CN102149700A - 作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了脱氮杂去铁硫辛聚醚(DADFT-PE)类似物的新型盐和多晶型物，以及包括它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂在疾病治疗上的应用。还提供了铁和其他金属在人或动物受试者中的螯合的方法以治疗金属过载和毒性。

Description

作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物

本申请要求2008年7月14日提交的美国临时申请第61/080,572号和2009年2月13日提交的美国临时申请第61/152,572号的优先权，这两个美国临时申请在此以其整体并入本文作为参考。

本发明公开了脱氮杂去铁硫辛聚醚(DADFT-PE)类似物的新型盐和多晶型物，以及包括它们的药物组合物和它们作为金属螯合剂在疾病治疗上的应用。还提供了铁和其他金属在人或动物受试者中的螯合的方法以治疗金属过载和毒性。

金属离子对于生命系统的正常功能行使极为重要。离子如Fe³⁺、Zn²⁺、Cu²⁺、Ca²⁺和Co³⁺，所列仅为少数，在三分之一以上的常见酶和其他功能性蛋白如RNA聚合酶、DNA转录因子、细胞色素P450、血红蛋白、肌红蛋白和辅酶如维生素B₁₂的活性位点中可被发现。这些金属在那里协助进行氧化和还原反应，稳定或保护电荷分布以及为反应定位底物。

但是，机体吸收和排泄金属的能力是有限的，过量会导致毒性。举一个例子，铁的过量，无论是源于诸如重型β地中海贫血的病症所必需的长期输注的红细胞、还是源于膳食铁的吸收增加比如遗传性血色素沉着病(hereditary hemochromatosis)，都会由铁导致反应活性氧物质比如H₂O₂的生成而产生毒性。Fe²⁺存在的情况下，H₂O₂被还原为羟基(HO)，一种非常活跃的物质，这个过程被称作Fenton反应。羟基与多种细胞组分快速反应，能起始自由基和自由基介导的损害DNA和细胞膜以及产生致癌物质的链式过程。临床上无有效治疗结果，机体铁逐渐增加并储积在肝脏、心脏、胰腺和其他地方。铁的积累可能还会产生(i)可能发展成肝硬化的肝病，(ii)与铁诱导的胰腺β-细胞分泌减少和肝脏胰岛素抵抗增高均相关的糖尿病，以及(iii)心脏病，还是重型β-地中海贫血和其他与输血性铁过载相关的贫血症的主要死因。

另一个例子，极少或无内源性功能的离子可能会经某些途径进入机体并造成损害。重金属离子比如Hg²⁺能够取代金属蛋白中诸如Zn²⁺的离子而使金属蛋白失活，导致严重的急性或慢性毒性，致使患者死亡或患者孩子的出生缺陷。更值得注意的，通过口、空气或皮肤接触而接触镧系元素和锕系元素的放射性同位素个体可能罹患重症。这种接触不仅可因核弹或由核废物构成的“脏弹”的爆炸导致，还可因核电厂的毁坏引起。

用于生物体中金属离子的螯合和排出的药剂已经公开并在临床中使用。例如已显示多种配体可与Fe³⁺、Pu⁴⁺、Th⁴⁺、Am⁴⁺、Eu³⁺和U⁴⁺结合。传统标准疗法包括诸如去铁胺(DFO，N′-[5-(乙酰基-羟基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羟基-氨基甲酰)丙酰氨基]戊基]-N-羟基-丁二酰胺)的药剂的使用，其为一种非常有效的金属螯合剂。但遗憾的是DFO口服不具有生物可利用性，因此必须利用静脉内、腹腔内或皮下的胃肠外给药，并且一旦进入血流中其半衰期非常短。二乙烯三胺五乙酸(DTPA)被批准用于治疗镧系元素和锕系元素中毒，但仍不能口服给药，而理想的是在污染后非常快速给药，并且，还表现出大量副作用。因为这些原因，经常需要持续注入这些药剂，尤其是在慢性疾患的情况下，患者的顺从性可能是个问题。对公开的可用技术的整体综述显示了，虽然有效螯合剂可被利用已经几十年了，但口服生物可利用性注定是接下来的下一代药剂的需求性质。

最近，口服活性药物已经可利用于金属过载的治疗中。去铁酮(3-羟基-1，2-二甲基吡啶-4(1H)-酮)已在欧洲和一些其他国家作为一种口服药剂用于β-地中海贫血和其他病患的背景下输血性铁过载的治疗，但是该药在美国和加拿大未被批准使用，并在许多病例中被报道包括粒细胞缺乏(agranulocytosis)在内的副作用，被归为二线治疗。地拉罗司(Deferasirox)(恩瑞格(Exjade)[4-[(3Z，5E)-3，5-双(6-氧代-1-环己-2，4-二烯亚基)-1，2，4-三氮杂环戊烷-1-基]苯甲酸，诺华(Novartis)])是目前美国唯一批准用于螯合治疗的口服药剂。即便如此，导致肾衰竭和血细胞减少症的肾毒性作为地拉罗司口服悬浊片剂的副作用已被食品和药物管理局所报道。并且，这些药物中没有一种可作为如DFO的有效螯合剂。显然，本技术领域仍需毒性减小的长效口服活性金属螯合剂，用于治疗输血或过量肠吸收继发的铁过载和其他的金属过载疾患。

已显示去铁硫辛的类似物，或[(S)-4，5-二氢-2-(3-羟基-2-吡啶基)4甲基-4噻唑]羧酸(DFT)与Fe³⁺和Th⁴⁺形成2∶1的六配位复合物。这些配体，当经皮下或口服施用至啮齿类动物、狗和灵长类时，显示出可非常有效的清除离子，当经皮下，口服或腹腔施用至啮齿类动物时，可使铀排出，尤其在肾脏中具有显著作用。虽然DFT本身的开发因肾毒性而中断，这些配体(S)-2-(2，4-二羟苯基)4，5-二氢-4-甲基-4-噻唑碳酸，或(S)-4′-(HO)-DADFT中的一种，已被证明是一种有效的螯合剂，还另外具有口服可利用性的优点，目前认为可用于临床试验。一篇新近文章报道了被聚醚基团在3′、4′和5′位置取代的DADFT类似物的设计和检验(Bergeron RJ等，J Med Chem.2007年7月12日；50(14)：3302-13)。在啮齿动物中和在血清白蛋白结合研究中聚醚类似物与其相应的母体配体相比具有一致较高的铁清除效率(ICE)，3′-DADFT-PE类似物(S)-4，5-二氢-2-[2-羟基-3-(3，6，9-三氧杂癸基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑碳酸在啮齿类和非人灵长类中表现出最有潜力的ICE。

虽然DADFT聚醚作为一类化合物在改良的金属螯合剂的探索中表现出可观前景，但鉴定、研究和选择出人类适用的化合物仍需要进行大量工作。在其类似物和盐形式的设计上仍有明显的改善空间，以使其具有ICE、生物可利用性、毒性倾向和其它特质的最佳平衡，从而实现为患者和临床医师等提供易于使用的安全有效的化合物的目的。另外还有许多因素影响着化合物作为通用药剂的适用性。为适用于生产和销售，一种化合物应该以相应的产量和纯度进行生产，或能够从副产物中提纯出来。这种化合物还应该稳定，即，不应该随时间降解为可能失活的或毒性的化合物，或甚至转化为具有不同且可能非常相关的溶解、吸收和其他特性的替代晶体形式。

本文中公开了这些聚醚类似物及其衍生物的新型盐和多晶型物。还公开了含有这些盐和多晶型物的药物制剂，以及治疗由人或动物体内急性或慢性金属过量导致的毒性相关的疾病和病症的方法。本文所公开的某些盐是稳定的，纯净的和可溶的，表现出可能的生物可利用性。

在某些实施方案中提供具有结构式I的盐或其多晶型物：

其中：

R¹，R²，R³，R⁴和R⁵独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷氧基和CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，其中任意一个可被任选地取代。

R⁶，R⁷和R⁸独立地选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷基和低级烷氧基；

m是0-8的整数；

n是0-8的整数；和

X是抗衡离子。

本文所公开的某些化合物、盐和多晶型物可具有有效的金属螯合活性，并可被用于金属过载或毒性起积极作用的疾病或病症的治疗或预防中。因此，在广泛的方面，某些实施方案还提供了包含本文所公开的一种或多种化合物、盐或多晶型物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及生产和使用这些化合物、盐和多晶型物和它们的组合物的方法。某些实施方案提供了在生命系统中螯合金属方法。其他的实施方案提供了在需要这种治疗的患者中治疗与金属毒性相关的疾患和症状的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或组合物或它们的盐或多晶型物。还提供了本文所公开的某些化合物、盐和多晶型物用于生产用于治疗由金属的螯合或排出而改善的疾病或病症的药物的用途。

附图说明

图1.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的盐的XRPD图谱：锌、钾、哌嗪、镁、钠和钙盐(从上到下)。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图2.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE钾盐的物理稳定性研究，被分离为A型多晶型物(上面波谱)，B型(中间波谱)和C型(下面波谱)盐。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图3.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE锌盐的ORTEP绘图。原子用50％概率各向异性热椭圆体代表。

图4.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE钾盐A型的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

图5.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE钾盐B型的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

图6.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE钾盐B型的DSC热谱图。

图7.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE镁盐的XRPD图谱：无定型和A型(从上到下)。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图8.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE镁盐B型的XRPD图谱。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图9.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE镁盐C型的XRPD图谱。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图10.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE镁盐B型的DSC热谱图。

图11.(S)-3′-(OH)-DADFT-PE镁盐B型的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

图12.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的盐的XRPD图谱：精氨酸A、钙A，钙B，镁A，钠A和盐酸盐(从上到下)。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图13.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的盐的XRPD图谱：赖氨酸A、哌嗪A，NMG A，和氨基丁三醇A盐(从上到下)。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图14.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的盐的XRPD图谱：钙A、镁A，赖氨酸A，NMGA和氨基丁三醇A盐(从上到下)。横坐标上的度数θ-2θ根据纵坐标的任意Y值绘制。

图15.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE镁盐的DSC图谱。

图16.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE镁盐的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

图17.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE NMG盐的DSC图谱。

图18.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE NMG盐的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

图19.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE氨基丁三醇盐的DSC图谱。

图20.(S)-4′-(OH)-DADFT-PE氨基丁三醇盐的动态蒸汽吸附/解吸等温线。

在某些实施方案中，式I的盐是固体。

在另一些实施方案中，式I的盐是结晶的。

在某些实施方案中，X选自甜菜碱、氢氧化胆碱、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、羟乙基吗啉、羟乙基吡咯烷、咪唑、N-甲基-d-葡糖胺(NMG)、N，N′-二苄基-亚乙基二胺、N，N′-二乙基-乙醇胺、哌嗪、三乙醇胺、氨基丁三醇、Ca(OH)₂、L-赖氨酸、L-精氨酸、Mg(OH)₂、醋酸镁、KOH、NaOH、Zn(OH)₂、醋酸锌、Zn(OH)₂/Mg(OH)₂、EDA、L-组氨酸、4-(2-羟基吗啉)、1-(2羟乙基吡咯烷)、1-(2-羟乙基)-哌啶、2乙基己酸钾、NaOAc、二乙基己酸钠、1，2-EDSA、HCl、H₂SO₄、MSA以及p-TSA一水合物。

在某些实施方案中，盐具有结构式Ⅰa或其多晶型物：

其中：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷氧基和CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，其中任意一个可被任选地取代；

R⁶，R⁷和R⁸独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；

m是0-8的整数；

n是0-8的整数；和

X是抗衡离子。

在某些实施方案中，盐具有式Ⅰ，其中抗衡离子X选自赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺(NMG)，氨基丁三醇、钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。

在另一些实施方案中，R⁸选自氢和甲基。

在另一些实施方案中，R⁶和R⁷独立地选自氢和甲氧基。

在另一些实施方案中，R¹是羟基。

在另一些实施方案中，R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢和CH₃O((CH₂)_n-O)_m-。

在另一些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅱ：

在另一些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅱa：

在另一些实施方案中，抗衡离子X选自钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。

在另一些实施方案中，m是2且n是3。

在另一些实施方案中，盐是镁盐，或其多晶型物。

在另一些实施方案中，盐是3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁或其多晶型物。

在另一些实施方案中，3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁的所述多晶型物是A型。

在另一些实施方案中，所述A型具有与图7所示的X射线粉末衍射图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的X射线粉末衍射图谱。

在其它一些实施方案中，3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁的所述多晶型物是B型。

在另一些实施方案中，所述B型具有与图8所示的X射线粉末衍射图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的X射线粉末衍射图谱。

在另一些实施方案中，所述B型具有与图10所示的差示扫描量热(DSC)热谱图至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的差示扫描量热热谱图。

在另一些实施方案中，所述B型具有与图11所示的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的动态蒸汽吸附/解吸图谱。

在其他一些实施方案中，3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁的所述多晶型物是C型。

在另一些实施方案中，所述C型具有与图9所示的X射线粉末衍射图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的X射线粉末衍射图谱。

在其他一些实施方案中提供了一种3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁的无定型。

在另一些实施方案中，所述无定型具有与图7所示的X射线粉末衍射图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的X射线粉末衍射图谱。

在另一些实施方案中，盐或其多晶型物在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度。

在另一些实施方案中，盐或其多晶型物在近生理pH下具有≥40mg/ml的水溶解度。

在另一些实施方案中，盐或其多晶型物在近生理pH下具有≥50mg/ml的水溶解度。

在另一些实施方案中，盐或其多晶型物在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml之间的水溶解度。

在另一些实施方案中，盐或其多晶型物在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度，并且在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml之间的水溶解度。

在另一些实施方案中，盐是钾盐，或其多晶型物。

在另一些实施方案中提供了(S)-3′-DADFT-PE钾盐的A型多晶型物，具有与图2的上部曲线所示的大致相似的XRPD图谱。

在另一些实施方案中，所述盐为钾盐，或其多晶型物。

在另一些实施方案中，钾盐的特征在于包含约如下处的峰的x射线粉末衍射图谱：

6.0、7.1、12.0、14.6、20.0、20.3、21.3、22.0、23.3、24.4、26.3、27.3、28.5和29.6度2θ，正负0.2度2θ。

在另一些实施方案中，盐是(S)-3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚钾(KOH·(S)-3′-DADFT-PE)。

在其他一些实施方案中，盐是锌盐或其多晶型物。

在另一些实施方案中，盐是(S)-3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚锌(ZnOH·(S)-3′-DADFT-PE)，或其多晶型物。

在另一些实施方案中，盐具有特征如图3中SC-XRD结构。

在某些实施方案中，盐或其多晶型物具有结构式Ⅲ：

在某些实施方案中，盐或其多晶型物具有结构式Ⅲa：

在另一些实施方案中，X选自赖氨酸、NMG、氨基丁三醇、钙和镁。

在另一些实施方案中提供了式Ⅲ的盐的多晶型物，其中多晶型物是钠盐的化学计量水合物。

在另一些实施方案中，所述多晶型物是一水合物。

在另一些实施方案中，所述多晶型物是二水合物。

在另一些实施方案中提供了4′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨基丁三醇，或其多晶型物。

在另一些实施方案中，式Ⅲ的盐具有与图13所示的X射线粉末衍射图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的X射线粉末衍射图谱。

在另一些实施方案中，式Ⅲ的盐具有与图19所示的差示扫描量热热谱图至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的差示扫描量热热谱图。

在另一些实施方案中，式Ⅲ的盐具有与图20所示的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)波谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的动态蒸汽吸附/解吸波谱。

在另一些实施方案中，式Ⅲ的盐在近生理pH下具有0.3mg/ml和150mg/ml之间的水溶解度。

在某些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅳ：

在另一些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅳa：

在某些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅴ：

在另一些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅴa：

在某些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅵ：

或者，等同地，(S)-3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁(Mg(OH)·(S)-3′-DADFT-PE)，或(S)-2-(2-羟基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸氢氧化镁。

式Ⅵ的化合物可能以此后被称为A-C型的三种实质上晶体多晶型以及无定型存在，其稳定性、物理化学性质和光谱特征各不相同。

因此，所述的多晶型可通过粉末X射线衍射(XRPD)图谱，差异蒸汽吸附/解吸(DVS)，热重分析(TGA)，和差示扫描量热(DSC)被鉴定。

还提供了式Ⅵ的化合物的新型多晶型物A型。

本文所公开的某些实施方案中，式Ⅵ的化合物的A型的特征性数据由X射线粉末衍射(XRPD)图谱所得到，显示在图7中。

还提供了一种式Ⅵ的化合物的新型无定型。

本文所公开的某些实施方案中，式Ⅵ化合物的无定型的特征性数据由X射线粉末衍射(XRPD)图谱所得到，显示在图7中。

还提供了式Ⅵ的化合物的新型多晶型物B型。

本文所公开的某些实施方案中，式Ⅵ的化合物的B型的特征性数据由X射线粉末衍射(XRPD)图谱所得到，显示在图8中。

在另一些实施方案中，式Ⅵ的化合物的B型的特征性数据由差示扫描量热(DSC)热谱图所得到，显示在图10中。

在另一些实施方案中，式Ⅵ的化合物的B型的特征性数据由蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱所得到，显示在图11中。

还提供了一种式Ⅵ的化合物的新型多晶型物C型。

本文所公开的某些实施方案中，式Ⅵ的化合物的C型的特征性数据由X射线粉末衍射(XRPD)图谱所得到，显示在图9中。

在某些实施方案中，盐和其多晶型物具有结构式Ⅶ：

或，等同地，(S)-3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氨基丁三醇(氨基丁三醇·4′-DADFT-PE)，或(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸1，3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-铵。

在某些实施方案中，式Ⅶ的化合物的特征性数据由X射线粉末衍射(XRPD)图谱所得到，显示在图13中。

在某些实施方案中，式Ⅶ的化合物的特征性数据由差示扫描量热(DSC)所得到，显示在图19中。

在某些实施方案中，式Ⅶ的化合物的特征性数据由蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱所得到，显示在图20中。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅱ的盐和其多晶型物，其在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅱ的盐和其多晶型物，其在近生理pH下具有≥40mg/ml的水溶解度。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅱ的盐和其多晶型物，其在近生理pH下具有≥50mg/ml的水溶解度。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅱ的盐和其多晶型物，其在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅱ的盐和其多晶型物，其在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度，并且在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅱ的盐和其多晶型物，其在近生理pH(～7.4)下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度，并且在模拟胃pH(～1)下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。

在某些实施方案中提供了结构式Ⅲ的盐和其多晶型物，其在近生理pH(～7.4)下具有0.3mg/ml和150mg/ml之间的水溶解度。

还提供了包括本文所公开的盐或其多晶型物连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在某些实施方案中，药物组合物包括具有结构式Ⅱ的盐或其多晶型物

其中：

m是2并且n是3；和

其中抗衡离子X选自钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。

在另一些实施方案中提供了包含3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁(Mg(OH)·3′-DADFT-PE)，或其多晶型物，连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含具有结构式Ⅲ的盐或其多晶型物

其中：

m是2且n是3；和

抗衡离子X选自赖氨酸、NMG、氨基丁三醇、钙、镁。

在另一些实施方案中提供了包含4′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨基丁三醇(氨基丁三醇·4′-DADFT-PE)或其多晶型物连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在某些实施方案中，药物组合物包含3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁(Mg(OH)·3′-DADFT-PE)，或其多晶型物，连同至少一种药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，药物组合物包括4′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨基丁三醇(氨基丁三醇·4′-DADFT-PE)或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中提供了在受试者中治疗对三价金属的螯合、多价螯合或消除有响应的病理状态的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开1的盐或其多晶型物。

在另一些实施方案中，所述三价金属是铁。

在另一些实施方案中，所述病理状态是铁过载。

在另一些实施方案中，所述病理状态是体内铁的分布或再分布不良导致的。

在另一些实施方案中，所述病理状态选自无运铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症和弗里德赖希共济失调。

在另一些实施方案中，所述病理状态是输血性铁过载导致的。

在另一些实施方案中，所述病理状态选自重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、戴-布二氏贫血、铁粒幼细胞贫血、慢性溶血性贫血、治疗结束后白血病(off-therapy leukemias)、骨髓移植和骨髓发育不良综合征。

在另一些实施方案中，所述病理状态是导致膳食铁过量吸收的遗传性病症。

在另一些实施方案中，所述病理状态选自遗传性血色素沉着病和迟发性皮肤卟啉病。

在另一些实施方案中，所述病理状态是糖尿病。

在另一些实施方案中，所述病理状态是引起过量膳食铁吸收的后天疾病。

在另一些实施方案中，所述病理状态是一种肝病。

在另一些实施方案中，所述病理状态是肝炎。

在另一些实施方案中，所述病理状态是镧系元素或锕系元素过载。

在另一些实施方案中，引起铁或其他三价金属的机体排泄的治疗有效量的本文公开的盐或其多晶型物在受试者中大于0.2mg/kg/d。

在另一些实施方案中，治疗有效量的本文公开的盐或其多晶型物可以按至少10mg/kg/d的剂量给予，对肾、骨髓、胸腺、肝、脾、心脏或肾上腺无临床上明显的毒性效应。

本文所用的术语具有如下所指出的含义。

当数值范围公开时，使用“从n₁……到n₂”的标记法，其中n₁和n₂是数字，除非另外指出，该标记法意指包括数字本身和它们之间的范围。这个范围可以是在端值之间且包括端值的整数或连续的。例如，范围“从2到6个碳”意指包括2、3、4、5和6个碳，因为碳为整数单位。相对比的，例如，范围“从1到3μM(微克分子)”，意指包括1μM、3μM和其间一切任何有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。

本文所用的术语“大约”，意在对其所修饰的数值进行限定，表示这样的值可在误差界限内变化。当无特定的误差界限，例如图表或数据表中所给出的平均值的标准偏差被列出时，术语“大约”的意思应该理解为包含所列数值和对此数字上舍入或下舍入后所包括的范围的范围，考虑有效数字。

本文所用的术语“酰基”，单独或组合使用时，指连接于烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环，或连接于羰基上的原子为碳的任何其他部分的羰基。“乙酰基”基团指-C(O)CH₃基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团指通过羰基基团连接于母体分子部分的烷基基团。此类基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的例子包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。

本文所用的术语“烯基”，单独或组合使用时，指具有一个或多个双键且包含从2到20个碳原子的直链或支链烃基基团。在某些实施方案中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基”指在两个或多个位置连接的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。适合的烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁间二烯基及类似物。除非另外指出，术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。

本文所用的术语“烷氧基”，单独或组合使用时，指烷基醚基团，其中的术语烷基如下所定义。适合的烷基醚基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及类似物。

本文所用的术语“烷基”，单独或组合使用时，指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施方案中，所述烷基将包括1至10个碳原子。在另一些实施方案中，所述烷基将包括1至6个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的被任选地取代。烷基基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基及类似物。本文所用的术语“亚烷基”，单独或组合使用时，指来自在两个或多个位点连接的直链或支链饱和烃的饱和脂肪基，如亚甲基(-CH₂-)。除非另外指出，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。

本文所用的术语“烷基氨基”，单独或组合使用时，指通过氨基基团连接到母体分子部分上的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单烷基或二烷基取代的，所形成的基团比如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基及类似物。

本文所用的术语“炔基”，单独或组合使用时，指具有一个或多个三键且含有2至20个碳原子的直链或支链烃基基团。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在另一些实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位点连接的碳-碳三键，比如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基及类似物。除非另外指出，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。

本文所用的术语“氨基”和“氨基甲酰基”，单独或组合使用时，指如下所描述的通过羰基基团连接于母体分子部分上的氨基基团，反之亦然。本文所用的术语“C-酰氨基”，单独或组合使用时，指-C(＝O)-NR₂基团，且R如本文所定义的。本文所用的术语“N-酰氨基”，单独或组合使用时，指RC(＝O)NH-基团，且R如本文所定义的。本文所用的术语“酰氨基”，单独或组合使用时，包括通过氨基基团连接于母体部分上的酰基基团在内。酰氨基基团的一个例子是乙酰氨基(CH₃C(O)NH-)。

本文所用的术语“氨基”，单独或组合使用时，指NRR′，其中R和R′独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中每种自身可以被任选地取代。此外，R和R′可以组合形成杂环烷基、其中每个可以被任选地取代。

本文所用的术语“芳基”，单独或组合使用时，指含一个、两个或三个环的碳环芳香系统，其中这种多环系统稠合在一起。术语“芳基”包含芳香基团比如苯基、萘基、蒽基和菲基在内。

本文所用的术语“苯并”和“苯-”，单独或组合使用时，指来自苯的二价基团C₆H₄＝。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。

本文所用的术语“羰基”，单独使用时包括甲酰基[-C(O)H]，并且组合使用时为-C(O)-基团。

本文所用的术语“羧基”或“羧基(carboxy)”指-C(O)OH-或相应的“羧化物”阴离子，比如在羧酸盐中。“O-羧基”基团指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义的。“C-羧基”基团指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义的。

本文所用的术语“氰基”，单独或组合使用时，指-CN。

本文所用的术语“环烷基”，或，替代性的，“碳环”，单独或组合使用时，指饱和的或部分饱和的单环、双环或三环烷基基团，其中每个环基团包含3至12个碳原子环成员，并且可以任选地为如本文定义被任选地取代的苯并稠合环系统。在某些实施方案中，所述环烷基将包括5至7个碳原子。此类环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷及类似物。本文所用的术语“双环”和“三环”意在包括稠合环系统如十氢化萘，八氢化萘以及多环的(多中心的)饱和或部分不饱和类型。异构体的后一种类型通常例如双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷。

本文所用的术语“酯”，单独或组合使用时，指在碳原子桥接两个部分的羧基。

本文所用的术语“醚”，单独或组合使用时，指在碳原子桥接两个部分的氧基。

本文所用的术语“卤”，或“卤素”，单独或组合使用时，指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“卤烷氧基”，单独或组合使用时，指通过氧原子连接到母体分子部分上的卤烷基。

本文所用的术语“卤烷基”，单独或组合使用时，指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素取代。特别包含单卤烷基、二卤烷基和多卤烷基基团在内。例如，单卤烷基基团在基团内可含有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤烷基和多卤烷基基团可含有两个或多个相同的卤原子或不同卤基团的组合。卤烷基基团的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指在两个或多个位置被连接的卤烷基基团。例子包括氟亚甲基(-CFH-)，二氟亚甲基(-CF₂-)、氯亚甲基(-CHCl-)及类似物。

本文所用的术语“杂烷基”，单独或组合使用时，指稳定的直链或支链或环烃基团或它们的组合、完全饱和或具有1至3不饱和度，由所规定数目的碳原子和选自O、N和S的一个至三个杂原子组成，并且其中的氮原子和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可在杂烷基基团的任意内部位置被取代。多达两个杂原子可以是连续的，例如，-CH₂-NH-OCH₃。

本文所用的术语“杂芳基”，单独或组合使用时，指3至7元不饱和杂单环，或稠合单环、双环或三环系统，其中稠合环的至少一个是芳香环，包含选自O、S和N的至少一个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。该术语也包含稠合的多环基团在内，其中多环与芳香环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的例子包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)，苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩吡啶基、呋喃吡啶基、吡咯吡啶基及类似物。三环杂环基团的范例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基及类似物。

本文所用的术语“杂环烷基”和，可互换的，“杂环”，单独或组合使用时，各自指饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的含有至少一个杂原子作为环成员的单环、双环或三环杂环基团，其中每个所述的杂原子可以独立选自氮、氧和硫。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基在每个环中将包含3至8个环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在另一些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。

“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物、以及碳环稠合和苯并稠合环系统；此外，这两个术语还包括杂环与本文定义的芳香基团稠合，或与另外的杂环基团稠合的环系统。

杂环基团的例子包括氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁烯基(dihydrobenzodioxinyl)，二氢[1，3]噁唑[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基及类似物。除非特别禁止，杂环基团可被任选地取代。

本文所用的术语“羟基”，单独或组合使用时，指-OH。

本文所用的术语“羟烷基”，单独或组合使用时，指通过烷基基团连接到母体分子部分上的羟基基团。

短语“在主链上”指起始于与本文所公开的任何一种式的化合物的基团连接点的碳原子的最长的相连或邻近链。

本文所用的术语“低级”，单独或组合使用时，除非另外特别限定，意思是含1至6(含6)个碳原子。

本文所用的术语“氧”或“氧杂”，单独或组合使用时，指-O-。

本文所用的术语“氧代”，单独或组合使用时，指＝O。

本文所用的术语“全卤烷氧基”，指所有氢原子都被卤原子所取代的烷氧基基团。

本文所用的术语“全卤烷基”，单独或组合使用时，指所有氢原子都被卤原子所取代的烷基基团。

本文所用的术语“噻”和“硫代”，单独或组合使用时，指-S-基团或其中的氧被硫所取代的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚硫酰基和磺酰基，也被包含在噻和硫代的定义之中。

本文的任何定义可以与其他任何定义组合使用以描述一种复合结构基团。习惯上，任何这样的定义的后缀成分指连接到母体部分上的。例如，复合基团烷基酰氨基可代表通过酰氨基与母体分子相连接的烷基基团，术语烷氧基烷基可代表通过烷基基团与母体分子相连接的烷氧基基团。

当一个基团被定义为“无”，意思是所述的基团不存在。

术语“任选地取代”意为先前基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地取代”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下基团或一个特别指定的基团集合的、单独或组合的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤烷基、低级卤烯基、低级卤炔基、低级全卤烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤烷氧基、氧代基、低级酸基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧氨基、氰基、氢、卤、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤烷硫基、低级全卤烷硫基、芳硫基、磺酸基、磺酸、三代甲硅烷基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可以连接在一起形成稠合的五元、六元或七元碳环或由0至3个杂原子组成的杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。被任选地取代的基团可以是不被取代的(如，-CH₂CH₃)、完全取代的(如，-CF₂CF₃)、被单取代的(如，-CH₂CH₂F)或以完全取代和单取代之间的任何水平取代(如，-CH₂CF₃)。所列的取代基对于取代无限定，被取代的和不被取代的两种形式都包括在内。当一个取代基被限定为“被取代的”时，这种被取代的形式为特别需要。此外，一个特定部分的任选取代基的不同集合可以依照所需被定义；在这些情况下，任选取代通常直接跟随短语被定义为“被……任选地取代”。

术语R或R′，除非另外定义，独自出现并且无指定数字时指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中的任一种都可以被任选地取代。这样的R和R′基团应该理解为如本文定义的被任选地取代。无论R基团是否具有指定的数字，每个R基团，包括R、R′、和Rⁿ(其中n＝(1、2、3、……n))，每个取代基和每个术语在基团选择上应该认为是相互独立的。任何变量、取代基或术语(如，芳基、杂环、R等)在一个式或类属结构中出现一次以上时，其每次出现时的定义都独立于其他每次出现时的定义。本领域技术人员将进一步认识，某些基团可与母体分子相连接或可在书写的任一末端占据元素的链中一个位置。因此，仅作举例用，不对称基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处与母体部分相连接。

对称中心存在于本文所公开的化合物中。根据围绕手性碳原子的取代基构型，这些中心被指定符号“R”或“S”。应该理解的是本发明包括所有的立体化学异构体形式，包括非对映体、对映体和差向异构体形式以及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以通过商业上可获得的含手性中心的起始原料合成制备，或通过制备对映体产物的混合物，随后分离，例如转化为非对映体混合物后分离或重结晶、色谱技术、直接在手性色谱柱上分离对映体或本领域已知的任何其它适合方法。特定立体化学的起始化合物可以是商业上可获得的或可以通过本领域已知技术制备和解决的。此外，本文所公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有的顺式、反式、同式、逆式、同侧(E)、异侧(Z)的异构体以及其适当的混合物。此外，化合物可以以互变体存在；本发明提供了所有的互变异构体。此外，本文所公开的化合物可以以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇及类似物溶剂化的形式存在。总之，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式是等同的。

术语“键”指两个原子或两个部分之间的共价连接，通过键连结的原子被认为是较大亚结构的部分。除另外指明，键可以是单键、双键或三键。在分子绘图中两个原子之间的短划线表明另外的键可能在该位置存在或不存在。

本文所用的术语“疾病”意在与术语“疾患”和“病症”(指在医疗状况下)大体同义并可互换使用，因为都反应了人或动物体其身体部位之一的异常状况损害了正常功能行使，通常主要以区别性的体征和症状为表现，并导致人或动物的存活时间减少或生活质量降低。

术语“联合治疗”意为施用两种或以上的治疗剂以治疗本公开中所描述的治疗性病症或疾患。这种施用包括以大致同步的方式共同施用这些治疗剂，比如利用含有固定比例活性成分的单一胶囊或利用含单一活性成分的多个独立胶囊。另外，这种施用还包括以连续的方式使用每种类型的治疗剂。无论在哪种情况下，在本文所描述的病症或疾患的治疗中，治疗方案将提供药物组合的有利作用。

短语“治疗有效”意在限定在疾病或疾患治疗中所使用的活性成分的量。这个量将会达到降低或消除所述的疾病或疾患的目的。

本文所用的术语“螯合”意思是与之配位(如在金属离子中)和使其失活。螯合还包括排出，该术语本身包含螯合和排泄在内。

本文所用的术语“铁清除效率(ICE)”指从体内或其器官或部分之一清除铁的螯合剂的给定浓度的有效性。因而有效性与单位时间内从靶系统(可能是整个机体、器官或其它)中去除的铁的量相关。在三种临床状况下需要螯合剂：吸收或输入铁引起的急性铁毒性；为减少输血或过量铁吸收继发的总机体铁；在总机体铁已被成功降低且仅日常膳食铁需要被排泄时铁平衡的维持。因此，在实际情况下，对于输血继发的慢性铁过载，推荐每天患者需排泄0.3和0.5mg Fe/kg体重之间的量。对于维持治疗，0.25-1mg/kg/d足够。

术语“治疗可接受的”指适用于与患者的组织相接触，无不适的毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、多晶型物、前体药物、互变异构体、两性离子形式等)，与合理的受益/风险比例相一致，并且其预期使用是有效的。

如本文所用的，关于患者的“治疗”意在包括预防。术语“患者”意为包括人的所有哺乳动物。患者的例子包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。

术语“前体药物”指制备的化合物在活体内更具活性。本文所公开的某些化合物可以作为前体药物存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学)(Testa，Bernard and Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)中所描述的。本文所描述的化合物的前体药物是在生理条件下容易经历化学改变而提供该化合物的化合物的结构上被修饰的形式。此外，前体药物可以在离体环境下通过化学或生化方法转化为该化合物。例如，前体药物与合适的酶或化学试剂一起在经皮吸收贴片储存器中放置可以缓慢转化为化合物。前体药物经常是有用的，因为在某些状况下，它们可能比化合物或母体药物更易于施用。例如，经口服施用它们可能具有生物可利用性，而母体药物则不是。前体药物在药物组合物中可能具有改良的溶解性，超越了母体药物。多种前体药物衍生物是本领域已知的，比如那些依靠前体药物的水解分裂或氧化活化的那些。前体药物的一个非局限性的例子可以是一种以酯(“前体药物”)施用但接着代谢水解为活性实体羧酸的化合物。另外的例子包括化合物的肽基衍生物。

本文所公开的化合物可以以治疗可接受的盐存在。这种盐通常将是药学上可接受的。然而，正在考虑可以在化合物的制备和纯化中利用非药学可接受的盐中的盐。碱加成盐也可以被生成且为药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更为完整的讨论，参见Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药用盐：性质、选择和用途)(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

本文所用的术语“治疗上可接受的盐”代表本文所公开化合物的盐或两性离子形式，如本文所定义，是水溶性或油溶性或分散性的，并且是治疗上可接受的。该盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过将合适的化合物以游离碱形式与适宜的酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(依西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(p-tosylate)和十一酸盐。而且，本文所公开的化合物的碱性基团可通过甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴和碘；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯、溴和碘；以及苄基和苯乙基溴来季铵化。可用来形成治疗可接受加成盐的酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。还可通过化合物与碱金属或碱土离子配位来形成盐。因此，本发明还将包括本文所公开化合物的钠、钾、镁、锌和钙盐及类似物。

碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备，通常以合适的碱比如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或用氨或有机伯胺、仲胺或叔胺与羧基基团进行反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠(例如，NaOH)、钾(例如，KOH)、钙(包括Ca(OH)₂)、镁(包括Mg(OH)₂和醋酸镁)、锌、(包括Zn(OH)₂和醋酸锌)和铝，以及无毒季铵阳离子比如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺以及N，N-二苄基乙二胺。其他用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪、氢氧化胆碱、羟乙基吗啉、羟乙基吡咯烷酮、咪唑、正-甲基-d-葡糖胺、N，N′-二苄基乙二胺、N，N′-二乙基乙醇胺、N，N′-二甲基乙醇胺、三乙醇胺和氨基丁三醇。碱性氨基酸比如1-甘氨酸和1-精氨酸，以及中性pH下为两性离子的氨基酸，比如甜菜碱(N，N，N-三甲基甘氨酸)，也将被包括。

在某些实施方案中，盐可以包括本文所公开化合物的赖氨酸、N-甲基戊二酸(NMG)、氨基丁三醇、钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪盐。

本文所公开的盐可以以1∶1摩尔比例组合、并且事实上其在起始合成时常如此。但是，本领域技术人员将会意识到盐中的某个离子与另一个的化学计量可能是不同的。为方便标示，本文所列出的盐以1∶1比例显示；所有可能的化学计量分配都将包括在本发明的范围之内。

当短语“X是抗衡离子”用于本文的结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ Ⅴ、和Ⅵ，并且所画出的化合物和抗衡离子均未表现出明确的离子特性时，这种离子特性可被推断，并且每个部分上的相应电荷被假设为存在或不存在。例如，如果X是单价阳离子比如Mg(OH)⁺，其可被推断为偶联化合物丢失了一个质子以与X形成离子键，尽管所画的式Ⅰ在相应位置明确显示出了所有质子。类似地，当X是阴离子时，偶联化合物呈现阳离子特性。该注释对于电荷的位置和比例特意模糊，因为缺少大量物理表征，比如X射线晶体衍射，一般不可能确切知晓抗衡离子在化合物上的何处结合。此外，抗衡离子和化合物可能以不常见的摩尔比例组合以形成固体盐。

本文的术语“多晶型物”和“多晶型”和相关的术语指同一分子的晶体形式，并且不同的多晶型物可能具有不同的物理性质，例如，熔点、熔化热、溶解度、溶解速度和/或振动能谱，这是由于分子在晶体点阵中的排列或构型导致的。多晶型物所表现的物理性质上的差异影响了制药参数如，贮存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品生产中很重要)，以及溶解速度(在生物可利用性上是一个重要因素)。稳定性上的差异可能是由化学反应性的变化(例如，差异氧化反应，以致包含某种多晶型物的剂型与包含另一种多晶型物的剂型相比更快速脱色)或机械改变(如，随着动力学偏好的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物，片剂在贮存时破碎)或两者的原因(例如，某种多晶型物的片剂在高湿度下更易于分解)造成的。由于可溶性/分散性的差异，在极端情况下，某些多晶型转变可能导致效价丧失，或在其他极端情况下导致毒性。此外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的，例如，一种多晶型物可能更可能形成溶剂合物或可能难于过滤和洗掉杂质(例如，颗粒形状和尺寸分布在多晶型物之间可能不同)。

本文所公开的是多种多晶型如A型、B型、C型、无定型及类似物。这些术语(A型、B型等，视情况而定)包含与本文所公开的那些基本相似的多晶型物。在该上下文中，“基本相似”意思是本领域技术人员将识别与本文中对其物理特征进行鉴定的那些多晶型物或具有一种或多种本文描述的性质的那些多晶型物差异不大的多晶型物。通过举例的方式，术语A型所包含的多晶型物可能具有与A型的XRPD所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱至少70％、至少80％、至少90％或至少95％相同的X射线粉末衍射图谱。例如，所包含的多晶型物可能具有与所公开的A型至少80％相同的峰(图7所示)。可选地，如果XRPD谱是由仅少数的主要峰被鉴定的，则所包含的多晶型物可能具有与XRPD图谱中所示的至少80％相同的主要峰。可选地，所包含的多晶型物可能具有本文所示的80％至120％内的水溶解度。

分子的多晶型物可通过许多本领域已知的方法得到。这些方法包括，但不局限于，熔化重结晶、熔化冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢冷、蒸汽扩散和升华。

鉴定多晶型物的技术包括，但不局限于，差示扫描量热(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附/解吸(DVS)、单晶体X射线衍射测量、振动能谱，例如IR和拉曼(Raman)波谱、固态NMR、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶解研究。

本文所用的术语“溶剂合物”，指含有溶剂的物质的晶体形式。术语“水合物”指其中的溶剂是水的溶剂合物。

本文所用的术语“去溶剂化溶剂合物”指仅可通过从溶剂合物中去除溶剂制成的物质的晶体形式。

本文所用的术语“无定型”，指物质的一种非结晶的形式。

术语“溶解度”通常与术语“水溶解度”同义，并且指化合物在可能在生理条件下存在的水中或水性溶剂或缓冲液中溶解的能力和能力的程度。水溶解度本身是一种有用的定量量度，但它还有作为关联和预示的作用，具有一些口服生物可利用性的局限，为本领域技术人员所清楚知道的。在实际中，通常可溶性化合物是理想的，并且越可溶越好。这里有一些值得注意的例外；例如，将要作为积存注射剂施用的某些化合物，如果随时间稳定，实际上可能会得益于低溶解度，因为低溶解度可协助从注射位点缓慢释放进入血浆。溶解度通常以mg/mL被描述，但其他量度也可以被使用，比如g/g。通常可接受的溶解度的范围从1mg/mL到数百或数千mg/mL。

溶解度可在多种条件下被测量。例如，它可在类似于体内的条件如胃液pH或生理的或近生理的pH下被测量。本文所用的“胃液pH”意为pH约为1。本文所用的“近生理pH”指身体组织和体液如血液和血浆、或细胞质的典型pH，一般约为7.4。

本文所用的“固体”，当指盐形式时，意为在室温下相对地固态和/或含有大量的固体。固体在形式上可以是无定型的，和/或是溶剂合物化的固体，具有一定量的溶剂分子的残基或配位。晶状盐为固体的一个例子。通过举例的方式，蜡可以被认为是固体，而油不可以被认为是固体。

本文所用的“固体组合物”包括化合物的盐或其多晶型物或无定型的固体形式。

本文所公开的化合物、盐和多晶型物可能以化学原料被施用，还可能将它们作为药物制剂来呈现。相应地，本文所提供的是包含本文所公开的某些化合物、盐和多晶型物中的一种或多种的，或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前体药物、酰胺及溶剂合物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其他治疗性成分的药物制剂。从与制剂的其他成分相容的意义上说，载体必须是“可接受的”，并且对其接受者是无害的。合适的制剂取决于所选择的施用途径。任何可能用到的众所周知的技术、载体和赋形剂在本领域中为适宜的和可被理解的；例如，雷明顿药学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)中所列的。本文所公开的药物组合物可通过本领域熟知的任何方式制造，例如，通过常规混合、溶解、粒化、糖衣制作、磨细、乳化、装入胶囊、包容或压制加工过程。

该制剂包括那些适于口服、胃肠外的(包括皮下的、皮内的、肌肉内的、静脉内的、关节内的和髓内的)、腹膜内的、穿透粘膜的、透皮的、鼻内的、直肠的和局部的(包括皮肤的、口的、舌下的和眼内的)施用，但最适宜的途径取决于例如接受者的状况和疾患。制剂可通过单位剂量形式被方便的呈现，可以通过药剂学领域中熟知的任何方法进行制备。通常，这些方法包括将化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前体药物或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般地，制剂的制备可通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀紧密地结合，然后如果需要的话使产物成形为所需要的制剂，。

本文所公开的适宜于口服施用的化合物、盐和多晶型物的制剂可以以各自含预定量活性成分的分离单元比如胶囊、扁囊剂或片剂来呈现；以粉末或颗粒来呈现；以水液体或非水性液体中的溶液或悬浮液来呈现；以水包油液体乳状液或油包水液体乳状液来呈现。活性成分还可以以大丸药、药糖剂或糊剂来呈现。

可用于口服的药物制品包括片剂、由明胶制成的适合推合胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的、密封的胶囊。片剂可以任选地与一种或多种辅助成分，通过压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在适合的机器中压缩诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂相混合。模制片剂可以通过在合适的机器中对被惰性液体稀释剂润湿的粉末化化合物进行模压来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，可以进行配制以提供其中活性成分的缓慢或可控的释放。口服施用的所有制剂应该用适宜于这种施用的剂量。推合胶囊可以包含与填料比如乳糖，粘合剂比如淀粉、和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁、以及任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物、盐和多晶型物可以在适宜的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中溶解或悬浮。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸核心被装有适宜的包衣。为达到此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以被加入到片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或区分活性化合物剂量的不同组合。

化合物、盐和多晶型物可被配制成胃肠外施用，通过注射例如快速浓注或连续输注。注射用制剂可以用单位剂量形式来呈现，例如，用含有添加防腐剂的安瓿或用多剂量容器来呈现。组合物可以采用比如油载体或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，还可以包含配制剂比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以在单剂或多剂容器中呈现，比如在密封安瓿和药瓶中，而且可以以粉末形式储藏或在冷冻-干燥(冻干)条件下储藏，仅需在即将使用前加入无菌液体载体，例如，生理盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可从无菌的之前所描述的种类的粉末、颗粒和片剂制备。

胃肠外施用的制剂包括活性化合物、盐和多晶型物的水性和非水性(油性)无菌注射液，可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。适宜的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可包含提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含适宜的稳定剂或提高化合物、盐和多晶型物溶解度的物质以允许制备高度浓缩液。

除以上所描述的制剂外，本文所公开的化合物、盐或多晶型物还可以被配制为储库(depot)制品。这种长效的制剂可通过植入(例如皮下的或肌内的)或肌内注射施用。从而，例如化合物、盐和多晶型物可与适宜的聚合物材料或疏水材料(例如可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶性衍生物，例如微溶性盐。

对于口或舌下施用，组合物可以以以常规方式配制的片剂、糖果锭剂、锭剂或凝胶剂的形式。这些组合物可以在诸如蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶的调味基质中包含活性成分。

化合物、盐和多晶型物还可以配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质如可可油、聚乙二醇或其他甘油酯。

本文所公开的某些化合物、盐和多晶型物可以被局部施用，也就是通过非系统施用。其包括将本文所公开的化合物外部应用于表皮或口腔，以及将这种化合物滴注入耳、眼和鼻，这样该化合物不会较多进入血流。相反，系统施用指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适宜于局部施用的制剂包括适宜于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制品，比如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏或糊剂，以及适宜于眼、耳或鼻施用的滴剂。局部施用的有效成分可以占制剂的例如0.001％至10％w/w(以重量计)。在某些实施方案中，活性成分可以占多达10％w/w。在另一些实施方案中，可以占5％w/w以下。在某些实施方案中，活性成分可以占2％w/w至5％w/w。在另一些实施方案中，可以占制剂的0.1％至1％w/w。

对于吸入施用，化合物、盐和多晶型物可以方便地从吸入器、喷雾器、加压包或其它递送气溶胶喷雾的便利工具递送。加压包可以包含合适的推进剂如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供递送计量量的阀门来来确定剂量单位。可选地，对于吸入或吹入施用，本文所公开的化合物、盐和多晶型物可以采用干粉组合物的形式，例如化合物的粉末混合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉。粉末组合物可以以单位剂量形式呈现，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，从中粉末在吸入器或吹入器的作用下被施用。

特别地，鼻内递送可用于递送化合物到CNS。已显示鼻内药物施用是一种绕过血-脑屏障(BBB)的非侵入性方法，将神经营养因子和其他治疗剂递送到脑和脊髓中。从鼻到CNS的递送沿嗅觉和三叉神经通路在数分钟内发生。鼻内递送通过胞外途径发生，并且不需要药物与任何受体结合或经历轴突运输。鼻内递送还靶向鼻相关淋巴组织(NALT)和颈深淋巴节。此外，在脑血管的血管壁和血管周间隙中观察到高水平的鼻内施用治疗。在动物模型中使用这种鼻内方法，研究者成功的降低了中风的损害，逆转了阿尔茨海默神经退化，降低了焦虑、改善了记忆、刺激了脑神经发生，并且治疗了脑肿瘤。在人类中，已显示鼻内胰岛素改善了正常成人和患有阿尔茨海默病患者的记忆。Hanson LR和Frey WH，第2版，J Neuroimmune Pharmacol.2007年3月；2(1)：81-6.Epub 2006年9月15日.

优选的单位剂量制剂是那些包含活性成分的如本文以下所述的有效剂量或其合适的部分。

应该理解的是除上述特别提到的成分，上述的制剂还可以包括与相关制剂类型有关的本领域其他常规剂，例如，适宜于口服施用的制剂可以包括调味剂。

化合物、盐和多晶型物可以以每天0.1至500mg/kg的剂量口服或通过注射施用。成人的剂量范围一般为5mg至2g/天。以分散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一个或多个化合物、盐和多晶型物的量，其在此剂量或多个同样剂量下是有效的，例如，包含5mg至500mg、通常约为10mg至200mg的单位。

可以与载体材料组合以生成一种单剂量形式的活性成分的量将因所治疗的宿主和施用的特定施用模式而不同。

化合物、盐和多晶型物可以以多种模式被施用，例如，口服、局部或注射。施用给患者的化合物的精确量将是巡诊医生的职责。对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速度、药物组合、所治疗的具体疾患和所治疗的适应症或病症的严重性。而且，施用途径将因病症和其严重性不同而不同。

在某些例子中，适宜于将本文所公开的化合物、盐和多晶型物中的至少一种(或其药学上可接受的盐、酯或前体药物)与另一种治疗剂混合施用。仅作举例，如果采用本文化合物之一用于治疗锕类元素毒性的患者经历的副作用之一是机体正常功能所需的必要微量元素的消耗殆尽，那么可以适宜地将一种强螯合剂与机体正常功能所需的诸如锌和镁的必要微量元素的补充物组合施用，以替代那些螯合治疗中不慎丢失的组分。或者，仅作举例，本文所描述的化合物之一的治疗有效性可以通过辅药的施用来增强(例如，辅药自身可能仅含有最低治疗益处，但与另外治疗剂组合后，对于患者的整体治疗效应增强了)。或者，仅作举例，患者所经历的益处可通过将本文所描述的化合物之一与另外也具有治疗益处的治疗剂(还包括治疗方案)一起施用来提高。仅作举例，在涉及施用本文所描述的化合物之一的地中海贫血治疗中，提高的治疗益处同样可通过向患者提供另外的诸如去铁胺的地中海贫血治疗剂来实现。在任何情况下，无论所治疗的疾病、疾患或病症是怎样，患者所经历的整体治疗益处可以简单地为两种治疗剂的相加或者患者可能经历协同的治疗益处。

可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本文所公开的某些盐和多晶型物与下列的使用：地拉罗司、去铁酮、去铁胺、DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)、EGTA(乙二醇四乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、DMSA(二巯基丁二酸)、DMPS(二巯基丙烷磺酸钠)、BAL(二巯基丙醇)、BAPTA(氨基苯氧基乙烷四乙酸)、D-青霉胺和α硫辛酸。

在任何情况下，多种治疗剂(至少其中之一为本文所公开的化合物)可以以任意顺序或甚至同时施用。如果同时施用，多种治疗剂可以通过单一的、联合的形式，或通过多个形式(仅作举例，如单一丸或两个独立丸)来提供。治疗剂的一种可以按多剂给予，或都可以按多剂来给予。如果不是同时施用，多剂之间的时间间隔可以是范围从几分钟至四周的任意持续时间。

因此，从另一方面，某些实施方案在需要下述治疗的人或动物受试者中提供了治疗金属毒性相关疾患和综合征的方法，这种治疗包括将有效减少或预防受试者所述疾患的量的本文所公开化合物与至少一种本领域已知的治疗所述疾患的其他剂相组合施用给所述受试者。在相关的方面，某些实施方案提供了治疗性组合物，其包含至少一种本文所公开的化合物，与一种或多种治疗金属毒性相关疾患和综合征的其他剂相组合。

将用本文所公开的化合物、组合物和方法治疗的特定疾病包括铁过载或体内铁的分布或再分布不良，比如无运铁蛋白血症，无铜蓝蛋白血症或弗里德赖希共济失调；输血性铁过载，比如重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、戴-布二氏贫血、铁粒幼细胞贫血、慢性溶血性贫血、治疗结束后白血病、骨髓移植或骨髓发育不良综合征；导致膳食铁过量吸收的遗传性病症，比如遗传性血色素沉着病，或迟发性皮肤卟啉病；导致过量膳食铁吸收的后天疾病，比如肝炎；以及其他肝疾病；镧系元素或锕系元素急性中毒或慢性过载。

除对人类治疗有作用之外，本文所公开的某些化合物和制剂对包括哺乳动物、啮齿类动物及类似的伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗也是有用的。更为优选的动物包括马、狗和猫。

本发明中引用的所有的美国的或外国的参考文献、专利或申请在此整体并入作为参考。如有不一致发生，以本文所公开文本材料为准。

制备化合物的一般合成方法

某些可形成本文所公开的盐和多晶型物的化合物可以按照Bergeron，RJ等，Design，Synthesis，and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues(非肾毒性脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的设计、合成和检测)J Med Chem.2008，51(13)，3913-23.中所描述的被合成。

下面的方法可以用来实践本发明。

实验方法

盐筛选实验

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE和(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的盐筛选，如下所示，

在典型玻璃器皿中手动进行。盐筛选实验的进行通常使用1∶1比例的4′-(OH)-DADFT-PE或3′-(OH)-DADFT-PE和成盐剂(salt former)。有时使用1∶2的比例，比如当氢氧化钙和氢氧化镁用作成盐剂时。实验通过将含游离酸和碱的溶剂直接混合而进行。应用盐形成和分离的标准技术，包括但不限于：溶解和在不同的速率下加入不同的溶剂、加热、搅拌、冷却、缓慢和/或快速蒸发，任选在N₂气氛、高温和低温下、旋转蒸发、浆形成以及浆轮的使用，上清液的分离和操作，研磨以及过滤。可以应用这些方法以形成式I的任意化合物的盐。

分离以后，通过一种或多种标准技术对盐进行鉴定，这些技术包括但不限于x射线粉末衍射(XRPD)、单晶体x射线衍射(SC-XRD或XRD)、核磁共振(NMR)、溶解度分析和湿气吸附/解吸应力分析的稳定性试验和差示扫描量热(DSC)。

整个实验程序中，可能使用了以下的缩略语。下面的列表仅为提供方便而非囊括性。

蒸发

在环境温度下将4′-(OH)-DADFT-PE或3′-(OH)-DADFT-PE与特定摩尔浓度的成盐剂相混合生成溶液。使溶液从小瓶中蒸发而干燥，可以用带有小孔的铝箔覆盖在小瓶上(缓慢蒸发，SE)或开口放置以快速蒸发(FE)。如果无固体形成，则采用额外的结晶技术。

旋转蒸发

在环境温度下将4′-(OH)-DADFT-PE或3′-(OH)-DADFT-PE与特定摩尔浓度的成盐剂相混合生成溶液。然后在室温或高温下利用旋转蒸发器(RE)去除溶剂。如果产生薄膜，则采用额外的结晶技术。

冷却实验

在环境温度或高温下将4′-(OH)-DADFT-PE或3′-(OH)-DADFT-PE与特定摩尔浓度的成盐剂相混合生成溶液或悬浮液。加热在室温下制备的溶液或悬浮液以进行下一步处理。通过将所得的混合物放置于空气搅拌器(快速冷却，FC)或关闭加热设备(缓慢冷却，SC)以使其冷却至室温。通过真空过滤分离生成的固体。如果无固体被收集到，则采用额外的结晶技术。

蒸汽扩散

在环境温度下将4′-(OH)-DADFT-PE或3′-(OH)-DADFT-PE与特定摩尔浓度的成盐剂相混合生成溶液。将盛有样品溶液的小瓶(通常为1打兰)开口放置于含有适宜抗溶剂的20mL闪烁瓶中。然后将该20ml小瓶盖上，并将样品静置规定时间。如果无固体形成，则采用额外的结晶技术。

浆体实验

浆体实验被用作一种额外结晶技术。加入溶剂，然后在室温下对密封小瓶内的混合物进行搅拌。经过给定的时间后，固体通过真空过滤被分离。

近似溶解度

在室温下用等份的检测溶剂对已称重的样品进行处理。样品在添加之间通常经过超声处理以促进溶解。通过目视检验确定每份溶剂中测试材料完全溶解。根据用以提供完全溶解的溶剂总量来估算溶解度。实际溶解度可能大于所计算出的值，这是由于溶剂的增量加入和材料的溶解动力学导致的。如果在实验过程中没有发生溶解则溶解度用“少于”来表示。如果在首份溶剂加入后发生溶解则溶解度用“少于”来表示。

X射线粉末衍射(XRPD)

利用配备有120°的2θ范围的曲面位置灵敏探测器的Inel XRG-3000衍射仪采集XRPD图谱。在0.03°2θ的分辨率下利用Cu Kα放射(40kV，30mA)的入射束实时采集数据。在分析前，对硅标准品(NIST SRM 640c)进行分析以确认Si 111峰位置。将待分析的样品装入薄壁玻璃毛细管中以备分析。每个毛细管安装在测角计头上并在数据获取过程中转动。单色仪狭缝在5mm时被设置为160μm，并且样品被分析300秒。

利用PANalytical X′Pert Pro衍射仪采集XRPD图谱。利用带有长的细焦源和镍滤光片的陶瓷管产生Cu Kα放射的入射束。用带有反射镜台和手动操作旋转器的对称Bragg-Brentano几何配置衍射仪。用X′Pert Pro数据采集软件(v.2.2b)采集和分析数据。在分析前，对硅样本(NIST SRM 640c)进行分析以确认Si 111峰位置。样本被制备成以硅零背景底物为中心的薄圆环层。利用防散射狭缝将空气散射产生的背景降至最低。索拉狭缝(Soller slits)用于入射束和衍射束以将轴发散降至最低。利用位于距样品240mm的扫描位置灵敏检测器(X′Celerator)采集衍射图谱。

差示扫描量热

差示扫描量热(DSC)分析是利用TA Instruments差示扫描量热仪Q2000来进行的。每个样品都被放置于铝DSC皿中，重量被精确记录。皿被倒置的盖子所覆盖，被卷边冲压。在-30°c平衡样品室，并以10°c/min的速度在氮气吹扫下加热，至250°c的最终温度。用金属铟作为校正标准。

热重分析

利用TA InstrumentsQ5000和2950热重分析仪进行热重(TG)分析。每个样品都被放在在铝样品皿中，并插入到TG炉中。在氮气下以10°c/min的速度加热炉，至350°c的最终温度。镍和铝被用作校正标准。

吸湿分析

用VTI SGA-100蒸汽吸收分析仪采集湿气吸附/解吸(DVS)数据。在氮气吹扫下在5％到95％的相对湿度(RH)范围内以10％RH间隔采集吸附和解吸数据。在分析前样品不进行干燥。用于分析的平衡标准在5分钟以内小于0.0100％重量改变，且如果不符合重量标准最大平衡时间为3小时。没有针对样品初始含湿量校对数据。NaCl和PVP被用作校正标准。

核磁共振波谱(NMR)

用Varian _UNITYINOVA-400波谱仪在SSCI获取溶液₁H-NMR波谱。所有样品准备在氘化二甲亚砜(DMSO)中。数据采集参数在数据章节提供的每个样品的第一个波谱图上给出。

本发明进一步通过以下实施例被阐明

实施例1

生产(S)-3′-(OH)-DADFT-PE盐的尝试

代表性化合物，(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的盐的初始筛选结果在如下表1中给出。进行了约52个实验。

表1.

实施例2

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的钙盐。通过将API的甲醇溶液与甲醇/水(7.3∶1，v/v)中的碱浆体等摩尔比例混合而生成x射线无定型钙盐。所过滤到的上清液在N₂下缓慢蒸发，然后进行旋转蒸发。钙盐暴露于75％RH下3天仍保持其物理性质上不发生变化；但是当其在室温贮存15天时，可观察到颜色的改变。钙盐的水溶解度非常低，少于2mg/ml。

实施例3

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐。通过将API的甲醇溶液与甲醇/水中(11∶1，v/v)的碱浆体等摩尔比例混合而生成部分结晶的镁盐。所过滤到的上清液在N₂下缓慢蒸发，然后进行旋转蒸发。通过在乙醚中进行反溶剂沉淀生成固体。镁的大规模制备是通过将API的甲醇溶液与甲醇/水中的碱悬浮液等摩尔比例混合而进行的。过滤后的上清液在室温下快速蒸发，然后在N₂下干燥。通过在乙醚中进行反溶剂沉淀生成固体。

镁盐的溶液质子NMR波谱与API的化学结构相一致。在API的结构中可观察到所有质子的显著的峰位移，暗示了盐的形成。在～3.3ppm处的尖锐峰是由于水导致的。在～2.5ppm处观察到了溶剂DMSO。

镁盐似乎为非吸湿性的。当其暴露于75％RH下8天时不会潮解，并且XRPD波谱保持不变。该盐在水中表现出相对高的溶解度(≥48mg/ml)。

镁盐B型的DSC热谱图曲线(图10)显示了两个宽吸热。约79℃处的主要吸热很可能是由于水的挥发造成的，并且与TG重量的～16％的减少有关。重量减少明显比在A型所观察到的要高。约153℃处的次要吸热是未知的；但是，它可能与相变有关。TG重量的2.2％的减少与该事件相关。

DVS数据(图11)表明B型是吸湿的。材料在5％RH平衡时表现出了10.8％的重量减少。在该吸附阶段，材料在从5％至65％RH表现了5.7％的重量增加，并且在65％RH以上未达到平衡重量时又增加了21.2％的重量。这显示了可能有较高的重量增加。在解吸时观察到了26.6％的重量减少。

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的无定型的起始多晶型物筛选结晶实验的结果在表2中给出，其中FE代表快速蒸发，SE代表缓慢蒸发，以及LC代表低结晶度。

表2

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的A型的起始多晶型物筛选结晶实验的结果在表3中给出，其中FE代表快速蒸发，SE代表缓慢蒸发。

表3

溶剂	条件	描述	XRPD结果
				庚烷/甲醇	SE	棕褐色固体	B
IPA/DCM	SE	灰白色固体	A
				IPA/甲醇	FE	棕褐色固体	B

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的A型的反溶剂沉淀实验的结果在以下的表4中给出。

表4

溶剂	条件	描述	XRPD结果
				甲醇	乙醚	白色固体	A
甲醇	IPA	黄色固体	A
				水	IPA	黄色固体	B

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的A型的缓慢冷却结晶实验在以下的表5中给出，其中SC代表缓慢冷却，RT代表室温，LC代表低结晶度，以及IS代表不完全固态。

表5

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的室温溶解实验的结果在以下的表6中给出，其中LC代表低结晶度。

表6

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的A型的浆化实验的结果在以下表7中给出，其中d代表天，IS代表不完全固态。

表7

无定型(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的蒸汽压力实验的结果在以下表8中给出，其中LC代表低结晶度，IS代表不完全固态。

表8

溶剂	描述	XRPD结果
			丙酮	黄色浆	A(LC)
ACN	黄色油	-
			DCM	黄色固体	IS
1，4-二噁烷	黄色固体	IS
			乙醇	黄色油	-
乙酸乙酯	黄色固体	IS
			HFIPA	黄色油	-
IPA	黄色油	-
			甲醇	黄色油	-
MEK	黄色固体	IS
			THF	黄色油	-
甲苯	黄色油	-
			TFE	黄色油	-
水	黄色油	-

无定型(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的蒸汽扩散实验的结果在以下表9中给出，其中LC代表低结晶度。

表9

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的镁盐的A型的溶剂研磨实验的结果在以下表10中给出，其中LC代表低结晶度。

表10

溶剂	描述	XRPD结果
			丙酮	灰白色固体	A
ACN	灰白色固体	A
			1，4-二噁烷	浅紫色固体	C
1，4-二噁烷	浅棕色固体	C
			乙醇	灰白色固体	A

乙酸乙酯	浅棕色固体	A
			IPA	浅紫色固体	A
THF	浅棕色固体	A
			水	灰白色固体	B
水	浅棕色固体	B
			溶剂	描述	XRPD结果
-	灰白色固体	A(LC)

实施例4

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的钠盐。通过将乙醇中的API溶液与水中的碱溶液等摩尔比例混合而生成X射线无定型钠盐。缓慢蒸发的样品在真空炉中进一步干燥。

钠盐的质子NMR光谱确定了API的完整性。观察到了芳香族质子的显著峰位移和变宽。在-COOH基团附近也观察到了质子的峰位移，暗示了盐的形成。在～3.3ppm处的尖锐峰是由于水导致的。在～2.5ppm处观察到了溶剂DMSO。

钠盐似乎是非吸湿性的。当其暴露于75％RH下3天时仍保持物理性质不改变。

实施例5

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的哌嗪盐。通过将乙醇中的API溶液与乙醇中的碱溶液等摩尔比例混合，然后在N₂下进行缓慢和快速蒸发而生成低结晶度哌嗪盐。哌嗪盐似乎是吸湿性的。当其暴露于75％RH下3天时潮解。

实施例6

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的钾盐。通过将甲醇中的API溶液与甲醇中的碱溶液等摩尔比例混合而生成钾盐的A型。通过在乙醚中反溶剂沉淀来收集固体盐。

钾盐A型的DVS数据(图4)表明钾盐是极端吸湿的。材料在5％至95％RH的吸湿阶段表现出67.7％的重量增加，并在95％至5％RH的解吸阶段表现出63.4％的重量减少，得到吸湿性材料(粘性的，黄色，凝胶状固体)。在45和65％RH之间的吸收曲线上观察到了曲线平稳段，且具有平均百分比为8.7％的重量减少，对应于2摩尔水每API。

在DVS测量时观察到了潮解。当暴露于75％RH下3天时观察到了完全潮解。当暴露于53％RH下11天时，DVS后样品重结晶为一种新形式，命名为B型。

钾盐A型表现出相对高的水溶解度(≥48mg/ml)和其他检测溶剂。

从如上所描述暴露于53％RH的DVS后样品得到钾盐B型。B型还可通过在室温下将A型暴露于53％RH下11天而得到。B型还可从由室温到冷藏室或由60°c到室温的快速冷冻的甲醇/水的混合物(54％RH)直接生成，如以下表11所示。

表11

钾盐B型的DVS数据(图5)表明B型是极端吸湿的(图4)。材料在5％至95％RH的吸湿阶段表现出～70％的重量增加，并在95％至5％RH的解吸阶段表现出～66％的重量减少，得到潮解材料。在35和65％RH之间的吸收曲线上观察到了曲线平稳段，且具有平均百分比为～8％的重量增加，对应于2摩尔水每API。

B型似乎是不稳定的。当暴露于低湿度(P₂O₅)或高温(40°c)时发生晶型转化。当暴露于P₂O₅ 6天时，B型转化为一种新形式，即C型。当其暴露在40°c 6天时，去溶剂化结晶为含A型的混合物。

通过将B型暴露于P₂O₅ 6天获得C型。没有关于该晶型的进一步鉴定数据。

实施例7

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的钾盐的简化多晶型物筛选

对钾盐A型进行简略多晶型物筛选。进行了大规模的盐的制备以产生用于简化多晶型物筛选的盐。将3′-DADFT-PE·KOH盐溶解到乙腈、乙酸乙酯/水、异丙基醇、甲基乙基酮或四氢呋喃中的任一种，然后在室温或在对流加热炉或真空炉中使其进行溶剂蒸发(干燥)，温度由室温至80°c，达20天。40℃时在对流加热炉中由乙腈进行缓慢蒸发试验是生产可观固体的唯一方法。结果如以下的表12中所示。

表12

实施例8

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的钾盐的差异扫描热量测定

钾盐B型的热谱图在图6中显示。DSC曲线显示了一个尖锐的吸热，且在～53℃时具有信号最大值，与在TG曲线中观察到的两步重量减少相一致，总重量减少～6.0％。该重量减少与由A型到B型的晶型转化中所观察到的6.7％重量增加相一致。

实施例9

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的锌盐。通过将甲醇中的API溶液与甲醇/水(8∶1，v/v)中的碱浆等摩尔比例混合而生成结晶的锌盐。

锌盐的质子NMR光谱确定了API的完整性。观察到了芳香族质子和-COOH基团附近质子的显著峰位移，暗示了盐的形成。在～3.3ppm处的尖锐峰是由于水导致的。在～2.5ppm处观察到了溶剂DMSO。

锌盐似乎是非吸湿的。当其暴露于75％RH下3天时仍保持物理性质不改变。

锌盐表现出～1mg/ml的低水溶解度。

实施例10

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的锌盐的单晶体x射线衍射结构测定

(S)-3′-(OH)-DADFT-PE的可能的锌盐的晶体在SSCI公司制备，并提交给单晶体结构分析。在珀杜大学(Purdue University)的晶体学实验室(Crystallography Laboratory)利用单晶体X射线衍射分析测定结构。单晶体数据采集，结构解析和修正并未按照cGMP规范执行。

如0.054(5.4％)的R-值所显示的，所得到结构的质量是高的。0.02到0.06的范围内的常规R-值被最可靠测定的结构所引用。在单晶体结构的不对称单元中观察到的分子与方案1中所提供的预测分子结构相一致。图3中显示的不对称单元含两个(S)-3′-(OH)-DADFT-PE分子，两个锌阴离子和两个水合的水。

锌离子在由苯酚、胺和酸根组成的袋中(图3)。酸根桥接两个锌分子，并且第五个配位点被水分子填充。

结构解决之后，数据的质量针对Flach参数的倒转-区别能力进行评估，其将作为Flach参数的标准不确定性(u)的检测来完成，其被分类为：强倒转-区别能力。化合物是对映体纯并且可直接由晶体结构得到绝对结构。

因此，图3中模型的绝对构象是正确的。该结构包含一个位于C33(参见图3，ORTEP绘图)的单手性中心，其被指定为S构型。这与预测的构型相一致。另外的规格在以下的表13中给出。

表13

实施例11

多种溶剂中盐的溶解度

近似溶解度是以目视检查为依据得到溶解所用的总溶剂来计算的。在搅动下将小份溶剂加入到称重的样品中。实际的溶解度可能较高，这是由所利用的溶剂部分的体积或溶解的缓慢速度所导致的。溶解度记录为最接近mg/mL。除胃蛋白酶之外的模拟胃液按照2008USP第一卷，第817页来制备。

表14

实施例12

生产(S)-4′-(OH)-DADFT-PE盐的尝试

代表性化合物(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的盐的起始筛选结果在以下的表15中给出。可应用该方法寻找分子式I的任意化合物的盐。所使用的方法可以生产以下的盐：(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸1-羧基-4-胍基丁-1-铵、二[(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸]钙、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸氢氧化钙、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸胆碱、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸2，6-二铵基己酸盐、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸2-羟基乙铵、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸2-氨基乙铵、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸2--3-(1H-咪唑-3-鎓-4-基)丙酸盐、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸4-(2-羟乙基)吗啉-4-鎓、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸1-(2-羟乙基)吡咯烷、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸1-(2-羟乙基)哌啶、二[(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸盐]镁、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸氢氧化镁、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸2，3，4，5，6-戊羟基-N-甲基己-1-铵、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸哌嗪-1-鎓、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸钾、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸钾2-乙基己酸、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸钠2-乙基己酸、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸钠乙酸、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸钠、(S)-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵、2-磺乙烷磺酸(S)-4-羧基-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-3-鎓、盐酸(S)-4-羧基-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-3-鎓、硫酸氢(S)-4-羧基-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-3-鎓、甲烷磺酸(S)-4-羧基-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-3-鎓和4-甲基苯磺酸(S)-4-羧基-2-(2-羟基-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-3-鎓。

表15

实施例13

(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的钙盐

将API溶解在ACN∶水(4∶1)中，加入固体碱，悬浮液在37°c超声过夜。通过真空过滤收集固体，在真空炉中干燥。钙盐与比镁盐候选物具有更高有序水平的无序材料相一致。该材料，命名为钙A，表现出微弱的水溶解度。在～75％RH压力下没有观察到明显潮解。

钙盐的XRPD数据显示了两个低角度峰，这表明了比镁盐候选物更高的有序水平(图13)。利用1∶1比例的氢氧化钙和4′-(OH)-DADFT-PE制备盐候选物。没有获得可能性盐的溶液¹H NMR数据，这是由其在有机溶剂中的低溶解度导致的。

实施例14

(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的赖氨酸盐

将碱的水溶液加入到乙醇中的API中，形成澄清的溶液，于冷冻室保存该溶液。快速蒸发之后，加入异丙基乙醇，然后超声，生成浑浊的粘性凝胶。将材料加热至～65°c，并加入异丙基乙醇。真空过滤产生的固体于P₂O₅之上储存。赖氨酸盐候选物与含有比例为～1∶1的赖氨酸和API的晶体部分无序的4′-(OH)-DADFT-PE赖氨酸盐相一致。材料表现出微弱的水溶解度。在～75％相对湿度压力下没有观察到明显潮解，但盐变为油性表明其吸湿性。

利用XRPD和溶液¹H NMR波谱对赖氨酸盐候选物进行鉴定。总体而言，材料的数据与结晶的、部分无序的含有比例为～1∶1的赖氨酸和API的4′-(OH)-DADFT-PE赖氨酸盐相一致。XRPD图谱显示出了表明与4′-(OH)-DADFT-PE赖氨酸A盐相一致的有些无序的结晶材料的峰分辨率(图13)。

溶液¹H-NMR数据与基于～8.0ppm处为中心的峰、～3.2ppm处的峰和～2.7ppm处的峰以及赖氨酸引起的～1.8-1.3ppm范围内的峰的4′-(OH)-DADFT-PE赖氨酸盐相一致。积分值表明该盐在每摩尔4′-(OH)-DADFT-PE中含有近似1摩尔的赖氨酸。～2.50ppm处的峰与部分氘化的DMSO相一致。

实施例15

(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的镁盐

将API溶解在ACN∶水(4∶1)中，加入固体碱，所得浆体在37℃超声过夜。通过真空过滤收集固体，通过在～55和～80℃之间旋转蒸发减少滤液。所得的镁盐候选物与4′-(OH)-DADFT-PE盐的无定形或中间相一水合物相一致。材料表现出了较大的水溶解度(～60mg/ml)。在～75％RH压力下没有观察到明显潮解，然而，在从～5％到～95％RH的相对湿度增大中该盐显示出明显的水分吸收(～42.7wt％)，表明了其吸湿性。

利用1∶1比例的氢氧化镁和4′-(OH)-DADFT-PE来制备镁盐候选物。通过XRPD、热重(TG)、差异扫描热量测定(DSC)、吸湿分析和¹H NMR波谱对其鉴定。总体而言，该材料的数据与无定形或中间相的可能水合的或含水的4′-(OH)-DADFT-PE盐相一致。该盐在从～5％到～95％RH的相对湿度增大中显示出明显的水分吸收(～42.7wt％)，表明了其吸湿性。

XRPD数据显示的无序图谱与镁盐A相一致。该图谱表示出的单一低角度峰表明了无定形或中间相的材料。

溶液¹H NMR数据与以波谱中显著改变为依据的4′-(OH)-DADFT-PE盐的形成相一致。在～8-6ppm、～4.2-3.0ppm和～1.6-1.3ppm范围内处观察到了大量的峰位移，而在相对于游离4′-(OH)-DADFT-PE的～14-12ppm范围没有检测到峰。其他的小峰(～6.6ppm、2.3ppm、～1.9ppm和～1.6-1.5ppm。)也被观察到，可能是不确定的杂质引起的。光谱还显示在～3.34ppm处与水相关的峰。～2.50ppm处的峰与部分氘化的DMSO相关。在～2.54ppm处所观察到的小峰由未氘化的DMSO引起。

热量数据与溶剂化材料或含溶剂的材料相一致。TG数据在～36和～137℃之间显示出～4.0％重量丢失。以制备条件和¹H NMR数据为依据，重量丢失可能是每摩尔的API丢失约1摩尔的水导致的。在乙醇∶水(1∶1)混合物中制备的材料的¹H NMR波谱并没有表现出与乙醇相关的峰，而检测到了水引起的峰。在～137℃和～195℃之间观察到～1.6％的较小丢失之后是～280℃(起始)处可能由分解导致的明显重量丢失。

差异扫描热量测定(DSC)曲线显示了～39.2℃和～133.6℃之间的宽吸热，且在～85.0℃处有最大峰。所观察到的事件与～4.0％TG丢失同时发生，并可能与去溶剂化相关。在～161.2℃处的宽化吸热之后检测到的～173.7℃处(最大峰)的小吸热事件可能是由于伴随材料分解的熔化引起的(图15)。

吸湿数据显示了～5％RH平衡时的～0.7％wt％丢失。在～85％RH以下观察到明显的～22.0wt％增重，在其上面材料另外增重～20.2wt％，总增重为～42.7wt％。在～85％和～95％RH之间未达到平衡，表明可能有更高的水分吸收。部分解吸的发生伴随相对湿度降低至～5％(～95％和～5％RH之间的～41.2wt％丢失)时的小滞后。

实施例16

(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的N-甲基-D-葡糖胺(NMG)盐

将API的乙醇溶液添加到碱中，然后超声得到澄清溶液。缓慢蒸发产生了粘性材料，通过对其中吹N₂(g)进行干燥。加入甲醇。超声之后，加入乙酸乙酯产生一些沉淀。浆化～5.5小时得到粘性材料，用乙酸乙酯洗涤，通过真空过滤分离。NMG盐候选物与无序的含～1∶1比例的NMG和API的非溶剂化的4′-(OH)-DADFT-PE的NMG盐相一致。材料表现出了较大的水溶解度(～60mg/mL)。在～75％RH压力下没有观察到明显的潮解，但是该盐变为油性的。在由～5％到～95％RH相对湿度增大时该盐还表现了明显的水分吸收(～61.7wt％)，表明了其吸湿性。

该材料包含少量的游离N-甲基-D-葡糖胺。通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重(TG)、差异扫描热量测定(DSC)、吸湿分析和¹H NMR波谱对该盐进行鉴定。在由～5％至～95％RH的相对湿度增大时该盐表现出明显的水分吸收(～61.7wt％)，表明了其吸湿性。

XRPD图谱显示出了表明与4′-(OH)-DADFT-PE NMG A盐相一致的无序材料的峰分辨率(图13)。样品的XRPD图谱还显示了与游离NMG相关的另外的峰。

以～3.9-3.8ppm和～3.0-2.8ppm范围内的峰、以～4.7ppm处为中心的峰和由NMG引起的～3.10ppm和～2.48ppm处的峰为依据，¹H-NMR数据与4′-(OH)-DADFT-PE的NMG盐相一致。积分值表明该盐在每摩尔4′-(OH)-DADFT-PE中含有近似1摩尔的N-甲基-D-葡糖胺。在～1.9ppm处观察到另外的小峰，可能由未确定杂质引起。～2.50ppm处的峰与部分氘化的DMSO相一致。

热量数据与未溶剂化的材料相一致。TG数据表明～222℃之上可忽略的重量丢失。在～222℃(起始)处的明显重量丢失可能由分解导致。DSC曲线在～92.3℃处表现出小型的吸热，然后在～109.5℃处(最大峰)表现吸热。这两个连续的事件可能与盐的熔化和随即盐中存在的游离N-甲基-D-葡糖胺的熔化和/或可能的重结晶与熔化。在～180℃处观察到热波动起始，可能由分解导致(图17)。

吸湿数据在～5％RH平衡时显示出～0.5wt％的减重。在～85％RH以下时观察到了～34.7wt％的明显增重，在以上时材料额外增重～27.0wt％，且总增重为～61.7wt％。在～65％和～95％RH之间未达到平衡，表明了可能有更高的水分吸收。部分解吸湿的发生伴随相对湿度降低至～5％(～95％和～5％RH之间的～60.6wt％丢失)时的小滞后。

实施例17

(S)-4′-(OH)-DADFT-PE的氨基丁三醇盐

将碱加入到API的乙醇溶液中。通过在室温下搅拌～3小时以获得澄清溶液。溶液的快速蒸发产生API的氨基丁三醇盐。氨基丁三醇盐候选物与含～1∶1比例的氨基丁三醇和API的结晶的非溶剂化的4′-(OH)-DADFT-PE的氨基丁三醇盐相一致。该盐表现出较大的水溶解度(～124mg/mL以上)，并且在～75％RH压力下未表现出明显的潮解。该盐在～65％RH以下表现出小的水分吸收(～1.5wt％)，在其以上有～50.3wt％的增重，表明其与镁盐和NMG盐候选物相比的较低吸湿性。

通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TG)、差异扫描热量测定(DSC)、吸湿分析和¹H NMR波谱对该盐进行鉴定。两个样品的XRPD图谱显示出了表明与4′-(OH)-DADFT-PE氨基丁三醇A盐相一致的结晶材料的峰分辨率。

以氨基丁三醇引起的～3.42ppm处为中心的额外峰为依据，¹H NMR数据与4′-(OH)-DADFT-PE氨基丁三醇盐相一致。积分值表明该盐在每摩尔API中含有近似1摩尔的氨基丁三醇。在～1.9ppm处还观察到了小谱峰，可能是由未确定杂质引起。波谱还在～3.33ppm和～2.50ppm处表现出峰，分别由水和部分氘化的DMSO所引起。

热量数据与未溶剂化材料相一致。DSC曲线在～110.1℃(最大峰)处表现了明显的不对称吸热，和在吸热前可能由熔化引起的小肩峰。在～203.5℃处的宽吸热可能与材料的分解相关(图19)。

吸湿数据显示了在～5％RH平衡时～0.7wt％的少量失重。在～65％RH以下观察到了少量的～1.5wt％增重，在其以上材料有～50.3wt％的增重，且总增重～51.8wt％。在～75％RH以上未达到平衡，表明可能有更高的水分吸收。部分解吸的发生伴随相对湿度降低至～5％(～95％和～5％RH之间的～48.4wt％的失重)时的小滞后。

在制备氨基丁三醇盐的水合形式时进行了另外的实验。将氨基丁三醇A盐候选物进行一天相对湿度压力。在高温时在～75％RH压力时其表现出变为油性的。但是在干燥剂上干燥一小时所得结晶材料与氨基丁三醇A盐相一致。

实施例18

多种溶剂中的盐的溶解度

近似溶解度是以目视检查为依据得到溶液所用的总溶剂来计算的。在搅动下将溶剂的小等份加入到称重的样品中。实际的溶解度可能较高，这是由所利用的溶剂部分的体积或溶解的缓慢速度所导致的。表16中的溶解度记录为最接近mg/mL。

表16

实施例19

DADFT聚醚的盐的铁清除效率

卷尾猴(Cebus apella)获自World Wide Primates(Miami，FL)。雄性Sprague-Dawley大鼠获自Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis，IN)。超纯盐获自Johnson Matthey Electronics(Royston，UK)。所有血液学和生化研究由Antech Diagnostics(Tampa，FL)完成。

导管插入非铁过载大鼠的胆管。导管插入如先前Bergeron，RJ等Blood1993，81，2166-2173和Bergeron，RJ等Ann.N.Y Acad.Sci.1990，612，378-393中所描述的。在24小时内以3小时的间隔从雄性Sprague-Dawley大鼠中收集胆样品(400-450g)。在24小时时收集尿样品。样品收集和处理如先前所描述的。57′58

药品制备和施用。在铁清除实验中以单次50、150或300mol/kg剂量口服和/或皮下施用药物给大鼠。化合物仅以300mol/kg剂量作为水溶液或(2)作为目标化合物的单钠盐(通过向1当量的NaOH加入游离酸而制备)被施用。将螯合剂以150tmol/kg的剂量通过口服和皮下施用给猴。同样方法制备药物给予大鼠；2作为水溶液通过口服和皮下给予。

铁螯合剂效率的计算。通过给定化合物所清除铁的实际量除以应该被清除的理论量计算得到ICE。以2∶1配体∶铁复合物为依据得到理论上螯合剂的铁产出。在大鼠和猴中所计算出的效率如Bergeron，RJ等J.Med.Chem。1999，42，2432-2440中所阐述的。数据以平均值+平均值的标准误来呈现；通过其中假定方差不等式的单尾学生1-检验(one-tailed Student′s 1-test)来生成p-值；且＜0.05的p-值被认为是显著的。

非铁过载的啮齿类动物中螯合剂诱导的铁清除和铁清除效率：剂量响 应研究。因为在任意给定时间，动物中可利用的可螯合的铁的量是有限的，因此配体的铁清除和铁清除效率是可饱和的。在铁动力学和配体的剂量响应特性中可找到解决此现象的关键。就这点而言，在非铁过载的胆管被插管的啮齿动物模型中所口服给予的每个化合物的剂量响应和相应的铁动力学都被评估。结果如以下表17中所示。

表17

非铁过载啮齿动物和铁负荷灵长类中的铁清除效率：口服与皮下施用。进行相似的操作流程以确定结果的一致性，并在物种间对比化合物的效果。使用卷尾猴和雄性Sprague-Dawley大鼠，每组3-8只。结果如以下表18中所示。

表18

以上的操作流程和数据来自于Bergeron，RJ等Design，Synthesis，and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues(非肾毒性脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的设计、合成和检验)J Med Chem.2008，51(13)，3913-23。与组织分布、毒性和药物动力学相关的其他数据可在此文献中查到。

实施例20

DADFT聚醚的盐作为镧系元素和锕系元素螯合剂

可以使用在Rao L，Choppin GR和Bergeron RJRadiochim.Acta 88，851-856(2000)中所用的操作流程，任选具有本领域技术人员清除的改变，以确定根据本发明的化合物作为镧系元素和锕系元素的螯合剂的活性。预期式1的盐和多晶型物在该分析中表现出效能。

通常利用本领域已知的方法和上面所述的方法可以制成以下的化合物。预期这些化合物被制成后将具有与以上实施例中所制备的化合物相似的活性。

以下符号表示方法意在表现离子特性的自由分配；盐被表示为与碱成对的酸性化合物。以这种方式，每个结构都旨在代表在给定的一组条件下，如在水溶液中，将形成的相应离子。典型的，碱将与一种或多种化合物的羧基基团以离子键结合，并释放出一摩尔或多摩尔当量的水。在某些环境下，氮可以是酸性盐形成的位点。如本领域技术人员所知，不同比例的抗衡离子可能形成稳定的排列和固体形式，基于优选的每个离子的氧化状态、盐形成条件(包括溶剂)等，这些比例包括1∶1、2∶1和3∶1。本文考虑了所有此类形式。

根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出本发明的多种改变和修改以使本发明适合多种用途和状况。

Claims (59)

1.式Ⅰ的固体组合物或其多晶型物：

其中：

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢、羟基、烷基、芳烷基、烷氧基和CH₃O((CH₂)_n-O)_m-，其中任意一个可被任选地取代；

R⁶、R⁷和R⁸独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基和低级烷氧基；

m是0-8的整数；

n是0-8的整数；和

X是抗衡离子。

2.如权利要求1所述的固体组合物，其中X选自甜菜碱、氢氧化胆碱、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、羟乙基吗啉、羟乙基吡咯烷、咪唑、N-甲基-d-葡糖胺(NMG)、N，N′-二苄基-乙二胺、N，N′-二乙基-乙醇胺、哌嗪、三乙醇胺、氨基丁三醇、Ca(OH)₂、L-赖氨酸、L-精氨酸、Mg(OH)₂、醋酸镁、KOH、NaOH、Zn(OH)₂、醋酸锌、Zn(OH)₂/Mg(OH)₂、EDA、L-组氨酸、4-(2-羟乙基吗啉)、1-(2羟乙基吡咯烷)、1-(2-羟乙基)-哌啶、2-乙基己酸钾、NaOAc、2-乙基己酸钠、1，2-EDSA、HCl、H₂SO₄、MSA和p-TSA一水合物。

3.如权利要求2所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子X选自赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺(NMG)、氨三丁醇、钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。

4.如权利要求3所述的固体组合物，其中R⁸选自氢和甲基。

5.如权利要求4所述的固体组合物，其中R⁶和R⁷独立地选自氢和甲氧基。

6.如权利要求5所述的固体组合物，其中R¹是羟基。

7.如权利要求6所述的固体组合物，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自氢和CH₃O((CH₂)_n-O)_m-。

8.如权利要求7所述的固体组合物，具有结构式Ⅱ：

9.如权利要求8所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子选自钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。

10.如权利要求9所述的固体组合物，其中m是2且n是3。

11.如权利要求10所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子是镁盐，或其多晶型物。

12.3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁或其多晶型物。

13.如权利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是A型。

14.如权利要求13所述的多晶型物，其中所述的A型具有与图7所示的X射线粉末衍射图谱至少80％相同的X射线粉末衍射图谱。

15.如权利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是B型。

16.如权利要求15所述的多晶型物，其中所述的B型具有与图8所示的X射线粉末衍射图谱至少80％相同的X射线粉末衍射图谱。

17.如权利要求12所述的固体组合物，具有与图10所示的差示扫描量热(DSC)热谱图至少80％相同的差示扫描量热(DSC)热谱图。

18.如权利要求17所述的固体组合物，具有与图11所示的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱至少80％相同的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱。

19.如权利要求12所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是C型。

20.如权利要求19所述的多晶型物，其中所述的C型具有与图9所示的X射线粉末衍射图谱至少80％相同的X射线粉末衍射图谱。

21.权利要求12所述的盐的无定型。

22.如权利要求21所述的无定型，其特征在于与图7所示的X射线粉末衍射图谱至少80％相同的X射线粉末衍射图谱。

23.如权利要求12所述的固体组合物，在近生理pH下具有在0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度。

24.如权利要求23所述的固体组合物，在近生理pH下具有≥40mg/ml的水溶解度。

25.如权利要求24所述的固体组合物，在近生理pH下具有≥50mg/ml的水溶解度。

26.如权利要求12所述的固体组合物，在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。

27.如权利要求12所述的固体组合物，在近生理pH下具有0.3mg/ml和70mg/ml之间的水溶解度，并且在模拟胃pH下具有0.05mg/ml-250mg/ml的水溶解度。

28.如权利要求7所述的固体组合物，具有结构式Ⅲ：

29.如权利要求28所述的固体组合物，其中所述的抗衡离子X选自赖氨酸、NMG、氨基丁三醇、钙、镁。

30.如权利要求28所述的固体组合物，其中m是2且n是3。

31.权利要求28所述的盐的多晶型物，其中所述的多晶型物是钠盐的化学计量水合物。

32.如权利要求31所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是一水合物。

33.如权利要求31所述的多晶型物，其中所述的多晶型物是二水合物。

34.4′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨三丁醇，或其多晶型物。

35.如权利要求34所述的固体组合物，具有与图13所示的X射线粉末衍射图谱至少80％相同的X射线粉末衍射图谱。

36.如权利要求34所述的固体组合物，具有与图19所示的差示扫描量热热谱图至少80％相同的差示扫描量热热谱图。

37.如权利要求34所述的固体组合物，其特征在于与图20所示的动态蒸汽吸附/解吸(DVS)图谱至少80％相同的动态蒸汽吸附/解吸图谱。

38.如权利要求28所述的固体组合物，在近生理pH下具有在0.3mg/ml和150mg/ml之间的水溶解度。

39.一种药物组合物，包含权利要求1所述的固体组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述的固体组合物具有结构式Ⅱ：

其中：

m是2且n是3；和

X选自钙、镁、钾、钠、锌和哌嗪。

41.一种药物组合物，包含3′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化镁，或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述的固体组合物具有结构式Ⅲ：

其中：

m是2且n是3；和

X选自赖氨酸、NMG、氨基丁三醇、钙、镁。

43.一种药物组合物，包含4′-脱氮杂去铁硫辛聚醚氢氧化氨基丁三醇或其多晶型物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

44.一种在受试者中治疗对三价金属的螯合、多价螯合或消除有响应的病理状态的方法，包括向受试者施用治疗有效量的施用权利要求1所述的固体组合物。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述的三价金属是铁。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是铁过载。

47.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是体内铁的分布或再分布不良导致的。

48.如权利要求47所述的方法，其中所述的病理状态选自无运铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症和弗里德赖希共济失调。

49.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是输血性铁过载导致的。

50.如权利要求49所述的方法，其中所述的病理状态选自重型和中间型β-地中海贫血、镰状细胞性贫血、戴-布二氏贫血、铁粒幼红细胞贫血、慢性溶血性贫血、治疗结束后白血病、骨髓移植和骨髓发育不良综合征。

51.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是导致膳食铁过量吸收的遗传性病症。

52.如权利要求51所述的方法，其中所述的病理状态选自遗传性血色素沉着病和迟发性皮肤卟啉病。

53.如权利要求45所述的方法，其中所述的病理状态是糖尿病。

54.如权利要求44所述的方法，其中所述的病理状态是导致过量膳食铁吸收的后天疾病。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述的病理状态是肝病。

56.如权利要求55所述的方法，其中所述的疾病是肝炎。

57.如权利要求44所述的方法，其中所述的病理状态是镧系元素或锕系元素过载。

58.如权利要求44所述的方法，其中引起铁或其他三价金属的机体排泄的所述治疗有效量的权利要求1所述的固体组合物在受试者中大于0.2mg/kg/d。

59.如权利要求44所述的方法，其中所述治疗有效量的权利要求1所述的固体组合物可以按至少10mg/kg/d的剂量给予，对肾、骨髓、胸腺、肝、脾、心脏或肾上腺无临床上明显的毒性效应。

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