CN104098584B - 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由结构式（I）或（II）所示的银杏内酯B的衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和含有这些化合物及其组合作为活性成分的药物组合物，以及所述的化合物或药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药物的用途。

Description

银杏内酯B衍生物及其在药物中的应用
发明领域
本发明涉及新的银杏内酯B衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
发明背景
银杏内酯的活性（包括抗-PAF（“血小板活化因子”））、对形成自由基的抑制及对释放糖皮质激素的抑制等是已知的（DE-A3514054,EP0431535;Amri,Ogwegbu,Boujrad,Drieu,Papadopoulos,内分泌学,137(12),5707-5718）。银杏内酯B（GB，式III）是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂之一，可在临床上用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，对损伤神经元也有保护作用，同时具有抗氧化、延缓衰老的作用。但是，由于银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，水溶性差，限制了其临床应用。
银杏内酯B（GB）
发明摘要
本发明涉及由结构式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
一方面本发明提供了式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；
B为一个键、亚烷基或亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；
当X代表C，且A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述亚烷基和亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
按照本发明，式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
B为一个键、C1-C8亚烷基或C1-C8亚烷氧基，且当X代表C，A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
其中，所述C1-C8亚烷基和C1-C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施方案是：
B为一个键、C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷氧基，且当X代表C，A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
其中，所述C1-C4亚烷基和C1-C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施方案是：
按照本发明式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；
B为一个键、C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；
当X代表C，且A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述C1-C4亚烷基和C1-C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
本发明式（I）所示的银杏内酯B衍生物包含以下其中之一的结构：
或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
一方面本发明提供了式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；
B为一个键、C1-C8亚烷基或C1-C8亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述C1-C8亚烷基和C1-C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
本发明式（II）所示的银杏内酯B衍生物包含以下其中之一的结构：
或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
一方面本发明同时还包含一种药物组合物，包含本发明所述的如式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐和其药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。
本发明所述心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
除非其他方面表明，本发明将应用以下定义。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基等等。
本发明使用的术语“烷基”表示1-20个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基（Me，-CH3），乙基（Et，-CH2CH3），正丙基（n-Pr，-CH2CH2CH3），异丙基（i-Pr，-CH(CH3)2），正丁基（n-Bu，-CH2CH2CH2CH3），异丁基（i-Bu，-CH2CH(CH3)2），仲丁基（s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3），叔丁基（t-Bu，-C(CH3)3）等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基等。
本发明使用的术语“亚烷基”表示从直链或支链的饱和烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。并且所述亚烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，硝基，氨基，卤素，氰基，烷基或烷氧基。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，亚乙基，亚异丙基，乙烷-1,1-二基，2-甲氧基丙烷-1,1-二基，2-羟基丙烷-1,1-二基，2-甲基-2-羟基丙烷-1,1-二基等等。
本发明使用的术语“亚烷氧基”表示亚烷基连接到氧原子上，并且由氧原子和亚烷基与分子其余部分相连。这样的实例包括，但并不限于，-CH2-O-，-CH2CH2-O-等等。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇等。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,Describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的碱形成的盐包括，但并不限于碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，局部给药，含服给药，或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明药学上可接受的组合物可以是以任何可接受的口服剂型进行口服给药，其中包括，但并不限于，胶囊，片剂，水制悬浮液或溶液。关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，都典型地被添加。对于胶囊口服给药，合适的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。如果想得到这些剂型，某些甜味剂、调味剂或着色剂也可以被添加。
口服给药的液体剂型包括，但并不限于，药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可以包含公知的一般的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂（特别是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄榄，蓖麻和麻油），甘油，2-四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物也可以包含辅剂如湿润剂，乳化剂或悬浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
注射剂，如无菌注射液或油脂性的悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按制剂配方制备得到。无菌注射剂可以是无毒的经注射地可接受的稀释剂或溶剂制成的无菌注射液、悬浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液。可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发性的油按照惯例作为溶剂或悬浮介质。以此为目的任何温和的非挥发性的油可以包括合成的单或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以应用于注射剂。
注射剂可以是无菌的，如通过细菌防卫过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，在使用前灭菌剂可以溶解于或分散于消毒水或其他无菌注射介质中。为了延长本发明的化合物的效果，通常需要通过皮下注射或肌内注射来减缓化合物的吸收。这样可以实现利用液体悬浮液解决晶体或非晶体物质水溶性差的问题。化合物的吸收率取决于它的溶出度，依次取决于晶粒大小和晶体形状。另外，可以通过化合物在油类赋形剂中溶解或分散来完成化合物注射给药的延迟吸收。
注射剂储藏形式是通过可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微胶囊基质完成的。化合物的控释比例取决于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性质。其他可生物降解聚合物包括聚（正酯类）和聚（酸酐）。注射剂储藏形式也可以通过化合物嵌入与身体组织相容的脂质体或微乳剂制备得到。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸钙或充填剂或a)填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)阻滞剂溶液如石蜡，f)吸收促进剂如季胺类化合物，g)湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如白陶土和皂土，i)润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠，及它们的混合物。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以是填充剂充满于软的或硬的胶囊，所使用的辅料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固体剂型像片剂，锭剂，胶囊，丸剂和粒剂可以通过包衣、加壳如肠溶包衣和其他药物制剂上公知的包衣方法制备得到。它们可以任选地包含遮光剂，或优选地，在肠道的某一部分，任意地，以延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。如植入组合物可以包含多聚体物质和蜡状物。
活性化合物可以与本发明所描述的一个或多个赋形剂一起形成微胶囊剂型。固体剂型像片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可以通过包衣或加壳，如肠溶包衣、控释包衣和其他公知的药物制剂方法。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。这样的剂型作为一般的应用也可以包含除惰性稀释剂之外的添加物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。至于胶囊，片剂和丸剂，这些剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含镇静剂，或优选地，在肠道的某一部分，以任意延迟的方法释放组合物中的唯一活性成分。可应用的植入组合物可以包括，但并不限于，多聚体和蜡状物。
本发明的化合物通过局部的或经皮肤给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗剂，凝胶剂，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂，贴片。活性成分在无菌的条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或必需的缓冲剂相混合。眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。另外，本发明还考虑透皮贴剂的应用，它在控制化合物传递到体内方面有着更多的优点，这样的剂型可以通过溶解或分散化合物到合适的介质中来制备得到。吸收促进剂可以增加化合物穿过皮肤的流量，通过速率控制薄膜或将化合物分散于聚合体基质或明胶来控制其速率。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
本发明化合物的描述
本发明涉及由结构式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及其药物组合物作为心脑血管疾病治疗药物的用途。
一方面本发明提供了式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；
B为一个键、亚烷基或亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；
当X代表C，且A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述亚烷基或亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
按照本发明，式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
B为一个键、C1-C8亚烷基或C1-C8亚烷氧基，且当X代表C，A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
其中，所述C1-C8亚烷基和C1-C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
其中一些实施方案是：
B为一个键、C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷氧基，且当X代表C，A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
其中，所述C1-C4亚烷基和C1-C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施方案是，按照本发明式（I）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；
B为一个键、C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；
当X代表C，且A为-C(=O)时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述C1-C4亚烷基和C1-C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
本发明式（I）所示的银杏内酯B衍生物包含以下其中之一的结构：
或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
一方面本发明提供了式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐：
其中，A为一个键、-C(=O)-或-C(=O)NH-；
B为一个键、C1-C8亚烷基或C1-C8亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为-C(=O)-或-C(=O)NH-；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述C1-C8亚烷基和C1-C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
本发明式（II）所示的银杏内酯B衍生物包含以下其中之一的结构：
或其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
一方面本发明同时还包含一种药物组合物，包含至少一种本发明式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明式（I）或式（II）所示的银杏内酯B衍生物及其水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐和其药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。
本发明所述心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
除非其他方面表明，本发明所述的化合物所有的水合物、溶剂化物和药学上可接受的盐都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学的，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。药学上可接受的无毒的碱形成的盐包括，但并不限于无机碱或有机碱，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂等得到的无机盐。
具体实施方式
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式（I）或式（II）所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
色谱柱使用硅胶柱，硅胶（200-300目）购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂（报导以ppm为单位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320 系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱（MS）数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC (柱温保持在30℃)的Agilent 6120 系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30 mm，5 μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6 mL/min；HPLC的峰值是通过在210 nm 和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1%的甲酸乙腈溶液（相A）和0.1 %的甲酸超纯水溶液（相B）。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱（HPLC）来评价的，其中UV检测在210 nm和254 nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30 mm，4 μm，10分钟，流速为0.6 mL/min，5-95%的（0.1 %甲酸乙腈溶液）的（0.1 %甲酸水溶液），柱温保持在40 ℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
银杏内酯B衍生物合成路线如下所示：
银杏内酯B分别与氯磷酸二乙酯、氯磺酸、氯甲基二苄基磷酸酯、丁二酸酐、异氰酰乙酸乙酯、Boc保护的L-谷氨酸反应，经柱层析分离纯化，分别得到银杏内酯B的10-OH或1-OH的缩合产物，带保护基的缩合产物脱去保护基后得到目标化合物。
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1
10-O-银杏内酯B磷酸酯(化合物A)：
将GB(200mg,0.47mmol)溶于乙腈(6mL)中，溶液置于-5℃条件下，缓慢滴加三乙胺(0.08mL)。1小时后，将氯磷酸二乙酯(244mg,1.4mmol)缓慢滴加到反应液中，-5℃反应1小时。随后升至室温(25℃)反应过夜，薄层层析(PE/EtOAc(V/V)=1/1)和LC-MS监控反应。反应结束后，旋干得到中间体A1(200mg)直接用于下一步反应。
在氮气保护下，将中间体A1(200mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌1小时，然后将三甲基溴硅烷(546mg,3.57mmol)滴加到反应液中搅拌48小时。LC-MS监控反应。反应结束后，旋干得到粗产品，制备色谱分离纯化，冻干后得到白色晶体为产品A(20.2mg,11.59%)。
LC-MS:505(M+1),503(M-1);
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):6.18(s,1H),5.60-5.57(t,2H),4.66-4.64(m,2H),4.48-4.46(d,1H),4.31-3.07(q,1H),2.32-2.28(dd,1H),2.13-2.06(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.23-1.22(d,3H),1.22(s,9H).
31P NMRδ(ppm):-2.73.
实施例2
10-O-银杏内酯B磺酸酯(化合物B)：
将GB(200mg,0.47mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温(25℃)下搅拌，氮气保护下缓慢加入三乙胺(760mg,7.5mmol)。将氯磺酸(548mg,4.72mmol)的乙腈(2mL)溶液加入反应体系。反应体系在95℃下反应10小时后，加入氯磺酸(274mg,2.36mmol)的乙腈(1mL)溶液。95℃下继续反应36小时，薄层层析和LC-MS监控反应。反应结束后，冷却至室温(25℃)，二氯甲烷(30mL)加入反应体系，用水萃取(40mL×3)反应液，合并水相，减压蒸馏后得到粗产品。用反相硅胶柱(MeOH/H2O(V/V)=3/17)纯化粗产品，得到白色固体化合物B(67mg,28.24%)。
LC-MS:505(M+1),503(M-1).
实施例3
10-O-银杏内酯B甲基磷酸酯(化合物C)：
将GB(200mg,0.47mmol)和60%的NaH(39mg,0.98mmol)置于无水四氢呋喃中(5mL)中，加热至85℃，氮气保护下搅拌15min，氮气保护下缓慢加入氯甲基二苄基磷酸酯(185mg,0.57mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，滴加完后，在85℃下继续搅拌16小时。停止反应，冷却至室温(25℃)后，加入水(30mL)，用2M的盐酸酸化到pH约为1，用乙酸乙酯萃取(15mL×4)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后得到粗产品10-O-银杏内酯B甲基磷酸二苄基脂(390mg)，直接用于下一步。
LC-MS:625(M-89),713(M-1);
在溶有10-O-银杏内酯B甲基磷酸二苄基脂(390mg,0.55mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入Pd/C(15mg)，混合体系在氢气氛围下室温(25℃)搅拌16h。停止反应，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，得到粗产品。向粗产品中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(3×5mL)洗涤，水相浓缩干燥，得到产品C(110mg,43%)。
LC-MS:535(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.98(s,2H),5.80(d,1H),5.34(s,1H),4.96(d,1H),4.22(d,1H),4.07(t,1H),3.20(s,4H),2.58(q,1H),2.23(s,2H),2.02(s,1H),1.33(d,3H),0.87(s,9H).
实施例4
10-O-银杏内酯B丁二酸一酯(化合物D)：
将GB(200mg,0.47mmol)溶于乙腈(4mL)中，室温下(25℃)搅拌，加入三乙胺(62mg,0.61mmol)。反应体系在-5℃下搅拌1小时后加入丁二酸酐(60mg,0.6mmol)，保持-5℃搅拌4小时。反应体系移至室温下(25℃)继续搅拌35小时。白色固体析出。过滤，乙腈(10mL)洗涤固体。干燥产品，得到化合物D三乙胺盐(225mg,76.27%)。
LC-MS:525(M+1);
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):6.18(s,1H),5.70-5.71(d,1H),5.47-5.48(d,1H),5.24(s,1H),4.22(d,1H),4.95-4.97(d,1H),3.15-3.21(m,7H),2.63-2.67(t,2H),2.44-2.48(t,2H),2.32-2.37(m,1H),2.11-2.19(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.24-1.28(m,12H),1.07(s,9H).
实施例5
10-O-银杏内酯B-2-氮代丁二酸一酯(化合物E)：
将GB(500mg,1.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，常温下(25℃)搅拌5小时，向反应液中缓慢滴加三乙胺(0.08mL)，继续搅拌8小时。将异氰酰乙酸乙酯(167mg,1.29mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液缓慢滴加到反应液中，常温下(25℃)反应过夜。薄层层析(PE/EtOAc(V/V)=1/1)和LC-MS监测反应。反应结束后，旋干得到粗产品，重结晶得到中间体E1(465.5mg)用于下一步反应。
将中间体E1(300mg)溶于甲醇/水(V/V=3/1)体系中，然后缓慢用碳酸钾水溶液调节pH值至10，并且在常温下(25℃)搅拌过夜。LC-MS监测反应。反应结束后，旋干得到粗产品，重结晶得产品化合物E(180mg,44.32%)。
LC-MS:526.2(M+1);
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):5.62(s,1H),5.39-5.44(t,2H),4.60-4.62(d,1H),3.96-3.99(t,1H),3.62-3.66(m,2H),2.80-2.85(q,1H),2.32-2.37(dd,1H),1.89-1.94(dd,1H),1.85(s,1H),1.64-1.68(m,1H),1.29-1.30(d,3H),0.99-1.02(s,9H).
实施例6
10-O-L-谷氨酸银杏内酯B(化合物F)：
将L-谷氨酸(1.47g,10mmol)溶于水(12mL)中，室温下(25℃)搅拌。往反应体系中加入碳酸氢钾(5.5g,55mmol)，然后缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(3.27g,15mmol)的THF(5mL)溶液。室温下(25℃)反应过夜。薄层层析和LC-MS监控反应。反应结束后，用1M盐酸水溶液调pH值至3，EtOAc萃取(20mL×3)反应液，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂后得到中间体F1(1.11g)，直接应用于下一步反应。
GB(200mg,0.47mmol)和中间体F1(117mg,0.47mmol)溶于乙腈(6mL)中，室温下(25℃)搅拌。往反应体系中加入DMAP(23mg,0.19mmol)，搅拌10分钟后加入EDCI-HCl(192mg,1mmol)，氮气保护下室温(25℃)搅拌过夜。薄层层析和LC-MS监控反应。反应结束后，减压蒸馏除去多余的溶剂，粗产品经硅胶柱层析(EA/PE(V/V)=1/2)分离纯化后得到中间体F2直接用于下一步反应。
中间体F2(60mg)溶于EtOAc(6mL)中，在0℃下搅拌半小时后，将4M的盐酸乙酸乙酯溶液(6mL)缓慢加入至反应体系中，继续搅拌一小时后移至室温下(25℃)反应过夜。薄层层析和LC-MS监控反应。反应结束后，将水(30mL)加入到反应体系中，水相用EtOAc洗涤(30mL×3)，减压蒸馏除去水分后得到化合物F(37mg,72.86%)。
LC-MS:554(M+1);
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):6.34(s,1H),6.20(s,1H),5.67-5.67(d,1H),5.27-5.29(d,1H),5.13-5.14(d,1H),3.16-3.17(m,1H),2.84(m,2H),2.48(m,1H),2.38(m,1H),2.29(m,1H),1.19-1.99(m,2H),1.19-1.20(m,3H),0.93(s,9H).
实施例7
1-O-银杏内酯B丁二酸一酯(化合物G)：
将GB(500mg,1.18mmol)和Et3N(0.246mL,17.69mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入丁二酸酐(141mg,1.41mmol)，反应液室温(25℃)搅拌3天，白色固体析出。抽滤，滤饼用纯水(10mL)溶解，用1M的稀盐酸调pH至5-6时，析出固体。过滤，收集固体，粗产品经硅胶柱层析（丙酮）分离纯化，得到白色固体G(213mg,35.56%)
LC-MS:525(M+1);
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):6.08(s,1H),5.44(d,1H),5.37(d,1H),5.31(d,1H),5.08(s,1H),4.82(d,1H),4.11(dt,1H),3.11(q,1H),2.65(t,2H),2.46(t,2H),2.26(dd,1H),2.14(td,1H),2.03(s,1H),1.91(dd,1H),1.26(d,3H),1.12(s,9H).
实施例8
目标化合物水中溶解度测试：
将目标化合物定量加于纯化水之中，超声观察考察其溶解性。实验结果见表2:
表2.各目标化合物在水中的溶解性
化合物 溶解度(mg/mL)
GB <0.2
A >20
B >10，<20
C >80，<100
D >60，<80
E >150，<200
F >40，<60
从表2结果得知，通过结构修饰后，银杏内酯B衍生物及其相应的盐水溶性能够有效地改变原银杏内酯B水溶性差的性状。
实施例9
银杏内酯B衍生物大鼠PK实验：
实验方法
取220～260g雄性SD大鼠分为两组，每组3只，静注给予银杏内酯B衍生物剂量为2mg/kg，灌胃给予剂量5mg/kg后，按时间点0.083,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0和24h采血。根据样品浓度建立合适范围的原药以及GB标准曲线，使用Agilent6430型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中原药以及GB的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin6.1软件非房室模型法计算药动学参数。
实验结果
1、静脉给药后血浆GB浓度测定
如表3所示，除化合物B、C和F外，化合物A、D和E在体内均有部分转化成GB，其中化合物A转化为GB的效果较为明显。
表3.单次静脉给药后血浆GB浓度测定
N/A——表示未检测到相关物质的含量或相关物质的浓度过低。
2、静脉给药后血浆原药浓度测定
如表4所示，GB衍生物大多不稳定，体内很难测得原药浓度，或代谢较快，与合成预期设计是一致的。其中，化合物E较为稳定，在体内具有很高的暴露量。
表4.单次静脉给药后血浆原药浓度测定
N/A——表示未检测到相关物质的含量或相关物质的浓度过低。
3、灌胃给药后血浆GB浓度测定
如表5所示，化合物A、D和E灌胃给药后，均能测到一定的GB血药含量。其中，以化合物A的GB转化率相对较高。
表5.单次灌胃给药后血浆GB浓度测定
N/A——表示未检测到相关物质的含量或相关物质的浓度过低。
实施例10
银杏内酯B衍生物体内给药体外抑制PAF（血小板活化因子）诱导的家兔血小板聚集作用检测：
实验方法
取2.2～2.5kg雄性新西兰家兔，分为2组，每组2只，分别耳缘静脉给予溶媒(PEG400:乙醇:生理盐水=3:2:5)和银杏内酯B衍生物，剂量为10mg/kg。于给药后10,30,60,120min耳缘静脉取血，用含3.8%枸橼酸钠0.2mL的真空采血管采血至2mL，然后230g离心15min，吸取上清液得到富血小板血浆(RPR)，剩余物2000g进一步离心10min，吸取上清液得到乏血小板血浆(PPP)。取PRP血浆250μL，分别加入2.5μL不同浓度的诱导剂-PAF(2.5,5,10mg/L)进行诱导，测定血小板最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率。
实验结果
如表6所示，GB给药组在给药后10,30,60,120min均能显著抑制PAF(2.5,5,10mg/L)诱导的血小板聚集。化合物A在10min时间点能显著抑制PAF(2.5,5,10mg/L)诱导的血小板聚集，但在30,60,120min点作用明显减弱，其药效作用与该药在血浆中的GB转化浓度一致。化合物E在给药后10,30,60,120min也能显著抑制PAF(2.5,5,10mg/L)诱导的血小板聚集。但作用明显弱于GB，由于其自身有较好的药代暴露，其GB转化率很低，推测其药效作用为化合物E自身引起。
表6.GB衍生物体内给药(10mg/kg)体外抑制不同浓度的PAF诱导的家兔血小板聚集作用(%)
N/A——表示未检测到相关物质的含量或相关物质的浓度过低。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的银杏内酯B衍生物
或其药学上可接受的盐，其中：
A为一个键、‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；
m和n各自独立地是1或2；
B为一个键、C1‐C8亚烷基或C1‐C8亚烷氧基，且当X代表C，A为‐C(＝O)‐时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
其中，所述C1‐C8亚烷基和C1‐C8亚烷氧基可以独立地被氟、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
A为一个键、‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；
B为一个键、C1‐C4亚烷基或C1‐C4亚烷氧基；
X代表C、P或S；
当X代表C时，A为‐C(＝O)‐或‐C(＝O)NH‐；
当X代表C，且A为‐C(＝O)‐时，B为亚甲基、亚乙基、亚丁基或氨基取代的亚丙基；
m和n各自独立地是1或2；
其中，所述C1‐C4亚烷基和C1‐C4亚烷氧基可以独立地被氨基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基单取代或相同或不同的多取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其为以下其中之一的结构：
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，包含如权利要求1‐3任意一项所述的化合物及其药学上可接受的辅剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的辅剂为药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或它们的组合。
6.一种使用权利要求1‐3任意一项所述的化合物或权利要求4‐5任意一项所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述的心脑血管疾病为高血压、先心病、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、风湿性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑栓塞、脑动脉炎、腔隙性梗塞、血管性痴呆或慢性心功能不全。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述中风为脑中风。
9.如权利要求7所述的用途，其中，所述动脉硬化为动脉粥样硬化。
10.如权利要求7所述的用途，其中，所述动脉硬化为脑动脉硬化或下肢动脉硬化疾病。
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