의 모노글루코실화 유도체의 합성과 동일한 방식으로, 징코라이드 A의 모노글리코실화 유도체의 합성은 앞서 기술한 것 이외의 글리코실 디아지린을 사용하여, 또는 글리코실화 반응을 표준 조건 (문헌에 기술됨) 하에 수행함으로써 수행할 수 있다.
예로서, 3-O-[(4-O-β-D-갈락토피라노실)-β-D-글루코피라노실]징코라이드 A는 다음 경로를 이용하여 얻을 수 있다.
징코라이드 A (1)을 THF 중 디아지린 27의 용액으로 1시간 동안 처리한다. 이어서, 화합물 28을 90% 수율로 얻는다. 화합물 28을 10% Pd/C의 존재하에 수소첨가에 의해 탈벤질화시켜 화합물 29를 생산한다. 마지막으로, 화합물 29를 표준 절차 (예를 들면, NH3/MeOH)를 이용하여 탈아세틸화시켜 3-O-[(4-O-β-D-갈락토피라노실)-β-D-글루코피라노실]징코라이드 A (30)를 생산할 수 있다. 물론, 마지막 두 단계는 상기한 바와 같이 서로 교환할 수 있다.
징코라이드 A의 디글리코실화 유도체를 얻기 원하는 경우, 10-O-아세틸-징코라이드 A (1)가 아니라 징코라이드 A를 출발 물질로 사용하고, 과량의 글리코실디아지린 또는 다른 글리코실화 반응이 선택되면 다른 글리코실화제를 사용하면 충분하다.
본 발명에 따른 징코라이드 B의 유도체들에 대한 가능한 합성 경로는 다음과 같다:
징코라이드 B (6)의 모노글루코실화 유도체를 얻기 위해, 글리코실화 반응을 위한 광분해 조건은 바람직하게는 징코라이드 1 당량당 약 1 내지 1.35 당량의 글루코실 디아지린 2를 사용함으로써 선택될 것이다. 각각 화합물 19, 20, 21 및 22를 생산하기 위한 모노글리코실화 유도체 7, 8, 9 및 10의 탈벤질화는 화합물 4의 탈벤질화에 대해 상기한 바와 같이 수행한다.
징코라이드 B의 모노글리코실화 유도체들은 화합물 2 이외의 글리코실 디아지린으로부터, 또는 다른 글리코실화제를 출발 물질로 사용하여, 문헌에 기술된 글리코실화 반응을 이용함으로써 동일한 방식으로 얻는다. 글리코실화 반응 이후의 탈보호 단계는 동일하다.
징코라이드 B의 디글루코실화 유도체를 얻기 원하는 경우, 예를 들면, 다음 합성 경로를 이용할 수 있다:
징코라이드 B (6)의 디글리코실화 유도체를 얻기 위해, 화합물 6을 THF 중에서 30℃에서 1시간 동안 1 당량의 글루코실 디아지린 2와 반응시킨 다음, 추가로 1 당량의 글루코실 디아지린 2를 첨가하고, 동일한 조건 하에 17시간 동안 반응시킨다. 이어서, 디글루코실화 유도체 11, 12, 13, 14 및 15의 혼합물을 얻는다. 이들 유도체는 이어서 MeOH 중 10% Pd/C를 사용하는 수소첨가에 의해 탈벤질화시킬 수 있다.
징코라이드 B의 디글리코실화 유도체들은 화합물 2 이외의 글리코실 디아지린으로부터, 또는 다른 글리코실화제를 출발 물질로 사용하여, 문헌에 기술된 바와 같은 글리코실화 반응을 이용함으로써 동일한 방식으로 얻는다. 글리코실화 반응 이후의 탈보호 단계는 동일하다.
징코라이드 B의 트리글루코실화 유도체를 얻기 원하는 경우, 다음 합성 경로를 이용할 것이다.
징코라이드 B (6)의 트리글루코실화 유도체들은 화합물 6을 THF 중에서 25℃에서 3.5 당량 이상의 글루코실 디아지린 2와 반응시키고, 이때, 화합물 2의 첨가는 예를 들면, 24시간 간격으로 2회 분리하여 수행함으로써 얻는다. 이어서, 이들을 약 1일 동안 반응시키고, 대부분 1,3,10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (18)을 얻는다. 1,3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)징코라이드 B (16)과 1-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-3,10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (17)를 또한 얻는다. 이어서, 화합물 18을 MeOH 중 10% Pd/C를 사용하는 수소첨가에 의해 탈벤질화시킬 수 있고, 이어서, 1,3,10-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (26)을 얻는다. 동일한 방법을 이용함으로써, 상응하는 탈벤질화 유도체들을 얻기 위해 화합물 16과 화합물 17을 탈벤질화시킬 수 있다.
징코라이드 B의 트리글리코실화 유도체들은 화합물 2 이외의 글리코실 디아지린을 출발 물질로 사용하거나, 다른 글리코실화제를 출발 물질로 사용하고 문헌에 기술된 글리코실화 반응을 이용함으로써 동일한 방식으로 얻는다. 글리코실화 반응 이후의 탈보호 단계는 동일하다.
징코라이드 C는 징코라이드 A 또는 B에 대해 사용된 방식과 유사한 방식으로 글리코실화시킬 수 있다. 당업계의 숙련자는 원하는 글리코실화도 (모노-, 디-, 트리- 또는 테트라글리코실화 유도체)의 함수로서 글리코실 디아지린 또는 글리코실화제의 화학량론을 선택할 것이다.
동일한 방식으로, 앞서 기술한 방법들은 징코라이드 J 및 M에 적용되어 징코라이드 J 및 M의 글리코실화 유도체들을 생산할 수 있거나, 징코라이드의 알콕실화 유도체들에 적용되어 상응하는 글리코실화 화합물들을 생산할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약물학적 특성을 갖고, 예를 들면, 혈관 질환, 특히, 심혈관 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 주제는 또한 의약으로서 앞서 언급한 징코라이드 A, B, C, J 및 M의 모든 글리코실화 유도체들 또는 알콕실화 징코라이드들의 글리코실화 유도체들 뿐만 아니라, 활성 성분으로서 상기 화합물들 중 적어도 하나의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 선택된 투여 방법 (예를 들면, 경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 경피 또는 피하)에 적합한 제약학적으로 허용되는 지지체와 함께 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 고체, 액체, 리포좀 또는 지질 미셀(micellae)의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들면, 분말제, 환제, 과립제, 정제, 리포좀, 젤라틴 캡슐제 또는 좌제와 같은 고체 형태일 수 있다. 환제, 정제 또는 젤라틴 캡슐제는 조성물을 환자의 위에서 위산 또는 효소의 작용으로부터, 상기 조성물이 소화되지 않은 형태로 소장으로 통과하기에 충분한 시간 동안 보호할 수 있는 물질로 피복할 수 있다. 화합물은 또한 지속 방출법 (예를 들면, 지속 방출 조성물 또는 주입 펌프)에 따라 투여할 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탄산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 예를 들면, 용액제, 유액제, 현탁액제 또는 지속 방출 제제와 같은 액체 형태로 존재할 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들면, 물, 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜과 같은 유기 용매, 유사하게, 물 중 다양한 비율의 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 이들 유도체들 중 하나의 혈관 질환, 특히, 심혈관 질환 치료용 의약을 생산하기 위한 용도에 관한 것이다.
상기 언급한 질병이나 질환의 치료용으로 의도된 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료받을 환자의 연령과 체중 및 환자의 상태에 따라 달라지며, 최종적으로 담당 의사나 수의사에 의해 결정된다. 담당 의사나 수의사에 의해 결정된 그러한 양은 본원에서 "치료 유효량"으로 칭한다.
다른 방식으로 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 학술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본원에 언급한 모든 공개, 특허 출원, 모든 특허와 다른 문헌들은 본원에 참고로 인용한다.
다음 실시예는 상기 절차를 예시하기 위해 제시되며, 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
하기 모든 실시예에서, 앞서 기술한 화합물들은 상기에 나타낸 참조 숫자를 계속 사용한다. NMR 신호의 이동은 ppm으로 나타냈다.
실시예 1: 3-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 A (5):
1.1. 10-O-아세틸-징코라이드 A (1):
피리딘 0.75 ㎖ 중 징코라이드 A (85 ㎎, 0.208 밀리몰)을 Ac2O 82 ㎕ (0.87 밀리몰)로 처리하고, 교반하면서 25℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 에탄올을 첨가한 다음, 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (용출매: 헥산/아세톤 6:4)시킨 후, 화합물 1 (88 ㎎, 94%)을 수득하였다.
1.2. 10-O-아세틸-3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 A (3):
THF 6.0 ㎖ 중 단계 1.1에서 수득한 화합물 1 (59 ㎎, 0.131 밀리몰)을 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-글루코피라노스 (2) (95 ㎎, 0.172 밀리몰)의 용액으로 처리하고, 30℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 증발시키고 결정화 (헥산/CH2Cl2/AcOEt 혼합물)시킨 후, 화합물 3 (108.5 ㎎, 85%)을 수득하였다. HPLC (헥산/AcOEt 4:1)를 이용하여, 모액으로부터 추가로 화합물 3 (9.8 ㎎, 8%)을 회수하였다. M.p. 222℃.
1.3. 3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 A (4):
단계 1.2에서 수득한 화합물 3 (110 ㎎, 0.11 밀리몰)을 MeOH 5 ㎖과 CH2Cl22 ㎖에 넣고, MeOH 1.2 ㎖ 중 NH3의 포화 용액으로 처리하고, 25℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (용출매: 헥산/아세톤 3:2)시키고 HPLC시킨 후, 화합물 4 (48 ㎎, 46%)를 수득하였다.
1.4. 3-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 A (5):
단계 1.3에서 수득한 화합물 4 (47 ㎎, 0.05 밀리몰)을 10% Pd/C 90 ㎎과 혼합하고, MeOH 10 ㎖ 중에서 3 atm의 압력 하에 72시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고, 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (용출매: AcOEt/MeOH/H2O 8.5:1.5:1)시킨 후, 화합물 5 (25 ㎎, 84%)를 수득하였다.
실시예 2: 징코라이드 B (6)을 1, 2 또는 3.5 당량의 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-글루코피라노스 (2)로 처리:
2.1. 1 당량의 아지린으로 처리:
THF 4.0 ㎖ 중 징코라이드 B (6) (134.0 ㎎, 0.31 밀리몰)을 -75℃로 냉각시키고, THF 1.5 ㎖ 중 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-글루코피라노스 (2) (177 ㎎, 0.32 밀리몰)의 용액으로 처리하고, -70℃에서 1시간 동안 광조사하였다 (필립스 HPK-125 고압 수은 램프). 이어서, 혼합물을 23℃에서 가열하고 증발시켰다. 실리카 상에서 여과하고 (용출매: AcOEt), HPLC시킨 (용출매: 헥산/AcOEt 2:1) 후, 화합물 7 (140.3 ㎎, 47%), 화합물 8 (23.0 ㎎, 8%), 화합물 9 (82.4 ㎎, 27%) 및 화합물 10 (29.8 ㎎, 10%)을 수득하였다.
2.2. 2 당량의 아지린으로 처리:
THF 2.0 ㎖ 중 징코라이드 B (6) (97.2 ㎎, 0.229 밀리몰)을 30℃에서 THF 1.0 ㎖ 중 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-글루코피라노스 (2) (135 ㎎, 0.245 밀리몰)의 용액으로 처리한 다음, 1시간 후 THF 0.9 ㎖ 중 화합물 2 (119.0 ㎎, 0.216 밀리몰)의 제2 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 매질을 30℃에서 17시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 실리카 상에서 여과하고 (용출매: AcOEt), HPLC시킨 (용출매: 헥산/AcOEt 2:1) 후, 화합물 7 (26.3 ㎎, 12%), 화합물 9 (35.8 ㎎, 17%), 화합물 10 (34.9 ㎎, 16%), 화합물 11 (20.7 ㎎, 6%), 화합물 12 (32.6 ㎎, 10%), 화합물 13 (8.9 ㎎, 3%), 화합물 14 (15.6 ㎎, 5%), 화합물 15 (5.6 ㎎, 2%), 화합물 16과 화합물 17의 혼합물 (8.1 ㎎, 2%) 및 화합물 18 (6.7 ㎎, 2%)을 수득하였다.
2.3. 3.5 당량의 아지린으로 처리:
징코라이드 B (6) (27.0 ㎎, 0.064 밀리몰)을 25℃에서 THF 1.3 ㎖ 중 1-아지-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-데옥시-D-글루코피라노스 (2) (60.0 ㎎, 0.109 밀리몰)의 용액으로 처리한 다음, 24시간 후 THF 1.3 ㎖ 중 화합물 2 (60.0 ㎎, 0.109 밀리몰)의 제2 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 매질을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 증발시키고, 실리카 상에서 여과하고 (용출매: AcOEt), HPLC시킨 (용출매: 헥산/AcOEt 4:1) 후, 화합물 11 (21.9 ㎎, 24%), 화합물 16 (18.4 ㎎, 15%), 화합물 17 (16.0 ㎎, 13%) 및 화합물 18 (51.0 ㎎, 42%)를 수득하였다.
2.4. 화합물 7 내지 화합물 18에 대한 IR 및 NMR 데이타:
1-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (7):
1-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)징코라이드 B (8):
10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (9):
10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)징코라이드 B (10):
3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피나로실)징코라이드 B (11):
3,10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (12):
1-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피나로실)징코라이드 B (13):
1,3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (14):
3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피나로실)징코라이드 B (15):
1,3-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)-10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피나로실)징코라이드 B (16):
1-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-α-D-글루코피라노실)-3,10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피나로실)징코라이드 B (17):
1,3,10-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (18):
2.5. 1-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (19):
MeOH 3.0 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.1. 또는 2.2.에서 수득한 화합물 7 (73.0 ㎎, 0.077 밀리몰)과 10% Pd/C 100 ㎎의 혼합물을 3.5 atm의 압력 하에 17시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 19 (42.7 ㎎, 94%)를 수득하였다.
2.6. 1-O-(α-D-글루코피라노실)징코라이드 B (20):
MeOH 3.0 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.1.에서 수득한 화합물 8 (20.1 ㎎, 0.021 밀리몰)과 10% Pd/C 50 ㎎의 혼합물을 2.1 atm의 압력 하에 17시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 20 (6.5 ㎎, 52%)를 수득하였다.
2.7. 10-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (21):
MeOH 3.0 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.1. 또는 2.2.에서 수득한 화합물 9 (32.0 ㎎, 0.034 밀리몰)과 10% Pd/C 100 ㎎의 혼합물을 3.5 atm의 압력 하에 17시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고, 증발시키고 플래시 크로마토그래피 (750 g 실리카, 용출매: AcOEt/MeOH/H2O 8.5:1.5:1)시킨 후, 화합물 21 (19.8 ㎎, 88%)를 수득하였다.
2.8. 10-O-(α-D-글루코피라노실)징코라이드 B (22):
MeOH 3.0 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.1. 또는 2.2.에서 수득한 화합물 10 (45.1 ㎎, 0.048 밀리몰)과 10% Pd/C 50 ㎎의 혼합물을 2.1 atm의 압력 하에 17시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 22 (27.5 ㎎, 98%)를 수득하였다.
2.9. 3-O-(β-D-글루코피라노실)-10-O-(α-D-글루코피라노실)징코라이드 B (23):
MeOH 3.0 ㎖과 아세톤 1.5 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.2. 또는 2.3.에서 수득한 화합물 11 (36.1 ㎎, 0.025 밀리몰)과 10% Pd/C 50 ㎎의 혼합물을 1.2 atm의 압력 하에 21시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 23 (18.3 ㎎, 99%)를 수득하였다.
2.10. 3,10-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (24):
MeOH 3.0 ㎖과 아세톤 1.0 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.2.에서 수득한 화합물 12 (37.9 ㎎, 0.026 밀리몰)과 10% Pd/C 50 ㎎의 혼합물을 2.3 atm의 압력 하에 21시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 24 (18.3 ㎎, 95%)를 수득하였다.
2.11. 1,3-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (25):
MeOH 3.0 ㎖과 아세톤 1.5 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.2.에서 수득한 화합물 14 (17.1 ㎎, 0.012 밀리몰)과 10% Pd/C 50 ㎎의 혼합물을 1.2 atm의 압력 하에 21시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 25 (8.5 ㎎, 97%)를 수득하였다.
2.12. 1,3,10-O-(β-D-글루코피라노실)징코라이드 B (26):
MeOH 3.0 ㎖과 아세톤 1.5 ㎖ 중 예를 들면, 단계 2.3.에서 수득한 화합물 16 (53.0 ㎎, 0.027 밀리몰)과 10% Pd/C 50 ㎎의 혼합물을 1.2 atm의 압력 하에 21시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 26 (23.5 ㎎, 97%)를 수득하였다.
실시예 3: 10-O-아세틸-3-O-[(4-O-β-D-갈락토피라노실)-β-D-글루코피라노실]징코라이드 A (30)
3.1. 10-O-아세틸-3-O-[2,3,6-트리-O-벤질-4-O-(2,3,4,6-테트라-O-벤질-β-D-갈락토피라노실)-β-D-글루코피라노실]징코라이드 A (28):
징코라이드 A (1) (7 ㎎, 15 μ㏖)을 THF 1 ㎖ 중 1-아지-2,3,6-트리-O-벤질-4-O-[2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-갈라토피라노실]1-데옥시-D-글루코피라노스 용액 (27) (50 ㎎, 51 μ㏖; 다른 글리코실 디아지린에 대해 언급한 방법과 유사한 방법으로 수득함)로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 증발시키고 HPLC시킨 (용출매: 헥산/아세톤 3:2) 후, 화합물 28 (20 ㎎, 90%)를 수득하였다.
3.2. 10-O-아세틸-3-O-[4-O-(β-D-갈락토피라노실)-β-D-글루코피라노실]징코라이드 A (29):
MeOH 5 ㎖ 중 10% Pd/C 100 ㎎의 존재하에 화합물 28 (20 ㎎, 14 μ㏖)을 3 atm의 압력 하에 17시간 동안 수소첨가시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 화합물 29 (11 ㎎, 100%)를 수득하였다.
3.3. 3-O-[4-O-(β-D-갈락토피라노실)-β-D-글루코피라노실]징코라이드 A (30):
화합물 30은 표준 방법 (예를 들면, 메탄올 중 수산화암모늄으로 처리: 단계 1.3 참조)을 이용하여 화합물 29를 탈아세틸화시켜 수득하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 H, OH, 선형 또는 분지형 알콕시 또는 O-Gs라디칼 (여기서, Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)을 나타내며, 단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X는 OH 또는 O-Gs라디칼 (여기서, Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)을 나타내고;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 H를 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내거나;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 H를 나타내며, Z는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내거나;
    - W는 H를 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내거나;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내며;
    단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 OH 또는 O-Gs라디칼 (여기서, Gs-OH는 단당류 또는 이당류, 또는 이들의 유도체 또는 유사체 중 하나를 나타낸다)을 나타내고;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 H를 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내거나;
    - W는 OH 또는 O-Gs라디칼을 나타내고, Y는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타내며, Z는 H를 나타내며;
    단, W, X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 O-Gs라디칼을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Gs는 Gs-OH가 아베쿠오스, 람노스, 아라비노스, 리보스, 크실로스, 2-데옥시리보스, 글루코스, 갈락토스, 만노스, 2-데옥시글루코스, 프룩토스, 푸코스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸알로사민, 갈락토사민, 만노사민, 사카로스, 락토스, 말토스, 셀로비오스 및 트레할로스를 포함하는 군에 속하도록 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Gs는 Gs-OH가 글루코스 및 락토스를 포함하는 군에 속하도록 선택되는 화합물.
  6. 의약으로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  7. 활성 성분으로서 1종 이상의 제6항에 따른 화합물을 함유하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 혈관 질환, 특히, 심혈관 질환 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  9. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 글리코실 디아지린 (이 화합물은 Gp-OH 당의 디아지린 유도체로서, 아노머성 탄소에 부착된 것을 제외한 그의 모든 히드록시기는 예를 들면, 벤질 또는 실릴 라디칼로 보호되며, 아노머 위치의 히드록시기와 동일 탄소 원자에 부착된 수소는 아지기로 치환된다)과 반응시키는 것으로 이루어진 글리코실화 단계를 주로 포함하고(comprise), 또한 히드록시기를 하나 이상 보호하고(하거나) 탈보호하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 III＞
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서, W', X', Y' 및 Z'는 독립적으로 H, OH, 선형 또는 분지형 알콕시 또는 O-Gx라디칼 (여기서, Gx는 바람직하게는 중성 또는 염기성 매질 중에서 제거될 수 있는 히드록시기의 보호기임)을 나타내고, 단, W', X', Y' 및 Z' 중 적어도 하나는 OH를 나타낸다.
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