CN101880286A - 银杏内酯b的水溶性氨基酸酯衍生物 - Google Patents
银杏内酯b的水溶性氨基酸酯衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式I所示的银杏内酯B的氨基酸酯的衍生物及其可药用盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
式I中，A1、A2为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰、L-异亮氨酰或L-苯氨酰等氨基酸的残基；A1、A2相同或不同，但是A1、A2不能同时为H。
Description
技术领域
本发明涉及新的银杏内酯B的氨基酸酯的衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
背景技术
银杏内酯B是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂之一，可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，对损伤神经元也有保护作用，同时具有抗氧化，延缓衰老的作用。但是，由于银杏内酯B水溶性差，限制了其临床应用。
银杏内酯B
发明内容
本发明涉及由结构式I所示的银杏内酯B的氨基酸酯的衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
因此，本发明的第一个方面提供了式I所代表的银杏内酯B的氨基酸酯的衍生物及其可药用盐：
式I中，A1、A2为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰、L-异亮氨酰或L-苯氨酰等氨基酸的残基；A1、A2相同或不同，但是A1、A2不能同时为H。
本发明的第二个方面涉及药物组合物，其包括至少一种式I所代表的银杏内酯B的氨基酸酯的衍生物及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第三个方面涉及式I所示的银杏内酯B的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式I所示的银杏内酯B的氨基酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
本发明中的术语“可药用盐”可以是药用无机或有机盐。本发明式I所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。选择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等；选择和制备适当的溶剂化物是本领域技术人员公知技术。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
具体实施方式
目标化合物的合成路线如下：
银杏内酯B在二环己基碳二亚胺(DCC)及二甲基氨基吡啶(DMAP)作用下与不同摩尔比的Boc保护的氨基酸反应，得到Boc保护的氨基酸酯衍生物，经硅胶柱层析分离纯化，分别得到10-OH缩合产物(II1)、1-OH缩合产物(II2)及1-OH，10-OH-二缩合产物(II3)；II1、II2及II3分别在氯化氢作用下脱保护，得到目标化合物。结构式中R为氢、甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或苯甲基等氨基酸侧链。
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例110-0-L-甘氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1a)及1-O-L-甘氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2a)的制备
将4.3g银杏内酯B、1.8g N-Boc-甘氨酸用50ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.1ml二甲氨基吡啶，2.1g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得10-O-(N-Boc-L-甘氨酰)-银杏内酯B(II1a)2.4g，1-O-(N-Boc-L-甘氨酰)-银杏内酯B(II1a)0.8克。
将2.4克10-O-(N-Boc-L-甘氨酰)-银杏内酯B(II1a)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得10-O-L-甘氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1a)1.3g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.09(d，3H)；1.16(s，9H)；1.92(dd，1H)；2.04(m，1H)；2.23(m，1H)；2.83(q，1H)；3.86(s，2H)；4.02(dd，1H)；4.86(d，1-H(1-OH))；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.22(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.50(s，1H(3-OH))；8.25(br s，2H)。
将0.8克1-O-(N-Boc-L-甘氨酰)-银杏内酯B(II1a)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得1-O-L-甘氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2a)0.4g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.10(d，3H)；1.15(s，9H)；1.92(dd，1H)；2.01(m，1H)；2.24(m，1H)；2.82(q，1H)；3.83(s，2H)；4.01(dd，1H)；4.62(d，1H)；5.09(d，1H)；5.21(dd，1H)；6.12(s，1H)；6.50(s，1H(3-OH))；7.39(d，1H(10-OH))；8.21(br s，2H)。
实施例21-O，10-O-(二-L-甘氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3a)的制备
将4.3g银杏内酯B、5.4g N-Boc-甘氨酸用80ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.3ml二甲氨基吡啶，6.2g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1-O，10-O-(二-N-Boc-L-甘氨酰)-银杏内酯B(II3a)1.9g。
将1.9克1-O，10-O-(二-N-Boc-L-甘氨酰)-银杏内酯B(II3a)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得1-O，10-O-(二-L-甘氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3a)0.6g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.07(d，3H)；1.13(s，9H)；1.90(dd，1H)；1.99(m，1H)；2.23(m，1H)；2.83(q，1H)；3.82(s，2H)；3.87(s，2H)；4.02(dd，1H)；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.20(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.51(s，1H(3-OH))；8.17(br s，2H)；8.25(br s，2H)。
实施例310-O-L-丙氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1b)及1-O-L-丙氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2b)的制备
将4.3g银杏内酯B、1.9g N-Boc-丙氨酸用50ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.1ml二甲氨基吡啶，2.1g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得10-O-(N-Boc-L-丙氨酰)-银杏内酯B(II1b)2.5g，1-O-(N-Boc-L-丙氨酰)-银杏内酯B(II1b)0.7克。
将2.5克10-O-(N-Boc-L-丙氨酰)-银杏内酯B(II1b)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得10-O-L-丙氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1b)1.4g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.09(d，3H)；1.16(s，9H)；1.62(d，3H)；1.93(dd，1H)；1.98(m，1H)；2.23(m，1H)；2.83(q，1H)；4.02(dd，1H)；4.35(q，1H)；4.61(d，1-H(1-OH))；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.22(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.51(s，1H(3-OH))；8.26(br s，2H)。
将0.7克1-O-(N-Boc-L-丙氨酰)-银杏内酯B(II1b)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得1-O-L-丙氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2b)0.4g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.10(d，3H)；1.15(s，9H)；1.64(d，3H)；1.92(dd，1H)；2.01(m，1H)；2.24(m，1H)；2.82(q，1H)；4.01(dd，1H)；4.32(q，1H)；4.62(d，1H)；5.09(d，1H)；5.21(dd，1H)；6.12(s，1H)；6.50(s，1H(3-OH))；7.54(d，1H(10-OH))；8.20(br s，2H)。
实施例41-O，10-O-(二-L-丙氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3b)的制备
将4.3g银杏内酯B、5.7g N-Boc-丙氨酸用80ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.3ml二甲氨基吡啶，6.2g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1-O，10-O-(二-N-Boc-L-丙氨酰)-银杏内酯B(II3b)1.8g。
将1.8克1-O，10-O-(二-N-Boc-L-丙氨酰)-银杏内酯B(II3b)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得1-O，10-O-(二-L-丙氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3b)0.7g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.07(d，3H)；1.13(s，9H)；1.62(d，3H)；1.66(d，3H)；1.90(dd，1H)；1.99(m，1H)；2.21(m，1H)；2.83(q，1H)；4.02(dd，1H)；4.33-4.37(m，2H)；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.20(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.51(s，1H(3-OH))；8.15(br s，2H)；8.25(br s，2H)。
实施例510-O-L-缬氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1c)及1-O-L-缬氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2c)的制备
将4.3g银杏内酯B、2.2g N-Boc-缬氨酸用50ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.1ml二甲氨基吡啶，2.1g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得10-O-(N-Boc-L-缬氨酰)-银杏内酯B(II1c)2.6g，1-O-(N-Boc-L-缬氨酰)-银杏内酯B(II1c)0.6克。
将2.6克10-O-(N-Boc-L-缬氨酰)-银杏内酯B(II1c)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得10-O-L-缬氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1c)1.4g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.98(d，6H)；1.09(d，3H)；1.16(s，9H)；1.89(dd，1H)；2.02(m，1H)；2.23(m，1H)；2.29(m，1H)；2.83(q，1H)；4.02(dd，1H)；4.20(d，1H)；4.61(d，1-H(1-OH))；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.22(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.51(s，1H(3-OH))；8.17(br s，2H)。
将0.6克1-O-(N-Boc-L-缬氨酰)-银杏内酯B(II1c)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得1-O-L-缬氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2c)0.3g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.02(d，6H)；1.10(d，3H)；1.15(s，9H)；1.92(dd，1H)；2.01(m，1H)；2.24(m，1H)；2.36(m，1H)；2.82(q，1H)；4.01(dd，1H)；4.25(d，1H)；4.62(d，1H)；5.09(d，1H)；5.21(dd，1H)；6.12(s，1H)；6.50(s，1H(3-OH))；7.46(d，1H(10-OH))；8.26(br s，2H)。
实施例61-O，10-O-(二-L-缬氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3c)的制备
将4.3g银杏内酯B、6.6g N-Boc-缬氨酸用80ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.3ml二甲氨基吡啶，6.2g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得1-O，10-O-(二-N-Boc-L-缬氨酰)-银杏内酯B(II3c)1.7g。
将1.7克1-O，10-O-(二-N-Boc-L-缬氨酰)-银杏内酯B(II3c)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得1-O，10-O-(二-L-缬氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3c)0.8g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.95-1.03(m，12H)。1.07(d，3H)；1.13(s，9H)；1.85(dd，1H)；1.97(m，1H)；2.23(m，1H)；2.31-2.34(m，2H)；2.83(q，1H)；4.02(dd，1H)；4.20-4.24(m，2H)；4.65(d，1H)；5.10(d，1H)；5.20(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.49(s，1H(3-OH))；8.16(br s，2H)；8.23(br s，2H)。
实施例710-O-L-亮氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1d)的制备
将4.3g银杏内酯B、2.3g N-Boc-亮氨酸用50ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.1ml二甲氨基吡啶，2.1g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得10-O-(N-Boc-L-亮氨酰)-银杏内酯B(II1d)2.1g。
将2.1克10-O-(N-Boc-L-亮氨酰)-银杏内酯B(II1d)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得10-O-L-亮氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1d)1.1g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.94(d，6H)；1.13(d，3H)；1.17(s，9H)；1.40(m，1H)；1.87(dd，1H)；1.98-2.01(m，3H)；2.23(m，1H)；2.29(m，1H)；2.83(q，1H)；4.02(dd，1H)；4.20(d，1H)；4.28-4.29(m，2H)；4.67(d，1H)；4.76(d，1-H(1-OH))；5.12(d，1H)；5.26(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.56(s，1H(3-OH))；8.17(br s，2H)。
实施例810-O-L-异亮氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1e)的制备
将4.3g银杏内酯B、2.3g N-Boc-异亮氨酸用50ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.1ml二甲氨基吡啶，2.1g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得10-O-(N-Boc-L-异亮氨酰)-银杏内酯B(II1a)2.0g。
将2.0克10-O-(N-Boc-L-异亮氨酰)-银杏内酯B(II1e)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得10-O-L-异亮氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1e)1.0g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：0.93(t，3H)；0.98(d，3H)；1.14(d，3H)；1.17(s，9H)；1.24(m，2H)；1.92(dd，1H)；2.03(m，1H)；2.16(m，1H)；2.21(m，1H)；2.84(q，1H)；4.05(dd，1H)；4.21(d，1H)；4.62(d，1-H(1-OH))；4.66(d，1H)；5.12(d，1H)；5.22(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.49(s，1H(3-OH))；8.25(br s，2H)。
实施例910-O-L-苯丙酰-银杏内酯B盐酸盐(I1f)的制备
将4.3g银杏内酯B、2.7g N-Boc-苯丙酸用50ml二甲基甲酰胺溶解，然后加入0.1ml二甲氨基吡啶，2.1g二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜，过滤，将滤液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得10-O-(N-Boc-L-苯丙酰)-银杏内酯B(II1a)2.3g。
将2.3克10-O-(N-Boc-L-苯丙酰)-银杏内酯B(II1f)用10ml干燥的1，4二氧六环溶解，氮气保护下用冰盐浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加8ml含15％氯化氢的1，4二氧六环溶液，在0℃搅拌反应1小时，再于室温反应3小时。过滤，用乙醚洗涤，得10-O-L-苯丙酰-银杏内酯B盐酸盐(I1f)1.2g。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6)：1.11(d，3H)；1.14(s，9H)；1.86(dd，1H)；2.07(m，1H)；2.20(m，1H)；2.81(q，1H)；3.15(d，2H)；4.03(dd，1H)；4.22(t，1H)；4.58(d，1-H(1-OH))；4.64(d，1H)；5.12(d，1H)；5.26(dd，1H)；6.14(s，1H)；6.59(s，1H(3-OH))；7.30-7.11(m，5H)；8.30(br s，2H)。
实施例10水溶解度试验
将目标化合物定量加于0.5ml 50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液中，室温搅拌1小时，考察其溶解性。试验结果见表1：
表1、目标化合物的水溶解度
实施例11目标化合物对小鼠急性缺氧缺血的影响
参考文献(陈奇.中药药理研究方法学.人民卫生出版社，783～784)，取检疫合格小鼠，随机分组，每组10只，♀♂各半。将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，灌胃给药，每12小时1次，连续3天。末次给药30min后，分别将各组动物逐只断头，立即按秒表记录小鼠断头后至张口喘气停止的时间作为喘息时间，计算小鼠断头后喘息时间和呼吸次数。
结果见表2：
表2目标化合物对小鼠急性缺氧缺血的影响
| 化合物 | 剂量＊(mg/kg) | 喘息时间(秒) | 喘息次数(次) |
| I1a | 24.2±3.6 | 14.6±3.0 |
| 化合物 | 剂量＊(mg/kg) | 喘息时间(秒) | 喘息次数(次) |
| I2a | 5 | 25.1±2.7 | 13.9±1.8 |
| I3a | 5 | 26.7±3.3 | 14.7±2.6 |
| I1b | 5 | 27.6±4.2 | 15.2±2.5 |
| I2b | 5 | 25.0±2.9 | 15.0±2.4 |
| I3b | 5 | 26.1±2.5 | 14.6±2.9 |
| I1c | 5 | 30.2±2.3 | 15.8±2.4 |
| I1d | 5 | 29.6±3.1 | 15.7±2.3 |
| I1e | 5 | 26.9±3.4 | 15.2±2.5 |
| I1f | 5 | 25.4±3.3 | 13.8±2.8 |
| 银杏内酯B | 5 | 24.1±2.0 | 13.5±3.1 |
| 溶剂对照 | 10 | 21.8±2.2 | 10.2±2.7 |
＊折算为银杏内酯B的量
实施例12目标化合物对大鼠局灶性脑缺血再灌注的影响
取检疫合格大鼠，随机分组，每组10只，♀♂各半。将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，灌胃给药，每12小时1次，连续3天。末次给药30min后，末次给药30min，参照文献(1、罗祖明，董佑忠，彭国光.脑血管疾病治疗学.第一版，北京：人民卫生出版社，1999，126-127；2、张均田.现代药理实验方法.第一版，北京：人民卫生出版社，1999，1241-1242)。采用线栓法造成大鼠大脑中动脉阻断模型。大鼠ip水合氯醛350mg/kg麻醉，颈部正中切口，分离右侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，在距颈动脉分叉5mm处双线结扎颈外动脉，并结扎颈总动脉近心端。在靠近动脉分叉的颈总动脉壁上剪一小口，插入直径约为0.2mm的渔线(经硅酮处理)，经颈内动脉进入大脑中动脉起始部，插入线长约为17.5±0.5mm，同时有明显阻力感，以阻断大脑中动脉的血流，结扎颈内动脉及渔线。1h后，拔出渔线。假手术对照组除不插入渔线外，其他手术步骤同手术组。
术后24h，按Bederson的方法对动物的行为缺陷进行分级评分，标准如下：0级：未观察到大鼠神经症状；1级：提尾悬空时，动物的手术对侧前肢表现为腕肘屈曲，肩内旋，肘外展，紧贴胸壁；2级：将动物置于光滑平面上，推手术侧向对侧移动时，阻力降低；3级：动物自由行走时向手术对侧环转或转圈；4级：软瘫，肢体无自发活动。动物评分后，腹主动脉取血，取大脑称重。将大脑平均分为5片，取第二脑片组织常规脱水，石蜡包埋制片，HE染色，光学显微镜下观察脑病理组织学变化；其余四片置入2％氯化三苯基四氮唑磷酸缓冲液中，37℃恒温水浴中孵育20min，取未红染部分为缺血区，将其用小刀剔出，称重。计算脑系数和脑梗塞指数(脑梗塞指数＝脑梗塞重量/脑重量×100％)。
结果见表3：
表3目标化合物对大鼠局灶性脑缺血再灌注的影响
| 化合物 | 剂量＊(mg/kg) | 梗塞指数(％) | 行为分级 |
| I1b | 5 | 12.7±3.6 | 2.6±0.9 |
| I1c | 5 | 11.4±3.0 | 2.1±0.6 |
| I1d | 5 | 12.1±3.2 | 2.5±0.6 |
| 银杏内酯B | 10 | 12.5±3.4 | 2.5±0.7 |
| 溶剂对照 | 16.8±3.1 | 3.4±0.9 | |
| 假手术对照 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
＊折算为银杏内酯B的量
Claims (4)
1.式I所示的银杏内酯B的氨基酸酯衍生物或其药学上可接受的盐：
式I中，A1、A2为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰、L-异亮氨酰或L-苯氨酰等氨基酸的残基；A1、A2相同或不同，但是A1、A2不能同时为H。
2.权利要求1的式I所代表的银杏内酯B的氨基酸酯衍生物或其可药用盐，选自：
10-O-L-甘氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1a)；
1-O-L-甘氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2a)；
1-O，10-O-(二-L-甘氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3a)；
10-O-L-丙氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1b)；
1-O-L-丙氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2b)；
1-O，10-O-(二-L-丙氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3b)；
10-O-L-缬氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1c)；
1-O-L-缬氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I2c)；
1-O，10-O-(二-L-缬氨酰)-银杏内酯B盐酸盐(I3c)；
10-O-L-亮氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1d)；
10-O-L-异亮氨酰-银杏内酯B盐酸盐(I1e)和
10-O-L-苯丙酰-银杏内酯B盐酸盐(I1f)。
3.药物组合物，其包括至少一种式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1所述的式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可药用盐，以及含有式I所代表的丙泊酚的氨基酸酯衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物作为心脑血管治疗药物的用途。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098584A (zh) * | 2013-04-03 | 2014-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN104892628A (zh) * | 2015-06-29 | 2015-09-09 | 成都百裕科技制药有限公司 | 银杏内酯k衍生物及其制备方法和用途 |
| CN105367582A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN106892930A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用 |
| CN109485674A (zh) * | 2017-09-12 | 2019-03-19 | 陈剑 | 具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用 |
| CN115109068A (zh) * | 2021-03-19 | 2022-09-27 | 澳门科技大学 | 用于预防或治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1260801A (zh) * | 1997-05-20 | 2000-07-19 | 科学研究与运用咨询公司 | 银杏内酯的新型糖基化衍生物,它们作为药物的用途及包含该衍生物的药物组合物 |
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| WO2006083366A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation of ginkgolide and f-seco-ginkgolide lactols |
| CN1900082A (zh) * | 2005-07-18 | 2007-01-24 | 秦引林 | 抗血小板活化因子的药物化合物 |
-
2009
- 2009-05-08 CN CN200910136605.2A patent/CN101880286B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1260801A (zh) * | 1997-05-20 | 2000-07-19 | 科学研究与运用咨询公司 | 银杏内酯的新型糖基化衍生物,它们作为药物的用途及包含该衍生物的药物组合物 |
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| WO2006083366A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation of ginkgolide and f-seco-ginkgolide lactols |
| CN1900082A (zh) * | 2005-07-18 | 2007-01-24 | 秦引林 | 抗血小板活化因子的药物化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DAVID FLEISHER，等: "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 * |
| LIHONG HU，等: "Alkyl and Alkoxycarbonyl Derivatives of Ginkgolide B:Synthesis and Biological Evaluation of PAF Inhibitory Activity", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098584A (zh) * | 2013-04-03 | 2014-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN104098584B (zh) * | 2013-04-03 | 2017-01-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN105367582A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN105367582B (zh) * | 2014-08-11 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN104892628A (zh) * | 2015-06-29 | 2015-09-09 | 成都百裕科技制药有限公司 | 银杏内酯k衍生物及其制备方法和用途 |
| CN106892930A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106892930B (zh) * | 2015-12-18 | 2020-02-18 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用 |
| US10875874B2 (en) | 2015-12-18 | 2020-12-29 | Chengdu Baiyu Ginkgolide Pharmaceuticals Co. Ltd. | Ginkgolide B derivative and preparation method and use thereof |
| CN109485674A (zh) * | 2017-09-12 | 2019-03-19 | 陈剑 | 具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用 |
| CN109485674B (zh) * | 2017-09-12 | 2021-06-18 | 北京桦冠生物技术有限公司 | 具有磷酸肌酸和银杏内酯b复合结构类化合物，其制备及其在医药上的应用 |
| CN115109068A (zh) * | 2021-03-19 | 2022-09-27 | 澳门科技大学 | 用于预防或治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和应用 |
| CN115109068B (zh) * | 2021-03-19 | 2024-05-24 | 澳门科技大学 | 用于预防或治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和应用 |
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