CN1260801A - 银杏内酯的新型糖基化衍生物,它们作为药物的用途及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型银杏内酯衍生物,它们作为药物的用途以及包含这种衍生物的药物组合物。本发明也提供了这些衍生物的制备方法。式(Ⅰ)中,W、X、Y和Z独立地表示H、OH、直链或支链的烷氧基或O-Gs基团,Gs-OH表示单糖或二糖、或其一种衍生物或类似物,条件是W、X、Y或Z中至少一个表示O-Gs基团。
Description
本发明涉及新型银杏内酯(ginkgolides)衍生物,它们作为药物的用途。这种衍生物特别可用于药物组合物。
银杏内酯的活性(包括抗-PAF(″血小板活化因子″)、对形成自由基的抑制及对释放糖皮质激素的抑制等是已知的(具体参见下述文献:DE-A 3 514 054,EP 0 431 535;Amri,Ogwuegbu,Boujrad,Drieu,Papadopoulos,内分泌学,137(12),5707-5718)。但是,它们的药物活性受其在水中溶解性较低的限制。本申请人注意到,这些银杏内酯的糖基化导致新的水溶性产物,因而易于用于药物组合物,同时还保持银杏内酯的初始生物活性,或者还有些改善。
本发明具体涉及银杏内酯A,B,C,J或M的单、二,甚至三或四糖基化的衍生物(在下图中给出结构;这些化合物可从Ginkgobiloba银杏叶提取物分离出来,参见:“银杏内酯,化学、生物学、药理学和临床展望”,由P.Braquet编辑,J.R.Prous SciencePublishers出版,特别是第1卷(1988)和第2卷(1989))。本发明也涉及银杏内酯的烷氧基化衍生物的糖基化衍生物,烷氧基化衍生物即那些包含至少一个直链或支链烷氧基来代替羟基的衍生物(这些化合物在FR 88.14392中有述)。
银杏内酯 | W | X | Y | Z |
A | OH | OH | H | H |
B | OH | OH | OH | H |
C | OH | OH | OH | OH |
J | OH | OH | H | OH |
M | H | OH | OH | OH |
银杏内酯A、B、C、J和M的结构
其中W、X、Y或Z至少一个表示O-Gs基团。
本发明优选涉及通式(I)的化合物:其中,X表示OH或O-Gs基团,Gs-OH表示单糖或二糖、或其一种衍生物或类似物,和
-W表示OH或O-Gs基团,Y表示H和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示OH或O-Gs基团;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示H和Z表示OH或O-Gs基团;
-或W表示H,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示OH或OGs基团;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示直链或支链的烷氧基基团,和Z表示H;
至少W、X、Y或Z之一表示O-Gs基团。
-W表示OH或O-Gs基团,Y表示H和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示直链或支链的烷氧基基团,和Z表示H;
至少W、X、Y或Z之一表示O-Gs基团。
在本发明中,所谓的直链或支链的烷氧基是指为直链或支链的具有1-6个碳原子的烷氧基。而单糖或二糖衍生物或类似物是指诸如N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基阿洛糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、N-甲苯磺酰基腙等化合物。
优选地,选择O-Gs以使Gs-OH属于下组的一部分:阿比可糖、鼠李糖、阿拉伯糖、核糖、木糖、2-脱氧核糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、2-脱氧葡糖、果糖、岩藻糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基阿洛糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖和海藻糖。在另一个更为优选的方式中,选择Gs以使Gs-OH属于下组:葡萄糖和乳糖。
因而,本发明特别涉及银杏内酯的糖基化衍生物,更优选银杏内酯A和B的糖基化衍生物,适用于本发明的糖基如前所述。
本发明也涉及一种银杏内酯或烷氧基化银杏内酯的糖基化衍生物(即那些使银杏内酯或它们的烷氧基化衍生物的至少一个OH基进行糖基化反应形成的衍生物)的制备方法。该方法主要包括糖基化步骤,该步骤由以下反应组成:即使下式(III)的化合物与下式(II)的葡糖基二氮杂环丙烯反应,该反应优选在THF中进行,反应温度优选20至60℃,其中,W、X’、Y’和Z’独立地表示H、OH、直链或支链的烷氧基或O-Gx基团,Gx为羟基保护基,其优选在中性或碱性介质中能够被除去,W、X’、Y’和Z’中至少一个表示OH,化合物(II)为Gp-OH糖的二氮杂环丙烯衍生物,除异头碳上的羟基之外,所有的羟基已被保护,例如被苄基或甲硅烷基保护,异头碳上的羟基和氢原子已被重氮基(azi)取代。
所述的方法还包含一个或多个用于羟基的保护和/或脱保护步骤。对于这些步骤而言,本领域的技术人员可采用标准的方法(Greene,T.,有机合成中的保护基10-86(John Wiley & Sons 1981))和优选选择那些可在碱性或中性介质中被消除的保护基。
在采用过量的糖基二氮杂环丙烯时,糖基化反应通常将产生银杏内酯A的单或二糖基化衍生物的混合物或银杏内酯B的单、二和三糖基化衍生物的混合物。
在各种获得产物混合物的情形下,按照本领域技术人员公知的方法分离这些产物(具体而言,可进行硅胶色谱或高效液相色谱,采用适宜的洗脱剂,或者通过适宜的溶剂进行结晶或重结晶)。
可用于银杏内酯的糖或糖衍生物特别可为:阿比可糖、鼠李糖、阿拉伯糖、核糖、木糖、2-脱氧核糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、2-脱氧葡萄糖、果糖、岩藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、海藻糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基阿洛糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺,这些化合物的衍生物,特别是相应的二氮杂环丙烯,或N-芳基磺酰基腙如N-甲苯磺酰基腙和其盐。
当所采用的方法是加入糖基二氮杂环丙烯时(一般方法在下述文献中有述:Briner,K.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,72,1371(1989),具体可采用下述的二氮杂环丙烯:
-1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖或1-重氮基-1-脱氧-2,3:5,6-二-O-异亚丙基-D-呋喃甘露糖(其合成见:Briner,K.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,75(2),621-637(1992);
-1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃半乳糖(其合成见:Briner,K.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,73(6),1764-1779(1990);
-1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃甘露糖(其合成见:Vasella,A.,Witzig,C.,Waldraff,C.,Uhlmann,P.,Briner,K.等,Helv.Chim.Acta,76(8),2847-2875(1993));
-2-乙酰氨基-1,5-脱水-1-重氮基-3-O-苄基-4,6-O-亚苄基-1,2-二脱氧-D-蒜糖醇(其合成见:Vasella,A.,Dhar,P.,Witzig,C.,Helv.Chim.Acta,76(4),1767-1778(1993)和Linden,A.,Vasella,A.,Witzig,C.,Helv.Chim.Acta,75(5),1572-1577(1992);
-1,5-脱水-1-重氮基-2-脱氧-3,4,6-三-O-新戊酰基-D-山梨糖醇(glucitol)(其合成见:Takahashi,Y.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,75(5),1563-1571(1992));
-1,5-脱水-1-重氮基-2,3,4,6-四-O-新戊酰基-D-山梨糖醇或2-乙酰氨基-1,5-脱水-1-重氮基-3-O-苄基-4,6-O-亚苄基-1,2-二脱氧-D-山梨糖醇(其合成见:Vasella,A.,Witzig,C.,Waldraff,C.,Uhlmann,P.,Briner,K.等,Helv.Chim.Acta,76(8),2847-2875(1993));
-1,5-脱水-1-重氮基-2,3-二-O-苄基-4,6-O-亚苄基-D-甘露糖醇(其合成见:Uhlmann,P.,Briner,K.等,Helv.Chim.Acta,76(8),2847-2875(1993));
-1,5-脱水-1-重氮基-2,3-二-O-苄基-4,6-O-(4-甲氧基亚苄基)-D-山梨糖醇(其合成见:Vasella,A.,Witzig,C.,Waldraff,C.,Uhlmann,P.,Briner,K.等,Helv.Chim.Acta,76(8),2847-2875(1993));
-2-乙酰氨基-1,5-脱水-1-重氮基-3,4,6-三-O-苄基-2-脱氧-D-山梨糖醇(其合成见:Vasella,A.,Witzig,C.,Waldraff,C.,Uhlmann,P.,Briner,K.等,Helv.Chim.Acta,76(8),2847-2875(1993);
-1-重氮基-1-脱氧-2,3:4,6-二-O-异亚丙基-D-吡喃葡萄糖(其合成见:Uhlmann,P.,Harth,E.,Naughton,A.B.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,77(8),2335-2340(1994));
-(Z)-N’-2,3,5-三-O-苄基-D-(亚呋喃核糖基)甲苯-4-磺酰基腙或(Z)-N’-2,3,5-三-O-苄基-D-(亚呋喃阿糖基)甲苯-4-磺酰基腙(其合成见:Mangholz,S.E.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,78(4),1020-1035(1995);
-1-重氮基-2,3,6-三-O-苄基-4-O-[2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖基]1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(其合成见:Briner,K.,Vasella,A.,Helv.Chim.Acta,72,1371(1989))。
当然,如果需要的话,本领域的技术人员可选择其它相同类型的化合物。
可用于糖基反应的溶剂为1,4-二噁烷、THF、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯己烷。优选采用THF。
反应条件可为加热条件或光解条件。就加热条件而言,操作可在优选25至60℃下进行。而就光解条件而言,操作可在低温下进行,通常为-80℃至-60℃,通常采用THF作为溶剂。对于光解过程来说,可优选采用Philips HPK-125高压汞灯。通常,照射时间大约为1小时,如果需要的话还可照射更长时间。
在30℃下,10-O-乙酰基-银杏内酯A(1)(由银杏内酯A制备,银杏内酯A与过量的乙酸酐在吡啶中于室温下反应25小时)用大约1.3当量的葡糖基二氮杂环丙烯2处理1个半小时,反应在THF中进行。蒸发和结晶后,将获得的3用NH3的甲醇溶液处理,以产生脱乙酰产物4。然后,以标准方式通过甲醇中的10%Pd/C进行氢化以使4脱苄基。然后获得3-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯A(5)。应当指出,脱苄基步骤与脱乙酰化步骤可互换。
以与合成银杏内酯A的单葡糖基衍生物的合成过程相同的方式,可采用除前述那些之外的糖基二氮杂环丙烯进行银杏内酯A的单糖基化衍生物的合成,或者通过在标准条件下(如文献中所述)进行糖基化反应。
银杏内酯A(1)用二氮杂环丙烯27的THF溶液处理1小时。然后,获得收率为90%的28。在10%Pd/C存在下,通过氢化反应使28脱苄基,得到29。最后,采用标准方法可使29脱乙酰化(例如,NH3/甲醇),产生3-O-[(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖基]银杏内酯A(30)。当然,后两个步骤可如前所述进行交换。
如果希望获得银杏内酯A的二糖基化衍生物,可以银杏内酯A而非10-O-乙酰基-银杏内酯A(1)开始,如果选择另一种糖基化反应,则采用过量的糖基二氮杂环丙烯或糖基化试剂。按照本发明,银杏内酯B衍生物的另一种可能的合成路线如下:
为了获得银杏内酯B(6)的单葡糖基化衍生物,优选选择光解条件用于糖基化反应,每1当量的银杏内酯采用大约1至1.35当量的葡糖基二氮杂环丙烯2。如前所述用于化合物4脱苄基的反应过程,将单糖基化衍生物7、8、9和10脱苄基,分别产生化合物19、20、21和22。
银杏内酯B的单糖基化衍生物可以以相同的方式,由不同于2的糖基二氮杂环丙烯获得,或者从另一种糖基化试剂起始并采用如文献中所述的糖基化反应。在糖基化反应之后的脱保护阶段依然相同。
如果希望获得银杏内酯B的二糖基化衍生物,例如可采用下述合成路线:
为了获得银杏内酯B(6)的二糖基化衍生物,在30℃及THF中,使6与1当量的葡糖基二氮杂环丙烯2反应,然后,再加入1当量的葡糖基二氮杂环丙烯2,在相同的条件下反应17小时。获得二葡糖基化衍生物11、12、13、14和15。这些衍生物可通过用10%Pd/C于甲醇中进行氢化而脱苄基。
银杏内酯B的二糖基化衍生物可以按相同的方式,由不同于2的糖基二氮杂环丙烯获得,或者从另一种糖基化试剂起始并采用如文献中所述的糖基化反应。在糖基化反应之后的脱保护阶段依然相同。
为了获得银杏内酯B的三糖基化衍生物,可采用下述合成路线:
为了获得银杏内酯B(6)的三葡糖基化衍生物,在25℃及THF中,使6与至少3.5当量的葡糖基二氮杂环丙烯2反应,然后,例如以24小时间隔,再分两次加入葡糖基二氮杂环丙烯2,然后大约反应1天,主要获得1,3,10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(18)。同时还获得1,3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(16)和1-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D吡喃葡糖基)-3,10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(17)。然后,可采用甲醇中的10%Pd/C进行氢化,以使18脱苄基,获得1,3,10-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(26)。采用相同的方法,可将16和17脱苄基,以获得相应的脱苄基化衍生物。
银杏内酯B的三糖基化衍生物可以以相同的方式,由不同于2的糖基二氮杂环丙烯获得,或者从另一种糖基化试剂起始并采用如文献中所述的糖基化反应。在糖基化反应之后的脱保护阶段依然相同。
银杏内酯C可以按类似于用于银杏内酯A或B的方式进行糖基化。本领域的技术人员可根据所需要的糖基化程度(单、二、三或四糖基化衍生物)来选择化学计量量的糖基二氮杂环丙烯或化学计量量的糖基化试剂。
以相同的方式,如前所述的方法可应用于银杏内酯J和M,从而产生后两种银杏内酯的糖基化衍生物,或者应用于银杏内酯的烷氧基化衍生物以产生相应的糖基化化合物。
本发明的化合物具有有用的药理学性质,例如可用于治疗血管类疾病,特别是心血管疾病。因而,本发明的主题也包括如前所述的所有的银杏内酯A、B、C、J和M的糖基化衍生物或烷基化银杏内酯的糖基化衍生物作为药物,以及包含至少一种这些化合物作为活性成分的药物组合物。
因而,本发明涉及药物组合物,该组合物包含一种本发明的化合物和药学上可接受的载体,所述载体根据所选择的给药方式进行选择(例如,口服、静脉内、腹膜内的、肌内、透皮或皮下)。这些药物组合物可为固体、液体、脂质体或脂质微团形式。
本发明的药物组合物可为固体形式,例如,散剂、丸剂、颗粒剂、片剂、微质体、明胶胶囊或栓剂。丸剂、片剂或明胶胶囊可被包衣于能够保护组合物在足够长的时间内免受患者胃中胃酸或酶作用的物质中,以使这种组合物以未消化形式进入小肠。化合物也可按照缓释方法给药(例如,缓释组合物或输注泵)。适宜的固体载体例如可以是磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。包含本发明化合物的药物组合物也可为液体形式,例如,溶液、乳液、悬浮液或缓释制剂。适宜的液体载体可以是,例如,水,有机溶剂如甘油或二醇类如聚乙二醇,及它们的混合物,以各种比例混合或于水中混合。
进而,本发明涉及这些衍生物在生产治疗血管疾病(特别是心血管疾病)的药物中的用途。
用于治疗上述疾病或病症的本发明化合物的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重以及疾病程度来改变,最终由主治医生或兽医来确定。这种由主治医生或兽医确定的剂量被称为“治疗有效量”。
除非另有说明,用于本发明中的所有技术和科学术语均为本领域普通技术人员公知的相同意义。类似地,所有提及的公开出版物、专利申请、专利和其它文献均引入本文作为参考。
下述实施例用于说明上述过程,但不应理解为它们是本发明范围的限定。实施例:
对于下述所有的实施例,已描述过的产物保持其上面所指明的标号。NMR信号的位移以ppm给出。实施例1:3-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯A(5):1.1. 10-O-乙酰基-银杏内酯A(1):
将吡啶(0.75ml)中的银杏内酯A(85mg,0.208mmol)用Ac2O(82μl,0.87mmol)进行处理,在搅拌下于25℃下反应20小时。在加入乙醇后,进行蒸发,再进行柱色谱处理(洗脱剂:己烷/丙酮6∶4),获得1(88mg,94%)。
IR(CHCl3):3483,2960,1780,1602,1372,1325,1152,1125,1104,1084,1062,
994,940,899.
NMR1H(200MHz,丙酮(D6)):6.29(s,H-C(10));6.19(s,H-C(12));5.31(s,
HO-C(3));5.04-5.01(m,H-C(6));4.92(dd,J=7.5Hz,9.1Hz,H-C(2));
3.15(q,J=7.1Hz,H-C(14));3.03(dd,J=7.5Hz,14.9Hz,H-C(1));2.25(s,
AcO);2.24-1.86(m,H-C(1),H-C(7),H′-C(7),H-C(8));1.29(d,J=7.1Hz,
Me-C(14));1.12(s,tBu)1.2. 10-O-乙酰基-3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)银杏内酯A(3):
将THF(6.0ml)中的步骤1.1.获得的1(59mg,0.131mmol)用1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(2)(95mg,0.172mmol)处理,并在30℃下搅拌1个半小时。蒸发和结晶(己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物),获得3(108.5mg,85%)。采用HPLC(己烷/乙酸乙酯4∶1),从母液回收另一部分9.8mg的3(8%)。
M.p.222℃
IR(CHCl3):3066,3008,2967,2874,1801,1605,1497,1454,1406,1373,1323,
1276,1116,1074,997,957.900.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.44-7.22(m,20H);6.34(s,H-C(10));
6.21(s,H-C(12));5.60(dd,J=8.4Hz,9.0Hz,H-C(2));5.01(d,J=3.1Hz,
H-C(6));4.92(d,J=10.6Hz),4.82(s),4.77(d,J=10.9Hz,4 PhCH);4.72(d,
J=7.5Hz,H-C(1′));4.66(d,J=11.2Hz),4.65(d,J=11.5Hz),4.61(d,
J=10.6Hz),4.51(d,J=11.8Hz,4 PhCH);3.81-3.75(m,H-C(4′),H-C(6′),
H′-C(6′));3.60(t,J=9.0Hz,H-C(3′));3.41(dd,J=7.5Hz,9.0Hz,H-C(2′));
3.34(dt,J=2.2Hz,9.6Hz,H-C(5′));3.20(q,J=6.8Hz,H-C(14));3.17(dd,
J=7.5Hz,14.9Hz,H-C(1));2.25(s,AcO);2.21-2.16(m,2 H);2.01-1.89(m,
2H);1.43(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.11(s,tBu)
NMR 13C(100MHz,丙酮(D6)):176.4(s);170.4(s);169.6(s);169.1(s);
140.0(s);139.9(s);139.7(2s);129.1-128.1 多个d);111.8(d);101.9(s);99.3
(d);94.4(s);85.7(d);85.2(d);82.6(d);82.2(d);78.0(d);75.9(t);75.7(d);75.5
(t);75.2(t);73.9(t);70.3(d);69.6(s);68.3(t);66.8(s);49.8(d);41.9(d);38.1
(t);37.5(t);32.8(s);20.5(q);8.4(q).元素分析:C68.87%,H6.21%(理论值:C69.12%和H6.21%)。1.3.3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)银杏内酯A(4):
将步骤1.2.获得的3(110mg,0.11mmol)放置于甲醇(5ml)和二氯甲烷(2ml)中,并用NH3的饱和甲醇溶液(1.2ml)处理,并在25℃下搅拌1个半小时。在蒸发和快速色谱处理(洗脱剂:己烷/丙酮3∶2)和HPLC处理后,获得48mg的4(46%)。
IR(CHCl3):3290,3008,2967,2874,1794,1497,1454,1362,1324,1144,1073,
1028,995,953,903.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.43-7.25(m,20H);6.13(s,H-C(12));
5.95(d,J=4.4Hz,HO-C(10));5.54(t,J=8.4Hz,H-C(2));5.22(d,J=4.1Hz,
H-C(10));4,95-4.91(m,H-C(6),Ph-CH),4.82(s),4.77(d,J=11.2Hz,3 PhCH);
4.72(d,J=7.5Hz,H-C(1′));4.65(d,J=13.1Hz),4.65(d,J=11.5Hz),
4.61(d,J=10.9Hz),4.52(d,J=11.8Hz,4 PhCH);3.81-3.74(m,H-C(4′),
H-C(6′),H′-C(6′));3.61(t,J=9.0Hz,H-C(3′));3.43-3.33(m,H-C(2′),
H-C(5′));3.21(q,J=6.8Hz,H-C(14));3.03(dd,J=7.5Hz,14.9Hz,H-C(1));
2.25(s,AcO);2.30-1.91(m,4 H);1.43(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.15(s,tBu).1.4. 3-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)银杏内酯A(5):
将步骤1.3.获得的4(47mg,0.05mmol)与10%Pd/C(90mg)混合,并在甲醇(10ml)中于3atm的压力下氢化72小时。过滤、蒸发和快速色谱(洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇/水8.5∶1.5∶1),获得5(25mg,84%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.07(s,H-C(12));5.50(dd,J=8.1Hz,9.0Hz,
H-C(2));5.04(s,H-C(10));4.90(d,J=3.4Hz,H-C(6));4.50(d,J=7.5Hz,
H-C(1’));3.75(dd,J=2.2Hz,12.1Hz,H-C(6′));3.60(dd,J=4.8Hz,12.1Hz,
H′-C(6′));3.35-3.15(m,5H);2.93(dd,J=7.5Hz,14.9Hz,H-C(1));
2.29-2.11(m,2H);2.00-1.85(m,2 H);1.33(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.10(s,
tBu).实施例2:用1、2或3.5当量的1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(2)处理银杏内酯B(6)2.1.用1当量的氮杂环丙烯处理:
将THF(4.0ml)中的银杏内酯B(6)(134.0mg,0.31mmol)冷却至-75℃,用1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(2)(177mg,0.32mmol)的THF(1.5ml)溶液进行处理,再于-70℃下照射1小时(PhilipsHPK-125高压汞灯)。然后,将混合物在23℃下加热,并蒸发。在硅胶上过滤(洗脱剂:乙酸乙酯)和HPLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯2∶1)后,获得7(140.3mg,47%),8(23.0mg,8%),9(824mg,27%),和10(29.8mg,10%)。2.2.用2当量的氮杂环丙烯处理:
将THF(20ml)中的银杏内酯B(6)(97.2mg,0.229mmol)用1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(2)(135mg,0.245mmol)的THF(1.0ml)溶液在30℃进行处理,在1小时后,再用第二批2(119.0mg,0.216mmol)的THF(0.9ml)溶液进行处理。将反应介质在30℃下搅拌17小时。在蒸发后,于硅胶上过滤(洗脱剂:乙酸乙酯)和HPLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯2∶1),获得7(26.3mg,12%)、9(35.8mg,17%)、10(34.9mg,16%)、11(20.7mg,6%)、12(32.6mg,10%)、13(8.9mg,3%)、14(15.6mg,5%)、15(5.6mg,2%),以及16和17的混合物(8.1mg,2%)和18(6.7mg,2%)。2.3.用3.5当量的氮杂环丙烯处理:
银杏内酯B(6)(27.0mg,0.064mmol)用1-重氮基-2,3,4,6-四-O-苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(2)(60.0mg,0.109mmol)的THF(1.3ml)溶液在25℃下进行处理,24小时后,再用第二批2(60.0mg,0.109mmol)的THF(1.3ml)溶液处理。将反应介质在25℃下搅拌20小时。蒸发后,于硅胶上过滤(洗脱剂:乙酸乙酯)和HPLC(洗脱剂:己烷/乙酸乙酯4∶1),获得11(21.9mg,24%)、16(18.4mg,15%)、17(16.0mg,13%)和18(51.0mg,42%)。2.4.产物7至18的IR和NMB数据:1-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(7):
IR(CHCl3):3564,3451,3328,3090,3066,3007,2966,2913,2873,1952,1794,
1604,1497,1454,1405,1360,1324,1310,1172,1143,1070,1028,962,906.
NMR 1H(500MHz,acetone(D6)):7.42-7.24(m,20H);6.02(s,H-C(12));
5.60(d,J=3.7Hz,H-C(6));5.50(s,被D2O交换,HO-C(3));4.98-4.96
(m,2H);4.87(d,J=11.2Hz,PhCH);4.84-4.79(m,3H);4.76(d,J=11.3Hz),
4.67(d,J=11.1Hz),4.66(d,J=12.3Hz),4.60(d,J=12.3Hz,4 PhCH);
3.83(dd,J=2.0Hz,11.0Hz,H-C(6′));3.78(dd,J=3.9Hz,11.0Hz,H′-C(6′));
3.71(t,J=8.9Hz,H-C(4′));3.66(t,J=8.5Hz,H-C(3′));3.51(ddd,J=1.9Hz,
3.9Hz,9.5Hz,H-C(5′));3.46(t,J=8.1Hz,H-C(2′));3.06(q,J=7.5Hz,
H-C(14));2.10(ddd,J=3.9Hz,13.7Hz,13.9Hz,H-C(7));2.03(dd,J=4.7Hz,
13.5Hz,H′-C(7));1.93(dd,J=4.7Hz,14.0Hz,H-C(8));1.29(d,J=7.5Hz,
Me-C(14));1.11(s,t-Bu)
NMR 13C(125MHz,丙酮(D6)):176.5(s);173.9(s);171.7(s);140.1(s);
139.9(s);139.8(s);139.8(s);129.3-128.4(多个d)110.1(d);104.0(d);103.3
(s);95.5(d);86.2(s);85.8(d);83.7(d);83.4(d);80.2(d);79.8(d);76.1(t);76.0
(d);75.4(2t);74.9(s);74.2(t);70.4(d);70.2(s);69.7(t);50.6(d);42.1(d);37.8
(t);33.3(s);10.4(q).1-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(8):
IR(CHCl3):3566,3342,3089,3069,3007,2966,2873,1795,1603,1497,1454,
1406,1357,1326,1284,1168,1100,1068,1029,986,962,902.
NMR 1H(400MHz,丙酮(D6)):7.34-7.18(20H);6.08(s,H-C(12));5.62(d,
J=3.5Hz,H-C(6));5.36(s,被D2O交换,HO-C(3));4.93(d,J=11.2Hz,
PhCH),4.87-4.81(m,5H);4.79(d,J=11.6Hz),4.60(d,J=12.2Hz),4.57(d,
J=12.1Hz,3 PhCH);4.21(dt,J=3.0Hz,10.1Hz,H-C(5′));3.90(t,
J=9.4Hz,H-C(3′));3.70(d,J=3.1Hz,2H-C(6′));3.61(dd,J=3.7Hz,
9.6Hz,H-C(2′));3.57(dd,J=9.1Hz,10.1Hz,H-C(4′));3.12(q,J=7.2Hz,
H-C(14));2.20(dd,J=5.2Hz,13.4Hz,H-C(7));2.19-2.13(m,H′-C(7));
1.92(dd,J=5.2Hz,13.5Hz,H-C(8));1.28(d,J=7.2Hz,Me-C(14));1.14(s,
t-Bu).
NMR 13C(100MHz,丙酮(D6)):176.2(s);173.9(s);171.1(s);140.1(s);
139.7(s);139.5(2s);129.2-128.2(多个d);110.5(d);101.0(s);96.3(d);93.7
(d);85.4(s);82.3(d);81.1(d);80.1(d);79.8(d);78.9(d);75.7(2t);73.9(t);73.9
(t);73.6(s);72.5(d);70.1(d);69.8(s,t);50.0(d);42.5(d);37.6(t);33.1(s);8.8
(q).10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(9):
IR(CHCl3):3565,3490,3090,3067,3008,2966,2944,2915,2872,1951,1785,
1605,1497,1454,1406,1361,1327,1314,1280,1163,1098,1028,988,967,
926.
NMR 1H(500MHz,丙酮(D6)):7.51-7.08(m,20H);6.12(s,H-C(12));
5.36-5.35(m,H-C(6));5.28(s,被D2O交换,HO-C(3));5.04(d,
J=11.8Hz),4.92(d,J=11.2Hz),4.81(d,J=10.3Hz),4.80(d,J=11.7Hz),
4.79(d,J=11.0Hz),4.70(d,J=11.0Hz),4.69(d,J=12.0Hz),4.57(d,
J=12.0Hz,8 PhCH);3.87(t,J=8.6Hz,H-C(3′));3.83(dd,J=3.9Hz,
11.2Hz,H-C(6′));3.80(t,J=8.7Hz,H-C(4′));3.71(dd,J=2.0Hz,11.5Hz,
H′-C(6′));3.70-3.67(m,H-C(5′));3.64(dd,J=7.5Hz,8.4Hz,H-C(2′));
3.09(q,J=7.0Hz,H-C(14));2.05-1.96(m,H-C(7),H-C(8));1.86-1.82(m,
H′-C(7));1.28(d,J=7.0Hz,Me-C(14));1.06(s,t-Bu).
NMR 13C(125MHz,丙酮(D6)):176.8(s);171.0(s);170.3(s);139.6(s);
139.4(s);139.4(s);139.4(s);129.3-127.9(several d);110.3(d);100.5(d);99.7
(s);93.5(d);85.9(d);83.9(s);81.6(d);79.5(d);78.7(d);75.9(d);75.6(t);75.3
(t);75.2(d);74.9(d);74.4(t)74.2(t);73.3(s);69.4(t);69.0(s);50.1(d);42.9
(d);37.6(t);32.8(s);8.2(q).10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(10):
IR(CHCl3):3566,3388,3090,3067,3008,2964,2916,2874,1952,1790,1604,
1497,1454,1406,1363,1326,1312,1165,1103,1069,1028,1005,987,966,
920.
NMR 1H(400MHz,丙酮(D6)):7.39-7.06(20H);6.25(s,H-C(12));5.42(d,
J=3.9Hz,H-C(6));5.31(s.被D2O取代,HO-C(3));5.07(d,J=10.8Hz),
4.83(d,J=10.7Hz),4.81(d,J=11.0Hz),4.77(d,J=11.2Hz),4.75(d,
J=11.3Hz),4.62(d,J=10.7Hz),4.60(d,J=11.9Hz),4.52(d,J=11.9Hz,
8 PhCH);3.88-3.70(m,5 H);3.55(dd,J=1.4Hz,10.7Hz,H′-C(6′));3.07(q,
J=7.0Hz,H-C(14));2.24(dd,J=4.3Hz,13.4Hz,H-C(7));2.04-1.96(m,
H′-C(7));1.85(dd,J=4.1Hz,14.5Hz,H-C(8));1.28(d,J=7.0Hz,Me-C(14));
1.18(s,t-Bu).
NMR 13C(100MHz,丙酮(D6)):176.6(s);172.9(s);171.0(s);139.6(s);
139.5(s);139.4(s);137.6(s);129.4-128.3(多个d);110.7(d);99.6(s);
96.6(d);93.3(d);83.4(s);81.8(d);80.8(d)79.2(d);77.9(d);76.1(t);75.8(t);
75.7(t);74.7(d);74.1(t);73.7(d);73.7(d);72.9(s);69.1(t);69.2(s);49.6(d);
42.9(d);38.4(t);33.1(s);8.2(q)3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(11):
IR(CHCl3):3395,3090,3067,3008,2923,2874,1951,1793,1606,1497,1454,
1406,1362,1325,1275,1163,1070,1028,987,920,902
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.46-7.20(m,40H);6.30(s,H-C(12));
5.34(d,J=3.7Hz,H-C(6));5.10(d,J=10.6Hz),4.93(d,J=10.6Hz),4.84(d,
J=10.6Hz),4.81-4.50(m,16 PhCH);3.89-3.71(m,8H);3.67(t,J=8.7Hz,
H-C(3″));3.55(d,J=10.0Hz,H′-C(6′));3.43-3.40(m,H-C(5″));3.38(dd,
J=7.5Hz,8.7Hz,H-C(2″));3.12(q,J=6.8Hz,H-C(14));2.22(dd,
J=3.9Hz,12.9Hz,H-C(7));1.98(ddd,J=4.0Hz,13.1Hz,14.2Hz,H′-C(7));
1.85(dd,J=3.7Hz,14.3Hz,H-C(8));14.4(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.17(s,
t-Bu).3,10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(12):
IR(CHCl3):3492,3090,3067,3008,2873,1951,1793,1606,1497,1454,1406,
1361,1326,1314,1279,1152,1072,1028,988,968,903.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.46-7.24(m,40H);6.17(s,H-C(12));
5.30(s,H-C(6));5.22(d,J=7.2Hz,H-C(2));5.05(d,J=11.5Hz),4.93(d,
J=11.2Hz),4.81-4.64(m),4.60(d,J=12.1Hz),4.51(d,J=11.8Hz,
16 PhCH);3.89(t,J=8.4Hz,H-C(3′));3.86-3.63(m,在5.27照射→d,
J=9.0Hz,H-C(2′),8H);3.43-3.40(m,H-C(5″));3.40(dd,J=7.8Hz,8.7Hz,
H-C(2″));3.12(q,J=6.8,H-C(14));2.02-1.80(m,H-C(8),H-C(7),H′-C(7));
1.44(d,J=6.5Hz,Me-C(14));1.05(s,t-Bu).1-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(13):
IR(CHCl3):3392,3090,3066,3008,2917,2874,1952,1795,1605,1497,1454,
1406,1360,1325,1313,1284,1154,1070,1028,986,961,923.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.45-7.22(m,40H);6.13(s,H-C(12));
5.58(m,H-C(6));4.98(d,J=11.2Hz),4.96-4.75(m,9 PhCH);4.65-4.58(m,
在5.28照射→m,H-C(1),6 PhCH);4.48(d,J=11.5Hz,PhCH);4.21(dt,
H-C(5′));3.98(t,J=9.6Hz,H-C(3′));3.72-3.67(m,5H);3.62(dd,J=3.7Hz,
9.6Hz,H-C(2′));3.58(t,J=9.0Hz,H-C(4′));3.47(t,J=9.0Hz,在3.35照射
→d,J=9.3Hz,H-C(3″));3.35(dd,J=7.5Hz,9.0Hz,H-C(2″));3.15(q,
J=7.0Hz,H-C(14));3.04(dt,H-C(5″));2.16-2.14(m,H-C(7));1.93-1.84(m,
H′-C(7));1.39(d,J=6.9Hz,Me-C(14));1.36-1.29(m,H-C(8));1.13(s,t-Bu).1,3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(14):
IR(CHCl3):3462,3090,3066,3008,2873,1952,1796,1702,1604,1497,1454,
1406,1361,1322,1278,1177,1148,1082,1028,987,956,923,905.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.44-7.16(m,40H);6.15(s,H-C(12));
5.43-5.42(m,H-C(6));4.97(d,J=11.5Hz),4.90(d,J=10.9Hz),4.85(d,
J=11.2Hz),4.83(d,J=11.2Hz),4.80-4.68(m),4.62(d,J=12.5Hz),4.61(d,
J=12.1Hz),4.48(d,J=11.8Hz,16 PhCH);3.93(d,J=2.2Hz,H-C(6′),
H′-C(6′));3.83(dd,J=9.0Hz,9.7Hz,H-C(4′));3.74-3.63(m,在3.83照射
→m,H-C(3′),3H);3.55-3.46(m,在3.83照射→m,H-C(5′),
在4.81照射→m,H-C(2′),在3.37照射→m,H-C(3″));3.37(dd,
J=7.5Hz,9.0Hz,在4.65照射→d,J=9.0Hz,H-C(2″));3.25(m,
H-C(5″));3.22(q,J=6.8Hz,H-C(14));1.89(dd,J=6.5Hz,12.4Hz,H-C(7));
1.41(d,J=7.1Hz,Me-C(14));1.09(s,t-Bu).3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(15):
IR(CHCl3):3534,3090,3066,3008,2926,2874,1951,1795,1706,1603,1497,
1454,1404,1361,1324,1313,1261,1139,1072,1028,989,966,904.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.43-7.22(m,40H);6.19(s,H-C(12));
5.27(d,J=3.4Hz,H-C(6));4.97(d,J=11.8Hz),4.93(d,J=11.8Hz),4.92(d,
J=10.6Hz),4.87-4.73(m),4.68-4.48(m,16 PhCH);3.99-3.94(m,1H);
3.82-3.55(m,9H);3.39(dd,J=4.2Hz,7.3Hz,在4.80照射→m,
H-C(2′));3.38(dd,J=6.5Hz,7.3Hz,1H);3.37(dd,J=7.8Hz,8.7Hz,
在4.50照射→d,J=9.0Hz,H-C(2″));3.05(q,J=6.8Hz,H-C(14));
2.16-1.74(m,3H);1.41(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.14(s,tBu).1,3-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)-10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(16):
IR(CHCl3):3089,3066,3008,2926,2872,1951,1791,1709,1604,1497,1454,
1363,1312,1279,1073,1028,984,910.
NMR 1H(500MHz,丙酮(D6)):7.45-7.01(m,60H);6.05(s,H-C(12));
5.44(d,J=3.6Hz,H-C(6));5.26(d,J=10.7Hz),5.02(d,J=10.7Hz),4.99(d,
J=11.1Hz),4.96(d,J=12.0Hz),4.95(d,J=10.6Hz),4.90(d,J=10.7Hz),
4.83(d,J=11.4Hz),4.80(d,J=11.6Hz),4.78(d,J=11.4Hz),4.77(d,
J=10.7Hz),4.69-4.59(m),4.48(d,J=12.6Hz),4.47(d,J=12.0Hz),4.45(d,
J=11.3Hz,21 PhCH);4.44(m,H-C(3″));4.41(d,J=12.1Hz),4.38(d,
J=11.3Hz),4.31(d,J=12.6Hz,3 PhCH);4.06(t,J=9.7Hz,H-C(4′));
4.00(t,J=9.2Hz,H-C(3″));3.99(mc,H-C(6′));3.94(dd,J=4.5Hz,10.6Hz,
H-C(2′));3.73-3.63(m,H-C(3),H-C(5),H-(6),H′-C(6),H-C(5′),
H-C(4));3.59-3.55(m,H-C4″),H-C(6′));3.45(dd,J=7.9Hz,9.4Hz,
H-C(2″));3.40(t,J=7.7Hz,H-C(2));3.23(dd,J=3.7Hz,10.9Hz,
H-C(6″));3.18(q,J=7.8Hz,H-C(14));3.14(dd,J=1.6Hz,11.0Hz,
H′-C(6″));2.95(mc,H-C(5″));1.76(dd,J=4.1Hz,14.6Hz,H-C(7));1.44(d,
J=7.8Hz,Me-C(14));1.33(m,H-C(8));1.l4(dt,J=4.0Hz,14.2Hz,H′-C(7));
1.04(s,t-Bu).1-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-吡喃葡糖基)-3,10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β--D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(17):
IR(CHCl3):3090,3066,3008,2913,2872,1951,1794,1605,1497,1454,1399,
1360,1328,1310,1279,1145,1074,1028,1007,985,902.
NMR 1H(500MHz,丙酮(D6)):7.42-7.05(m,60H);6.03(s,H-C(12));
5.36(d,J=3.7Hz,H-C(6));5.17(d,J=10.6Hz),5.03(d,J=10.9Hz),4.99(d,
J=11.7Hz),4.93(d,J=11.3Hz),4.88(d,J=11.2Hz),4.85(d,J=11.0Hz),
4.80(d,J=12.5Hz),4.78(d,J=11.2Hz),4.74(d,J=11.2Hz),4.70(d,
J=11.0Hz),4.66(d,J=11.9Hz),4.62(d,J=10.5Hz),4.60(d,J=11.0Hz),
4.51(d,J=10.5Hz),4.50(d,J=11.7Hz),4.49(d,J=10.6Hz),4.47(m),
4.43(d,J=12.1Hz),4.39(d,J=11.2Hz),4.37(d,J=12.0Hz,24 PhCH);
4.19-4.13(m,H-C(5′),H-C(4),H-C(3′));3.97(t,J=7.8Hz,H-C(2″));
3.87(m,H-C(4′));3.84(t,J=7.8Hz,H-C(3″));3.82-3.67(m,7H);3.66(dd,
J=4.4Hz,9.6Hz,H-C(2′));3.46(dd,J=2.9Hz,10.8Hz,1H);3.40-3.38(m,
1H);3.36(dd,J=7.6Hz,8.9Hz,H-C(2));3.10(q,J=7.5Hz,H-C(14));
3.07(m,1H);1.94(dt,J=4.0Hz,14.1Hz,H-C(7));1.75(dd,J=4.0Hz,
14.4Hz,H′-C(7));1.36(dd,J=4.1Hz,13.4Hz,H-(8));1.30(d,J=7.5Hz,
Me-C(14));0.94(s,t-Bu).1,3,10-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(18):
IR(CHCl3):3090,3066,3008,2913,2872,1951,1792,1702,1654,1606,1586,
1497,1454,1400,1360,1314,1280,1148,1074,1028,987,905.
NMR 1H(300MHz,丙酮(D6)):7.50-7.09(m,60H);6.11(s,H-C(12));
5.66(s,H-C(6));5.10(d,J=11.5Hz),4.99(d,J=11.2Hz),4.97(d,
J=11.2Hz),4.88(d,J=11.2Hz),4.86(d,J=11.2Hz),4.77(d,J=11.2Hz),
4.78-4.53(m),4.47(d,J=11.8Hz),4.43(d,J=11.2Hz,24 PhCH);4.10(t,
J=8.1Hz,在5.01照射→d,J=8.4Hz,H-C(2″));4.00-3.94(m,
在3.42照射→m,H-C(3),1H);3.86-3.66(m,在4.10照射→m,
H-C(3″),9H);3.58(dd,J=7.9Hz,9.2Hz,在5.34照射→d,J=9.0Hz,
H-C(2′));3.57(t,J=9.0Hz,1H);3.46-3.39(m,在4.83照射→m,
H-C(2),2 H);3.28(q,J=7.2Hz,H-C(14));1.91-1.85(m,1H);1.45(d,
J=7.5Hz,Me-C(14));0.98(s,tBu).2.5.1-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(19):
在3.5atm的压力下,将如在步骤2.1.或2.2.那样获得的7(73.0mg,0.077mmol)和10%Pd/C(100mg)的混合物在甲醇(3.0ml)中氢化17小时。在过滤和蒸发后,获得19(42.7mg,94%)。
NMR 1H(400MHz,丙酮(D6)):6.09(s,H-C(12));5.55-5.35(m,H-C(6));
3.85-3.79(m,H-C(6′));3.66(dd,J=5.4Hz,11.6,H′-C(6′));3.47(t,J=8.8Hz,
H-C(3′));3.40-3.33(m,H-C(4′),H-C(5′));3.28(dd,J=7.8Hz,8.9Hz,
H-C(2′));3.09(q,J=7.2Hz,H-C(14));2.25-2.18(m,H-C(7),H′-C(7));
1.94(dd,J=6.5Hz,12.4Hz,H-C(8));1.25(d,J=7.4Hz,Me-C(14));1.26(s,
t-Bu).
NMR 13C(100MHz,丙酮(D6)):176.4(s);173.9(s);170.9(s);110.6(d);
100.8(s);94.0(d);85.5(s);83.2(d);80.1(d);77.8(2d);75.0(d);73.2(s);
71.5(d);70.4(d);69.6(s);62.8(t);50.0(d);42.4(d);37.7(t);33.1(s);31.9(3q);
8.8(q).2.6.1-O-(α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(20):
在2.1atm的压力下,将如在步骤2.1.那样获得的8(20.1mg,0.021mmol)和10%Pd/C(50mg)的混合物在甲醇(3.0ml)中氢化17小时。在过滤和蒸发后,获得20(6.5mg,52%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.00(s,H-C(12));5.67(d,J=3.1Hz,H-C(6));
3.90(ddd,J=2.6Hz,3.4Hz,9.6Hz,H-C(5′));3.81(dd,J=2.5Hz,12.1Hz,
H-C(6′));3.73(dd,J=3.7Hz,11.8Hz,H′-C(6′));3.61(dd,J=9.0Hz,9.9Hz,
H-C(3′));3.47(dd,J=3.7Hz,9.9Hz,在5.11照射→d,J=9.7Hz,
H-C(2′));3.44(dd,J=9.0Hz,9.9Hz,H-C(4′));3.07(q,J=7.2Hz,H-C(14));
2.22-2.10(m,H-C(7),H′-C(7));1.89(dd,J=5.6Hz,12.5Hz,H-C(8));1.24(d,
J=7.5Hz,Me-C(14));1.11(s,t-Bu).
NMR 13C(100MHz,CD3OD):178.1(s);175.2(s);173.1(s);110.8(d);
103.2(s);94.2(d);85.8(s);81.1(d);80.3(d);74.9(s);74.7(d);74.2(d);
73.3(d);71.0(d);70.6(s);70.4(d);61.9(t);50.8(d);42.8(d);37.8(t);33.4(s);
29.6(3q);9.6(q).2.7. 10-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(21):
在3.5atm的压力下,将如在步骤2.1.或2.2.那样获得的9(32.0mg,0.034mmol)和10%Pd/C(100mg)的混合物在甲醇(3.0ml)中氢化17小时。在过滤、蒸发和快速色谱后(750g硅胶,洗脱剂:乙酸乙酯/甲醇/水8.5∶1.5∶1),获得21(19.8mg,88%)。
NMR 1H(500MHz,丙酮(D6)):6.15(s,H-C(12));5.43(d,J=4.0Hz,
H-C(6));5.27(s,被D2O交换,HO-C(3));3.87-3.83(m,H-C(6′));3.78
(m,H′-C(6′));3.66-3.62(m,H-C(5′));3.49-3.45(m,H-C(2′));3.41-3.34(m,
H-C(3′),H-C(4′));3.02(q,J=7.1Hz,H-C(14));2.28(dd,J=4.3Hz,13.5Hz,
H-C(7));2.08-2.01(m,H′-C(7));1.93(dd,J=4.3Hz,14.6Hz,H-C(8));
1.26(d,J=7.1Hz,Me-C(14));1.21(s,t-Bu).
NMR 13C(125MHz,丙酮(D6)):176.7(s);171.6(s);171.1(s);110.0(d);
99.8(s);93.3(d);84.1(s);79.4(d);78.8(d);77.7(d);75.6(d);75.5(d);73.6(s);
72.7(d);71.6(d);69.2(s);62.6(t);50.5(d);43.0(d);37.7(t);32.9(s);29.7(3q);
8.2(q).2.8. 10-O-(α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(22):
在2.1atm的压力下,将如在步骤2.1.或2.2.那样获得的10(45.1mg,0.048mmol)和10%Pd/C(50mg)的混合物在甲醇(3.0ml)中氢化17小时。在过滤和蒸发后,获得22(27.5mg,98%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.14(s,H-C(12));5.44(d,J=4.0Hz,H-C(6));
3.79-3.73(m,H-C(5′));3.67-3.44(m,5H);3.06(q,J=7.2Hz,H-C(14));
2.23(dd,J=4.4Hz,13.4Hz,H-C(7));2.01(ddd,J=4.1Hz,13.6Hz,14.3Hz,
H′-C(7));1.81(dd,J=4.3Hz,14.3Hz,H-C(8));1.21(d,J=7.2Hz,Me-C(14));
1.12(s,t-Bu).
NMR 13C(100MHz,CD3OD):178.5(s);173.1(s);172.8(s);111.2(d);
100.3(s);94.7(d);83.6(s);80.4(d);74.8(d);74.8(d);74.1(d);73.5(d);
73.4(s);72.4(d);70.2(d);69.8(s);61.5(t);50.2(d);43.4(d);38.3(t);33.4(s);
29.9(3q);8.1(q).2.9. 3-O-(β-D-吡喃葡糖基)-10-O-(α-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(23):
在1.2atm的压力下,将如在步骤2.2.或2.3.那样获得的11(36.1mg,0.025mmol)和10%Pd/C(50mg)的混合物在甲醇(3.0ml)和丙酮(1.5ml)中氢化17小时。在过滤和蒸发后,获得23(18.3mg,99%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.17(s,H-C(12));5.50(d,J=4.1Hz,H-C(6));
3.78-3.15(m,12 H);3.08(q,J=6.8Hz,H-C(14));2.24(dd,J=4.4Hz,
13.7Hz,H-C(7));2.02(ddd,J=4.0Hz,13.7Hz,14.0Hz,H′-C(7));1.80(dd,
J=4.0Hz,14.3Hz,H-C(8));1.31(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.12(s,t-Bu).2.10. 3,10-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(24):
在2.3atm的压力下,将如在步骤2.2.那样获得的12(37.9mg,0.026mmol)和10%Pd/C(50mg)的混合物在甲醇(3.0ml)和丙酮(1.0ml)中氢化21小时。在过滤和蒸发后,获得24(18.3mg,95%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.15(s,H-C(12));5.52(d,J=4.0Hz,H-C(6));
3.88(dd,J=1.6Hz,12.5Hz,1H);3.75(dd,J=2.3Hz,12.5Hz,1H);3.67(dd,
J=5.8Hz,12.5Hz,1H);3.61(dd,J=4.7Hz,12.2Hz,1H);3.43-3.14(m,8H);
3.02(q,J=6.8Hz,H-C(14));2.27(dd,J=4.4Hz,13.4Hz,H-C(7));2.03(ddd,
J=4.4Hz,14.0Hz,14.6Hz,H′-C(7));1.89(dd,J=4.0Hz,14.6Hz,H-C(8));
1.33(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.13(s,t-Bu).
NMR 13C(100MHz,CD3OD):178.9(s);172.7(s);172.1(s);111.8(d);
100.5(s);90.0(s);88.1(d);80.3(d);79.2(d);78.6(d);77.9(d);77.8(d);
76.6(d);75.5(d);74.6(d);74.0(s);73.5(d);71.3(d);70.9(d);69.6(s);62.6(t);
62.3(t);51.2(d);43.9(d);38.0(t);33.2(s);29.7(3q);8.3(q).2.11. 1,3-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(25):
在1.2atm的压力下,将如在步骤2.2.那样获得的14(17.1mg,0.012mmol)和10%Pd/C(50mg)的混合物在甲醇(3.0ml)和丙酮(1.5ml)中氢化21小时。在过滤和蒸发后,获得25(8.5mg,97%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.08(s,H-C(12));5.58(d,J=2.5Hz,H-C(6));
3.86(dd,J=2.5Hz,12.1Hz,1H);3.78(dd,J=2.2Hz,12.1Hz,1H);3.72(dd,
J=5.0Hz.12.1Hz,1H);3.59(dd,J=5.3Hz,12.1Hz,1H);3.41-3.18(m,8H);
3.11(q,J=7.2Hz,H-C(14));2.24-2.10(m,H-C(7),H′-C(7));1.89(dd,
J=5.3Hz,13.1Hz,H-C(8));1.32(d,J=7.2Hz,Me-C(14));1.12(s,t-Bu).
NMR 13C(100MHz,CD3OD):178.5(s);175.1(s);172.0(s);111.4(d);
101.4(s);91.3(s);88.9(d);84.5(d);81.0(d);78.5(d);78.0(d);77.9(d);
77.8(d);75.2(d);74.6(d);73.4(s);71.2(d);71.1(d);70.4(s);70.0(d);62.4(t);
62.3(t);50.6(d);43.6(d);38.0(t);33.4(s);29.6(3q);9.2(q).2.12. 1,3,10-O-(β-D-吡喃葡糖基)银杏内酯B(26):
在1.2atm的压力下,将如在步骤2.3.那样获得的16(53.0mg,0.027mmol)和10%Pd/C(50mg)的混合物在甲醇(3.0ml)和丙酮(1.5ml)中氢化21小时。在过滤和蒸发后,获得26(23.5mg,97%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.05(s,H-C(12));5.75(d,J=3.4Hz,H-C(6));
3.90-3.16(m,18 H);3.08(q,J=7.5Hz,H-C(14));2.30(dt,J=4.1Hz,14.0Hz,
H-C(7));2.18-2.11(m,H′-C(7));1.91(dd,J=4.4Hz,14.3Hz,H-C(8));
1.32(d,J=6.8Hz,Me-C(14));1.14(s,t-Bu).
NMR 13C(100MHz,CD3OD):177.8(s);172.8(s);172.1(s);109.8(d);
104.8(s);92.3(s);91.5(d);85.6(d);80.6(d);78.9(d);78.5(d);78.2(d);
78.1(d);78.0(d);77.9(d);77.7(d);76.1(s);75.3(d);74.7(d);74.4(d);71.8(d);
71.5(d);70.9(d);70.8(s);62.9(t);62.8(t);61.9(t);51.7(d);43.1(d);37.6(t);
33.1(s);30.2(3q);11.9(q).实施例3:10-O-乙酰基-3-O-[(4-O-β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖基]银杏内酯A(30):3.1. 10-O-乙酰基-3-O-[2,3,6-三-O-苄基-4-O-(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖基]银杏内酯A(28):
银杏内酯A(1)(7mg,15μmol)用1-重氮基-2,3,6-三-O-苄基-4-O-[2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖基]1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(27)(50mg,51μmol;按照对其它糖基二氮杂环丙烯所提及的类似方法获得)的THF(1ml)溶液进行处理,在25℃下搅拌1小时。蒸发和HPLC(洗脱剂:己烷/丙酮3∶2)后,获得28(20mg,90%)。
NMR 1H(300MHz,CDCl3):7.41-7.03(m,35H);6.10(s);6.05(s,H-C(10),
H-C(12));5.16-5.08(m,2H);4.95(d,J=11.2Hz,PhCH);4.83-4.33(m,15H);
4.25(d,J=12.0Hz,PhCH);4.10(t,J=9.1Hz,1H);3.90-3.34(m,10H);
3.17-3.06(m,2H);2.70(dd,J=7.5Hz,14.9Hz,H-C(1));2.21(s,AcO);
2.15-1.73(m,4H);1.45(d,J=6.6Hz,Me-C(14));1.04(s,t-Bu).3.2. 10-O-乙酰基-3-O-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖基]银杏内酯A(29):
在3atm的压力下,在10%Pd/C(100mg)存在下,于甲醇(5ml)中,将28(20mg,14μmol)氢化17小时。在过滤和蒸发后,获得29(11mg,100%)。
NMR 1H(300MHz,CD3OD):6.24(s);6.17(d,H-C(10),H-C(12));5.53(t,
J=8.4Hz,H-C(2));4.98(d,J=3.7Hz,H-C(6));4.53(d,J=7.5Hz,H-C(1′));
4.36(d,J=7.2Hz,H-C(1”);3.81-3.24(m,12H);3.15(q,J=6.8Hz,H-C(14);
3.03(dd,J=7.8Hz,14.6Hz,H-C(1));2.26-2.21(m,1H);2.21(s,AcO);
2.09(ddd,J=4.0Hz,13.7Hz,13.8Hz,H-C(7));1.98-1.86(m,2H);1.35(d,
J=6.8Hz,Me-C(14));1.05(s,t-Bu).3.3. 3-O-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-吡喃葡糖基]银杏内酯A(30):
采用标准方法(使用用氢氧化铵的甲醇溶液进行处理;参考步骤1.3.)使29脱乙酰化而获得30。
Claims (9)
2.根据权利要求1的化合物,其特征在于,X表示OH或O-Gs基团,Gs-OH表示单糖或二糖、或其一种衍生物或类似物,和
-W表示OH或O-Gs基团,Y表示H和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示OH或O-Gs基团;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示H和Z表示OH或O-Gs基团;
-或W表示H,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示OH或OGs基团;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示直链或支链的烷氧基基团,和Z表示H;
至少W、X、Y或Z之一表示O-Gs基团。
3.根据权利要求1或2的化合物,其特征在于,X表示OH或O-Gs基团,Gs-OH表示单糖或二糖、或其一种衍生物或类似物,和:
-W表示OH或O-Gs基团,Y表示H和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示OH或O-Gs基团和Z表示H;
-或W表示OH或O-Gs基团,Y表示直链或支链的烷氧基基团,和Z表示H;
至少W、X、Y或Z之一表示O-Gs基团。
4.根据权利要求1,2或3的化合物,其特征在于,选择Gs以使Gs-OH属于下组:阿比可糖、鼠李糖、阿拉伯糖、核糖、木糖、2-脱氧核糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、2-脱氧葡糖、果糖、岩藻糖、N-乙酰基葡糖胺、N-乙酰基阿洛糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖和海藻糖。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物,其特征在于,选择Gs以使Gs-OH属于下组:葡萄糖和乳糖。
6.用作药物的权利要求1-5任一项的化合物。
7.药物组合物,其包含至少一种权利要求6的化合物作为活性成分。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物在生产治疗血管疾病,特别是治疗心血管疾病的药物中的用途。
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