NO313385B1 - Nye glycosylerte ginkgolidderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk preparat - Google Patents
Nye glycosylerte ginkgolidderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO313385B1 NO313385B1 NO19995685A NO995685A NO313385B1 NO 313385 B1 NO313385 B1 NO 313385B1 NO 19995685 A NO19995685 A NO 19995685A NO 995685 A NO995685 A NO 995685A NO 313385 B1 NO313385 B1 NO 313385B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- residue
- ginkgolide
- derivatives
- product according
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 title abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- -1 N-acetylglycosamine Chemical compound 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004845 diazirines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 3
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- GNTQICZXQYZQNE-HSUXUTPPSA-N abequose Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)C[C@@H](O)C=O GNTQICZXQYZQNE-HSUXUTPPSA-N 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-IYWGXSQHSA-N n-[(3r,4s,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-IYWGXSQHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 46
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FPUXKXIZEIDQKW-VKMVSBOZSA-N ginkgolide-a Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O FPUXKXIZEIDQKW-VKMVSBOZSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPUXKXIZEIDQKW-MFJLLLFKSA-N ginkgolide A Natural products O=C1[C@H](C)[C@@]2(O)[C@@H](O1)C[C@]13[C@@H]4OC(=O)[C@]21O[C@@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@]31[C@@H](C(C)(C)C)C4 FPUXKXIZEIDQKW-MFJLLLFKSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPCAJMNYNOGXPB-SLPGGIOYSA-N 1,5-anhydro-D-glucitol Chemical compound OC[C@H]1OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O MPCAJMNYNOGXPB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N Ginkgolide C Chemical compound O([C@H]1O2)C(=O)[C@H](O)C31[C@]14[C@@H](O)[C@@H]5OC(=O)[C@@H](C)[C@]5(O)[C@@]12C(=O)O[C@@H]4[C@@H](O)[C@H]3C(C)(C)C AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N ginkgolide C Natural products O=C1[C@@H](C)[C@]2(O)[C@H]([C@H](O)[C@@]34[C@H]5[C@H](O)[C@@H](C(C)(C)C)[C@]63[C@H](O)C(=O)O[C@H]6O[C@@]24C(=O)O5)O1 AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N mercury silver Chemical compound [Ag].[Hg] CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye glykosylerte ginkgolidderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasøytisk preparat.
Egenskapene til ginkgolider (anti-PAF {" Blodplate Aktiverende Faktor") aktivitet, hemning av dannelsen av frie rester, hemning av frigjøringen av glukocorticoider, etc.) er kjent (jf. spesielt patentsøknadene DE-A 35 14 054, EP 0 431 535; Amri Ogwuegbu, Boujrad, Drieu, Papadopoulos, Endocrinology, 137(12), 5707-5718). Imidlertid er deres farmasøytiske aktivitet begrenset av deres lave oppløselighet i vann. Søkeren har oppdaget at glykosylering av disse ginkgolider fører til nye vann-oppløslige produkter, som derfor er lettere anvenlige for farmasøytiske preparater idet de bevarer den opprinnelige biologiske aktivitet til ginkgolider eller til og med forbedrer denne.
Oppfinnelsen vedrører spesielt mono-, di-, eller, hvis det passer tri- eller tetra-glykosylerte derivater av ginkgolider A, B, C, J eller M (strukturer gitt i diagrammet nedenfor; disse forbindelser kan isoleres fra bladekstrakter fra Ginkgo biloba - se GINKGOLIDES, Chemistry, Biology, Pharmacology and Clincal Perspectives, utgitt av P. Braquet, J.R. Prous Science Publishers, spesielt Volumene 1 (1988) og 2
(1989)). Den angår også glykosylerte derivater av alkoksylerte derivater av ginkgolider, dvs. de som omfatter minst én lineær eller forgrenet alkoksygruppe, istedenfor en hydroksygruppe (disse forbindelser er beskrevet i fransk patent-søknad FR 88,14392).
Struktur av ginkgolider A, B C, J og M
Oppfinnelsen angår følgelig et produkt kjennetegnet ved at det tilsvarer generell formel (I)
hvor W, X, Y og Z representerer uavhengig H, OH, lineær eller forgrenet alkoksy eller O-Gs rester, Gs-OH representerer et mono- eller et disakarid eller én av deres derivater eller analoger,
idet det er underforstått at minst én av W, X, Y eller Z representerer en O-Gs rest.
Oppfinnelsen angår fortrinnsvis et produkt kjennetegnet ved at X representerer en OH eller O-Gs rest, Gs-OH representerer et mono- eller et disakarid eller én av deres derivater eller analoger og: • enten representerer W en OH eller O-Gs rest, Y representerer H og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en OH eller O-Gs rest og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representereren OH eller O-Gs rest og Z representerer en OH eller O-Gs rest; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer H og Z representerer en OH eller O-Gs rest; • eller W representerer H, Y representerer en OH eller O-Gs rest og Z representerer en OH eller O-Gs rest; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en lineær eller forgrenet alkoksy rest og Z representerer H;
idet det er underforstått at minst én av W, X, Y eller Z representerer en O-Gs rest.
Oppfinnelsen relaterer mer spesielt til et produkt kjennetegnet ved at X representerer en OH eller O-Gs rest, Gs-OH representerer et mono- eller et disakarid eller én av deres derivater eller analoger og: • W representerer enten en OH eller O-Gs rest, Y representerer H og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en OH eller O-Gs rest og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en lineær eller forgrenet alkoksy rest og Z representerer H;
idet det er underforstått at minst én av W, X, Y eller Z representerer en O-Gs rest.
Med lineær eller forgrenet alkoksyrest forståes i foreliggende beskrivelse en alkoksyrest, den karbonerte kjeden som, lineær eller forgrenet, har 1 til 6 karbonatomer. Med mono- eller disakarid derivat eller analog menes forbindelser så som N-acetylglukosamin, N-acetylalosamin, galaktosamin, mannoseamin, N-tosyl-hydrazon, etc.
Fortrinnsvis, vil O-Gs bli valgt slik at Gs-OH danner en del av gruppen sammensatt av abequose, rhamnose, arabinose, ribose, xylose, 2-deoksyribose, glukose, galaktose, mannose, 2-deoksyglukose, fruktose, fukose, N-acetylglukosamin, N-acetylalosamin, galaktosamin, mannosamin, sakkarose, laktose, maltose, cellobiose og trehalogense. I en ytterligere mer foretruket form, vil O-Gs bli valgt slik at Gs-OH danner del av gruppen sammensatt av glukose og laktose.
Oppfinnelsen vedrører derfor spesielt til glykosylerte derivater av ginkgolider, mer spesielt de fra ginkgolider A og B, idet glykosylgrupper egnet for oppfinnelsen er beskrevet tidligere.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for tilveiebringelse av glykosylerte derivater av ginkgolider eller av alkoksylerte ginkgolider (dvs. de resulterende fra en glykosyleringsreaksjon utført på minst én av OH gruppene til ginkgolider eller deres alkoksylerte derivater). Denne prosessen omfatter hovedsakelig et glykosyleringstrinn som består av en reaksjon av en forbindelse med den generelle formel (III) representert nedenfor,
hvor W, X', Y' og Z' representerer uavhengig en H, OH, lineær eller forgrenet alkoksy eller 0-Gx rest, idet Gx er en beskyttende gruppe med en hydroksygruppe som fortrinnsvis har evne til bli eliminert i et nøytral eller basisk medium, idet det er underforstått at minst én av W, X', Y' og Z' representerer OH, med et glykosyldiazirin med den generelle formel (II) representert nedenfor,
idet nevnte fremgangsmåte også omfatter én eller flere beskyttelses- og/eller avbeskyttelsestrinn for hydroksygrupper og forbindelse (II) er et diazirinderivat av et Gp-OH sukker, idet alle hydroksygrupper, bortsett fra det som blir båret av det anomerisk karbon, er blitt beskyttet, for eksempel med benzyl eller silyl rester, idet
hydroksygruppen i anomerisk stilling og hydrogen båret av samme karbonatom som er blitt substituert med en azi gruppe.
Reaksjonen foregår fortrinnsvis i THF ved temperaturer fortrinnsvis omfattet mellom 20 og 60°C.
Forbindelse (II) er et diazirinderivat av en Gp-OH sukker, idet alle hydroksygruppene som, bortsett fra den båret av anomerisk karbon er blitt beskyttet, for eksempel av benzyl- eller silylrester, mens hydroksygruppen i anomerisk stilling og hydrogen båret av samme karbonatom er blitt substituert med en azigruppe.
Nevnte fremgangsmåte kan også omfatte én eller flere beskyttelse og/eller avbeskyttelsestrinn av hydroksygruppen. I disse trinnene anvender en fagperson på området tilgjengelige standardmetoder (Grønn, T., Protective groups in organic synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)) og han velger fortrinnsvis beskyttende grupper som kan bli eliminert i et basisk eller nøytralt medium.
Glykosyleringsreaksjonen vil generelt produsere, i tilfellet hvor et overskudd av glykosyldiazirin blir anvendt, en blanding av mono- og diglykosylert derivater for gingkolid A eller en blanding av mono-, di- og triglykosylert derivater for ginkgolid B.
I alle tilfeller hvor en blanding av produkter blir oppnådd, blir en separering av disse produkter utført i henhold til metodene kjent for fagfolk på området (spesielt, filtrering på silika eller høy-ydelse væskekromatografi med et egnet elueringsmiddel eller også krystallisering eller omkrystallisering fra et passende oppløsningsmiddel).
Sukkerforbindelser eller sukkerderivater som kan anvendes for glykosylering av ginkgolider kan spesielt være abequose, rhamnose, arabinose, ribose, xylose, 2-deoksyribose, glukose, galaktose, mannose, 2-deoksyglukose, fruktose, fukose, sakkarose, laktose, maltose, cellobiose, trehalogense, N-acetylglukosamin, N-acetylallosamin, galaktosamin, mannosamin, derivater av disse forbindelser, spesielt tilsvarende diaziriner eller også N-arylsulfonyl hydrazoner så som N-tosylhydrazon og deres salter.
Når metoden anvendt er tilsetningen av glykosyldiazirin (generelle metode beskrevet i Briner, K., Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 72, 1371 (1989)), kan spesielt de følgende diaziriner anvendes: • 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-glukopiranose eller 1-azi-1-deoksy-2,3:5,6-di-0-isopropyliden-D-mannofurannose (synteser beskrevet i Briner, K.,
Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 75(2), 621-637 (1992));
• 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-galaktopyranose (syntese beskrevet i
Briner, K., Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 73(6), 1764-1779 (1990)); 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-mannopyranose (syntese beskrevet i Vasella, A., Witzig, C, Waldraff, C, Uhlmann, P., Briner, K., et al., Heiv. Chim.
Acta, 76(8), 2847-2875 (1993));
2-acetamido-1,5-anhydro-1 -azi-3-0-benzyl-4,6-0-benzyliden-1,2-dideoksy-D-allitol (syntese beskrevet i Vasella, A., Dhar, P., Witzig, C, Heiv. Chim. Acta, 76(4), 1767-1778 (1993) og Linden, A., Vasella, A., Witzig, C, Heiv. Chim. Acta,
75(5), 1572-1577 (1992));
1,5-anhydro-1-azi-2-deoksy-3,4,6-tri-0-pivaloyl-D-glucitol (syntese beskrevet i
Takahashi, Y., Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 75(5), 1563-1571 (1992)); 1,5-anhydro-1-azi-2,3,4,6-tetra-0-pivaloyl-D-glucitol eller 2-acetamido-1,5-anhydro-1 -azi-3-0-benzyl-4,6-0-benzyliden-1,2-dideoksy-D-glucitol (synteser beskrevet i Vasella, A., Witzig, C, Waldraff, C, Uhlmann, P., Briner, K., et al.,
Heiv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993));
1,5-anhydro-1-azi-2,3-di-0-benzyl-4,6-0-benzyliden-D-mannitol (syntese beskrevet i Uhlmann, P., Briner, K., et al., Heiv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875
(1993));
1,5-anhydro-1 -azi-2,3-di-0-benzyl-4,6-0-(4-metoksybenzyliden)-D-glucitol (syntese beskrevet i Vasella, A., Witzig, C, Waldraff, C, Uhlmann, P., Briner, K.,
et al., Heiv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993));
2-acetamido-1,5-anhydro-1 -azi-3,4,6-tri-0-benzyl-2-deoksy-D-glucitol (syntese beskrevet i Vasella, A., Witzig, C, Waldraff, C, Uhlmann, P., Briner, K., et al., Heiv. Chim. Acta, 76(8), 2847-2875 (1993));
• 1-azi-1-deoksy-2,3:4,6-di-0-isopropyliden-D-glukopiranose (syntese beskrevet i Uhlmann, P., Harth, E., Naughton, A.B., Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 77(8), 2335-2340 (1994)); • (Z)-N'-2,3,5-tri-0-benzyl-D-(ribofuranosyliden)toluen-4-sulfonohydrazid eller (Z)-N'-2,3,5-tri-0-benzyl-D-(arabinofuranosyliden)toluen-4-sulfonohydrazid (syntese beskrevet i Mangholz, S.E., Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 78(4), 1020-1035(1995)); • 1-azi-2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-[2,3,4,6-tetra-0-benzyl-D-galaktopyranosyl]1-deoksy-D-glukopiranose (syntese i henhold til Briner, K., Vasella, A., Heiv. Chim. Acta, 72, 1371 (1989)).
En fagperson på området kan selvfølgelig velge andre forbindelser av samme type hvis nødvendig.
Oppløsningsmidlene som kan anvendes for glykosyleringsreaksjonen er 1,4-dioksan, THF, toluen, metylenklorid eller 1,2-dikloretan. Fortrinnsvis, blir THF anvendt.
Reaksjonsbetingelsene kan være termiske eller fotolytiske betingelser. Når det gjelder termiske betingelser blir operasjonen utført ved temperaturer som fortrinnsvis omfatter mellom 25 og 60°C. Med hensyn til fotolytiske betingelser blir operasjonen utført ved lav temperatur, typisk mellom -80°C og -60°C, generelt med THF som oppløsningsmiddel. Med hensyn til fotolyse kan en Philips HPK- 125 høytrykk kvikk-sølvlampe fortrinnsvis anvendes. Typisk vil bestrålning bli utført i en periode på omtrent én time eller lenger hvis nødvendig.
For monoglykosylerte derivater av ginkgolid A, utgjør en mulig syntesevei følgende:
10-O-acetyl-ginkgolid A (1) (fremstilt fra ginkgolid A som blir omsatt i 25 timer ved omgivelsestemperatur med overskudd av eddiksyreanhydrid i pyridin) blir behandlet i en time og 30 minutter ved 30°C med omtrent 1,3 ekvivalent glukosyldiazirin 2, reaksjonen blir utført i THF. Etter avdamping og krystallisering, blir 3 deretter oppnådd og behandlet med NH3 i MeOH for å produsere deacetylert produkt 4. Debenzylering av 4 blir deretter utført på standard måte ved hydrogenering med 10 % Pd/C i MeOH. 3-0-(p-D-glukopiranosyl)ginkgolid A (5) blir deretter oppnådd. Det er å bemerke at debenzylering og deacetyleringstrinnene kan bli ombyttet.
På samme måte som syntesen av monoglykosylerte derivater av ginkgolid A blir utført, kan den til monoglykosylerte derivater av ginkgolid A utføres ved anvendelse av glykosyldiaziriner forskjellig fra de som er beskrevet tidligere eller ved å utføre glykosyleringsreaksjonen under standard betingelser (beskrevet i litteraturen).
Som eksempel, kan 3-0-[(4-0-p-D-galaktopyranosyl)-p-D-glukopiranosyl]ginkgolid A oppnås ved anvendelse av følgende:
Ginkgolid A (1) blir behandlet med en oppløsning av diazirin 27 i THF i én time. 28 blir deretter oppnådd i et utbytte på 90 %. 28 blir debenzylert ved hydrogenering i nærvær av 10 % Pd/C for å produsere 29. Til slutt, kan 29 bli deacetylert ved anvendelse av standard metoder (for eksempel NH3/MeOH) for å produsere 3-0-[(4-0-p-D-galaktopyranosyl)-p-D-glukopiranosyl]ginkgolid A (30). Det er klart at de to siste trinnene kan som tidligere bli byttet med hverandre.
Hvis det er ønsket at diglykosylert derivat av ginkgolid A skal bli oppnådd, er det tilstrekkelig å starte med ginkgolid A og ikke 10-O-acetyl-ginkgolid A (1) og å anvende et overskudd av glykosyldiazirin eller glykosyleringsreagens hvis en annen glykosyleringsreaksjon blir valgt.
En mulig syntesevei for derivater av ginkgolid B følge oppfinnelsen er som følger:
For å oppnå monoglukosylerte derivater av ginkgolid B (6), vil fotolytiske betingelser for glykosyleringsreaksjonen fortrinnsvis bli valgt ved anvendelse av omtrent 1 til 1,35 ekvivalenter glukosyldiazirin 2 pr. ginkgolid ekvivalent. Debenzylering av monoglykosylerte derivater 7, 8, 9 og 10 for å produsere forbindelser 19, 20, 21 og 22 blir utført som tidligere beskrevet for debenzylering av forbindelse 4.
Monoglykosylerte derivater av ginkgolid B blir oppnådd på samme måte fra glykosyldiaziriner forskjellig fra 2 eller ved å starte fra et annet glykosyleringsreagens og ved anvendelse av en glykosyleringsreaksjon som beskrevet i litteraturen. Avbeskyttelsestrinnene etter glykosyleringsreaksjonen forblir den samme.
Hvis man ønsker å oppnå diglukosylerte derivater av ginkgolid B, kan den følgende syntesevei anvendes, for eksempel:
For å oppnå diglykosylerte derivater av ginkgolid B (6), blir 6 omsatt i 1 time ved 30°C i THF med 1 ekvivalent glukosyldiazirin 2, deretter blir ytterligere 1 ekvivalent glukosyldiazirin 2 tilsatt og latt reagere under samme betingelser i 17 timer. En blanding av diglukosylerte derivater 11,12,13,14 og 15 blir deretter oppnådd. Disse derivater kan deretter ble debenzylert ved hydrogenering med 10% Pd/C i MeOH.
Diglykosilerte derivater av ginkgolid B blir oppnådd på samme måte fra glykosyldiaziriner forskjellig fra 2 eller ved å starte fra et annet glykosyleringsreagens og ved anvendelse av en glykosyleringsreaksjon som beskrevet i litteraturen. Avbeskyttelsestrinnene etter glykosyleringsreaksjonen forblir de samme.
For å oppnå triglukosylerte derivater av ginkgolid B, vil den følgende syntesevei anvendes:
Triglukosylerte derivater av ginkgolid B (6) blir oppnådd ved omsetning av 6 med minst 3,5 ekvivalenter glukosyldiazirin 2 i THF ved 25°C, idet tilsetningen av 2 blir utført to ganger separert ved et interval på 24 timer, for eksempel. De får deretter reagere i omtrent én dag og 1,3,10-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopiranosyl)-ginkgolid B (18) blir oppnådd i hoveddelen. 1,3-0-(2,3,4,6-tetra-0-benzyl-p-D-glukopiranosyl)-10-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukopiranosyl)ginkgolid B (16) og 1-0-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-a-D-glukopiranosyl)-3,10-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-p-D-glukopiranosyl)ginkgolid B (17) blir også oppnådd. 18 kan deretter bli debenzylert ved hydrogenering med 10% Pd/C i MeOH og 1,3,10-O-(p-D-glukopiranosyl)-ginkgolid B (26) blir deretter oppnådd. Ved anvendelse av samme metode, kan 16 og 17 bli debenzylert for å oppnå de tilsvarende debenzylerte derivater.
Triglykosylerte derivater av ginkgolid B blir oppnådd på samme måte ved å starte fra glykosyldiaziriner forskjellig fra 2 eller ved å starte fra en annen glykosylerings reagens og ved anvendelse av en glykosyleringsreaksjon som beskrevet i litteraturen. Avbeskyttelsestrinn etter glykosyleringsreaksjonen forblir den samme.
Ginkgolid C kan bli glykosylert på en måte lignende den anvendt for ginkgolider A eller B. Fagfolk innenfor dette området vil velge støkiometrien til glykosyldiazirin eller glykosyleringsreagenset som en funksjon av ønsked grad av glykosylering (mono-, di-, tri- eller tetraglykosylert derivat).
På samme måte kan prosessene tidligere beskrevet bli anvent på ginkgolider J og M for å produsere glykosylerte derivater av den sistnevnte eller på alkoksylerte derivater av ginkgolider for å produsere de tilsvarende glykosylerte forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har nyttige farmakologisk egenskaper og kan for eksempel anvendes for å behandle vaskulære lidelser og spesielt kardiovaskulære lidelser.
Oppfinnelsen angår derfor farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Preparatene kan være i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer passende til den valgte administreringsmetode (for eksempel oral, intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær, transdermisk eller subkutan). Disse farmasøytiske preparater kan være i form av faste stoffer, væsker, liposomer eller lipide miceller.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan være i form av faste stoffer så som for eksempel pulvere, piller, granuler, tabletter, liposomer, gelatinkapsler eller suppositorier. Pillen, tabletten eller gelatinkapselen kan belegges med en substans som er i stand til å beskytte preparatet fra virkningen av mavesyre eller enzymer i maven til individet i en tidsperiode tilstrekkelig til å muliggjøre at dette preparatet passerer i en ikke-spaltet form inn i tynntarmen til den sistnevnte. Forbindelsen kan også administreres i henhold til en forsinket frigjøringsprosess (for eksempel et preparat med forsinket frigjøring eller en infusjonspumpe).Passende faststoff er, for eksempel kalsiumfosfat, magnesiumstearat, magnesiumkarbonat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose, polyvinylpyrrolidin og voks. De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan derfor også være til stede i væskeform så som, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller en formulering med forsinket frigjøring. Passende væskebærere kan for eksempel være vann, organiske oppløsningsmidler så som glycerol eller glykoler så som polyetylenglykol, tilsvarende deres blandinger, i varierende proporsjoner, i vann.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av én av disse derivater for å produsere et medikament ment for å behandle vaskulære sykdommer, spesielt kardiovaskulære sykdommer.
Dosen til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, ment for behandling av sykdommene eller lidelser nevnt ovenfor, varierer i henhold til administrerings-metoden, alderen og kroppsvekten til et individ som skal behandles så vel som tilstanden til sistnevnte og den blir bestemt av behandlende lege eller veterinær. En slik mengde bestemt av behandlende lege eller veterinær er betegnet her "effektive terapeutisk mengde".
Hvis ikke de er definert på en annen måte, har alle tekniske og vitenskaplige betegnelser anvendt heri samme betydning som vanlig kjent for spesialister innen for dette området som foreliggende oppfinnelse hører inn under. Tilsvarende er alle publikasjoner, patent søknader, alle patenter og andre referanser nevnt her inkorporeret som referanse.
De følgende eksempler er presentert for å illustrere ovenfor angitte prosedyrer.
EKSEMPLER:
I alle eksemplene som følger, har produktene som allerede er beskrevet nummerene som er angitt ovenfor. Skift i NMR signaler er gitt i ppm.
Eksempel 1: 3-0-(B-D-glukopiranosyl)ginkgolid A (5):
1.1- lQ- Q- acetyl- gMia[ Q! idAW. :
Ginkgolid A (85 mg, 0,208 mmol) i pyridin (0,75 ml) ble behandlet med Ac20 (82 ul, 0,87 mmol) og omsatt i 20 timer ved 25° C under agitering. Etter tilsetningen av etanol, fulgt av avdampning og flash kromatografi (elueringsmiddel heksan/aceton 6:4), 1 ble oppnådd (88 mg, 94 %).
IR(CHCl3): 3483,2960, 1780, 1602, 1372, 1325, 1152, 1125, 1104, 1084, 1062, 994, 940, 899.
NMR <1>H (200 MHz, aceton (D6)): 6,29 ( s, H-C(10)); 6,19 (s, H-C(12)); 5,31 ( s, HO-C(3)); 5,04-5,01 ( m, H-C(6)); 4,92 ( dd, J = 7,5 Hz, 9,1 Hz, H-C(2));
3,15 ( q, J = 7,1 Hz, H-C(14)); 3,03 ( dd, J = 7,5 Hz, 14,9 Hz, H-C(1)); 2,25 (s, AcO); 2,24-1,86 ( m, H-C(1), H-C(7), H'-C(7), H-C(8)); 1,29 ( d, J = 7,1 Hz, Me-C(14)); 1,12 (s, Bu).
1, 2. 10- O- acetyl- 3- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- J3- D- glu^ A ( 3) :
1 som oppnådd i trinn 1,1. (59 mg, 0,131 mmol), i THF (6,0 ml), ble
behandlet med en oppløsning av 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-glukopiranose (2) (95 mg, 0,172 mmol) og omrørt i én time og 30 minutter ved 30° C. Etter avdampning og krystallisering (heksan/CH2Cl2/AcOEt blanding), 3 ble oppnådd (108,5 mg, 85 %). Ved anvendelse av HPLC (heksan/AcOEt
4:1), ble ytterligere 9,8 mg 3 (8 %) isolert fra morløsningen.
Sm.p. 222° C
IR (CHCI3): 3066, 3008, 2967, 2874, 1801, 1605, 1497, 1454, 1406, 1373, 1323, 1276, 1116, 1074, 997, 957, 900.
NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,44-7,22 (m, 20 H); 6,34 (s, H-C(10));
6,21 ( s, H-C(12)); 5,60 (dcf, J = 8,4 Hz, 9,0 Hz, H-C(2)); 5,01 (cf, J = 3,1 Hz, H-C(6)); 4,92 ( d, J = 10,6 Hz), 4,82 ( s), 4,77 ( d, J = 10,9 Hz, 4 PhCH); 4,72 (cf, J = 7,5 Hz, H-C(1')); 4,66 (cf, J = 11,2 Hz), 4,65 (cf, J = 11,5 Hz), 4,61 (cf, J = 10,6 Hz), 4,51 (cf, J = 11,8 Hz, 4 PhCH); 3,81-3,75 ( m, H-C(4'), H-C(6'), H'-C(6')); 3,60 ( t, J = 9,0 Hz, H-C(3')); 3,41 ( dd, J = 7,5 Hz, 9,0 Hz, H-C(2'));
3,34 (off, J = 2,2 Hz, 9,6 Hz, H-C(5')); 3,20 ( q, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 3,17 ( dd, J = 7,5 Hz, 14,9 Hz, H-C(1)); 2,25 ( s, AcO); 2,21-2,16 ( m, 2 H); 2,01-1,89 ( m, 2H); 1,43 (cf, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,11 (s, fBu).
NMR <13>c (100 MHz, aceton (D6)): 176,4 (s); 170,4 (s); 169,6 (s); 169,1 (s);
140,0 (s); 139,9 (s); 139,7 (2s); 129,1-128,1 (mange cf); 111,8 (cf); 101,9 (s);
99,3 (c/); 94,4 (s); 85,7 (cf); 85,2 (cf); 82,6 (cf); 82,2 (cf); 78,0 ( d) ; 75,9 (f); 75,7 (cf); 75,5 (f); 75,2 (f); 73,9 (f); 70,3 (cf); 69,6 (s); 68,3 (f); 66,8 (s); 49,8 (of); 41,9 (cf); 38,1 (f); 37,5 (f); 32,8 (s); 20,5 (q); 8,4 (q).
Elementanalyse: C 68,87 %, H 6,21 % (teoretiske verdier: C 69,12 % og H 6,21 %).
7,3. 3- 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl-/ 3- D- glukopiranosyl) ginkgolid A ( 4) :
3 som oppnådd i Trinn 1,2. (110 mg, 0,11 mmol), plassert i MeOH (5 ml) og
CH2CI2 (2 ml), ble behandlet med en mettet løsning av NH3 i MeOH (1,2 ml) og omrørt ved 25° C for én time og 30 minutter. Etter avdampning og flash kromatografi (elueringsmiddel heksan/aceton 3:2) og HPLC, 48 mg ble 4 oppnådd (46 %).
IR (CHCI3): 3290, 3008, 2967, 2874, 1794, 1497, 1454, 1362, 1324, 1144, 1073,1028, 995, 953, 903.
NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,43-7,25 ( m, 20 H); 6,13 ( s, H-C(12));
5,95 (cf, J = 4,4 Hz, HO-C(10)); 5,54 ( t, J - 8,4 Hz, H-C(2)); 5,22 ( d, J = 4,1 Hz, H-C(10)); 4,95-4,91 ( m, H-C(6), Ph-CH), 4,82 ( s), 4,77 (cf, J = 11,2 Hz, 3 PhCH); 4,72 (of, J = 7,5 Hz, H-C(1')); 4,65 ( d, J = 13,1 Hz), 4,65 (cf, J = 11,5 Hz), 4,61 (cf, J = 10,9 Hz), 4,52 (cf, J = 11,8 Hz, 4 PhCH); 3,81-3,74
( m, H-C(4'), H-C(6'), H'-C(6')); 3,61 ( t, J = 9,0 Hz, H-C(3')); 3,43-3,33 ( m, H-C(2'), H-C(5')); 3,21 tø, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 3,03 tød, J = 7,5 Hz, 14,9 Hz, H-C(1)); 2,25 ( s, AcO); 2,30-1,91 (m, 4 H); 1,43 (cf, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,15 (s,©u).
1, 4. 3- 0-( j3- D- glukopiranosyl) ginkgolid A ( 5) :
4 som oppnådd i Trinn 1,3. (47 mg, 0,05 mmol), blandet med 10% Pd/C (90 mg), ble hydrogenert i MeOH (10 ml) i 72 timer under et trykk på 3 atm. Etter filtrering, avdampning og flash kromatografi (elueringsmiddel AcOEt/MeOH/H20 8,5:1,5:1), ble 5 oppnådd (25 mg, 84 %). NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,07 (s, H-C(12)); 5,50 tød, J = 8,1 Hz, 9,0 Hz, H-C(2)); 5,04 ( s, H-C(10)); 4,90 tø, J = 3,4 Hz, H-C(6)); 4,50 tø, J = 7,5 Hz, H-C(1')); 3,75 ( dd, J = 2, 2 Hz, 12,1 Hz, H-C(6')); 3,60 tød, J = 4,8 Hz, 12,1 Hz, H'-C(6')); 3,35-3,15 ( m, 5H); 2,93 tød, J = 7,5 Hz, 14,9 Hz, H-C(1)); 2,29-2,11 ( m, 2H); 2,00-1,85 ( m, 2 H); 1,33 tø, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,10 ( s, Bu). Eksempel 2: Behandling av ginkgolid B (6) med 1, 2 eller 3,5 ekvivalenter 1 -azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1 -deoksy-D-glukopiranose (2):
2. 1. Behandling med 1 ekvivalent azirin:
Ginkgolid B (6) (134,0 mg, 0,31 mmol) i THF (4,0 ml) ble avkjølt ned til -75°C, behandlet med en oppløsning av 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-glukopiranose (2) (177 mg, 0,32 mmol) i THF (1,5 ml) og bestrålt ( Philips HPK- 125 høytrykk kvikksølvlampe) i 1 time ved -70°C. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 23°C og evaporated. Etter filtrering på silika (elueringsmiddel AcOEt) og HPLC (elueringsmiddel heksan/AcOEt 2:1), ble 7 (140,3 mg, 47 %), 8 (23,0 mg, 8 %), 9 (82,4 mg, 27 %) og 10 (29,8 mg,
10 %) deretter oppnådd.
2. 2. Behandling med 2 ekvivalenter azirin:
Ginkgolid B (6) (97,2 mg, 0,229 mmol), i THF (2,0 ml), ble behandlet med en oppløsning av 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-glukopiranose (2) (135 mg, 0,245 mmol) i THF (1,0 ml) ved 30°C, deretter én time senere med en andre løsning av 2 (119,0 mg, 0,216 mmol) i THF (0,9 ml). Reaksjonsmediet blir deretter omrørt i 17 timer ved 30°C. Etter avdampning, filtrering på silika (elueringsmiddel AcOEt) og HPLC (elueringsmiddel heksan/AcOEt 2:1), ble 7 (26,3 mg, 12 %), 9 (35,8 mg, 17 %), 10 (34,9 mg, 16 %), 11 (20,7 mg, 6 %),
12 (32,6 mg, 10 %), 13 (8,9 mg, 3 %), 14 (15,6 mg, 5 %), 15 (5,6 mg, 2 %), en blanding av 16 og 17 (8,1 mg, 2 %) og 18 (6,7 mg, 2 %) oppnådd.
2. 3. Behandling med 3, 5 ekvivalenter azirin:
Ginkgolid B (6) (27,0 mg, 0,064 mmol) ble behandlet med en oppløsning av 1-azi-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-1-deoksy-D-glukopiranose (2) (60,0 mg, 0,109 mmol) i THF (1,3 ml) ved 25°C, deretter 24 timer senere med en andre løsning av 2 (60,0 mg, 0,109 mmol) i THF (1,3 ml). Reaksjonsmediet blir deretter omrørt i 20 timer ved 25°C. Etter avdampning, filtrering på silika (elueringsmiddel AcOEt) og HPLC (elueringsmiddel heksan/AcOEt 4:1), ble 11 (21,9 mg, 24 %), 16 (18,4 mg, 15 %), 17 (16,0 mg, 13 %) og 18 (51,0 mg,
42 %) oppnådd.
2. 4. IR og NMR data for produkter 7 til 18:
1- 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- p- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 7) :
IR (CHCI3): 3564, 3451, 3328, 3090, 3066, 3007, 2966, 2913, 2873, 1952, 1794, 1604, 1497, 1454, 1405, 1360, 1324, 1310, 1172, 1143, 1070, 1028, 962, 906.
NMR <1>H (500 MHz, aceton (D6)): 7,42-7,24 [ rn, 20 H); 6,02 (s, H-C(12));
5,60 ( d, J = 3,7 Hz, H-C(6)); 5,50 (s, exchanged by D2O, HO-C(3)); 4,98-4,96 ( m, 2 H); 4,87 ( d, J = 11,2 Hz, PhCH); 4,84^,79 ( m, 3 H); 4,76 ( d, J = 11,3 Hz), 4,67 (d,J= 11,1 Hz), 4,66 (d, J= 12,3 Hz), 4,60 (d, J = 12,3 Hz, 4 PhCH); 3,83 ( dd, J = 2,0 Hz, 11,0 Hz, H-C(6')); 3,78 (dd, J = 3,9 Hz, 11,0 Hz, H'-C(6')); 3,71 (r, J = 8,9 Hz, H-C(4')); 3,66 (f, J = 8,5 Hz, H-C(3')); 3,51 ( ddd, J = 1,9 Hz, 3,9 Hz, 9,5 Hz, H-C(5')); 3,46 (f, J = 8,1 Hz, H-C(2')); 3,06 ( q, J = 7,5 Hz, H-C(14)); 2,10 ( ddd, J = 3,9 Hz, 13,7 Hz, 13,9 Hz, H-C(7));
2,03 ( dd, J = 4,7 Hz, 13,5 Hz, H'-C(7)); 1,93 ( dd, J = 4,7 Hz, 14,0 Hz, H-C(8)); 1,29 ( d, J = 7,5 Hz, Me-C(14)); 1,11 (s, f-Bu).
NMR 13c (125 MHz, aceton (D6)): 176,5 (s); 173,9 (s); 171,7 (s); 140,1 (s); 139,9 (s); 139,8 (s); 139,8 (s); 129,3-128,4 (mange d) 110,1 (d); 104,0 ( d) ; 103,3 (s); 95,5 ( d) ; 86,2 (s); 85,8 (d); 83,7 (d); 83,4 (d); 80,2 (d); 79,8 (d); 76.1 (f); 76,0 (d); 75,4 (2f); 74,9 (s); 74,2 (f); 70,4 (d); 70,2 (s); 69,7 (f); 50,6 (d); 42,1 (d); 37,8 (f); 33,3 (s); 10,4 (q).
7- 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 8) :
IR (CHCI3): 3566, 3342, 3089, 3069, 3007, 2966, 2873, 1795, 1603, 1497, 1454, 1406, 1357, 1326, 1284, 1168, 1100, 1068, 1029, 986,962, 902. NMR <1>H (400 MHz, aceton (D6)): 7,34-7,18 (20 H); 6,08 ( s, H-C(12)); 5,62 (d, J = 3,5 Hz, H-C(6)); 5,36 (s, byttet med D2O, HO-C(3)); 4,93 ( d, J = 11.2 Hz, PhCH), 4,87^,81 ( m, 5 H); 4,79 (d, J = 11,6 Hz), 4,60 (d, J =
12,2 Hz), 4,57 (d, J = 12,1 Hz, 3 PhCH); 4,21 ( dt, J = 3,0 Hz, 10,1 Hz, H-C(5')); 3,90 ( t, J = 9,4 Hz, H-C(3')); 3,70 (d, J = 3,1 Hz, 2 H-C(6')); 3,61 (dd, J = 3,7 Hz, 9,6 Hz, H-C(2')); 3,57 ( dd, J = 9,1 Hz, 10,1 Hz, H-C(4')); 3,12 (q, J = 7,2 Hz, H-C(14)); 2,20 (dd, J = 5,2 Hz, 13,4 Hz, H-C(7)); 2,19-2,13 ( m, H'-C(7)); 1,92 ( dd, J = 5,2 Hz, 13,5 Hz, H-C(8)); 1,28 ( d, J = 7,2 Hz, Me-C(14)); 1,14(s,f-Bu).
NMR <1>3c (100 MHz, aceton (D6)): 176,2 ( s) ; 173,9 ( s) ; 171,1 (s); 140,1 (s); 139,7 (s); 139,5 (2s); 129,2-128,2 (mange d); 110,5 ( d) ; 101,0 (s); 96,3 (d); 93,7 (d); 85,4 (s); 82,3 (d); 81,1 (d); 80,1 (d); 79,8 (d); 78,9 (d); 75,7 (2f); 73,9 (0; 73,9 ( t) ; 73,6 (s); 72,5 (d); 70,1 (d); 69,8 (s, f); 50,0 ( d) ; 42,5 (d); 37,6 (f); 33,1 (s); 8,8 (q).
7 0- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- p- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 9) :
IR (CHCI3): 3565, 3490, 3090, 3067, 3008, 2966, 2944, 2915, 2872, 1951, 1785, 1605, 1497, 1454, 1406, 1361, 1327, 1314, 1280, 1163, 1098, 1028, 988, 967, 926.
NMR <1>H (500 MHz, aceton (D6)): 7,51-7,08 ( m, 20 H); 6,12 ( s, H-C(12)); 5,36-5,35 ( m, H-C(6)); 5,28 ( s, exchanged by D2O, HO-C(3)); 5,04 (d,
J = 11,8 Hz), 4,92 (d, J = 11,2 Hz), 4,81 (d, J = 10,3 Hz), 4,80 (cf, J = 11,7 Hz), 4,79 (d, J = 11,0 Hz), 4,70 (d, J = 11,0 Hz), 4,69 (d, J = 12,0 Hz), 4,57 (d,
J = 12,0 Hz, 8 PhCH); 3,87 (f, J = 8,6 Hz, H-C(3')); 3,83 (dd, J = 3,9 Hz,
11,2 Hz, H-C(6')); 3,80 (f, J = 8,7 Hz, H-C(4')); 3,71 (dd, J = 2,0 Hz, 11,5 Hz, H'-C(6')); 3,70-3,67 ( m, H-C(5')); 3,64 (dd, J = 7,5 Hz, 8,4 Hz, H-C(2')); 3,09 ( q, J = 7,0 Hz, H-C(14)); 2,05-1,96 ( m, H-C(7), H-C(8)); 1,86-1,82 ( m, H'-C(7)); 1,28 (d, J = 7,0 Hz, Me-C(14)); 1,06 ( s, f-Bu).
NMR <1>3C (125 MHz, aceton (D6)): 176,8 (s); 171,0 (s); 170,3 (s); 139,6 (s); 139.4 (s); 139,4 (s); 139,4 (s); 129,3-127,9 (mange d); 110,3 (d); 100,5 (d); 99.7 (s); 93,5 (d); 85,9 (d); 83,9 (s); 81,6 (d); 79,5 (d); 78,7 (d); 75,9 (d); 75,6 (0; 75,3 (f); 75,2 (d); 74,9 (d); 74,4 (f); 74,2 (f); 73,3 (s); 69,4 (f); 69,0 (s); 50,1 (d); 42,9 (d); 37,6 (f); 32,8 (s); 8,2 tø).
10- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 10) :
IR (CHCI3): 3566, 3388, 3090, 3067, 3008, 2964, 2916, 2874, 1952, 1790, 1604, 1497, 1454,1406,1363, 1326, 1312, 1165, 1103,1069, 1028, 1005, 987, 966, 920.
NMR <1>H (400 MHz, aceton (D6)): 7,39-7,06 (20 H); 6,25 ( s, H-C(12)); 5,42 (d, J = 3,9 Hz, H-C(6)); 5,31 ( s, erstattet by D2O, HO-C(3)); 5,07 (d, J = 10.8 Hz), 4,83 (d, J = 10,7 Hz), 4,81 (d, J = 11,0 Hz), 4,77 (d, J = 11,2 Hz), 4,75 (cf, J = 11,3 Hz), 4,62 ( d, J = ^ 0,7 Hz), 4,60 (d, J = 11,9 Hz), 4,52 (d, J = 11.9 Hz, 8 PhCH); 3,88-3,70 ( m, 5 H); 3,55 (dd, J = 1,4 Hz, 10,7 Hz, H'-C(6')); 3,07 ( q, J = 7,0 Hz, H-C(14)); 2,24 (dd, J = 4,3 Hz, 13,4 Hz, H-C(7)); 2,04-1,96 ( m, H'-C(7)); 1,85 (dd, J = 4,1 Hz, 14,5 Hz, H-C(8)); 1,28 (d, J = 7,0 Hz, Me-C(14)); 1,18 ( s, t- Bu).
NMR <13>C (100 MHz, aceton (D6)): 176,6 (s); 172,9 (s); 171,0 (s); 139,6 (s); 139.5 (s); 139,4 (s); 137,6 (s); 129,4-128,3 (mange d); 110,7 (d); 99,6 (s); 96,6 (d); 93,3 (d); 83,4 (s); 81,8 (d); 80,8 (d) 79,2 (d); 77,9 (d); 76,1 (f); 75,8 (f); 75,7 (f); 74,7 (d); 74,1 (r); 73,7 (d); 73,7 (d); 72,9 (s); 69,1 (f); 69,2 (s); 49,6 (d); 42,9 (d); 38,4 (f); 33,1 ( s) ; 8,2 (q).
3- O-( 2, 3A6- tetra- O- benzyl- J3- D- glukopiranosyl)- 10^ a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 11) : IR (CHCI3): 3395, 3090, 3067, 3008, 2923, 2874, 1951, 1793, 1606, 1497, 1454, 1406, 1362, 1325, 1275, 1163, 1070, 1028, 987, 920, 902.
NMR <1>H (300 MHz, aceton (De)): 7,46-7,20 ( m, 40 H); 6,30 (s, H-C(12)); 5,34 (cf, J= 3,7 Hz, H-C(6)); 5,10 (cf, J= 10,6 Hz), 4,93 (cf, J= 10,6 Hz), 4,84 (cf, J = 10,6 Hz), 4,81^,50 ( m, 16 PhCH); 3,89-3,71 ( m, 8 H); 3,67 ( t, J =
8,7 Hz, H-C(3")); 3,55 (cf, J= 10,0 Hz, H'-C(6')); 3,43-3,40 ( m, H-C(5")); 3,38 (ofcf, J = 7,5 Hz, 8,7 Hz, H-C(2")); 3,12 ( q, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 2,22 ( dd, J = 3, 9 Hz, 12,9 Hz, H-C(7)); 1,98 ( ddd, J = 4,0 Hz, 13,1 Hz, 14,2 Hz, H'-C(7)); 1,85 ( dd, J = 3,7 Hz, 14,3 Hz, H-C(8)); 1,44 (cf, J = 6,8 Hz, Me-C(14));1,17(s,f-Bu).
3, 10- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- J3- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 12) :
IR (CHCI3): 3492, 3090, 3067, 3008, 2873, 1951, 1793, 1606, 1497, 1454, 1406, 1361, 1326, 1314, 1279, 1152, 1072, 1028, 988, 968, 903. NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,46-7,24 ( m, 40 H); 6,17 ( s, H-C(12)); 5,30 (s, H-C(6)); 5,22 (cf, J = 7, 2 Hz, H-C(2)); 5,05 (cf, J = 11,5 Hz), 4,93 (cf, J = 11,2 Hz), 4,81^,64 (m), 4,60 (cf, J = 12,1 Hz), 4,51 ( d, J = 11,8 Hz, 16 PhCH); 3,89 (f, J = 8,4 Hz, H-C(3')); 3,86-3,63 ( m, bestrålning ved 5,27 ^ d, J = 9,0 Hz, H-C(2'), 8 H); 3,43-3,40 ( m, H-C(5")); 3,40 (dd, J = 7,8 Hz, 8,7 Hz, H-C(2")); 3,12 ( q, J = 6,8, H-C(14)); 2,02-1,80 ( m, H-C(8), H-C(7), H'-C(7)); 1,44 (d, J = 6,5 Hz, Me-C(14)); 1,05 (s, f-Bu). 1 - 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- a- D- glukopiranosyl)- 3- 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- fi-D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 13) : IR (CHCI3): 3392, 3090, 3066, 3008, 2917, 2874, 1952, 1795, 1605, 1497, 1454, 1406, 1360, 1325, 1313, 1284, 1154, 1070, 1028,986,961,923. NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,45-7,22 ( m, 40 H); 6,13 ( s, H-C(12)); 5,58 ( m, H-C(6)); 4,98 (cf, J = 11,2 Hz), 4,96-4,75 ( m, 9 PhCH); 4,65-4,58 ( m, bestrålning ved 5,28 ■* m, H-C(1), 6 PhCH); 4,48 (d, J = 11,5 Hz, PhCH); 4,21 ( dt, H-C(5')); 3,98 ( t, J = 9,6 Hz, H-C(3')); 3,72-3,67 ( m, 5 H); 3,62 (dd, J = 3,7 Hz, 9,6 Hz, H-C(2')); 3,58 (f, J = 9,0 Hz, H-C(4')); 3,47 ( t, J = 9,0 Hz, bestrålning ved 3,35 -* d, J = 9,3 Hz, H-C(3")); 3,35 (dd, J = 7,5 Hz, 9,0 Hz, H-C(2")); 3,15 tø, J = 7,0 Hz, H-C(14)); 3,04 (df, H-C(5")); 2,16-2,14 (m, H-C(7)); 1,93-1,84 ( m, H'-C(7)); 1,39 (d, J = 6,9 Hz, Me-C(14));1,36-1,29 ( m, H-C(8)); 1,13 (s, f-Bu).
1, 3- 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- p^ D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 14) :
IR (CHCI3): 3462, 3090, 3066, 3008, 2873, 1952, 1796, 1702, 1604, 1497, 1454, 1406, 1361, 1322, 1278, 1177, 1148, 1082, 1028, 987, 956, 923, 905. NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,44-7,16 ( m, 40 H); 6,15 (s, H-C(12)); 5,43-5,42 ( m, H-C(6)); 4,97 tø, J = 11,5 Hz), 4,90 (d, J = 10,9 Hz), 4,85 tø,
J = 11,2 Hz), 4,83 (d, J = 11,2 Hz), 4,80^,68 (m), 4,62 tø, J = 12,5 Hz), 4,61 tø, J = 12,1 Hz), 4,48 tø, J = 11,8 Hz, 16 PhCH); 3,93 tø, J = 2,2 Hz, H-C(6'), H'-C(6')); 3,83 (dd, J = 9,0 Hz, 9,7 Hz, H-C(4')); 3,74-3,63 (m, bestrålning ved 3,83 -> m, H-C(3'), 3 H); 3,55-3,46 ( m, bestrålning ved 3,83 -» m, H-C(5'), bestrålning ved 4,81 -> m, H-C(2'), bestrålning ved 3,37 ^ m, H-C(3")); 3,37 (dd, J = 7,5 Hz, 9,0 Hz, bestrålning ved 4,65 d, J = 9,0 Hz, H-C(2")); 3,25 ( m, H-C(5")); 3,22 tø, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 1,89 ( dd, J = 6,5 Hz, 12,4 Hz, H-C(7)); 1,41 tø, J = 7,1 Hz, Me-C(14)); 1,09 (s, t- Bu).
3- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- a- D- glukopiranosyl)- 10- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O^ fi- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 15) : IR (CHCI3): 3534, 3090, 3066, 3008, 2926, 2874, 1951, 1795, 1706, 1603, 1497, 1454, 1404,1361, 1324, 1313, 1261, 1139, 1072, 1028, 989, 966, 904. NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,43-7,22 ( m, 40 H); 6,19 (s, H-C(12)); 5,27 (d, J = 3,4 Hz, H-C(6)); 4,97 tø, J = 11,8 Hz), 4,93 tø, J = 11,8 Hz), 4,92
(d, J = 10,6 Hz), 4,87-^,73 ( m), 4,68-4,48 ( m, 16 PhCH); 3,99-3,94 ( m, 1 H); 3,82-3,55 ( m, 9 H); 3,39 (dd, J = 4,2 Hz, 7,3 Hz, bestrålning ved 4,80 -> m, H-C(2')); 3,38 (dd, J = 6,5 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,37 (dd, J = 7,8 Hz, 8,7 Hz, bestrålning ved 4,50 -» d, J = 9,0 Hz, H-C(2")); 3,05 (g, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 2,16-1,74 ( m, 3 H); 1,41 (d, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,14 (s, fBu).
7, 3- 0-( 2, 3, 4, 6- tetra- 0- benzyl- J3- D- glukopiranosyl)- 10- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O-benzyl~ a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 16) :
IR (CHCI3): 3089, 3066, 3008, 2926, 2872, 1951, 1791, 1709, 1604, 1497, 1454, 1363, 1312, 1279, 1073, 1028, 984, 910. NMR <1>H (500 MHz, aceton (D6)): 7,45-7,01 ( m, 60 H); 6,05 (s, H-C(12)); 5,44 (d, J = 3,6 Hz, H-C(6)); 5,26 (d, J = 10,7 Hz), 5,02 (d, J = 10,7 Hz), 4,99 (d, J = 11,1 Hz), 4,96 (d, J = 12,0 Hz), 4,95 (d, J = 10,6 Hz), 4,90 (d, J = 10,7 Hz), 4,83 (d, J = 11,4 Hz), 4,80 (d, J = 11,6 Hz), 4,78 (d, J = 11,4 Hz), 4,77 (d, J = 10,7 Hz), 4,69^,59 (m), 4,48 (d, J = 12,6 Hz), 4,47 (d, J = 12.0 Hz), 4,45 (d, J = 11,3 Hz, 21 PhCH); 4,44 ( m, H-C(3")); 4,41 (d, J = 12.1 Hz), 4,38 (d, J = 11,3 Hz), 4,31 (d, J = 12,6 Hz, 3 PhCH); 4,06 ( t, J = 9,7 Hz, H-C(4')); 4,00 (r, J = 9,2 Hz, H-C(3")); 3,99 (mc, H-C(6')); 3,94 (dd, J = 4,5 Hz, 10,6 Hz, H-C(2')); 3,73-3,63 (m, H-C(3"'), H-C(5"'), H-(6"'), H'-C(6"'), H-C(5'), H-C(4"')); 3,59-3,55 ( m, H-C4"), H-C(6')); 3,45 (dd, J = 7,9 Hz, 9,4 Hz, H-C(2")); 3,40 ( t, J = 7,7 Hz, H-C(2"')); 3,23 (dd, J = 3,7 Hz, 10,9 Hz, H-C(6")); 3,18 ( q, J = 7,8 Hz, H-C(14)); 3,14 (dd, J= 1,6 Hz, 11,0 Hz, H'-C(6")); 2,95 ( mc, H-C(5")); 1,76 (dd, J = 4,1 Hz, 14,6 Hz, H-C(7)); 1,44 (d, J = 7,8 Hz, Me-C(14)); 1,33 ( m, H-C(8)); 1,14 (df, J = 4,0 Hz, 14.2 Hz, H'-C(7)); 1,04 (s, f-Bu). 7 -0-(2,3,4, 6- tetra- 0- benzyl- a- D- glukopiranosyl)- 3, 10- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O-benzyl- fi- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 17) : IR (CHCI3): 3090, 3066, 3008, 2913, 2872, 1951, 1794, 1605, 1497, 1454, 1399, 1360, 1328, 1310, 1279, 1145, 1074, 1028, 1007, 985, 902.
NMR <1>H (500 MHz, aceton (D6)): 7,42-7,05 (m, 60 H); 6,03 (s, H-C(12)); 5,36 (d, J = 3,7 Hz, H-C(6)); 5,17 (d, J= 10,6 Hz), 5,03 (d, J = 10,9 Hz), 4,99
(d, J = 11,7 Hz), 4,93 (d, J = 11,3 Hz), 4,88 (d, J = 11,2 Hz), 4,85 (d, J = 11,0 Hz), 4,80 (d, J = 12,5 Hz), 4,78 (d, J = 11,2 Hz), 4,74 (d, J = 11,2 Hz), 4,70 (d, J = 11,0 Hz), 4,66 (d, J = 11,9 Hz), 4,62 (d, J = 10,5 Hz), 4,60 (d, J = 11,0 Hz), 4,51 (d, J = 10,5 Hz), 4,50 (d, J = 11,7 Hz), 4,49 (d, J = 10,6 Hz), 4,47 ( m), 4,43 (d, J = 12,1 Hz), 4,39 (d, J = 11,2 Hz), 4,37 (d, J 12,0 Hz, 24 PhCH); 4,19-4,13 ( m, H-C(5'), H-C(4"'), H-C(3')); 3,97 ( t, J = 7,8 Hz, H-C(2")); 3,87 ( m, H-C(4')); 3,84 (f, J = 7,8 Hz, H-C(3")); 3,82-3,67 (m, 7 H);
3,66 (dd, J = 4,4 Hz, 9,6 Hz, H-C(2')); 3,46 (dd, J = 2,9 Hz, 10,8 Hz, 1 H);
3,40-3,38 ( m, 1H); 3,36 (dd, J = 7,6 Hz, 8,9 Hz, H-C(2'")); 3,10 ( q, J = 7,5 Hz, H-C(14)); 3,07 (m, 1 H); 1,94 (dr, J = 4,0 Hz, 14,1 Hz, H-C(7)); 1,75 (dd, J = 4,0 Hz, 14,4 Hz, H'-C(7)); 1,36 (dd, J = 4,1 Hz, 13,4 Hz, H-(8)); 1,30 (d, J = 7,5 Hz, Me-C(14)); 0,94 (s, f-Bu).
7,3, 10- O-( 2, 3, 4, 6- tetra- O- benzyl- fi- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 18) : IR (CHCI3): 3090, 3066, 3008, 2913, 2872, 1951, 1792, 1702, 1654, 1606, 1586, 1497, 1454, 1400, 1360, 1314, 1280, 1148, 1074, 1028, 987, 905. NMR <1>H (300 MHz, aceton (D6)): 7,50-7,09 ( m, 60 H); 6,11 (s, H-C(12));
5,66 (s, H-C(6)); 5,10 (d, J = 11,5 Hz), 4,99 (d, J = 11,2 Hz), 4,97 (d,
J = 11,2 Hz), 4,88 (d, J = 11,2 Hz), 4,86 (d, J = 11,2 Hz), 4,77 (d, J = 11,2 Hz), 4,78-4,53 (m), 4,47 (d, J= 11,8 Hz), 4,43 (d, J= 11,2 Hz, 24 PhCH); 4,10 (f, J = 8,1 Hz, bestrålning ved 5,01 - >d, J = 8,4 Hz, H-C(2")); 4,00-3,94 ( m, bestrålning ved 3,42 -> m, H-C(3"'), 1 H); 3,86-3,66 (m, bestrålning ved 4,10 m, H-C(3"), 9 H); 3,58 (dd, J = 7,9 Hz, 9,2 Hz, bestrålning ved 5,34 d, J = 9,0 Hz, H-C(2')); 3,57 (f, J = 9,0 Hz, 1 H); 3,46-3,39 ( m, bestrålning ved 4,83 ^ m, H-C(2"'), 2 H); 3,28 ( q, J = 7,2 Hz, H-C(14)); 1,91-1,85 (m, 1 H);
1,45 (d, J = 7,5 Hz, Me-C(14)); 0,98 (s, f-Bu).
2,5. 1- 0-( fi- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 19) :
En blanding av 7 (73,0 mg, 0,077 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,1. eller 2,2. og 10 % Pd/C (100 mg) i MeOH (3,0 ml) ble hydrogenert i 17 timer under et trykk på 3,5 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 19 (42,7 mg, 94 %) oppnådd.
NMR <1>H (400 MHz, aceton(D6)): 6,09 (s, H-C(12)); 5,55-5,35 ( m, H-C(6));
3,85-3,79 ( m, H-C(6')); 3,66 (dd, J = 5,4 Hz, 11,6, H'-C(6')); 3,47 (f, J = 8.8 Hz, H-C(3')); 3,40-3,33 ( m, H-C(4'), H-C(5')); 3,28 (dd, J = 7,8 Hz, 8.9 Hz, H-C(2')); 3,09 (q, J = 7,2 Hz, H-C(14)); 2,25-2,18 (m, H-C(7), H'-C(7)); 1,94 (dd, J = 6,5 Hz, 12,4 Hz, H-C(8)); 1,25 (d, J = 7,4 Hz, Me-C(14));
1,26 (s, f-Bu).
NMR <13>c (100 MHz, aceton (D6)): 176,4 (s); 173,9 (s); 170,9 (s); 110,6 (d);
100,8 (s); 94,0 (d); 85,5 (s); 83,2 (d); 80,1 (d); 77,8 (2d); 75,0 (d); 73,2 (s);
71,5 (d); 70,4 (d); 69,6 (s); 62,8 (f); 50,0 (d); 42,4 (d); 37,7 (f); 33,1 (s); 31,9 (3q); 8,8 (q).
2.6. 1- 0-( a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 20) :
En blanding av 8 (20,1 mg, 0,021 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,1. og 10 % Pd/C (50 mg) i MeOH (3,0 ml) ble hydrogenert i 17 timer under et trykk på 2,1 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 20 (6,5 mg, 52 %) oppnådd.
NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,00 (s, H-C(12)); 5,67 (d, J = 3,1 Hz, H-C(6));
3,90 (ddd, J = 2,6 Hz, 3,4 Hz, 9,6 Hz, H-C(5')); 3,81 (dd, J = 2,5 Hz, 12,1 Hz, H-C(6')); 3,73 (dd, J = 3,7 Hz, 11,8 Hz, H'-C(6')); 3,61 (dd, J = 9,0 Hz, 9,9 Hz, H-C(3')); 3,47 (dd, J = 3,7 Hz, 9,9 Hz, bestrålning ved 5,11 ^ d, J = 9,7 Hz, H-C(2')); 3,44 (dd, J = 9,0 Hz, 9,9 Hz, H-C(4')); 3,07 (q, J = 7,2 Hz, H-C(14)); 2,22-2,10 ( m, H-C(7), H'-C(7)); 1,89 (dd, J = 5,6 Hz, 12,5 Hz, H-C(8)); 1,24 ( d, J=7, 5 Hz, Me-C(14)); 1,11 (s, f-Bu).
NMR <13>c (100 MHz, CD3OD): 178,1 (s); 175,2 (s); 173,1 (s); 110,8 (d);
103,2 (s); 94,2 (d); 85,8 (s); 81,1 (d); 80,3 (d); 74,9 (s); 74,7 (d); 74,2 (d);
73,3 (d); 71,0 (d); 70,6 (s); 70,4 (d); 61,9 (f); 50,8 (d); 42,8 (d); 37,8 (f); 33,4 (s); 29,6 (3q); 9,6 (q).
2.7. 10- O-( p- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 21) :'
En blanding av 9 (32,0 mg, 0,034 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,1. eller 2,2. og 10 % Pd/C (100 mg) i MeOH (3,0 ml) ble hydrogenert i 17 timer under et trykk på 3,5 atm. Etter filtrering, avdampning og flash kromatografi (750 g silika, elueringsmiddel AcOEt/MeOH/htøO 8,5:1,5:1), ble 21 (19,8 mg, 88 %) oppnådd.
NMR <1>H (500 MHz, aceton (D6)): 6,15 (s, H-C(12)); 5,43 (d, J = 4,0 Hz, H-C(6)); 5,27 (s, exchanged by D2O, HO-C(3)); 3,87-3,83 ( m, H-C(6')); 3,78 ( m, H'-C(6')); 3,66-3,62 (m, H-C(5')); 3,49-3,45 ( m, H-C(2')); 3,41-3,34 ( m, H-C(3'), H-C(4')); 3,02 ( q, J = 7,1 Hz, H-C(14)); 2,28 (dd, J = 4,3 Hz,
13,5 Hz, H-C(7)); 2,08-2,01 ( m, H'-C(7)); 1,93 (dd, J = 4,3 Hz, 14,6 Hz, H-C(8)); 1,26 (d, J = 7,1 Hz, Me-C(14)); 1,21 (s, f-Bu).
NMR <1>3c (125 MHz, aceton (D6)): 176,7 (s); 171,6 (s); 171,1 (s); 110,0 (d);
99,8 (s); 93,3 (d); 84,1 (s); 79,4 (d); 78,8 (d); 77,7 (d); 75,6 (d); 75,5 (d); 73,6 (s); 72,7 (d); 71,6 (d); 69,2 (s); 62,6 (f); 50,5 (d); 43,0 (d); 37,7 (f); 32,9 (s);
29,7 (3g); 8,2 ( q).
2, 8. 10- O-( a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 22) :
En blanding av 10 (45,1 mg, 0,048 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,1. eller 2,2. og 10 % Pd/C (50 mg) i MeOH (3,0 ml) ble hydrogenert i 17 timer under et trykk på 2,1 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 22 (27,5 mg, 98 %) oppnådd. NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,14 (s, H-C(12)); 5,44 (d, J = 4,0 Hz, H-C(6)); 3,79-3,73 ( m, H-C(5')); 3,67-3,44 ( m, 5 H); 3,06 ( q, J = 7,2 Hz, H-C(14)); 2,23 (dd, J = 4,4 Hz, 13,4 Hz, H-C(7)); 2,01 (ddd, J = 4,1 Hz, 13,6 Hz, 14.3 Hz, H'-C(7)); 1,81 (dd, J = 4,3 Hz, 14,3 Hz, H-C(8)); 1,21 (d, J = 7,2 Hz, Me-C(14)); 1,12 (s, f-Bu). NMR <13>c (100 MHz, CD3OD): 178,5 (s); 173,1 (s); 172,8 (s); 111,2 (d); 100,3 (s); 94,7 (d); 83,6 (s); 80,4 (d); 74,8 (d); 74,8 (d); 74,1 (d); 73,5 (d); 73.4 (s); 72,4 (d); 70,2 (d); 69,8 (s); 61,5 (f); 50,2 (d); 43,4 (d); 38,3 (f); 33,4 (s); 29,9 (3q); 8,1 ( q). 2. 9. 3- O-(^- D- glukopiranosyl)- 10- O-( a- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 23) : En blanding av 11 (36,1 mg, 0,025 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,2. eller 2,3. og 10 % Pd/C (50 mg) i MeOH (3,0 ml) og aceton (1,5 ml) ble hydrogenert i 21 timer under et trykk på 1,2 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 23 (18,3 mg, 99 %)oppnådd.
NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,17 ( s, H-C(12)); 5,50 (d, J = 4,1 Hz, H-C(6));
3,78-3,15 ( m, 12 H); 3,08 ( q, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 2,24 (dd, J = 4,4 Hz, 13,7 Hz, H-C(7)); 2,02 (ddd, J = 4,0 Hz, 13,7 Hz, 14,0 Hz, H'-C(7)); 1,80 (dd, J = 4,0 Hz, 14,3 Hz, H-C(8)); 1,31 ( d, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,12 ( s, f-Bu).
2. 10. 3, 10- O-( p- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 24) :
En blanding av 12 (37,9 mg, 0,026 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,2. og 10 % Pd/C (50 mg) i MeOH (3,0 ml) og aceton (1,0 ml) ble hydro-genert i 21 timer under et trykk på 2,3 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 24 (18,3 mg, 95 %) oppnådd.
NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,15 ( s, H-C(12)); 5,52 (d, J = 4,0 Hz, H-C(6));
3,88 (dd, J= 1,6 Hz, 12,5 Hz, 1 H); 3,75 (dd, J = 2,3 Hz, 12,5 Hz, 1 H); 3,67 (dd, J = 5,8 Hz, 12,5 Hz, 1 H); 3,61 (dd, J = 4,7 Hz, 12,2 Hz, 1 H); 3,43-3,14 ( m, 8H); 3,02 ( q, J = 6,8 Hz, H-C(14)); 2,27 (dd, J = 4,4 Hz, 13,4 Hz, H-C(7));
2,03 (ddd, J = 4,4 Hz, 14,0 Hz, 14,6 Hz, H'-C(7)); 1,89 (dd, J = 4,0 Hz, 14,6 Hz, H-C(8)); 1,33 (d, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,13 (s, f-Bu).
NMR <13>c (100 MHz, CD3OD): 178,9 (s); 172,7 (s); 172,1 ( s) ; 111,8 (d);
100,5 (s); 90,0 (s); 88,1 (d); 80,3 (d); 79,2 (d); 78,6 (d); 77,9 (d); 77,8 (d);
76,6 (d); 75,5 (d); 74,6 (d); 74,0 (s); 73,5 (d); 71,3 (d); 70,9 (d); 69,6 (s); 62,6 ( t) ; 62,3 ( t) ; 51,2 (d); 43,9 (d); 38,0 (f); 33,2 (s); 29,7 (3q); 8,3 ( q).
2. 11. 1, 3- 0-( fi- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 25) :
En blanding av 14 (17,1 mg, 0,012 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,2. og 10 % Pd/C (50 mg) i MeOH (3,0 ml) og aceton (1,5 ml) ble hydra-genert i 21 timer under et trykk på 1,2 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 25 (8,5 mg, 97 %) oppnådd.
NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,08 (s, H-C(12)); 5,58 (d, J = 2,5 Hz, H-C(6));
3,86 (dd, J = 2,5 Hz, 12,1 Hz, 1 H); 3,78 (dd, J = 2,2 Hz, 12,1 Hz, 1 H); 3,72 (dd, J = 5,0 Hz, 12,1 Hz, 1 H); 3,59 (dd, J= 5,3 Hz, 12,1 Hz, 1 H); 3,41-3,18 (m, 8H); 3,11 tø, J = 7,2 Hz, H-C(14)); 2,24-2,10 (m, H-C(7), H'-C(7)); 1,89 (dd, J= 5,3 Hz, 13,1 Hz, H-C(8)); 1,32 (d, J = 7,2 Hz, Me-C(14)); 1,12 (s, f-Bu).
NMR <13>C (100 MHz, CD3OD): 178,5 (s); 175,1 (s); 172,0 (s); 111,4 (d);
101,4 (s); 91,3 (s); 88,9 (d); 84,5 (d); 81,0 (d); 78,5 (d); 78,0 (d); 77,9 (d);
77,8 (d); 75,2 (d); 74,6 (d); 73,4 (s); 71,2 (d); 71,1 (d); 70,4 (s); 70,0 (d); 62,4 (f); 62,3 (f); 50,6 (d); 43,6 (d); 38,0 (f); 33,4 (s); 29,6 (3q); 9,2 tø).
2,72. 1, 3, 10- O-( fi- D- glukopiranosyl) ginkgolid B ( 26) :
En blanding av 16 (53,0 mg, 0,027 mmol) som oppnådd for eksempel i Trinn 2,3. og 10 % Pd/C (50 mg) i MeOH (3,0 ml) og aceton (1,5 ml) ble hydro-genert i 21 timer under et trykk på 1,2 atm. Etter filtrering og avdampning, ble 26 (23,5 mg, 97 %) oppnådd. NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,05 (s, H-C(12)); 5,75 (d, J = 3,4 Hz, H-C(6)); 3,90-3,16 ( m, 18 H); 3,08 ( q, J = 7,5 Hz, H-C(14)); 2,30 (dr, J = 4,1 Hz, 14.0 Hz, H-C(7)); 2,18-2,11 ( m, H'-C(7)); 1,91 (dd, J = 4,4 Hz, 14,3 Hz, H-C(8)); 1,32 (d, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,14 ( s, f-Bu). NMR <13>c (100 MHz, CD3OD): 177,8 (s); 172,8 (s); 172,1 (s); 109,8 (d); 104,8 (s); 92,3 (s); 91,5 ( d) ; 85,6 (d); 80,6 (d); 78,9 (d); 78,5 (d); 78,2 (d); 78.1 (d); 78,0 (d); 77,9 (d); 77,7 (d); 76,1 (s); 75,3 (d); 74,7 (d); 74,4 (d); 71,8 (d); 71,5 (d); 70,9 (d); 70,8 (s); 62,9 (f); 62,8 (f); 61,9 (f); 51,7 (d); 43,1 (d); 37,6 (f); 33,1 (s); 30,2 (3q); 11,9 tø). Eksempel 3: 10-O-acetyl-3-O-[(4-O-p-D-galaktopyranosyl)-ft-D-
glukopiranosyl]-ginkgolid A (30): 3.1. lQrO- acety!- 3- 0- t2J^
Qa! attQQymnpsylJrJL&
Ginkgolid A (1) (7 mg, 15 umol) ble behandlet med en 1-azi-2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-[2,3,4,6-tetra-0-benzyl-D-galaktopyranosyl]1 -deoksy-D-glukopiranose løsning (27) (50 mg, 51 umol; oppnådd i henhold til metoder som ligner de som er nevnt for andre glykosyldiaziriner) i THF (1 ml) og omrørt i 1 time ved 25°C. Etter avdampning og HPLC (elueringsmiddel heksan/aceton 3:2), ble 28 (20 mg, 90 %) oppnådd.
NMR <1>H (300 MHz, CDCI3): 7,41-7,03 ( m, 35 H); 6,10(s); 6,05 (s, H-C(10), H-C(12)); 5,16-5,08 ( m, 2H); 4,95 (d, J= 11,2 Hz, PhCH); 4,83-4,33 ( m, 15 H); 4,25 (d, J = 12,0 Hz, PhCH); 4,10 (f, J = 9,1 Hz, 1 H); 3,90-3,34 ( m, 10 H);
3,17-3,06 ( m, 2H); 2,70 (dd, J = 7,5 Hz, 14,9 Hz, H-C(1)); 2,21 (s, AcO);
2,15-1,73 ( m, 4 H); 1,45 (d, J = 6,6 Hz, Me-C(14)); 1,04 (s, f-Bu).
3.2. 1.QrO:acetylr3rO^ 28 (20 mg, 14 umol) i nærvær av 10 % Pd/C (100 mg) i MeOH (5 ml) ble
hydro-genert under et trykk på 3 atm i 17 timer. Etter filtrering og avdampning, ble 29 (11 mg, 100 %) oppnådd.
NMR <1>H (300 MHz, CD3OD): 6,24 (s); 6,17 (d, H-C(10), H-C(12)); 5,53 (f, J = 8,4 Hz, H-C(2)); 4,98 (d, J = 3,7 Hz, H-C(6)); 4,53 (d, J = 7,5 Hz, H-C(1')); 4,36 (d, J = 7,2 Hz, H-C(1"); 3,81-3,24 (m, 12 H); 3,15 ( q, J = 6,8 Hz, H-C(14); 3,03 (dd, J = 7,8 Hz, 14,6 Hz, H-C(1)); 2,26-2,21 ( m, 1 H); 2,21 (s, AcO); 2,09 (ddd, J = 4,0 Hz, 13,7 Hz, 13,8 Hz, H-C(7)); 1,98-1,86 (m, 2H);
1,35 (d, J = 6,8 Hz, Me-C(14)); 1,05 (s, f-Bu).
3. 3. 3- 0-[ 4- 0-(/ S- D- galaktopyranosyl)- fi- D- glukopiranosyl] ginkgolid A ( 30) : 30 blir oppnådd ved deacetylering av 29 ved anvendelse av standard metoder (behandling for eksempel med ammoniumhydroksyd i metanol; jf. Trinn 1,3.).
Claims (8)
1. Produkt, karakterisert ved at det tilsvarer generell formel (I)
hvor W, X, Y og Z representerer uavhengig H, OH, lineær eller forgrenet alkoksy eller O-Gs rester, Gs-OH representerer et mono- eller et disakarid eller én av deres derivater eller analoger,
idet det er underforstått at minst én av W, X, Y eller Z representerer en O-Gs rest.
2. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at X representerer en OH eller O-Gs rest, Gs-OH representerer et mono- eller et disakarid eller én av deres derivater eller analoger og: • enten representerer W en OH eller O-Gs rest, Y representerer H og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en OH eller O-Gs rest og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representereren OH eller O-Gs rest og Z representerer en OH eller O-Gs rest; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer H og Z representerer en OH eller O-Gs rest; • eller W representerer H, Y representerer en OH eller O-Gs rest og Z representerer en OH eller O-Gs rest; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en lineær eller
forgrenet alkoksy rest og Z representerer H;
idet det er underforstått at minst én av W, X, Y eller Z representerer en O-Gs rest.
3. Produkt ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X representerer en OH eller O-Gs rest, Gs-OH representerer et mono- eller et disakarid eller én av deres derivater eller analoger og: • W representerer enten en OH eller O-Gs rest, Y representerer H og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en OH eller O-Gs rest og Z representerer H; • eller W representerer en OH eller O-Gs rest, Y representerer en lineær eller
forgrenet alkoksy rest og Z representerer H;
idet det er underforstått at minst én av W, X, Y eller Z representerer en O-Gs rest.
4. Produkt ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at Gs blir valgt slik at Gs-OH hører til gruppen omfattende abequose, rhamnose, arabinose, ribose, xylose, 2-deoksyribose, glukose, galaktose, mannose, 2-deoksyglukose, fruktose, fukose, N-acetylglykosamin, N-acetylallosamin, galaktosamin, mannosamin, sakkarose, laktose, maltose, cellobiose og trehalogense.
5. Produkt ifølge hvilket som helst av kravene 1til4, karakterisert ved at Gs blir valgt slik at Gs-OH hører til gruppen omfattende glukose og laktose.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst et produkt ifølge kravene 1 til 5 som en aktiv bestanddel.
7. Anvendelse av et produkt i henhold til et av kravene 1 til 5 for å fremstille et medikament ment for å behandle vaskulære sykdommer, spesielt kardiovaskulære sykdommer.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et produkt ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den hovedsakelig omfatter et glykosyleringstrinn som består av en reaksjon av en forbindelse med den generelle formel (III) representert nedenfor,
hvor W, X', Y<*> og Z' representerer uavhengig en H, OH, lineær eller forgrenet alkoksy eller O-Gx rest, idet Gx er en beskyttende gruppe med en hydroksygruppe som fortrinnsvis har evne til bli eliminert i et nøytral eller basisk medium, idet det er underforstått at minst én av W, X', Y' og Z' representerer OH,
med et glykosyldiazirin med den generelle formel (II) representert nedenfor,
idet nevnte fremgangsmåte også omfatter én eller flere beskyttelses- og/eller avbeskyttelsestrinn for hydroksygrupper og forbindelse (II) er et diazirinderivat av et Gp-OH sukker, idet alle hydroksygrupper, bortsett fra det som blir båret av det anomerisk karbon, er blitt beskyttet, for eksempel med benzyl eller silyl rester, idet hydroksygruppen i anomerisk stilling og hydrogen båret av samme karbonatom som er blitt substituert med en azi gruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9706111A FR2763592B1 (fr) | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR1998/001016 WO1998052959A1 (fr) | 1997-05-20 | 1998-05-20 | Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995685D0 NO995685D0 (no) | 1999-11-19 |
| NO995685L NO995685L (no) | 1999-11-19 |
| NO313385B1 true NO313385B1 (no) | 2002-09-23 |
Family
ID=9507018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995685A NO313385B1 (no) | 1997-05-20 | 1999-11-19 | Nye glycosylerte ginkgolidderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk preparat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143725A (no) |
| EP (1) | EP0983287B1 (no) |
| JP (1) | JP2001527568A (no) |
| KR (1) | KR20010012727A (no) |
| CN (1) | CN1260801A (no) |
| AT (1) | ATE234319T1 (no) |
| AU (1) | AU7775398A (no) |
| CA (1) | CA2289594A1 (no) |
| DE (1) | DE69812086D1 (no) |
| FR (1) | FR2763592B1 (no) |
| NO (1) | NO313385B1 (no) |
| WO (1) | WO1998052959A1 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6590109B2 (en) | 2001-07-11 | 2003-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for isolating terpene trilactones (ginkgolides, bilobalide) from leaves and pharmaceutical powders of ginkgo biloba |
| FR2842425B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2005-04-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour favoriser la masse musculaire au detriment de la masse graisseuse |
| FR2827518B1 (fr) * | 2001-07-17 | 2005-07-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sarcopenie |
| US6693091B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-02-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from Ginkgo biloba for bioorganic and imaging studies |
| AU2003243158A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof |
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| WO2005046829A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Separation of ginkgolides and bilobalide from g. biloba |
| WO2005092324A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-10-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ginkgolide compounds, compositions, extracts, and uses thereof |
| US20080306145A1 (en) * | 2004-11-23 | 2008-12-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation Of Ginkgolide And F-Seco-Ginkgolide Lactols |
| WO2007002410A2 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Core-modified terpene trilactones from ginkgo biloba extract and biological evaluation thereof |
| CN101880286B (zh) * | 2009-05-08 | 2014-11-12 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 银杏内酯b的水溶性氨基酸酯衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| GB8725871D0 (en) * | 1987-11-04 | 1987-12-09 | Scras | Ginkgolide derivatives |
| US5002965A (en) * | 1989-05-09 | 1991-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Use of ginkgolides to prevent reperfusion injury in organ transplantation |
| US6030621A (en) * | 1998-03-19 | 2000-02-29 | De Long; Xie | Ginkgo biloba composition, method to prepare the same and uses thereof |
-
1997
- 1997-05-20 FR FR9706111A patent/FR2763592B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-20 EP EP98925761A patent/EP0983287B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 CN CN98806205A patent/CN1260801A/zh active Pending
- 1998-05-20 CA CA002289594A patent/CA2289594A1/fr not_active Abandoned
- 1998-05-20 JP JP55005998A patent/JP2001527568A/ja active Pending
- 1998-05-20 KR KR1019997010688A patent/KR20010012727A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 AU AU77753/98A patent/AU7775398A/en not_active Abandoned
- 1998-05-20 DE DE69812086T patent/DE69812086D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-20 WO PCT/FR1998/001016 patent/WO1998052959A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-05-20 US US09/424,207 patent/US6143725A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-20 AT AT98925761T patent/ATE234319T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-19 NO NO19995685A patent/NO313385B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2763592A1 (fr) | 1998-11-27 |
| WO1998052959A1 (fr) | 1998-11-26 |
| FR2763592B1 (fr) | 1999-07-16 |
| EP0983287A1 (fr) | 2000-03-08 |
| CA2289594A1 (fr) | 1998-11-26 |
| ATE234319T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP0983287B1 (fr) | 2003-03-12 |
| KR20010012727A (ko) | 2001-02-26 |
| AU7775398A (en) | 1998-12-11 |
| CN1260801A (zh) | 2000-07-19 |
| NO995685D0 (no) | 1999-11-19 |
| DE69812086D1 (de) | 2003-04-17 |
| NO995685L (no) | 1999-11-19 |
| JP2001527568A (ja) | 2001-12-25 |
| US6143725A (en) | 2000-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005258280B2 (en) | Neoglycorandomization and digitoxin analogs | |
| NO313385B1 (no) | Nye glycosylerte ginkgolidderivater, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk preparat | |
| JPS6129359B2 (no) | ||
| US4618675A (en) | Derivatives and reduction products of D-glucopyranosyl-alpha(1→5)-d-arabinonic acid; and production of same | |
| Kumar et al. | Copper (II)-catalyzed stereoselective 1, 2-addition vs. Ferrier glycosylation of “armed” and “disarmed” glycal donors | |
| CA3140411A1 (en) | Saponin conjugate and vaccine or pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2021505706A (ja) | ヘリコバクタ‐・ピロリリポ多糖の外部コアの八炭糖の調製方法 | |
| US5281724A (en) | Process for the preparation of 6-(n-butylamino)-6-deoxy-1,2-O-(imeihylethylidine)-a-L-Sorbofuranose and derivatives thereof | |
| DE60027905T2 (de) | Glycokonjugate, glycoaminosäure, deren zwischenprodukte, und ihre verwendung | |
| EP0381070A1 (en) | Synthetic amphiphilic glycoconjugates for neurological use | |
| CA2172497A1 (en) | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds | |
| US20090075842A1 (en) | Neoglycorandomization and digitoxin analogs | |
| Smith et al. | Cardenolide analogs. 14. Synthesis and biological activity of glucosides of 17. beta.-modified derivatives of digitoxigenin | |
| US20130217640A1 (en) | Glycosylated acetaminophen pro-drug | |
| EP0882733B1 (en) | Acylating agent and a method of producing thereof | |
| Juetten et al. | Stereoselective. alpha.-glycosylation of nitro sugar evernitrose: synthesis of the terminal AB unit of everninomicin antibiotics | |
| US4021542A (en) | Derivatives of hydrazino-monosaccharides and aldohexoses which are useful as intermediates for preparing compounds or as compounds which lower the uric acid | |
| Koell et al. | Comprehensive reinvestigation of the reaction of D-aldoses with Meldrum's acid yielding mainly chain extended 3, 6-anhydro-2-deoxy-aldono-1, 4-lactones | |
| Gervay et al. | Ring opening of sialyllactones with glycine esters: Synthesis of selectively protected glycinyl-NeuAc saccharopeptides | |
| Wessel et al. | Selectively Deoxygenated Derivatives of β-Maltosyl-(1→ 4)-Trehalose as Biological Probes | |
| CN110818750B (zh) | 一种甜菊苷r的合成方法 | |
| US4220643A (en) | Nitrosourea pentose compounds | |
| WO1996000230A1 (en) | Process for the manufacture of 3-amino-substituted glycosylated bile acids | |
| SU826956A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА АНТРАЦИКЛИНгЖ5^ИДА | |
| US3761464A (en) | Cardio active pyranosides of 3beta-hydroxy-4-chloro carda-4,20(22)-dienolides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003 |