SU826956A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА АНТРАЦИКЛИНгЖ5^ИДА - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений, обладаю toftx противоопухолевой активностью антрациклингликозидов, получаемые в виде гидррхлоридов. Цель изоЬретени  - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм. Поставленна  цель достигаетс  пу тем синтеза, основанного на известной реакции Кенигса-Кнорра 1. Предлагаемый способ получени  ги рохлорида нового антрадиклингликози формулы . о  -нсг., СО оснз о где R представл ет собой ; оснз тЯг заключающийс  в конденсации дауноми цинона, растворенного в сухом метилендихлориде .с хлоридом 3-трифторацетамидо-2 ,3,6-тридеокси-4 -О.-метил-1-ликс6гексоопиранозила или с хлоридсмл 3-трифторацетамидо-2,3,6-тридеокси-4-О-метил-5й-1-арабиногексопирайозила при комнатной температуре в течение 1-2 ч в присутстаии катализатора трифторметансульфоиата серебра в эфирном растворе и дегидратирующего агента молекул рного, сита с последующим м гким щелочным гидролиаом в ацетоне полученного М-заадищенного гликозида действием 0,1 и. водной гидроокисью натри  и обработкой полученного свободного гликоэид- ного основани  метанольным раствором хлористого -водорода. Изобретение иллюстрируетс  примерами , в которых используеиае блокированные амидодезоксигалоидсахара получают следующим обрайом. Получение в качестве промежуточного продукта З-трифторацетгилидо-2 ,3,6-тридезокси-4-О-метил-1-ликсогексопиранозилхлорида .. . Раствор метил-3-три(тс1рацетг№идо-2 ,3,6 -тридезок6и-л-1-л1« ;согексопиранозида (2,57 г, 10 ммоль) в сухом метилендихлориде (45 мл) подвергают обработке при 0°С эфиратом трехфтористого .бора (0,1 мл). В период вр емени пока температура поддерживаетс  на уровне 0°С, добавл ют диаэометан в метилендихлорид до по влени  устойчивой слабожелтой окраски,.Спус т  90 мин при 0°С путем фильтрации удал ют твердое белое вещество (полиметилен ) , а фильтрат последовательно промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натри , а также водой и просушивают над безводным сульфатом магни . Остаток, полученный при испарении , выдел ют кристаллизацией из диэтилгексанового эфира, в результа-те чего получают, чистый метил-3-трифторе1Цетамидо-2 ,3,6 -триДезокси-4-О-метил-Л-1-ликсогексопиранозид ;(2,3 г, 85%); т.пл. 137-138°С,М о -150° (, в хлороформе);масс-спек рометрические данные п/е 271 (М). С.пектр парамагнитного резонанаса (соCR) имеет поглощение на 1,23 (ot, ); 3,23 и 3,40 (два S--ОСН ) и 4,70S (широкое S, С-1-Н), Раствор указанного 4-О-метильного соединены (2,17 г, 8 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) добавл ют к воде (160 мл) и разогревают до в течение 1 ч. Кристаллизаци  ос-- татка, полученного путем испарени  из ацетонгексана дает 3-трифторацетамидо-2 ,3,6-трйдезокси-4-О-метил -ot-L-ликсогексопиранозу (2 г, 97%); Т.пл. 193-194°C,tot J, -130° (,97 в хлороформе) данные масс-спектромет рии п/е 257 (М) . Спектр парамагнитного резонанса (СДС R-) имеет поглощени  на 1,23 (d, ), 3,50 (S, ) и 5,40 S (широкое S, С-1-Н). Раствор указанного пиранозиого соединенны (1,68 г, 6,53 ммсль) ъ безводном пиридине (48 ми) энергично перемешивают при 0°С п-нитробензолхлоридом (2,52 г). Спуст  14 ч после пребывани  при комнатной темпе ратуре смесь, полученную в результате реакции, переливают в охлаждаемую льдом воду, а выпавший осадок от.филь тровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Получающийс  п-нит робензоат (смес-ьЛ- и -мономера) раствор ют в хлороформе и просушивают над сульфатом магни . Остаток, получаемый в результате выпаривани , дает 2,4 г 3-трифторацетамидо-2 ,3,6-тpидeэoкcи-4-O-мeтил-l-O-п-нитpoбeнзoил-L-ликcoгeкcoпиpaнoзы 1,92%); т,Ш1. 168-170°C,otl , (,45, в хлороформе). Данные масс -спектррметрического анализа: П)/е 240 (М-Р-нитробензоильный гидрокси Раствор этого п-нитробензоильног соединени  (1|,05 г, 2,5 4моль) в безводном мет илендихлориде подверга ют насыщению при 0°С безводнымхлор тым водородом. Выпавшую в. осадок п-нитробензойную кислоту в безводно состо нии подвергают отфильтровываию , а фильтрат выпаривают до статка. Получающийс  3-трифторацетмидо-2 ,3,6-тридезокси-4-О-метил-1ликсогексопиранозилхлорид (0,69 г) спользуют дл  реакции сочетани  без альнейшей очистки, Получение З-трифторацетамидо-2, ,6-тридезокси-4-О-метил-об-L-арабиогексопиранозилхлорида в качестве ромежуточного продукта, Обработка метил-3-трйфторацетамио 2 , 3,6-тридезокси-оС-1-арабиногексоиранозида (2,57т, 10 . ммоль) в меилендихлориде с помощью диазометана эфирата трехфтористого ,бора, как казано вьаие, дает соответствующее 4-О-метилпооизводное (1,7 г, 63%); т.пл. ,( (, в хлороформе ) . Данные масс-спектрометрии п/е 271 (М), Спектр парамагнитного резонанса (СДСО имеет поглощение при: 1,31 (d, СНз-С-5) , 3,30 и 3,43 (два S , ОСИ)« и 4,70, 5 (широкое S, С-1-Н). Гидролизом в кислой среде 4-О-метильного соедин.енк  (1,63г,г, 6 ммоль). получают З-трифторацетамидо-2,3,6-тридезокси-4-О-метил-1-арабй огексопиранозу (1 51, 98%); т.пл. 201°С, ,7° (,48, в хлороформе ) . Данные масс-с;пектрометрическОго анализа п/е 257 (M) . Обработка пиранозного соединени  (1,41 г, 5,5 кмоль) с помс дью п-нитробензоильного хлорида в пиридине дает соответствующее 1-О-п-нитробензоильное производное (1,78 г, 80%); т.пл. 159-160®C,tot3D 33,5° (,47, в хлороформе). Данные масс-спектрального анализа, (м-п-нитробензойный гидроксид), Раствор указанного п-нитробензоильного соединени  (1,6 г, 4 ммопъ) в безводном метилендихлориде подвергают насьвцению при с помощью безводного хлористого водорода. После отфильтровывани  выпавшей в п-нитробензойной кислоты, раствор подвергают выпариванию до сухого остатка с получением З-трифторацетамидо-2 ,3,6-тридезокси-4-О-метил -L-apaбиногексопиранозилхлорида (1,1 г). Спектр его парамагнитного резонанса (СДС1з) имеет поглощение при 1,34 (d, СН,-С-5); 3,44 (S, CHj-O-C-H) и при 6;17 8 (широкбе S, С-1-Н). Пример 1, 4-0-Метилдауномицин (lMl-69), Раствор дауномицинона (1 г, 2,5 ммоль) в безводном метилендихлориде (100 мл) ввод т в 3-трифторсщетамидо-2 ,3,6-тридезокси-4-6-метил-1-ликсогексопиранозилхлорид (0,69 г) и 7 г молекул рного сита (4 А) и обрабатывают с помощью (0,78 г) в безводном диэтиловом эфире при энергичном перемешивании . После 2 ч выдерживани  при комнатной температуре реакционную смесь нейтрашизуют с помощью водного раств ра бикарбоната натри  и органическую фазу выдел ют испарением под вакуумом . Осуществл ют хроматографическую очистку получаемого осадка на колонке с окисью кремни , в качестве злюента используют смесь хлороформа с ацетоном в о,тношении 99:1, полу чают 0,9 г 4-О-метил-М-трифторацетйл даунрмицина; т.пл. 151-162°С. +250° (,06, в хлороформе). Спектр парамагнитного резонанса ( СДСЦ) имеет поглощение при 1,33 ( d, СН,СО-5): 2,40 (S, СНа-СО), 3,.53 (S, С-4 -0-СН) ; 4,03 (S, С-4-6-СНз ), 5,20 (широкое S, С-7-Н) 5,50 (широкое S, C-l -Н), 6,43 (NH) ; 6,43 (NH); 7,16-8 (т, ароматические протоны); 16,26 и б (два S, фе нольный радикал ОН). Раствор указанного блокированного соединени  (0,5 г) в ацетоне (30 мл) подвергают обработке 0,1 н. водным раствором гидроокиси натри  (30 мп) при активном перембшивании в атмосфере азота. Спуст  1 ч рН реакционной смеси довод т до 3,5 за счет добавлени  I н. водного раствора кло ристого водорода, затем чтобы устранить некоторые загр зн ющие примеси , производ т экстракцию хлороформом . .Экстракцию провод т из водной фазы после установлени  рН 8,5 хлорофо мом (порци ми 50 и 30 мл). Органичес кую экстрагированную часть просушива ют над безводным сульфатом натри , концентрируют до небольшого объема и подвергают окислению при рН 4,5 с помощью 0,5 н. метаиольного раствора хлористого водорода. Добавление избытка диэтилэфира дает в осадке 4-О-метилдауномицин в виде гидрохлори да (0,4 г, 90%); т.пл. (с разложением ), о +210° (,04,. в метиловом спирте), тонкослойна  хроматографи  на пластине марки Кизельгур с использованием смеси раст ворителей хлороформ-метанол -вода дае RJ 0,40 (дауномицин R 0,25). Пример 2. 4-Эпи-4-О-4-О-метилдауномицин (1М1 - 74). Дл  синтеза препарата, имекжцего данное наименование, в качестве исходного соединени  берут дауномицин и З-трифторацетамидо-2,3,6-тридезокси-4-О-метил-в (-1-арабиногексопиранозилхлорид и осуществл ют этот синтез в соответствии с процедурой примера 1. 4-Эпи-4-О-метилдауномицин получа-ют в виде гидрохлорида в форме оранжево-красных кристаллов; т.пл. 192°с (с разложением); oil +270° (С 0,047, в метаноле). , Соединени  4-О-метилдауномицин, 4-О-метилёщриамицин, и 4-зпи-.4-О-метилдауномицин и 41-эпи- 4-О-метиладриамиции , про вл   антимототичёскую активность,  вл ютс  полезными терапев .тическими средствами при лечении экспериментсшьных туморов у животных. Соединени  подвергают испытанию на машах BOEJ {С57 BL/6-flBA)J, которым делают инъекции iп р. (в пахо-. вую область) дозы 10 клеток на млкь „„ асцетической лейкемии Р 388. Лечение начато в виде инъекций в таховую область спуст  1 день после по влени  прививки новообразовани , лекарственные препараты растворены в дистил- лированной воде в в де гидрохлрридов. Даун 4ицин и производные дауномицина исгнлтаны в отношении их действи  ttpOTHB лейкемии Р 388, котора  очень чувствительн к антитуморному воздействию антрациклинов. Данные, приведенные в табл. 1, показывапот , что 4-О-метилдауномицин, при дозе 4,4 мг/кг имеет большую ак- , т-ивиость, чем дауномицин 4-эпи-4-0-метилдауномицин при целом р де доэ ровок (от 4,4 до 20 мг/кг) про в  ет активность и имеет меньшую токсичность , чем дауномицин., . При-оптимальных нетоксичных дозах Дауномицин (2,9 мг/кг) и 41-эпи-4-Омет лдауиомнцин (20 мг/кг) имеют одинаковую антитуморную активность. : Представленные результаты показыв т , что замена гидроксильной груп таг в положении 4 аминосахара на етоксиальную группу обеспечивает величение антитуморной активности, ридан ие эпикоифигураций замецаю му радикалу в положение 4; приводи i обцему уменьшению токсичности, как ° заключить на основе наблюеннй за tfoaeam с привитыми ново9базоааин ми . В табл. 1 приведена акивность против лейкемии Р 388. В таб . 2 приведена активность проив лейкемии С 1210.

Таблица 1

Примечание.

0 О

Средиее врем  выживани  мышей , подвергнутых лечению, по сравнению со средним временем выживани  контрольных мааеЯ, умноженное на 100. i

Таблиц

дауномицинон, растворенный в сухст метилендихлориде, подвергают взаимодействию с хлоридом 3-трифторацетами9 82695610

до-2,3,6-тридеокси-4-О-метил-1-лик-гликозида дсйстаи 0,2 н. водной

согексопираноэила или с хлоридомгидроокисью натри  и обработкой

3-трифторацетамидо-2,3,6-тридеокеи-полученного свободного глйкозидного

-4-О-метил-о,-1-арабиногексопирано-основани  метанольным раствором

зила при комнатной температуре в. те-хлористого водорода.

чение 1-2 ч в присутствии катализа-с

тора трифторметансульфоната серебра Источники инфсч мацик,

в эфирном растворе и дегидратирующегоприн тые во внимание-при экспертизе

агента молекул рного сита с последую-1. Физер Л., Физер И. Реагента

щим м гким щелочным гидролизом вДл  органического синтеза. М., Мир ,

ацетоне полученного N-защищенного 1970, с. 187 (прототип).

Claims (1)

1. формула изобретения где R представляет собой радикал формулы

   Способ получения гидрохлорида

   антрациклингликозида структурной фор- мулы 0 м «Я $ 60 9 i ф Г'«К -ЯП, OOTj в 0 ал 65

   отличающийся тем, что дауномицинон, растворенный в сухом метилендихлориде, подвергают взаимодействию с хлоридом 3-трифторацетами9 до-2,3,6-тридеокси-4-О-метил-L-ликсогексопираноэила или с хлоридом 3-трифторацетамидо-2,3,6-тридеокси-4 -О-метил-(£- L-арабиногексопираноэила при комнатной температуре в. течение 1-2 ч в присутствии катализатора трифторметансульфоната серебра в эфирном растворе и дегидратирующего агента молекулярного сита с последующим мягким щелочным гидролизом в ацетоне полученного N-эащищенного гликозида действием 0,2 н. водной гидроокисью натрия и обработкой полученного свободного гликозидного основания метанольным раствором хлористого водорода.

   * Источники информации, принятые во внимание·при экспертизе 1. Фиэер Л., Физ ер И.’ Реагенты для органического синтеза, М., Мир*, / 1970, с. 187 (прототип).