KR20110039347A - 금속 킬레이트화제로서의 데스아자데스페리티오신 폴리에테르 유사체의 신규한 염 및 다형체 - Google Patents

Abstract

데스아자데스페리티오신 폴리에테르(DADFT-PE) 유사체의 신규한 염 및 다형체, 뿐만 아니라 이들을 포함하는 제약학적 조성물 및 질환의 치료를 위한 금속 킬레이트화제로서의 이들의 이용이 본 명세서에 개시된다. 또한 인간 또는 동물 대상에서의 철 및 다른 금속의 킬레이트화 방법이 금속 과다 및 독성의 치료를 위하여 제공된다.

Description

금속 킬레이트화제로서의 데스아자데스페리티오신 폴리에테르 유사체의 신규한 염 및 다형체 {NOVEL SALTS AND POLYMORPHS OF DESAZADESFERRITHIOCIN POLYETHER ANALOGUES AS METAL CHELATION AGENTS}

본 출원은 미국 가출원 제61/080,572호(2008년 7월 14일에 출원됨) 및 제61/152,572호(2009년 2월 13일에 출원됨)를 우선권으로 주장하고, 이들의 개시는 이들 전체가 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조문헌으로 수록된다.

데스아자데스페리티오신 폴리에테르(DADFT-PE) 유사체의 신규한 염 및 다형체, 뿐만 아니라 이들을 포함하는 제약학적 조성물 및 질환의 치료를 위한 금속 킬레이트화제로서의 이들의 이용이 본 명세서에 개시된다. 또한 인간 또는 동물 대상에서의 철 및 다른 금속의 킬레이트화 방법이 금속 과다(overload) 및 독성(toxicity)의 치료를 위하여 제공된다.

금속 이온은 생체 시스템의 적절한 기능에 필수적이다. 일부일 뿐이지만 예를 들면 Fe^{3 +}, Zn^{2 +}, Cu^{2 +}, Ca^{2 +} 및 Co^{3 +}와 같은 이온이 RNA 중합효소, DNA 전사 인자, 사이토크롬 P450, 헤모글로빈, 미오글로빈 및 조효소, 예컨대 비타민 B₁₂와 같은 공지의 효소 및 다른 기능성 단백질의 삼 분의 일 이상의 활성 부위에서 발견될 수 있다. 이러한 금속들은 산화 및 환원 반응을 촉진하고, 하전 분포를 안정화하거나 차폐하며, 물질을 반응을 위하여 배향시킨다.

그러나, 신체는 제한된 금속 흡수 및 배설 능력을 가지고, 과잉이 독성을 유발할 수 있다. 한 예로서, 철분의 과잉은 중증성 베타 지중해빈혈(beta thalassemia major)과 같은 증상에서 필요한 장기간에 걸쳐 수혈된 적혈구로부터 유래한 것이든, 유전성 혈색소침착증과 같은 증가된 식이 철분 흡수로부터 유래한 것이든 간에, H₂O₂와 같은 반응성 산소 화학종의 철분에 의한 생성을 통하여 독성일 수 있다. Fe²⁺의 존재에서, H₂O₂는 매우 반응성인 화학종인 하이드록실 라디칼(HO˙)로 환원되는데, 이는 펜턴(Fenton) 반응으로 알려진 과정이다. 하이드록실 라디칼은 다양한 세포 구성요소와 매우 빠르게 반응하고, 자유 라디칼 및 라디칼-매개된 연쇄 과정을 개시할 수 있는데 이는 DNA 및 세포막을 손상시킬 뿐만 아니라 발암 물질을 생성한다. 임상 결과는, 효과적인 치료 없이 신체 철분이 간, 심장, 췌장 및 다른 곳에 침착하면서 점진적으로 증가하는 것이다. 철 축적은 또한 (i) 경화증으로 진행할 수 있는 간 질환, (ii) 철분-유발된 췌장 β-세포 분비 감소 및 간 인슐린 저항성 증가 두 가지 모두에 관련된 당뇨병, 그리고 (iii) 중증성 베타 지중해빈혈 및 수혈성 철분 과다와 관련된 다른 빈혈에서 여전히 주요한 사망 원인인 심장 질환을 일으킬 수 있다.

또 다른 예로서, 내인성 기능이 거의 없거나 완전히 없는 이온이 신체에 들어보는 경로를 발견하고 손상을 입힐 수 있다. Hg^{2 +}와 같은 중금속 이온은 Zn^{2 +}과 같은 금속단백질의 이온을 대체할 수 있고, 금속단백질을 비활성화시켜, 결국 환자의 죽음 또는 환자 자식의 출생 결함이 될 수 있는 심각한 급성 또는 만성 독성을 야기한다. 더욱더 중요하게는, 란타나이드 및 악티나이드 계열의 방사성 동위원소가 입, 공기, 또는 피부 접촉에 의하여 이들에 노출된 개인에게 심각한 병을 일으킬 수 있다. 이러한 노출은 핵폭탄 또는 핵폐기물로 이루어진 "오염 폭탄"의 폭발에서뿐만 아니라, 원자력 시설의 파괴에서 기인할 수 있다.

살아있는 생물체에서의 금속 이온의 킬레이트화(chelation) 및 제거(decorporation)를 위한 약제(agent)가 이전에 개시되었고, 임상 사용 중이다. 다양한 리간드가 예를 들어 Fe^{3 +}, Pu^{4 +}, Th^{4 +}, Am^{4 +}, Eu^{3 +} 및 U^{4 +}와 결합하는 것으로 나타났다. 전통적인 표준 요법에는 매우 효과적인 금속 킬레이터인 데페록사민(DFO, N'-[5-(아세틸-하이드록시-아미노)펜틸]-N-[5-[3-(5-아미노펜틸-하이드록시-카바모일)프로파노일아미노]펜틸]-N-하이드록시-부탄 디아미드)과 같은 약제의 사용이 포함된다. 유감스럽게도 DFO는 구강으로 생체 이용가능하지 않고, 따라서 IV, IP, 또는 SC 비경구 복용되어야 하며, 혈류내에서 매우 짧은 반감기를 가진다. 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(DTPA)은 란타나이드 및 악티나이드 중독의 치료에서 사용하도록 승인되었지만, 역시 구강으로 복용될 수 없고, 이상적으로는 오염 후 매우 빠른 시간 내에 제공받아야 하며, 여러 부작용을 나타낸다. 이러한 이유로, 흔히 이러한 약제의 연속 주입이 필요하고, 특히 만성 장애의 경우에, 환자의 순응도(patient compliance)가 문제일 수 있다. 공개적으로 이용 가능한 기술의 완전한 검토는, 비록 효과적인 킬레이트화제를 수십 년 동안 이용할 수 있었지만, 역사적으로는 구강 생체이용률이 다음의 차세대 약제에서 바람직한 특징임을 나타낼 것이다.

더욱 최근에는, 구강으로 활성인 약제가 금속 과다의 치료에 사용 가능하게 되었다. 데페리프론(3-하이드록시-1,2-디메틸피리딘-4(1H)-온)이 유럽 및 다른 일부 국가에서 베타 지중해빈혈 및 다른 장애의 조절에서 수혈성 철분 과다의 치료를 위한 구강 약제로서 사용되어 왔지만, 상기 약물은 미국 및 캐나다에서는 승인되지 않았고, 무과립구증을 포함하는 보고된 부작용으로 인하여 많은 경우에 2차 요법으로 격하되었다. 데페라시록스(엑스자데, [4-[(3Z,5E)-3,5-비스(6-옥소-1-사이클로헥사-2,4-디에닐리덴)-1,2,4-트리아졸리딘-1-일]벤조산, 노바티스)는 현재 미국에서 킬레이트화 요법을 위하여 승인받은 유일한 구강 약제이다. 여전히, 데페라시록스 구강 현탁액 정제에 대한 부작용으로서 신부전 및 혈구감소증을 야기하는 신독성이 미국 식품의약국에 의하여 보고되었다. 더욱이, 이러한 약제 중 어느 것도 DFO만큼 유효한 킬레이터가 아니다. 명백하게, 수혈 또는 과도한 장 흡수에 대하여 속발성인 철분 과다 및 다른 금속 과다 장애의 치료를 위한, 장기 지속성이고 구강으로 활성인 감소된 독성의 금속 킬레이터에 대한 요구가 당해 분야에 여전히 존재한다.

데스페리티오신(desferrithiocin), 즉 [(S)-4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시-2-피리디닐)4메틸-4티아조]카복실산(DFT)의 유도체가 Fe^{3 +} 및 Th^{4 +}와 2:1 6배위(hexacoordinate) 착물을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 리간드는, 피하로 (SC) 또는 경구로 (PO) 설치류, 개, 및 영장류에게 투여될 경우, 매우 효과적으로 철을 제거하는 것으로 나타났고, SC, PO, 또는 복강내로 주어질 때, 특히 콩팥에서 지대한 영향을 미치며 설치류로부터 우라늄을 제거하는 것으로 나타났다. 비록 DFT 자체의 개발이 신독성으로 인하여 중지되었기는 하지만, 이러한 리간드들 중 하나인 (S)-2-(2,4-디하이드록시페닐)4,5디하이드로-4-메틸-4-티아졸카복실산, 또는 (S)-4'-(HO)-DADFT가 구강으로 이용 가능하다는 추가적인 이점을 가지는 효과적인 킬레이트화제임이 증명되었고, 현재 임상 시험 중인 것으로 생각된다. 아주 최근의 한 논문이 3', 4', 및 5' 위치에서 폴리에테르기에 의하여 치환된 DADFT 유사체의 설계 및 테스트를 개시한다 (Bergeron RJ et al., J Med Chem. 2007 Jul 12;50(14):3302-13). 폴리에테르 유사체는 설치류 및 혈청 알부민 결합 연구에서 이들의 대응하는 모(parent) 리간드보다 균일하게 더 높은 철분 제거 효율(iron-clearing efficiency, ICE)을 가졌으며, 3'-DADFT-PE 유사체 (S)-4,5-디하이드로-2-[2-하이드록시-3-(3,6,9-트리옥사데실옥시)페닐]-4-메틸-4-티아졸카복실산은 설치류 및 비인간 영장류에서 가장 유망한 ICE를 나타냈다.

비록 화합물의 한 종류로서 DADFT 폴리에테르가 개선된 금속 킬레이트화제 탐색에서 유망한 것으로 보이기는 하지만, 인간에게 사용하기에 적절한 화합물의 특성규명(characterization), 개발 및 선택에서 수행될 많은 연구가 남아 있다. 개선의 여지는 환자와 임상의가 사용하기에 마찬가지로 용이할 안전하고 효과적인 화합물을 제공할 목적을 위한, ICE, 생체이용률, 바람직한 독성학 및 다른 속성들의 최적의 균형을 가지는 유사체 및 이의 염 형태의 설계에서 여전히 명확하다. 뿐만 아니라, 많은 요인들이 일반적인 제약학적 약제로서의 화합물의 적합성에 여전히 영향을 미친다. 제조 및 유통에 적합하게 하기 위하여, 화합물은 상당한 수율과 순도로 제조될 수 있어야 하거나, 부산물로부터 정제될 수 있어야 한다. 이러한 화합물은 또한 안정해야 하는데, 즉 시간이 지남에 따라 잠재적으로 비활성이거나 독성인 화합물로 분해되지 않아야 하고, 더욱이 상이하고 잠재적으로 상당히 관련있는 용해, 흡수, 및 다른 특성을 가지는 대안의 결정질 형태로 변환되지 않아야 한다.

이러한 폴리에테르 유사체의 신규한 염 및 다형체 그리고 이의 유도체가 본 명세서에 개시된다. 또한 염 및 다형체를 포함하는 제약학적 제형, 뿐만 아니라 인간 또는 동물 신체에서 급성 또는 만성의 금속 과잉의 결과인 독성 관련 질환 및 증상의 치료 방법이 개시된다. 본 명세서에 개시된 특정 염은 안정하고, 순수하고, 용해성이며, 적절한 생체이용률(bioavailability)을 나타낸다.

특정 구체예에서, 구조식 I을 가지는 염:

여기서:

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 및 CH₃O((CH₂)_n-O)_m-에서 독립적으로 선택되고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있고;

R⁶, R⁷, 및 R⁸는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 및 저급 알콕시에서 독립적으로 선택되고;

m은 0 내지 8의 정수이고;

n은 0 내지 8의 정수이며;

X는 반대이온임;

또는 이의 다형체가 제공된다.

본 명세서에 개시된 특정 화합물, 염 및 다형체는 유용한 금속 킬레이트화 활성을 보유할 수 있고, 금속 과다 또는 독성이 주요 역할을 하는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 광범한 양태에서, 또한 특정 구체예가 제약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물, 염 또는 다형체를 포함하는 제약학적 조성물, 뿐만 아니라 화합물, 염 및 다형체 그리고 이들의 조성물을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 특정 구체예가 생체 시스템에서 금속을 킬레이트화하는 방법을 제공한다. 다른 실시예가 금속 독성에 관련된 장애 및 징후의 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물, 또는 이의 염 또는 다형체를 투여하는 것을 포함한다. 또한 금속의 킬레이트화 또는 제거에 의하여 개선되는 질환 또는 증상의 치료용 의약품(medicament)의 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 특정 화합물, 염 및 다형체의 용도가 제공된다.

도 1. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE의 염의 XRPD 패턴: 징크, 포타슘, 피페라진, 마그네슘, 소듐, 및 칼슘 염 (위부터 아래로). 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 2. 형태 A 다형체 (위 스펙트럼), 형태 B (중간 스펙트럼) 및 형태 C (아래 스펙트럼) 염으로서 분리된 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 포타슘 염의 물리적 안정성 연구. 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 3. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 징크 염의 ORTEP 그림. 원자들이 50% 확률 비등방성 열 타원체(thermal ellipsoids)로 나타난다.
도 4. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 포타슘 염 형태 A의 동적 증기 흡착/탈착 등온선.
도 5. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 포타슘 염 형태 B의 동적 증기 흡착/탈착 등온선.
도 6. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 포타슘 염 형태 B의 DSC 열분석도.
도 7. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염의 XRPD 패턴: 비정질 형태 및 형태 A (위부터 아래로). 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 8. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 B의 XRPD 패턴. 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 9. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 C의 XRPD 패턴. 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 10. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 B의 DSC 열분석도.
도 11. (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 B의 동적 증기 흡착/탈착 등온선.
도 12. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE 염의 XRPD 패턴: 아르기닌 A, 칼슘 A, 칼슘 B, 마그네슘 A, 소듐 A, 및 HCl 염 (위부터 아래로). 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 13. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE 염의 XRPD 패턴: 라이신 A, 피페라진 A, NMG A, 및 트로메타민 A 염 (위부터 아래로). 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다
도 14. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE염의 XRPD 패턴: 칼슘 A, 마그네슘 A, 라이신 A, NMG A, 및 트로메타민 A 염 (위부터 아래로). 가로 좌표상의 도 θ-2θ가 세로 좌표상의 임의의 Y 값에 대하여 플롯된다.
도 15. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염의 DSC 스펙트럼.
도 16. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염의 동적 증기 흡착/탈착 등온선.
도 17. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE NMG 염의 DSC 스펙트럼.
도 18. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE NMG 염의 동적 증기 흡착/탈착 등온선.
도 19. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE 트로메타민 염의 DSC 스펙트럼.
도 20. (S)-4'-(OH)-DADFT-PE 트로메타민 염의 동적 증기 흡착/탈착 등온선.

특정 구체예에서, 화학식 I의 염은 고체이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 I의 염은 결정질이다.

특정 구체예에서, X는 베타인, 콜린 하이드록사이드, 디에탄올아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 하이드록시에틸 모폴린, 하이드록시에틸 피롤리딘, 이미다졸, N-메틸-d-글루카민(NMG), N,N'-디벤질-에틸렌디아민, N,N'-디에틸-에탄올아민, 피페라진, 트리에탄올아민, 트로메타민, Ca(OH)₂, L-라이신, L-아르기닌, Mg(OH)₂, 마그네슘 아세테이트, KOH, NaOH, Zn(OH)₂, 징크 아세테이트, Zn(OH)₂/Mg(OH)₂, EDA, L-히스티딘, 4-(2-하이드록시에틸 모폴린), 1-(2-하이드록시에틸 피롤리딘), 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘, 포타슘 2-에틸헥사노에이트, NaOAc, 소듐 2-에틸헥사노에이트, 1,2-EDSA, HCl, H₂SO₄, MSA, 및 p-TSA 일수화물에서 선택된다.

특정 구체예에서, 염 또는 이의 다형체는 구조식 Ia를 가진다:

Ia

여기서:

R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 및 CH₃O((CH₂)_n-O)_m-에서 독립적으로 선택되고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있고;

R⁶, R⁷, 및 R⁸는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 및 저급 알콕시에서 독립적으로 선택되고;

m은 0 내지 8의 정수이고;

n은 0 내지 8의 정수이며;

X는 반대이온임.

특정 구체예에서, 염은 화학식 I의 염이고, 여기서 반대이온 X는 라이신, N-메틸-D-글루카민(NMG), 트로메타민, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크,및 피페라진에서 선택된다.

특정 구체예에서, R⁸는 수소 및 메틸에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 수소 및 메톡시에서 독립적으로 선택된다.

또 다른 구체예에서, R¹은 하이드록시이다.

또 다른 구체예에서, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 수소 및 CH₃O((CH₂)_n-O)_m-에서 독립적으로 선택된다.

또 다른 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 II를 가진다:

II.

또 다른 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 IIa를 가진다:

IIa.

또 다른 구체예에서, 반대이온 X는 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크, 및 피페라진에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, m은 2이고 n은 3이다.

또 다른 구체예에서, 염은 마그네슘 염, 또는 이의 다형체이다.

또 다른 구체예에서, 염은 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드 또는 이의 다형체이다.

또 다른 구체예에서, 상기 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드의 다형체는 형태 A이다.

또 다른 구체예에서, 상기 형태 A는 도 7에 나타나는 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

다른 구체예에서, 상기 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드의 다형체는 형태 B이다.

또 다른 구체예에서, 상기 형태 B는 도 8에 나타난 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

또 다른 구체예에서, 상기 형태 B는 도 10에 나타난 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 시차 주사 열량계법(differential scanning calorimetry, DSC) 열분석도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 상기 형태 B는 도 11에 나타나는 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 동적 증기 흡착/탈착(dynamic vapor sorption/desorption, DVS) 스펙트럼을 가진다.

다른 구체예에서, 상기 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드의 다형체는 형태 C이다.

또 다른 구체예에서, 상기 형태 C는 도 9에 나타나는 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

다른 구체예에서, 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드의 비정질 형태가 제공된다.

또 다른 구체예에서, 상기 비정질 형태는 도 7에 나타난 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

또 다른 구체예에서, 이의 염 또는 다형체는 거의 생리적인(near-physiologic) pH에서 0.3mg/ml 내지 70mg/ml의 수용해도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 이의 염 또는 다형체는 거의 생리적인 pH에서 40 mg/ml 이상(≥40 mg/ml)의 수용해도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 이의 염 또는 다형체는 거의 생리적인 pH에서 50 mg/ml 이상(≥50 mg/ml)의 수용해도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 이의 염 또는 다형체는 모의 위 pH에서 0.05mg/ml - 250mg/ml의 수용해도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 이의 염 또는 다형체는 거의 생리적인 pH에서 0.3mg/ml 내지 70mg/ml의 수용해도를 가지고, 모의 위 pH에서 0.05mg/ml - 250mg/ml의 수용해도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 염은 포타슘 염 또는 이의 다형체이다.

또 다른 구체예에서, 도 2의 위쪽 곡선에 나타나는 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 가지는 포타슘 (S)-3'-DADFT-PE 염의 형태 A 다형체가 제공된다.

또 다른 구체예에서, 염은 포타슘 염 또는 이의 다형체이다.

또 다른 구체예에서, 포타슘 염은 대략 다음에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 특성규명된다:

6.0, 7.1, 12.0, 14.6, 20.0, 20.3, 21.3, 22.0, 23.3, 24.4, 26.3, 27.3, 28.5, 및 29.6 도 2θ, 플러서 또는 마이너스 0.2 도 2θ.

또 다른 구체예에서, 염은 포타슘 (S)-3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르(KOH·(S)-3'-DADFT-PE)이다.

다른 구체예에서, 염은 징크 염 또는 이의 다형체이다.

또 다른 구체예에서, 염은 징크 (S)-3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르(ZnOH·(S)-3'-DADFT-PE), 또는 이의 다형체이다.

또 다른 구체예에서, 염은 도 3과 같이 특성규명되는 SC-XRD 구조를 가진다.

특정 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 III을 가진다:

III.

또 다른 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 IIIa를 가진다:

IIIa.

또 다른 구체예에서, X는 라이신, NMG, 트로메타민, 칼슘, 및 마그네슘에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 화학식 III의 염의 다형체가 제공되고, 여기서 다형체는 소듐 염의 화학량론적 수화물이다.

또 다른 구체예에서, 상기 다형체는 일수화물이다.

또 다른 구체예에서, 상기 다형체는 이수화물이다.

또 다른 구체예에서, 트로메타민 4'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드 또는 이의 다형체가 제공된다.

또 다른 구체예에서, 화학식 III의 염은 도 13에 나타나는 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.

또 다른 구체예에서, 화학식 III의 염은 도 19에 나타난 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 시차 주사 열량계법 열분석도를 가진다.

또 다른 구체예에서, 화학식 III의 염은 도 20에 나타난 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 동적 증기 흡착/탈착(DVS) 스펙트럼을 가진다.

또 다른 구체예에서, 화학식 III의 염은 거의 생리적인 pH에서 0.3 mg/ml 내지 150 mg/ml의 수용해도를 가진다.

특정 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 IV을 가진다:

IV.

또 다른 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 IVa를 가진다:

IVa.

특정 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 V를 가진다:

V.

또 다른 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 Va를 가진다:

Va.

특정 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 다음 구조식 VI:

VI,

또는, 동등하게 마그네슘 하이드록사이드 (S)-3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르(Mg(OH)·3'-DADFT-PE), 또는 마그네슘 (S)-2-(2-하이드록시-3-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트 하이드록사이드를 가진다.

화학식 VI의 화합물은 이후 형태 A - C로 지칭되는 세 가지의 실질적으로 결정질인 다형 형태, 뿐만 아니라 비정질 형태로 존재할 수 있고, 이들은 안정성, 물리화학적 특성, 및 스펙트럼 특징에 있어서 서로 상이하다.

따라서, 다형 형태는 분말 X-선 회절(XRPD) 패턴, 시차 증기 흡착/탈착(DVS), 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계법(DSC)에 의하여 특성규명될 수 있다.

또한 화학식 VI의 화합물의 신규한 다형체 형태 A가 제공된다.

본 명세서에 개시된 특정 구체예에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 획득한, 화학식 VI의 화합물의 형태 A에 대한 특성규명 데이터가 도 7에 나타난다.

또한 화학식 VI의 화합물의 신규한 비정질 형태가 제공된다.

본 명세서에 개시된 특정 구체예에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 획득한, 화학식 VI의 화합물의 비정질 형태에 대한 특성규명 데이터가 도 7에 나타난다.

또한 화학식 VI의 화합물의 신규한 다형체 형태 B가 제공된다.

본 명세서에 개시된 특정 구체예에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 획득한, 화학식 VI의 화합물의 형태 B에 대한 특성규명 데이터가 도 8에 나타난다.

또 다른 구체예에서, 시차 주사 열량계법(DSC) 열분석도로 획득한, 화학식 VI의 화합물의 형태 B에 대한 특성규명 데이터가 도 10에 나타난다.

또 다른 구체예에서, 증기 흡착/탈착(DVS) 스펙트럼으로 획득한, 화학식 VI의 화합물의 형태 B에 대한 특성규명 데이터가 도 11에 나타난다.

또한 화학식 VI의 화합물의 신규한 다형체 형태 C가 제공된다.

본 명세서에 개시된 특정 구체예에서, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴으로 획득한, 화학식 VI의 화합물의 형태 C에 대한 특성규명 데이터가 도 9에 나타난다.

특정 구체예에서, 염 및 이의 다형체는 구조식 VII:

VII,

또는, 동등하게 트로메타민 (S)-3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르(트로메타민·4'-DADFT-PE), 또는 1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트를 가진다.

특정 구체예에서, X-선 분말 회절(XRPD)로 획득한, 화학식 VII의 화합물에 대한 특성규명 데이터가 도 13에 나타난다.

특정 구체예에서, 시차 주사 열량계법(DSC)으로 획득한, 화학식 VII의 화합물에 대한 특성규명 데이터가 도 19에 나타난다.

특정 구체예에서, 증기 흡착/탈착(DVS)으로 획득한, 화학식 VII의 화합물에 대한 특성규명 데이터가 도 20에 나타난다.

특정 구체예에서, 거의 생리적인 pH에서 0.3 mg/ml 내지 70 mg/ml의 수용해도를 가지는 구조식 II의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

특정 구체예에서, 거의 생리적인 pH에서 40 mg/ml 이상(≥40 mg/ml)의 수용해도를 가지는 구조식 II의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

특정 구체예에서, 거의 생리적인 pH에서 50 mg/ml 이상(≥50 mg/ml)의 수용해도를 가지는 구조식 II의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

특정 구체예에서, 모의 위 pH에서 0.05 mg/ml - 250 mg/ml의 수용해도를 가지는 구조식 II의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

특정 구체예에서, 거의 생리적인 pH에서 0.3mg/ml 내지 70mg/ml의 수용해도를 가지고, 모의 위 pH에서 0.05mg/ml - 250mg/ml의 수용해도를 가지는 구조식 II의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

특정 구체예에서, 거의 생리적인 pH(~7.4)에서 0.3mg/ml 내지 70mg/ml의 수용해도를 가지고, 모의 위 pH(~pH 1)에서 0.05mg/ml - 250mg/ml의 수용해도를 가지는 구조식 II의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

특정 구체예에서, 거의 생리적인 pH(~7.4)에서 0.3mg/ml 내지 150mg/ml의 수용해도를 가지는 구조식 III의 염 및 이의 다형체가 제공된다.

또한 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본 명세서에 개시된 염 또는 이의 다형체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 다음 구조식 II을 가지는 염 또는 이의 다형체를 포함하고

II

여기서

m은 2이고 n은 3이며;

반대이온 X는 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크, 및 피페라진에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드 (Mg(OH)·3'-DADFT-PE), 또는 이의 다형체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 다음 구조식 III을 가지는 염 또는 이의 다형체를 포함하고

III

여기서

m은 2이고 n은 3이며;

반대이온 X는 라이신, NMG, 트로메타민, 칼슘, 마그네슘에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 트로메타민 4'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드(트로메타민·4'-DADFT-PE) 또는 이의 다형체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드(Mg(OH)·3'-DADFT-PE) 또는 이의 다형체를 포함한다.

특정 구체예에서, 제약학적 조성물은 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 트로메타민 4'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드(트로메타민·4'-DADFT-PE) 또는 이의 다형체를 포함한다.

특정 구체예에서, 3가 금속의 킬레이트화, 격리, 또는 제거에 반응하는 대상에서의 병리적 증상을 치료하는 방법이 제공되고, 이는 대상에게 본 명세서에서 개시된 치료적 유효량의 염 또는 이의 다형체를 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 상기 3가 금속은 철분이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 철분 과다이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 신체에서 철분의 이상분포 또는 재분포의 결과이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 무트란스페린혈증(atransferrinemia), 무세룰로플라스민혈증(aceruloplasminemia), 및 프리드라이히 운동실조(Fredreich's ataxia)에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 수혈성 철분 과다의 결과이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 중증성 및 중간성 베타 지중해빈혈, 겸형 적혈구 빈혈, 다이아몬드-블랙판 빈혈, 철적모구성 빈혈, 만성 용혈성 빈혈, 치료 종료 후 백혈병, 골수 이식 및 골수이형성 증후군에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 식이 철분의 과도한 흡수를 야기하는 유전성 증상이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 유전성 혈색소증 및 만발성 피부 포르피린증에서 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 당뇨병이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 과도한 식이 철분 흡수를 야기하는 후천적 질환이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 간 질환이다.

또 다른 구체예에서, 상기 질환은 간염이다.

또 다른 구체예에서, 상기 병리적 증상은 란타나이드 또는 악티나이드 과다이다.

또 다른 구체예에서, 철분 또는 다른 3가 금속의 신체 배설을 유도하는 본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 염 또는 이의 다형체가 대상에서 0.2 mg/kg/d를 초과한다.

또 다른 구체예에서, 본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 염 또는 이의 다형체가 콩팥, 골수, 흉선, 간, 지라, 심장 또는 부신에 대한 임상적으로 명백한 독성 효과 없이 적어도 10mg/kg/d의 용량으로 주어질 수 있다.

본 명세서에서 사용된 아래의 용어는 명시된 의미를 가진다.

값의 범위가 개시되고, 표현 "n₁ 내지 … n₂"가 사용될 경우 (여기서 n₁ 및 n₂는 숫자임), 별도로 명시되지 않으면, 이 표현은 숫자 자체와 그들 사이의 범위를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 말단 값을 포함하여 그 사이의 정수 또는 연속하는 수일 수 있다. 예로서, 범위 "2 내지 6 개의 탄소"는 탄소가 정수 단위이므로, 둘, 셋, 넷, 다섯 및 여섯 개의 탄소를 포함하도록 의도된다. 예로서, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)"과 비교하면 이는 1 μM, 3 μM, 및 그 사이의 임의 개수의 유효 숫자의 모든 수(예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, 등)를 포함하도록 의도된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 이 용어가 수식하는 수치 값을 한정하도록 의도되며, 이러한 값이 오차 내에서 변동 가능함을 나타낸다. 데이터의 차트 또는 표에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 범위가 언급되지 않은 경우, 용어 "약"은 언급된 값을 포함할 범위 및 또한 유효 숫자를 고려하여 상기 숫자의 위 또는 아래로 반올림하여 포함될 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아실"은 단독으로 또는 조합으로, 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 그 밖의 다른 부분(moiety)에 부착된 카르보닐을 지칭한다. "아세틸"기는 -C(O)CH₃ 기를 지칭한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일"기는 카보닐기를 통하여 모 분자 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 작용기의 예에는 메틸카보닐 및 에틸카보닐이 포함된다. 아실기의 예에는 포밀, 알카노일 및 아로일이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 이중 결합을 가지고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하는 선형 사슬 또는 가지형 사슬 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 상기 알케닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌"은 에테닐렌[(-CH=CH-),(-C::C-)]과 같이 둘 이상의 위치에 부착되는 탄소-탄소 이중 결합 시스템을 지칭한다. 알케닐기의 적절한 예에는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등이 포함된다. 별도로 명시되지 않으면, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌"기를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 알킬 에테르기를 지칭하고, 여기서 용어 알킬은 아래에 정의된 것과 같다. 적절한 알킬 에테르기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하는 선형 사슬 또는 가지형 사슬 알킬기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 상기 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 조합으로, 메틸렌(-CH₂-)과 같이 둘 이상의 위치에 부착되는, 선형 또는 가지형 사슬 포화 탄화수소에서 유도된 포화 지방족기를 지칭한다. 별도로 명시되지 않으면, 용어 "알킬"은 "알킬렌"기를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 아미노기를 통하여 모(parent) 분자 부분에 부착되는 알킬기를 지칭한다. 적절한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화되어, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 작용기를 형성할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 삼중 결합을 가지고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 사슬 또는 가지형 사슬 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 상기 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 에티닐렌(-C:::C-, -C=C-)과 같이 두 위치에 부착되는 탄소-탄소 삼중 결합을 지칭한다. 알키닐기의 예에는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등이 포함된다. 별도로 명시되지 않으면, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌"기를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아미도" 및 "카바모일"은 단독으로 또는 조합으로, 카보닐기를 통하여 모 분자 부분에 부착되는 아래에 설명된 아미노기, 또는 그 반대를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "C-아미도"는 단독으로 또는 조합으로, -C(=O)-NR₂ 기를 지칭하고, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 용어 "N-아미도"는 단독으로 또는 조합으로, RC(=O)NH- 기를 지칭하고, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아실아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 아미노기를 통하여 모 부분에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노"기의 예는 아세틸아미노 (CH₃C(O)NH-)이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로, -NRR'를 지칭하고, 여기서 R 및 R'은 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되며, 이들 자체가 선택적으로 치환될 수 있다. 뿐만 아니라, R 및 R'이 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, R 및 R' 중 하나가 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 하나, 둘 또는 셋의 고리를 보유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 이러한 폴리사이클릭 고리 시스템이 서로 융합된다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족기를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "벤조" 및 "벤즈" 단독으로 또는 조합으로, 벤젠에서 유도되는 2가 작용기 C₆H₄=를 지칭한다. 예에는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "카보닐"은 단독으로 포밀[-C(O)H]을 포함하고, 조합으로 -C(O)- 기이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "카복실" 또는 "카복시"는 -C(O)OH 또는 카복실산 염에 존재하는 것과 같은 대응하는 "카복실레이트" 음이온을 지칭한다. "O-카복시"기는 RC(O)O- 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. "C-카복시" 기는 -C(O)OR 기를 지칭하고, 여기서 R은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

본 명세서에서 사용된 용어 "시아노"는 단독으로 또는 조합으로, -CN을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 대안으로, "카보사이클"은 단독으로 또는 조합으로, 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 알킬기를 지칭하고, 여기서 각 사이클릭 부분은 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리 멤버를 보유하며, 이들은 선택적으로, 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 벤조 융합 고리 시스템일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 사이클로알킬은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 "바이사이클릭" 및 "트리사이클릭"은 모두 융합 고리 시스템, 예컨대 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌, 뿐만 아니라 멀티사이클릭 (다중중심의) 포화된 또는 부분적으로 불포화된 유형을 포함하도록 의도된다. 이성질체의 후자의 유형은 일반적으로 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 캠퍼, 아다만탄, 및 바이사이클로[3,2,1]옥탄에 의하여 대표된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "에스테르"는 단독으로 또는 조합으로, 탄소 원자에 연결되는 두 부분을 가교하는 카복시기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "에테르"는 단독으로 또는 조합으로, 탄소 원자에 연결되는 두 부분을 가교하는 옥시기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 조합으로, 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 산소 원자를 통하여 모 분자 부분에 부착되는 할로알킬기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 가지는 알킬기를 지칭한다. 구체적으로 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬기가 포함된다. 한 예로서, 모노할로알킬기는 작용기 내에 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬기는 둘 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬기의 예에는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필이 포함된다. "할로알킬렌"은 둘 이상의 위치에 부착되는 할로알킬기를 지칭한다. 예에는 플루오로메틸렌(-CFH-), 디플루오로메틸렌(-CF₂-), 클로로메틸렌(-CHCl-) 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 완전히 포화되거나 1 내지 3의 불포화도를 가지는 안정한 선형 또는 가지형 사슬 또는 고리형 탄화수소기, 또는 이들의 조합을 지칭하고, 이는 명시된 수의 탄소 원자 및 O, N, 및 S에서 선택되는 하나 내지 세 개의 헤테로원자로 이루어지며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어 -CH₂-NH-OCH₃와 같이 최대 두 개의 헤테로원자가 연속할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 7 멤버의 불포화 헤테로모노사이클릭 고리, 또는 융합된 고리 중 적어도 하나가 방향족인 융합된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이는 O, S, 및 N에서 선택되는 적어도 하나의 원자를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어는 또한 융합된 폴리사이클릭기를 포함하고, 여기서 헤테로사이클릭 고리가 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리가 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되고, 또는 헤테로아릴 고리가 사이클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 퓨릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 퓨로피리디닐, 피롤로피리디닐 등이 포함된다. 대표적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭기에는 카바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조퓨라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등이 포함된다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬" 및 상호교환적으로 "헤테로사이클"은 단독으로 또는 조합으로, 각각 고리 멤버로서 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭기를 지칭하고, 여기서 상기 각 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황에서 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 멤버로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 멤버로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 3 내지 8 개의 고리 멤버를 포함할 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 3 내지 7 개의 고리 멤버를 포함할 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 5 내지 6 개의 고리 멤버를 포함할 것이다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 설폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리 멤버의 N-옥사이드, 및 카보사이클릭 융합 및 벤조 융합 고리 시스템을 포함하도록 의도되고; 추가적으로, 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 본 명세서에서 정의된 아릴기, 또는 추가적인 헤테로사이클기와 융합되는 시스템을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로신놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 등이 포함된다. 헤테로사이클기는 특별히 금지되지 않으면 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로 -OH를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 알킬기를 통하여 모 분자 부분에 부착되는 하이드록시기를 지칭한다.

구절 "주 사슬에서"는 본 명세서에 개시된 화학식 중 하나의 화합물에 작용기가 부착한 지점에서 시작하는, 접촉 또는 인접하는 탄소 원자의 가장 긴 사슬을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "저급"은 단독으로 또는 조합으로, 별도로 구체적으로 정의되지 않으면, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함함을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "옥시" 또는 "옥사"는 단독으로 또는 조합으로 -O-를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 단독으로 또는 조합으로 =O를 지칭한다.

용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "티아" 및 "티오"는 단독으로 또는 조합으로, -S- 기 또는 산소가 황으로 치환된 에테르를 지칭한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 설피닐 및 설포닐이 티아 및 티오의 정의에 포함된다.

본 명세서의 임의의 정의는 복합 구조 작용기를 설명하기 위하여 임의의 다른 정의와 조합으로 사용될 수 있다. 관례상, 이러한 임의의 정의의 뒷부분의 요소가 모 부분에 부착된 것이다. 예를 들어, 복합 작용기 알킬아미도는 아미도기를 통하여 모 분자에 부착된 알킬기를 나타낼 것이고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통하여 모 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.

작용기가 "없음"으로 정의될 경우, 이는 상기 작용기가 부재함을 의미한다.

용어 "선택적으로 치환된"은 앞선 작용기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 치환된 경우, "선택적으로 치환된" 작용기의 치환기에는, 제한 없이 다음 작용기 또는 명시된 특정 작용기의 세트에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기가, 단독 또는 복합으로 포함될 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스테르, 저급 카복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 삼치환된 실릴, N₃, SH, SCH₃, C(O)CH₃, CO₂CH₃, CO₂H, 피리디닐, 티오펜, 퓨라닐, 저급 카바메이트 및 저급 유레아. 두 치환기가 함께 결합하여 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어진 융합된 5-, 6-, 또는 7-멤버 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있는데, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성한다. 선택적으로 치환된 작용기는 치환되지 않거나 (예를 들어, -CH₂CH₃), 완전히 치환되거나 (예를 들어, -CF₂CF₃), 일치환되거나 (예를 들어, -CH₂CH₂F) 또는 완전히 치환된 것과 일치환된 것 사이의 어느 수준으로 치환될 수 있다 (예를 들어, -CH₂CF₃). 치환기가 치환에 대하여 한정되지 않고 언급될 경우, 치환된 형태 및 치환되지 않은 형태가 모두 포함된다. 치환기가 "치환된" 것으로 한정될 경우, 치환된 형태가 명확하게 의도된다. 뿐만 아니라, 특정 부분에 대한 선택적인 치환기의 상이한 여러 세트들이 필요한 대로 정의될 수 있고; 이러한 경우에, 선택적인 치환은 흔히 "선택적으로 치환된"이라는 구절 직후에 정의된 것과 같을 것이다.

숫자 표시 없이 단독으로 나타나는 용어 R 또는 용어 R'은 달리 정의되지 않으면, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬에서 선택된 부분을 지칭하고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 R 및 R' 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 것으로 이해되어야 한다. R 기가 숫자 표시를 가지든 아니든 간에, R, R' 및 n=(1, 2, 3,… n)인 Rⁿ을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기, 그리고 모든 용어가 작용기의 선택에 있어서 다른 모든 용어와 독립적임을 이해해야 한다. 임의의 변수, 치환기, 또는 용어(예를 들어 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반 구조에서 한 번 이상 나타난다면, 각 경우에서 이의 정의는 다른 모든 경우에서의 정의와 독립적이다. 당업자는 특정 작용기가 모 분자에 부착될 수 있거나 또는 기재된 바와 같이 어느 한쪽 끝으로부터 원소의 사슬 중의 한 위치를 차지할 것임을 또한 이해할 것이다. 따라서, 단지 예로서, -C(O)N(R)-과 같은 비대칭 작용기가 탄소 또는 질소에서 모 부분에 부착될 수 있다.

본 명세서에 개시된 화합물에 비대칭 중심이 존재한다. 이러한 중심은 카이랄 탄소 원자 주변의 치환기의 배향에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 명시된다. 본 발명이 부분입체이성질체 형태, 거울상이성질태 형태 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 d-이성질체 및 1-이성질체, 및 이의 혼합을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포괄함이 이해되어야 한다. 화합물의 개별적 입체이성질체는 상용화되어 구입 가능한 카이랄 중심을 보유하는 출발 물질로부터, 또는 거울상이성질성 생성물 혼합물의 제조에 이은 분리에 의하여, 예컨데 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 카이랄 크로마토그래피 컬럼상의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당해 분야에 공지인 임의의 다른 적절한 방법에 의하여 합성적으로 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 상용화되어 구입 가능하거나, 당해 분야에 공지인 기술에 의하여 제조되고 분할될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 명세서에 개시된 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E), 및 쭈잠멘 (Z) 이성질체, 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합을 포함한다. 뿐만 아니라, 화합물이 호변체(tautomer)로서 존재할 수 있다; 모든 호변성 이성질체가 본 발명에 의하여 제공된다. 뿐만 아니라, 본 명세서에 개시된 화합물은 용매화되지 않은 형태, 뿐만 아니라 제약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로써 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.

용어 "결합"은 두 원자 사이, 또는 결합에 의하여 연결된 원자가 더 큰 하위구조의 부분으로 간주될 경우 두 부분 사이의 공유성 연결을 지칭한다. 결합은 별도로 명시되지 않으면 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자 그림에서 두 원자 사이의 점선은 그 위치에서 추가적인 결합이 존재 또는 부재할 수 있음을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "질환"은 용어 "장애" 및 (의학적 증상으로서의) "증상"과 일반적으로 동의어로 의도되고, 이들과 상호교환적으로 사용되며, 모두 정상적인 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체 또는 신체 부분 중 하나의 비정상적인 증상을 반영한다는 점에서, 전형적으로 특징적인 조짐 및 징후에 의하여 나타나고, 인간 또는 동물이 감소된 수명 또는 삶의 질을 가지도록 한다.

용어 "병용 요법"은 본 개시에 기재된 치료적 증상 또는 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 이러한 치료제를 실질적으로 동시인 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분들을 가지는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분에 대한 다중의 개별적인 캡슐로서 공동-투여(co-administration)하는 것을 포함한다. 이외에도, 이러한 투여는 또한 각 유형의 치료제를 연속 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어느 경우든지, 치료 계획이 본 명세서에 기재된 증상 또는 장애의 치료에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.

구절 "치료적으로 유효한"은 질환 또는 장애의 치료에 사용된 활성 성분의 양을 한정하도록 의도된다. 이 양은 상기 질환 또는 장애를 감소시키거나 제거하려는 목적을 달성할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "킬레이트화"는 (금속 이온에서와 같이) 배위하고 비활성화하는 것을 의미한다. 킬레이트화는 또한 제거(decorporation)를 포함하며, 이 용어는 그 자체로 킬레이트화 및 배설을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "철분-제거 효율(ICE)"은 신체 또는 신체 기관 또는 부위 중 하나로부터 철분을 제거함에 있어서 주어진 농도의 킬레이터의 효능(efficaciousness)을 지칭한다. 효능은 단위 시간에 표적 시스템(이는 전신, 기관, 또는 기타)으로부터 제거된 철분의 양에 관련된다. 킬레이터는 세 가지의 임상 상황에서 필요하다: 철분의 소화 또는 주입으로 인한 급성 철분 독성에 대하여; 수혈 또는 과도한 철분 흡수에 대하여 속발성인 총 신체 철분 감소를 위하여; 총 신체 철분이 만족스럽게 감소되고 단지 일상의 식이 철분 배설이 필요한 후에 철분 균형의 유지를 위하여. 실제로, 따라서 수혈에 대하여 속발성인 급성 철분 과다에 대하여, 하루에 0.3 내지 0.5 mg Fe/kg 환자 체중이 배설되는 것이 권장된다. 유지 치료를 위하여, 0.25-1 mg/kg/d가 충분하다.

용어 "치료적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 합당한 이익/위험 비율에 상응하며, 의도된 용도에 화합물(또는 염, 다형체, 전구약물, 호변체, 양쪽성이온 형태 등)을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된, 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하도록 의도된다. 용어 "환자"는 인간을 포함하는 모든 포유류를 의미한다. 환자의 예에는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 포함된다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 더욱 활성화되는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 특정한 화합물은 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry , Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)에 설명된 것과 같이 전구약물로서도 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 생리적 조건하에 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는, 본 발명의 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 뿐만 아니라, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물이 적절한 효소 또는 화학 약제와 함께 경피 패치 담체(reservoir)에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 전구약물은 일부 상황에서 본 발명의 화합물, 즉 모 약물보다 더 쉽게 투여될 수 있기 때문에, 흔히 유용하다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의하여 생체 이용할 수 있는 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 큰, 개선된 제약학적 조성물에서의 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범한 전구약물 유도체가 당해 분야에 공지되어 있는데, 예컨대 전구약물의 가수 분해 또는 산화성 활성화에 의존하는 것이다. 제한하지 않은 예로서 전구약물은 에스테르("전구약물")로서 투여되지만, 이후 활성 실체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 것이다. 추가의 예에는 화합물의 펩티딜 유도체가 포함된다.

본 명세서에 개시된 화합물은 치료적으로 허용 가능한 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염은 보통 제약학적으로 허용 가능할 것이다. 그러나, 제약학적으로 허용 불가능한 염인 염이 해당 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있다. 염기 부가염이 또한 형성될 수 있고, 제약학적으로 허용 가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택에 대한 더욱 완전한 논의에 위하여, Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)를 참조하라.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료적으로 허용 가능한 염"은 수용성 또는 지용성 또는 분산성이고 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치료적으로 허용 가능한, 본 명세서에 개시된 화합물의 염 또는 양쪽성이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 적합한 산을 포함하는 유리 염기의 형태의 적절한 화합물을 별도로 반응시켜 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, L-아스코베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포메이트, 퓨마레이터, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 하이드로 클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 파이로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타트레이트, L-타트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트), 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 염기성 작용기가 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 그리고 벤질 및 페네틸 브로마이드를 사용하여 4차화될 수 있다. 치료적으로 허용 하능한 부가염을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 하이드로브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 그리고 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 염은 또한 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온의 배위에 의하여 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 소듐, 포타슘, 마그네슘, 징크 및 칼슘 염 등을 고려한다.

염기성 부가염은 흔히 카복시기를 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 바이카보네이트와 같은 적절한 염기와 반응시키거나, 암모니아 또는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응시켜, 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온에는 리튬, 소듐 (예를 들어, NaOH), 포타슘 (예를 들어, KOH), 칼슘 (Ca(OH)₂ 포함), 마그네슘 (Mg(OH)₂ 및 마그네슘 아세테이트 포함), 징크, (Zn(OH)₂ 및 징크 아세테이트 포함) 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민 및 N, N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진, 콜린 하이드록사이드, 하이드록시에틸 모폴린, 하이드록시에틸 피롤리돈, 이미다졸, n-메틸-d-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N,N'-디에틸에탄올아민, N,N'-디메틸에탄올아민, 트리에탄올아민 및 트로메타민이 포함된다. l-글라이신 및 l-아르기닌과 같은 염기성 아미노산, 그리고 중성 pH에서 양쪽성 이온인 베타인 (N,N,N-트리메틸글라이신)과 같은 아미노산이 또한 고려된다.

특정 구체예에서, 염은 본 명세서에 개시된 화합물의 라이신, N-메틸 글루타레이트(NMG), 트로메타민, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크 및 피페라진 염을 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 염은 1:1 몰비로 조합될 수 있고, 사실상 이것이 흔히 이들이 최초로 합성되는 방식이다. 그러나, 염 내의 한 이온의 다른 이온에 대한 화학량론이 다른 것일 수 있음을 당업자가 이해할 것이다. 본 명세서에 나타나는 염은 표시의 편리함을 위하여 1:1 비율로 나타날 수 있고; 모든 가능한 화학량론적 배합이 본 발명의 범위에 포함된다.

구절 "X는 반대이온이다"가 본 명세서의 구조식 I, II, III, IV, V 및 VI에서 사용되고, 화합물과 반대이온 어느 것도 뚜렷한 이온성을 나타내는 것으로 그려지지 않을 경우, 이러한 이온성이 암시될 수 있고, 각 부분의 상응하는 전하가 존재하거나 부재하는 것으로 가정될 수 있다. 예를 들어, X가 Mg(OH)⁺와 같은 1가 양이온일 경우, 이는 화학식 I이 모든 양성자가 제자리에 있음을 명백하게 나타내도록 그려짐에도 불구하고 결합된 화합물이 양성자를 잃어 X와의 이온성 결합을 형성하는 것으로 암시될 수 있다. 유사하게, X이 음이온인 경우, 결합되는 화합물이 양이온성을 가진다. X-선 결정 회절과 같은 광범한 물리적 특성규명 없이 화합물의 어느 부분에 반대이온이 결합하는지를 확실히 아는 것이 흔히 불가능하기 때문에, 배치 및 전하의 비율에 대하여 표현이 의도적으로 모호하게 남겨진다. 뿐만 아니라, 반대이온 및 화합물이 불규칙한 몰비로 조합하여 고체 염을 형성할 수 있다.

명세서의 용어 "다형체" 및 "다형 형태" 및 본 명세서의 관련 용어는 동일한 분자의 결정 형태를 지칭하고, 상이한 다형체는 결정 격자 내 분자의 배열 또는 배좌의 결과로서, 예를 들어 녹는점, 융해열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체에 의하여 나타나는 물리적 특성의 차이는 보관 안정성, 압축성 및 밀도(제형화 및 제품 제조에서 중요), 및 용해 속도(생체이용률에서 중요한 요인)와 같은 제약학적 파라미터에 영향을 미친다. 안정성 차이는 화학적 반응성 변화 (예를 들어 투약 형태가 한 다형체로 이루어질 때가 또 다른 다형체로 이루어질 때보다 더욱 빠르게 변색되는 차등(differential) 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어 속도론적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 더욱 안정한 다형체로 전환됨에 따라 보관 중 정제가 부스러진다) 또는 두 가지 모두로부터 (예를 들어, 한 다형체의 정제가 높은 습도에서 파괴되기 더욱 쉽다) 유래할 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우에는, 일부 다형체 전이가 효능의 결핍을 야기할 수 있고, 또는 다른 극단으로는 독성을 야기할 수 있다. 이외에도, 결정의 물리적 특성이 가공에서 중요할 수 있는데, 예를 들면 한 다형체가 용매화물을 더 잘 형성할 수 있거나, 불순물이 없도록 여과하고 세척하기 어려울 수 있다 (즉, 입자 형태 및 크기 분포가 다형체 간에 상이할 수 있다).

형태 A, 형태 B, 형태 C, 비정질 등과 같은 다양한 다형 형태가 본 명세서에 기재된다. 이 용어들(경우에 따라서 형태 A, 형태 B 등)은 본 명세서에 기재된 것과 실질적으로 유사한 다형체를 포함한다. 이러한 맥락에서, "실질적으로 유사한"은 다형체가 본 명세서에서 물리적으로 특성규명된 다형체, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 특성을 가지는 다형체와 현저하게 차이 나지 않음을 당업자가 이해할 것을 의미한다. 예로서, 용어 형태 A에 포함되는 다형체는 형태 A에 대하여 XRPD에 나타난 것과 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 가질 수 있다. 예를 들어, 포함된 다형체는 적어도 80%의 피크를 개시된 형태 A(도 7에 나타남)와 공통으로 가질 수 있다. 대안으로, XRPD 스펙트럼이 단지 소수의 주요 피크에 의해서만 식별될 경우, 포함된 다형체가 XRPD 스펙트럼에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 주 피크를 가질 수 있다. 대안으로, 포함된 다형체가 본 명세서에 나타난, 80 내지 120% 이내의 수용해도를 가질 수 있다.

분자의 다형체는 당해 분야에서 공지인 다수의 방법에 의하여 수득될 수 있다. 이러한 방법에는 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 빠른 증발, 빠른 냉각, 느린 냉각, 증기 확산 및 승화가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

다형체를 특성규명하는 기술에는 시차 주사 열량계법(DSC), X-선 분말 회절법(XRPD), 열 중량 분석(TGA), 동적 증기 흡착/탈착(DVS), 단결정 X-선 회절법, 진동 분광법, 예를 들어 IR 및 라만 분광법, 고체 상태 NMR, 고온 스테이지 광학 현미경검사법, 주사 전자 현미경(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물"은 용매를 포함하는 물질의 결정 형태를 지칭한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 용어 "탈용매된 용매화물"은 용매화물로부터의 용매 제거에 의해서만 제조될 수 있는 물질의 결정 형태를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "비정질 형태"는 물질의 비결정질 형태를 지칭한다.

용어 "용해도"는 일반적으로 용어 "수용해도"와 동의어인 것으로 의도되고, 생리적 조건하에 발견될 것과 같은, 물 또는 수성 용매 또는 완충제에 용해되는 화합물의 능력 및 능력의 정도를 지칭한다. 수용해도는 그 자체로 유용한 정량적 측정치이지만, 당업자에게 자명할 일부 제한으로써 구강 생체이용률의 상관관계 및 예측자로서 추가적인 효용을 가진다. 실제로, 용해성 화합물이 일반적으로 바람직하고, 더욱 용해성일수록 더 우수하다. 주목할 만한 예외가 존재하는데; 예를 들어, 데포(depot) 주사로 투여되도록 의도되는 특정 화합물은, 시간 경과에 따라 안정할 경우, 낮은 용해도가 실제로 유용할 수 있는데, 낮은 용해도가 주사 부위로부터 혈장으로의 느린 방출을 도울수 있기 때문이다. 용해도는 전형적으로 mg/mL로 기록되지만, g/g와 같은 다른 척도가 사용될 수 있다. 전형적으로 허용 가능한 것으로 간주되는 용해도는 1mg/mL로부터 수백 또는 수천 mg/mL 범위일 수 있다.

용해도는 변화하는 조건하에 측정될 수 있다. 예를 들어, 용해도가 위 pH 또는, 생리적이거나 거의 생리적인 pH에서와 같이, 신체 내에서 발견되는 것과 유사한 조건하에 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "위 pH"는 약 pH 1을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "거의 생리적인 pH"는 일반적으로 약 7.4인, 신체 조직 및 체액, 예컨대 혈액 및 혈장과 또는 세포질의 전형적인 pH를 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 "고체"가 염 형태를 지칭할 경우 실온에서 비교적 고체임 및/또는 상당한 양의 고체를 포함함을 의미한다. 고체는 비정질인 형태 및/또는 약간의 잔여 또는 배위된 용매 분자를 포함하는 용매화된 고체일 수 있다. 결정질 염이 고체의 예이다. 예로서, 왁스는 고체로 간주될 수 있는 반면, 오일은 그렇지 않을 것이다.

본 명세서에서 사용된 "고체 조성물"은 화합물의 염, 또는 이의 다형체 또는 비정질 고체 형태를 포함한다.

비록 본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 다형체가 원료 화학물질로서 투여될 수 있기는 하지만, 이들을 제약학적 제형으로 제시하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료적 성분과 함께, 하나 이상의 본 명세서에 개시된 특정 화합물, 염 및 다형체, 또는 이의 하나 이상의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 아미드, 또는 용매화물을 포함하는 제약학적 제형이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분에 적합하다(compatible)는 점에서 "허용 가능"해야 하고, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 공지 기술, 담체, 및 부형제가 당해 분야에서 적절하고 이해되는 바와 같이 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences) 이용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 제약학적 조성물은 당해 분야에 공지인 임의의 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화(levigating), 유화, 캡슐화(encapsulating), 포획(entrapping) 또는 압축 공정에 의하여 제조될 수 있다.

비록 가장 적절한 경로가 예를 들어 수용자의 증상 및 장애에 의존할 수 있기는 하지만, 제형에는 구강, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 척수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 비강내, 직장 및 국소 (피부, 볼, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것이 포함된다. 제형은 편리하게 단위 투약 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 두 가지 모두와 균일하게 직접적으로 조합한 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형하여 제조된다.

구강 투여에 적절한, 본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 다형체의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 교갑(cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체에 섞인 용액 또는 현탁액; 또는 수중유적(oil-in-water) 액체 유탁액 또는 유중수적(water-in-oil) 액체 유탁액으로 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 덩어리(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.

구강으로 이용될 수 있는 제약학적 제제에는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉 캡슐이 포함된다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 주조(molding)에 의하여 제조될 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계에서 활성 성분을 선택적으로 결합제, 비활성 희석제, 또는 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하여 제조될 수 있다. 주조된 정제는 적절한 기계에서 비활성 액체 희석제로써 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 주조하여 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 금이 그어질 수 있고, 느리거나 제어된 활성 성분 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 구강 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적절한 투약량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제(filler), 녹말과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물, 염 및 다형체가 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 적절하게 코팅된 당의정 중심이 제공된다. 이 목적을 위하여, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 여러 상이한 조합들을 식별하거나 특징짓기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

화합물, 염 및 다형체는 주사, 예를 들어, 일시 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의한 비장관 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투약 형태, 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다회-용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클(vehicle)에 섞인 현탁액, 용액 또는 현탁액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있고, 단지 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 멸균 발열성 물질 제거수(sterile pyrogen-free water)의 첨가를 필요로 하는 동결 건조된(freeze-dried, lyophilized) 상태 또는 분말 형태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 앞에서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제형에는 항산화제, 완충제, 정균제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제형을 만드는 용질을 포함할 수 있는 활성 화합물, 염 및 다형체의 수성 및 비수성 (오일성) 멸균 주사 용액; 그리고 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클에는 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 화합물, 염 및 다형체의 용해도를 증가시켜 매우 농축된 용액의 제조를 허용하는 작용제를 포함할 수 있다.

앞에서 설명한 제형 이외에도, 본 명세서에 개시된 화합물, 염 또는 다형체가 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 삽입에 의하여 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물, 염 및 다형체는 적절한 고분자성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용 가능한 오일에 섞인 유탁액) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 약간(sparingly) 용해성인 유도체, 예를 들어, 약간 용해성인 염으로서 제형화될 수 있다.

볼 또는 설하 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 향정(pastille) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 착향된 베이시스에 활성 성분을 포함할 수 있다.

화합물, 염 및 다형체는 또한 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 포함하는 직장 조성물, 예컨대 좌약 또는 정체관장으로 제형화될 수 있다.

본 명세서에 개시된 특정한 화합물, 염 및 다형체가 국소적으로, 즉 비전신 투여에 의하여 투여될 수 있다. 이는 본 명세서에 개시된 화합물을 외부로 표피 또는 협강(buccal cavity)에 도포하는 것 및 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적주입(instillation)하여, 화합물이 실질적으로 혈류에 들어가지 않게 하는 것을 포함한다. 반면에, 전신 투여는 구강, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.

국소 투여에 적절한 제형에는 겔, 도찰제(liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같이, 피부를 투과하여 염증 부위에 도달하기에 적절한 액체 또는 반액체 제제 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적절한 점적액(drop)이 포함된다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 예를 들어 (중량으로) 제형의 0.001% 내지 10% w/w를 이룰 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분이 10% w/w를 이룰 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분이 5% w/w 미만을 이룰 수 있다. 특정 구체예에서, 활성 성분이 2% w/w 내지 5% w/w를 이룰 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 성분이 제형의 0.1% 내지 1% w/w를 이룰 수 있다.

흡입에 의한 투여에 있어서, 화합물, 염 및 다형체가 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer) 가압된 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 분사제를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약 단위가 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 다형체가 건조 분말 조성물, 예를 들어 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말 베이스와 화합물의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 존재할 수 있고, 이로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있다.

특히 비강내 전달이 화합물을 CNS로 전달하기에 유용할 수 있다. 비강내 약물 투여가 뉴로트로핀 및 다른 치료제를 뇌 및 척수에 전달하기 위한, 혈관-뇌 장벽(BBB)을 우회하는 비침윤성 방법임이 밝혀졌다. 코로부터 CNS로의 전달은 후각 및 삼차 신경 경로 두 가지 모두를 따라 수 분 내에 일어난다. 비강내 전달은 세포외 경로에 의하여 일어나고, 약물이 임의의 수용체에 결합하거나 축삭이동(axonal transport)을 거치는 것을 필요로 하지 않는다. 비강내 전달은 또한 비강 연관 림프 조직(nasal associated lymphatic tissue, NALT) 및 심경부 림프절(deep cervical lymph node)을 표적으로 한다. 추가로, 비강내로 투여된 치료제가 혈관벽 및 뇌혈관(cerebrovasculature)의 혈관주위 공간에서 높은 수준으로 관측된다. 이러한 동물 모델에서의 비강내 방법을 이용하여, 연구자들은 성공적으로 뇌졸중 손상을 감소시키고, 알츠하이머 신경퇴행을 역전시키고, 불안을 감소시키고, 기억을 향상시키고, 뇌 신경발생을 촉진하고, 뇌 종양을 치료했다. 인간에서, 비강내 인슐린이 보통의 성인 및 알츠하이머병을 가진 환자에서 기억을 향상시키는 것으로 나타났다. Hanson LR and Frey WH, 2^nd, J Neuroimmune Pharmacol. 2007 Mar;2(1):81-6. Epub 2006 Sep 15.

바람직한 단위 투약 제형은 본 명세서에서 이후 언급되는 바와 같이 활성 성분의 유효 용량, 또는 이의 적절한 분율을 포함하는 것이다.

앞에서 특별히 언급된 성분 이외에도, 앞에 기재된 제형이 해당 제형에 관하여 당해 분야에서 통상적인 다른 약제를 포함할 수 있고, 예를 들어 구강 투여에 적합한 것은 착향제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.

화합물, 염 및 다형체는 하루에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 구강으로 또는 주사를 통하여 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 개별적인 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제시 형태가 편리하게는 상당한 양의 하나 이상의 화합물, 염 및 다형체를 포함할 수 있는데, 이는 이러한 용량 또는 이의 수 배에서 효과적이고, 예를 들면, 5 mg 내지 500 mg, 보통 약 10 mg 내지 200 mg을 포함하는 단위이다.

단일 투약 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다.

화합물, 염 및 다형체가 다양한 방식으로, 예를 들어 구강으로, 국소로, 또는 주사에 의하여 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정한 환자를 위한 구체적인 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 치료되는 정확한 장애, 및 치료되는 적응증 또는 증상의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로가 증상 및 증상의 중증도에 따라 변할 수 있다.

특정 예에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 염 및 다형체 (또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물) 중 적어도 하나를 또 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 단지 예로서, 악티나이드 중독의 치료를 위하여 본 발명의 화합물 중 하나를 제공받을시 환자가 겪는 부작용 중 하나가 적절한 기능을 위하여 신체가 필요로 하는 필수 미량 무기질의 고갈일 경우, 적절한 기능을 위하여 신체가 필요로 하는 필수 미량 무기질의 보충과 함께, 킬레이트화 요법에서 본의 아니게 손실될 이들을 대체하기 위하여 강한 킬레이트화제, 예를 들어 징크 및 마그네슘을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효과가 어쥬번트(adjuvant)의 투여에 의하여 증대될 수 있다 (즉, 어쥬번트가 단독으로는 최소의 치료적 이점만을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 병용하여 환자에 대한 전체 치료적 이점이 향상된다). 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나를 역시 치료적 이점을 가지는 또 다른 치료제(이는 또한 치료 계획을 포함)와 함께 투여하여 환자가 경험하는 이점이 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 지중해빈혈의 치료에 있어서, 또한 지중해빈혈를 위한 또 다른 치료제, 예를 들어 데페록사민을 환자에게 제공하는 것에 의하여 치료적 이점이 증가될 수 있다. 임의의 경우에, 치료되는 질환, 장애 또는 증상과 관계 없이, 환자가 경험하는 전체 이점이 단순히 두 치료제의 이점의 합일 수 있거나, 환자가 시너지적인 이점을 경험할 수 있다.

구체적인, 가능한 병용 요법의 비제한적 예에는 본 명세서에 기재된 다음의 특정한 염 및 다형체의 용도가 포함된다: 데페라시록스, 데페리프론, 데페록사민, DTPA(디에틸렌 트리아민 펜타아세트산), EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), DMSA(디머캅토석신산), DMPS(디머캅토-프로판 설포네이트), BAL(디머카프롤), BAPTA(아미노페녹시에탄-테트라아세트산), D-페니실라민 및 알파 리포산.

임의의 경우에, 다중 치료제(이들 중 적어도 하나가 본 명세서에 개시된 화합물임)가 임의의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여될 경우, 다중 치료제는 단일한 통합된 형태, 또는 다중 형태로 제공될 수 있다 (단지 예로서, 단일 알약 또는 둘의 별도의 알약). 치료제 중 하나가 다회 복용으로 주어질 수 있거나, 두 가지 모두가 다회 복용으로 주어질 수 있다. 동시로 투여되지 않을 경우, 다회 복용 사이의 시간이 수 분 내지 4 주 범위의 임의의 기간일 수 있다.

따라서, 또 다른 양태에서, 특정 구체예가 금속 독성과 관련된 장애 및 징후의 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상에서 이러한 장애 및 징후를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기 대상에게 대상의 상기 장애를 감소시키거나 예방하기에 효과적인 본 명세서에 개시된 상당한 양의 화합물을, 당해 분야에 공지인 상기 장애의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적 약제와 병용으로 투여하는 것을 포함한다. 관련 양태에서, 특정 구체예가 금속 독성과 관련된 장애 및 징후의 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 약제와 함께 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다.

본 명세서에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의하여 치료되는 구체적인 질환에는 철분 과다 또는 무트란스페린혈증, 무세룰로플라스민혈증, 또는 프리드라이히 운동실조와 같은 신체에서의 철분 이상분포 또는 재분포; 중증성 및 중간성 베타 지중해빈혈, 겸형 적혈구 빈혈, 다이아몬드-블랙판 빈혈, 철적모구성 빈혈, 만성 용혈성 빈혈, 치료 종료 후 백혈병, 골수 이식 또는 골수이형성 증후군으로 인한 것과 같은 수혈성 철분 과다; 식이 철분의 과도한 흡수를 야기하는 유전성 혈색소증 또는 만발성 피부 포르피린증과 같은 유전성 증상; 과도한 식이 철분 흡수를 야기하는 간염과 같은 후천적 질환; 및 다른 간 질환; 란타나이드 또는 악티나이드 급성 중독 또는 만성 과다가 포함된다.

인간 치료에 유용한 것 이외에도, 본 명세서에 개시된 특정 화합물 및 제형은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 더욱 바람직한 동물에는 말, 개 및 고양이가 포함된다.

본 출원서에 인용된 미국 또는 다른 나라의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원은, 이들이 본 명세서에 전체가 기재된 것처럼 참고문헌으로 수록된다. 어떠한 불일치가 발생할 경우, 본 명세서에 실제로 개시된 내용이 우위에 있다.

화합물 제조를 위한 일반적인 합성 방법

특정 화합물이 Bergeron, RJ et al., "Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues," J Med Chem . 2008, 51(13), 3913-23에 설명된 바와 같이 합성될 수 있는데, 상기 화합물로부터 본 명세서에 개시된 염 및 다형체가 형성될 수 있다.

다음 방법이 본 발명을 실시하기 위하여 사용될 수 있다.

실험 방법

염 선별 실험

아래에 나타나는 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 및 (S)-4'-(OH)-DADFT-PE의 염 선별이,

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE

(S)-4'-(OH)-DADFT-PE

전형적인 유리기구에서 수작업으로 수행되었다. 염 선별 실험은 전형적으로 1:1 비율의 4'-(OH)-DADFT-PE 또는 3'-(OH)-DADFT-PE 대 염 형성제를 이용하여 수행되었다. 때로 1:2의 비율이 이용되었는데, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 하이드록사이드가 염 형성제로서 사용된 경우였다. 실험은 유리 산 및 염기를 포함하는 용매를 직접 혼합하여 수행되었다. 염의 형성 및 분리를 위한 표준 기술이 적용되었는데, 표준 기술에는 다양한 비율의 여러 상이한 용매가 첨가된 용액, 가열, 교반, 냉각, 느린 및/또는 빠른 증발, 선택적으로 N₂ 분위기하, 상승된 온도 및 주위이하(subambient) 온도, 회전 증발, 슬러리 형성 및 슬러리 휠(slurry wheel)의 사용, 상층액의 분리 및 워크업(workup), 트리터레이션(trituration) 및 여과가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 상기 방법은 화학식 I의 임의의 화합물의 염을 찾기 위하여 적용될 수 있다.

분리 후, 염은 X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절(SC-XRD 또는 XRD), 핵자기공명(NMR), 용해도 분석, 그리고 수분 흡착/탈착 스트레스 분석 및 시차 주사 열량계법(DSC)에 의한 안정성 테스트를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하나 이상의 표준 기술에 의하여 특성규명되었다.

실험 프로토콜 전반에 걸쳐, 다음 약어가 사용될 수 있다. 아래의 목록은 편의를 위하여 제공되고, 모든 것을 포함하는 것으로 의도되지 않는다.

증발

주위 온도에서 4'-(OH)-DADFT-PE 또는 3'-(OH)-DADFT-PE와 명시된 몰 농도의 염 형성제 혼합시 용액이 생성되었다. 용액은 핀홀을 포함하는 알루미늄 포일로 덮거나 (느린 증발, SE) 빠른 증발(FE)을 위하여 열린 채로 둔 바이알로부터 건조되어 증발되도록 허용되었다. 고체가 형성되지 않은 경우, 추가의 결정화 기술이 이용되었다.

회전 증발

주위 온도에서 4'-(OH)-DADFT-PE 또는 3'-(OH)-DADFT-PE와 명시된 몰 농도의 염 형성제 혼합시 용액이 생성되었다. 이후 용매가 주위 또는 상승된 온도에서 회전 증발기(RE)를 이용하여 제거되었다. 그 결과로 필름이 생긴 경우, 추가의 결정화 기술이 이용되었다.

냉각 실험

주위 또는 상승된 온도에서 4'-(OH)-DADFT-PE 또는 3'-(OH)-DADFT-PE와 명시된 몰 농도의 염 형성제 혼합시 용액 또는 현탁액이 생성되었다. 주위 온도에서 제조된 용액 또는 현탁액은 추가의 처리를 위하여 덥혀졌다. 생성된 혼합물은, 이를 주위 온도의 교반 플레이트에 두거나 (빠른 냉각, FC) 가열 장치를 꺼서 (느린 냉각, SC) 주위 온도로 냉각되도록 허용되었다. 형성된 고체가 진공 여과에 의하여 분리되었다. 고체가 수집되지 않은 경우, 추가의 결정화 기술이 이용되었다.

증기 확산

주위 온도에서 4'-(OH)-DADFT-PE 또는 3'-(OH)-DADFT-PE와 명시된 몰 농도의 염 형성제 혼합시 용액이 생성되었다. 샘플 용액이 담긴 바이알(전형적으로 1 드램)이 적절한 역용매가 담긴 20 mL 신틸레이션 바이알에 뚜껑이 닫히지 않고 넣어졌다. 이후 20 ml 바이알이 뚜껑이 닫히고 샘플은 명시된 시간 동안 휘젓지 않은 채로 두어졌다. 고체가 형성되지 않은 경우, 추가의 결정화 기술이 이용되었다.

슬러리 실험

슬러리 실험이 추가의 결정화 기술로서 이용되었다. 용매가 첨가된 다음, 주위 온도에서 혼합물이 밀봉된 바이알 내에서 교반되었다. 주어진 시간 후, 고체가 진공 여과에 의하여 분리되었다.

대략적인 용해도

계량된 샘플이 실온에서 분취량의 테스트 용매로 처리되었다. 용해를 촉진하기 위하여 샘플은 전형적으로 첨가 사이에 초음파 처리되었다. 각 용매에 대한 테스트 물질의 완전한 용해는 시각적인 검사에 의하여 결정되었다. 용해도는 완전한 용해를 제공하기 위하여 사용된 용매의 총 부피에 기초하여 평가되었다. 실제 용해도는 용매의 점증적 첨가(incremental addition) 및 물질 용해의 동역학(kinetics)으로 인하여 계산된 값보다 더 클 수 있다. 용해도는 실험 동안 용해가 일어나지 않은 경우 "미만"으로 표현된다. 용해도는 첫 번째 분취량의 첨가 후 용해가 일어난 경우 "미만"으로 표현된다.

X-선 분말 회절(XRPD)

XRPD 패턴이 120° 범위의 2θ를 가지는 곡선형 위치 민감성 검출기(curved position sensitive detector)를 구비한 Inel XRG-3000 회절기를 사용하여 수집되었다. Cu Kα 방사선의 입사빔(40 kV, 30 mA)이 사용되어 데이터를 0.03°2θ의 분해능에서 실시간으로 수집했다. 분석 전에, 실리콘 표준(NIST SRM 640c)이 Si 111 피크 위치를 확인하기 위하여 분석되었다. 샘플은 분석을 위하여 얇은 벽의 유리 모세관에 충전하여 준비되었다. 각 모세관이 측각기(goniometer) 헤드에 장착되고, 데이터 획득 동안 회전되었다. 단색화장치 슬릿은 5 ㎜×160 ㎛로 설정되었고, 샘플은 300 초 동안 분석되었다.

XRPD 패턴이 PANalytical X'Pert Pro 회절기를 사용하여 수집되었다. Cu Kα 방사선의 입사빔이 긴 파인-포커스 소스 및 니켈 필터를 포함하는 세라믹 튜브를 사용하여 발생되었다. 회절기가 대칭 브래그-브렌타노 기하(Bragg-Brentano geometry)를 이용하여 반사 스테이지 및 수동 작동 스피너(spinner)로 구성되었다. 데이터가 X'Pert Pro Data Collector 소프트웨어(v. 2.2b)를 사용하여 수집되고 분석되었다. 분석 전에, 실리콘 시험편(NIST SRM 640c)이 Si 111 피크 위치를 확인하기 위하여 분석되었다. 시험편이 실리콘 무배경(zero-background) 기판상에 얇은 원형 레이어로 제조되었다. 산란방지 슬릿이 공기 산란에 의하여 발생되는 배경을 최소화하기 위하여 사용되었다. 솔러 슬릿(soller slit)이 축 발산을 최소화하기 위하여 입사빔과 회절빔에 사용되었다. 회절 패턴이 시험편으로부터 240 ㎜ 떨어진 곳에 위치하는 주사 위치-민감성 검출기(X'Celerator)를 사용하여 수집되었다.

시차 주사 열량계법

시차 주사 열량계법(DSC) 분석이 TA Instruments 시차 주사 열량계 Q2000을 사용하여 수행되었다. 각 샘플이 알루미늄 DSC 팬에 놓였고, 중량이 정확하게 기록되었다. 팬은 역전 뚜껑(inverted lid)으로 덮히고, 고정되었다. 샘플 셀이 -30℃에서 평형을 이루었고, 질소 퍼지하에 10℃/분의 속도로 250℃의 최종 온도까지 가열되었다. 인듐 금속이 보정 표준으로서 사용되었다.

열중량 분석

열중량(TG) 분석이 TA Instruments Q5000 및 2950 열중량 분석기를 사용하여 수행되었다. 각 샘플이 알루미늄 샘플 팬에 놓이고 TG 가열로(furnace)에 삽입되었다. 가열로는 질소하에 10℃/분의 속도로 350℃의 최종 온도까지 가열되었다. 니켈 및 알루멜이 보정 표준으로서 사용되었다.

수분 흡착 분석

수분 흡착/탈착(DVS) 데이터가 VTI SGA-100 증기 흡착 분석기에서 수집되었다. 흡착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지하에 10% RH 간격으로 5% 내지 95% 상대 습도(RH)의 범위에 걸쳐 수집되었다. 샘플은 분석 전에 건조되지 않았다. 분석을 위하여 사용된 평형 기준은 5 분 후 0.0100% 미만의 중량 변화였고, 중량 기준에 도달하지 않을 경우 최대 평형 시간이 3 시간이었다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대하여 수정되지 않았다. NaCl 및 PVP가 보정 표준으로서 사용되었다.

핵자기공명 분광법 (NMR)

용액 1H-NMR 스펙트럼이 Varian UNITYINOVA-400 분광계를 사용하여 SSCI에서 획득되었다. 모든 샘플은 중수소화된(deuterated) 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조되었다. 데이터 획득 파라미터는 데이터 섹션에 제시된 각 샘플에 대한 스펙트럼의 첫 번째 플롯에서 입수 가능하다.

본 발명은 다음 실시예에 의하여 더욱 설명된다.

실시예 1

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 염을 제조하기 위한 시도

대표적인 화합물인 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE의 염의 초기 선별 결과가 아래에 표 1에서 주어진다. 약 52 가지의 실험이 수행되었다.

실시예 2

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 칼슘 염 . X-선 비정질 칼슘 염이 동일한 몰비의, 메탄올에 섞인 API 용액과 MeOH/H₂O(7.3:1, v/v)에 섞인 염기 슬러리를 혼합하여 생성되었다. 여과된 상층액이 N₂하에 천천히 증발되었고, 회전 증발이 이어졌다. 칼슘 염은 75% RH에 3 일 동안 노출되었을 때 여전히 물리적으로 변하지 않았다; 그러나, 실온에서 15 일 동안 보관했을 때, 색상 변화가 관찰되었다. 칼슘 염의 수용해도는 2 mg/ml 미만으로 매우 낮다.

실시예 3

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 마그네슘 염 . 부분 결정질 마그네슘 염이 동일한 몰비의, 메탄올에 섞인 API 용액과 MeOH/H₂O(11:1, v/v)에 섞인 염기 슬러리를 혼합하여 생성되었다. 여과된 상층액이 N₂하에 천천히 증발되었고, 회전 증발이 이어졌다. 고체가 에테르에서의 역용매 침전에 의하여 생성되었다. 마그네슘의 대규모 제조가 동일한 몰비의, 메탄올에 섞인 API 용액과 메탄올/물에 섞인 염기 현탁액을 혼합하여 수행되었다. 여과된 상층액이 주위 환경에서 빠르게 증발된 다음, N₂하에 건조되었다. 고체가 에테르에서의 역용매 침전에 의하여 생성되었다.

마그네슘 염의 용액 양성자 NMR 스펙트럼은 API의 화학적 구조에 부합한다. 상당한 피크 이동이 API 구조 내의 모든 양성자에 대하여 관찰되었고, 이는 염 형성을 암시한다. ~3.3 ppm의 뾰족한 피크가 물로 배정되었다. 용매 DMSO가 또한 ~2.5 ppm에서 관찰되었다.

마그네슘 염은 비흡습성인 것으로 보인다. 이는 75% RH에 8 일 동안 노출되었을 때 조해성이 아니었고, XRPD 패턴은 여전히 변하지 않았다. 염은 물에서 비교적 높은 용해도를 나타낸다 (≥48 mg/ml).

마그네슘 염 형태 B의 DSC 열분석도 곡선(도 10)은 둘의 폭넓은 흡열선을 나타낸다. 약 79℃에서의 주(major) 흡열선은 아마도 물의 휘발로 인한 것이고, ~16%의 TG 중량 손실과 관련된다. 이 중량 손실은 형태 A에 대하여 관찰된 것보다 현저하게 더 크다. 약 153℃에서의 부(minor) 흡열선의 특징은 미상이다; 그러나, 이는 상 전이와 관련될 수 있다. 2.2%의 TG 중량 손실이 이러한 사건과 관련된다.

DVS 데이터(도 11)는 형태 B가 흡습성임을 시사한다. 상기 물질은 5% RH에서의 평형시 10.8% 중량 손실을 나타낸다. 흡착 단계 동안, 물질은 5%로부터 65% RH까지 5.7%의 중량 획득을 나타내고, 65% 초과의 RH에서 평형 중량에 도달하지 않고 추가적인 21.2% 중량을 나타낸다. 이는 더 큰 중량 획득이 가능할 수 있음을 나타낸다. 탈착시 26.6%의 중량 손실이 관찰되었다.

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE의 마그네슘 염의 비정질 형태의 최초 다형체 선별 결정화 실험의 결과가 아래의 표 2에 주어지고, 여기서 FE는 빠른 증발을 의미하고, SE는 느린 증발을 의미하며, LC는 저결정화도를 의미한다.

용매	조건	성상	XRPD 결과
아세톤	FE	황색 고체	A (LC)
	SE	황색 필름	비정질
ACN	FE	황색 오일	-
	SE	황색 필름	비정질
DCM	FE	황색 오일	-
	SE	황색 필름	비정질
1,4-디옥산	FE	황색 오일	-
	SE	황색 필름	비정질
EtOH	슬러리 (주위 환경(ambient))	투명한 황색 오일	-
EtOAc	FE	황색 오일	-
	SE	황색 고체	A (LC)
에틸 에테르	슬러리 (주위 환경)	황색 고체	-
HFIPA	FE	황색 오일	-
	SE	황색 오일	비정질
헥산	슬러리 (주위 환경)	황색 고체	-
IPA	슬러리 (주위 환경)	백색 및 황색 고체	-
MeOH	FE	황색 오일	-
	SE	황색 오일	비정질
MEK	FE	황색 오일	-
	SE	황색 고체	A (LC)
THF	FE	황색 오일	-
	SE	황색 필름	비정질
톨루엔	FE	황색 필름	비정질
	SE	황색 고체	비정질
TFE	FE	황색 오일	-
	SE	황색 필름	비정질
물	FE	황색 오일	-
	SE	황색 오일	-

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 A의 최초 다형체 선별 결정화 실험의 결과가 아래의 표 3에 주어지고, 여기서 FE는 빠른 증발을 의미하고, SE는 느린 증발을 의미한다.

용매	조건	성상	XRPD 결과
헵탄/MeOH	SE	황갈색 고체	B
IPA/DCM	SE	회백색 고체	A
IPA/MeOH	FE	황갈색 고체	B

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 A의 역용매 침전 실험의 결과가 아래의 표 4에 주어진다.

용매	역용매	성상	XRPD 결과
MeOH	에테르	백색 고체	A
MeOH	IPA	황색 고체	A
물	IPA	황색 고체	B

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 A의 느린 냉각 결정화 실험의 결과가 아래의 표 5에 주어지고, 여기서 SC는 느린 냉각을 의미하고, RT는 실온을 의미하며, LC는 저결정화도를 의미하고, IS는 불충분한 고체를 의미한다.

용매	조건	성상	XRPD 결과
ACN	SC	황색 고체	A (LC)
	(~60℃로부터 RT)
HFIPA	SC	고체 없음	-
	(~60℃로부터 RT)
MeOH	SC	백색 고체	IS
	(~60℃로부터 RT)
TFE	SC	고체 없음	-
	(~60℃로부터 RT)
THF	SC	황색 고체	A (LC)
	(~60℃로부터 RT)
물	SC	고체 없음	-
	(~60℃로부터 RT)
H2O/IPA	SC	고체 없음	-
(1:1)	(~60℃로부터 RT)
MeOH/아세톤	SC	고체 없음	-
(1:1)	(~60℃로부터 RT)
EtOH/H2O	SC	고체 없음	-
(1:1)	(~60℃로부터 RT)

비정질 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염의 주위 용액 실험의 결과가 아래의 표 6에 주어지고, 여기서 LC는 저결정화도를 의미한다.

용매	역용매	성상	XRPD 결과
아세톤	-	갈색 오일	-
ACN	헥산	백색 및 황색 고체	A
	에틸 에테르	백색 고체	A
	에틸 에테르	황색 고체	-
DCM	헥산	황색 고체	비정질
1,4-디옥산	헥산	백색 흐린 용액	-
EtOAc	헥산	백색 고체	A
	헥산	황색 고체	A
HFIPA	헥산	황색 필름	-
MeOH	에틸 에테르	고체 없음	-
MEK	헥산	황색 고체	A (LC)
	헥산	황색 고체	A (LC)
THF	헥산	회백색 고체	A (LC)
	헥산	황색 고체	A (LC)
톨루엔	헥산	황색 흐린 용액 용액	-
TFE	헥산	고체 없음	-

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 A의 슬러리 실험의 결과가 아래의 표 7에 주어지고, 여기서 d는 일을 의미하고, IS는 불충분한 고체를 의미한다.

용매	온도/시간	성상	XRPD 결과
아세톤	60℃/4d	회백색 고체	A
1,4-디옥산	60℃/4d	백색 고체	C
EtOAc	60℃/4d	백색 고체	A
IPA	60℃/4d	담황색 고체	비정질
톨루엔	주위 환경	백색 고체	A
물	주위 환경	황색 고체	B
물	60℃/1d	황색 고체	비정질
ACN/THF (1:1)	60℃/4d	황색 고체	A + 피크
EtOH/H2O (1:9)	주위 환경	백색 고체	IS
EtOH/H2O (1:1)	주위 환경	백색 고체	IS
EtOH/H2O (9:1)	주위 환경	황색 고체	A
헵탄/DCM (2:8)	주위 환경	황색 고체	A (LC)
헵탄/EtOH (2:8)	주위 환경	백색 고체	비정질
IPA/아세톤 (1:1)	주위 환경	백색 고체	IS
IPA/아세톤 (2:8)	주위 환경	백색 고체	A
IPA/EtOAc (2:8)	주위 환경	백색 고체	A
IPA/에테르 (2:8)	주위 환경	백색 고체	A

비정질 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염의 증기 스트레스 실험의 결과가 아래의 표 8에 주어지고, 여기서 LC는 저결정화도를 의미하고, IS는 불충분한 고체를 의미한다.

용매	성상	XRPD 결과
아세톤	황색 슬러리	A (LC)
ACN	황색 오일	-
DCM	황색 고체	IS
1,4-디옥산	황색 고체	IS
EtOH	황색 오일	-
EtOAc	황색 고체	IS
HFIPA	황색 오일	-
IPA	황색 오일	-
MeOH	황색 오일	-
MEK	황색 고체	IS
THF	황색 오일	-
톨루엔	황색 오일	-
TFE	황색 오일	-
물	황색 오일	-

비정질 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염의 증기 확산 실험의 결과가 아래의 표 9에 주어지고, 여기서 LC는 저결정화도를 의미한다.

용매	역용매	성상	XRPD 결과
아세톤	헥산	황색 고체	A (LC)
ACN	에틸 에테르	황색 오일	-
DCM	헥산	황색 고체	A (LC)
	헥산	황색 고체	A (LC)
1,4-디옥산	헥산	백색 고체	-
EtOAc	헥산	백색 고체	A (LC)
	헥산	황색 고체	A (LC)
HFIPA	에틸 에테르	황색 오일	-
MeOH	에틸 에테르	미세하고 흐린 고체 층	-
MEK	헥산	황색 고체	비정질
THF	헥산	황색 및 갈색 고체	A (LC)
	헥산	황색 고체	A (LC)
톨루엔	헥산	황색 고체	A (LC)
TFE	에틸 에테르	미세하고 흐린 고체 층	-

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE 마그네슘 염 형태 A의 용매 분쇄(grinding) 실험의 결과가 아래의 표 10에 주어지고, 여기서 LC는 저결정화도를 의미한다.

용매	성상	XRPD 결과
아세톤	회백색 고체	A
ACN	회백색 고체	A
1,4-디옥산	연보라색 고체	C
1,4-디옥산	담갈색 고체	C
에탄올	회백색 고체	A
EtOAc	연보라색 고체	A
IPA	연보라색 고체	A
THF	담갈색 고체	A
물	회백색 고체	B
물	담갈색 고체	B
-	회백색 고체	A(LC)

실시예 4

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 소듐 염. X-선 비정질 소듐 염이 동일한 몰비의, 에탄올에 섞인 API 용액과 물에 섞인 염기 용액을 혼합하여 생성되었다. 느리게 증발된 샘플이 진공 오븐에서 추가로 건조되었다.

소듐 염의 양성자 NMR 스펙트럼이 API의 무결성을 확인시킨다. 상당한 피크 이동 및 광폭화(broadening)가 방향족 양성자에 대하여 관찰되었다. -COOH 기 부근의 양성자에 대하여 또한 피크 이동이 관찰되었고, 이는 염 형성을 암시한다. ~3.3 ppm의 뾰족한 피크가 물로 배정되었다. 용매 DMSO가 또한 ~2.5 ppm에서 관찰되었다.

소듐 염은 비흡습성인 것으로 보인다. 이는 75% RH에 3 일 동안 노출되었을 때 여전히 물리적으로 변하지 않았다.

실시예 5

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 피페라진 염. 저결정화도 피페라진 염이 동일한 몰비의, 에탄올에 섞인 API 용액과 에탄올에 섞인 염기 용액을 혼합하여 생성되었고, N₂하의 느린 증발 및 빠른 증발이 이어졌다. 피페라진 염은 흡습성인 것으로 보인다. 이는 75% RH에 3 일 동안 노출되었을 때 조해되었다.

실시예 6

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 포타슘 염. 포타슘 염의 형태 A가 동일한 몰비의, 메탄올에 섞인 API 용액과 메탄올에 섞인 염기 용액을 혼합하여 생성되었다. 고체 염이 에테르에서의 역용매 침전에 의하여 수집되었다.

포타슘 염 형태 A의 DVS 데이터(도 4)는 포타슘 염이 극도로 흡습성임을 시사한다. 상기 물질은 5%에서 95% RH까지의 흡착 단계 동안 67.7%의 중량 획득, 95%에서 5% RH까지의 탈착 단계 동안63.4%의 중량 손실을 나타내고, 흡습성 물질(끈적이는 황색의 겔-유사 고체)을 생성한다. 평탄 부분(plateau)이 흡수 곡선에서 45 내지 65% RH에서 관찰되었고, 평균 백분율 중량 손실이 8.7%이었으며, 이는 API당 2 몰의 물에 해당한다.

조해가 DVS 측정 동안 관찰되었다. 또한 75% RH에 3 일 동안 노출되었을 때 완전한 조해가 관찰되었다. DVS 후(post-DVS) 샘플이 53% RH에 11 일 동안 노출되었을 때, 형태 B로 명명된 새로운 형태로 재결정화되었다.

포타슘 염 형태 A는 비교적 높은 수용해도 (≥48 mg/ml) 및 다른 테스트 용매를 나타낸다.

포타슘 염 형태 B가 앞에서 설명한 바와 같이 53% RH에 노출된 DVS 후 샘플로부터 수득되었다. 형태 B는 또한 형태 A를 53% RH에 11 일 동안 실온에서 노출시켜 수득되었다. 형태 B는 또한 아래의 표 11에 나타나는 바와 같이 RT로부터 냉장고 온도로 또는 60℃로부터 RT로 빠르게 냉각하여 메탄올/물의 혼합물(54% RH)로부터 직접 생성되었다.

조건	성상	결과
10 ㎕의 MeOH/물(72:28, v/v)을 17 mg의 포타슘 염 형태 A에 첨가함. 고체가 용해됨. 냉장고에 1 일 동안 둠.	황색 오일에 섞인 미세결정	형태 B
5 ㎕의 MeOH/물(72:28, v/v)을 14 mg의 포타슘 염 형태 A에 첨가함. 샘플을 ~15 분 동안 데이터플레이트에서~60℃로 가열함. 고체가 용해됨. RT에서 1일 동안 유지.	침정 클러스터 B/E	형태 B

포타슘 염 형태 B의 DVS 데이터(도 5)는 형태 B가 극도로 흡습성임을 시사한다 (도 4). 상기 물질은 5%에서 95% RH까지의 흡착 단계 동안 ~70%의 중량 획득, 95%에서 5% RH까지의 탈착 단계 동안 ~66%의 중량 손실을 나타내고, 조해된 물질이 생성된다. 평탄 부분이 흡수 곡선에서 35 내지 65% RH에서 관찰되었고, 평균 백분율 중량 획득이 ~8%였으며, 이는 API당 2 몰의 물에 해당한다.

형태 B는 불안정한 것으로 보인다. 낮은 습도(P₂O₅) 또는 상승된 온도(40℃)에 노출되었을 때 형태 전환이 일어났다. 형태 B는 P₂O₅에 6 일 동안 노출되었을 때 새로운 형태, 즉 형태 C로 전환되었다. 이는 40℃에 6 일 동안 노출되었을 때 형태 A를 가지는 혼합물로 탈용매되었다.

형태 C는 형태 B를 P₂O₅에서 6 일 동안 노출시켜 수득되었다. 이 형태에 대해서 추가의 특성규명 데이터가 없다.

실시예 7

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 포타슘 염의 단순화된 다형체 선별

포타슘 염 형태 A가 간략한 다형체 선별을 거쳤다. 대규모 제조가 단순화된 다형체 선별을 위한 염을 생성하기 위하여 수행되었다. 3'-DADFT-PE·KOH 염이 아세토니트릴, 에틸 아세테이트/물, 이소프로필 알코올, 메틸 에틸 케톤, 또는 테트라하이드로퓨란 중 하나에 용해되고, 실온에서 또는 실온 내지 80℃의 온도의 대류 또는 진공 오븐에서 최대 20 일 동안 용매 증발(건조)을 거쳤다. 40℃ 대류 오븐에서 아세토니트릴로부터의 느린 증발 시도가 상당한 고체를 산출하는 유일한 방법이었다. 결과가 아래의 표 12에 나타난다.

출발 물질	용매	조건	성상	XRPD 결과
포타슘 염	ACN	SE, 40℃ 대류 오븐 20 일	황색 고체	결정질 (형태 A)
	EtOAc H2O	SE, 50℃ 진공 오븐 20 일	황색 오일	-
	IPA	SE, 60℃ 대류 오븐 20 일	황색 겔
	MEK	용액으로 RT 슬러리화, SE	황색의 끈적이는 겔	-
	THF	SE, RT 진공 오븐 2 일, 80℃ 대류 오븐 20 일	황색 겔	-
포타슘 염	모의 위액	RT에서 FE	황색의 진득한 오일	-
	아세톤	용매 증기 노출	진득한 황색의 덩어리 및 미세한 복굴절 침정	형태 A (주) & 형태 B (부)의 혼합물
	ACN	용매 증기 노출	황색의 덩어리 및 복굴절 알갱이	형태 B
	THF	용매 증기 노출	조해된 샘플 (복굴절 입자를 포함하는 황색 액체)	-

실시예 8

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 포타슘 염의 시차 주사 열량계법 분석

포타슘 염 형태 B의 열분석도가 도 6에 나타난다. DSC 곡선은 ~53℃에서 최대 신호를 가지는 뾰족한 흡열선을 나타내고, TG 곡선에서 관찰되는 두 단계 중량 손실에 대응하며, 총 중량 손실이 ~6.0%이다. 이 중량 손실은 형태 A에서 형태 B로의 형태 전환 동안 관찰되는6.7% 중량 획득에 부합한다.

실시예 9

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 의 징크 염. 결정질 징크 염이 동일한 몰비의, 메탄올에 섞인 API 용액과 MeOH/H₂O(8:1, v/v)에 섞인 염기 슬러리를 혼합하여 생성되었다.

징크 염의 양성자 NMR 스펙트럼이 API의 무결성을 확인시킨다. 상당한 피크 이동이 방향족 양성자 및 -COOH 기 근처의 양성자에 대하여 관찰되었고, 이는 염 형성을 암시한다. ~3.3 ppm의 뾰족한 피크가 물로 배정되었다. 용매 DMSO가 또한 ~2.5 ppm에서 관찰되었다.

징크 염은 비흡습성인 것으로 보인다. 이는 75% RH에 3 일 동안 노출되었을 때 여전히 물리적으로 변하지 않았다.

징크 염은 ~1 mg/ml의 낮은 수용해도를 나타낸다.

실시예 10

(S)-3'-( OH )- DADFT - PE 징크 염의 단결정 X-선 회절법 구조 결정

(S)-3'-(OH)-DADFT-PE의 잠재적인 징크 염의 결정이 SSCI, Inc.에서 제조되었고, 단결정 구조 분석을 위하여 제시되었다. 구조가 퍼듀 대학의 결정학 실험실에서 수행된 단결정 X-선 회절 분석에 의하여 결정되었다. 단결정 데이터 수집, 구조 해석 및 정밀화(refinement)가 cGMP 명세에 따라 수행되지 않았다.

수득된 구조물의 품질은 0.054(5.4%)의 R-값에 의하여 나타나는 바과 같이 높다. 일반적으로, 가장 신뢰할 만하게 결정된 구조에 대하여 0.02 내지 0.06 범위 내의 R-값이 매겨진다. 단결정 구조의 비대칭 단위에서 관찰된 분자가 도식 1에 제공된 제안된 분자 구조에 부합한다. 도 3에 나타나는 비대칭 단위는 둘의 (S)-3'-(OH)-DADFT-PE 분자, 둘의 징크 음이온 및 수화의 둘의 물을 포함한다.

징크 이온은 페놀, 아민 및 산 기로 이루어진 포켓 안에 있다 (도 3). 산 기는 두 징크 분자를 가교하고, 다섯 번째 배위 위치가 물 분자에 의하여 채워진다.

구조가 해석된 후, 데이터의 품질이 이의 플랙(Flack) 파라미터의 역-구별 능력(inversion-distinguishing power)에 대하여 평가되어야 하고, 이는 강한 역-구별 능력으로 분류되는 플랙 파라미터의 표준불확도(standard uncertainty) (u)의 검사로 수행된다. 화합물은 순수거울상(enantiopure)이고, 절대 구조가 결정 구조로부터 직접 배정될 수 있다.

그러므로, 도 3의 모델의 절대 배열은 옳다. 이 구조는 S 배열로 배정된 C33(도 3 참조, ORTEP 도면)에 위치된 단일 카이랄 중심을 포함한다. 이는 제안된 배열에 부합한다. 추가의 명세가 아래의 표 13에 주어진다.

화학식	C18H25NO8SZn
화학식량	480.84
공간군	P 1 21 1 (No. 4)
a, Å	11.6979(7)
b, Å	5.3873(3)
c, Å	16.2380(11)
b, deg	90.474(2)
V, Å3	1023.29(11)
Z	2
dcalc, g cm-3	1.56
결정 치수, ㎜	0.50x0.10x0.05
온도, K	150
방사선 (파장, Å)	Mo Ka (0.71073)
단색화장치	흑연
선형흡수계수, ㎜-1	1.369
적용된 흡수 정정	실험적a
투과율: 최소, 최대	0.50, 0.93
회절기	Nonius KappaCCD
h, k, l 범위	-14 내지 15 -6 내지 6 -21 내지 21
2q 범위, deg	4.31-55.00
모자이크도(mosaicity), deg	1.84
사용된 프로그램	SHELXTL
F 000	500
가중 1/[s2(F o 2)+(0.0597P)2+1.1690P 여기서 P=( F o 2+2F c 2)/3 수집된 데이터:	12677
고유 데이터	4609
R int	0.091
정밀화에 사용된 데이터	4609
R-인자 계산에 사용된 컷오프	F o 2>2.0s(F o 2)
I>2.0s(I)인 데이터	3915
변수의 수	272
가장 큰 이동/최종 사이클에서 사용됨	0
R(F o)	0.054
R w(F o 2)	0.117
적합도(goodness of fit)	1.054
절대 구조 결정	플랙 파라미터b (-0.01( 2))

실시예 11

다양한 용매에서의 염의 용해도

시각적 검사에 기초하여, 용액을 제공하기 위하여 사용된 총 용매를 기준으로 대략적인 용해도가 계산된다. 적은 분취량의 용매가 계량된 샘플에 교반되며 첨가된다. 실제 용해도는 사용된 용매 부분의 부피 또는 용해의 느린 속도로 인하여 더 클 수 있다. 용해도는 가장 근접한 mg/mL로 기록된다. 모의 위액(SGF)이 펩신을 없음을 제외하고 2008 USP vol. 1, p 817에 따라 제조되었다.

(S)-3'- HO - DADFT 의 잠재적 염	용매	대략적인 용해도
칼슘	물	< 2
마그네슘	물	≥ 48
징크	물	< 1
포타슘	물	≥ 48
포타슘	ACN	> 6
포타슘	EtOAc/H2O	> 70
포타슘	IPA	> 68
포타슘	MEK	< 7
포타슘	THF	~5
마그네슘	SGF	≥ 50
포타슘	SGF	≥ 230
징크	SGF	≥ 39

실시예 12

(S)-4'-( OH )- DADFT - PE 의 염을 제조하기 위한 시도

대표적인 화합물인 (S)-4'-(OH)-DADFT-PE의 염의 최초 선별 결과가 아래의 표 15에 주어진다. 이러한 방법은 화학식 I의 임의의 화합물의 염을 찾기 위하여 적용될 수 있다. 상기 방법이 다음의 염을 제조하기 위하여 사용될 수 있다: 1-카복시-4-구아니디노부탄-1-아미늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 칼슘 비스-[(S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트], 칼슘 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트 하이드록사이드, 콜린 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 2,6-디암모니오헥사노에이트 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 2-하이드록시에탄아미늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 2-아미노에탄아미늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 2-암모니오-3-(1H-이미다졸-3-윰-4-일)프로파노에이트 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린-4-윰 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리디늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 1-(2-하이드록시에틸)피페리디늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 마그네슘 비스-[(S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트], 마그네슘 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트 하이드록사이드, 2,3,4,5,6-펜타하이드록시-N-메틸헥산-1-아미늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 피페라진-1-윰 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 포타슘 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 포타슘 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트 2-에틸헥산산, 소듐 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트 2-에틸헥산산, 소듐 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트 아세트산, 소듐 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, 1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 (S)-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실레이트, (S)-4-카복시-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아조l-3-윰 2-설포에탄설포네이트, (S)-4-카복시-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아조l-3-윰 하이드로클로라이드, (S)-4-카복시-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아조l-3-윰 수소 설페이트, (S)-4-카복시-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-3-윰 메탄설포네이트, 및 (S)-4-카복시-2-(2-하이드록시-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)페닐)-4-메틸-4,5-디하이드로티아졸-3-윰 4-메틸벤젠설포네이트.

실시예 13

(S)-4'-( OH )- DADFT - PE 의 칼슘 염

API가 ACN:물(4:1)에 용해되고, 고체 염기가 첨가되며, 현탁액이 37℃에서 하룻밤 동안 초음파 처리되었다. 고체가 진공 여과를 통하여 수집되고, 진공 오븐에서 건조되었다. 칼슘 염은 마그네슘 염 후보물질에 비하여 더 높은 질서 수준을 가지는 무질서 물질에 부합한다. 칼슘 A로 표시되는 물질이, 무시할 만한 수용해도를 나타냈다. 뚜렷한 조해가 ~75% RH 스트레스에서 관찰되지 않았다.

칼슘 염에 대한 XRPD 데이터는 마그네슘 염 후보물질에 비하여 더 높은 질서 수준을 시사하는 둘의 저각(low angle) 피크를 나타냈다 (도 13). 염 후보물질은 1:1 비율의 칼슘 하이드록사이드 대 4'-(OH)-DADFT-PE를 이용하여 제조되었다. 잠재적인 염에 대한 용액 ¹H NMR 데이터가 유기 용매에서의 낮은 용해도로 인하여 획득되지 않았다.

실시예 14

(S)-4'-( OH )- DADFT - PE 의 라이신 염

수성 염기가 EtOH에 섞인 API에 첨가되어 투명한 용액을 형성했고, 이를 냉장고에 두었다. 빠른 증발 후, 이소프로필 알코올이 첨가되고, 초음파 처리가 이어져, 흐린 점착성 겔을 산출했다. 상기 물질이 ~65℃로 가열되고, 이소프로필 알코올이 첨가되었다. 진공 여과가 고체를 산출했고, 이는 P₂O₅에서 보관되었다. 라이신 염 후보물질은 결정질의 다소 무질서한, ~1:1 비율의 라이신 대 API를 가지는 4'-(OH)-DADFT-PE의 라이신 염에 부합한다. 이 물질은 무시할 만한 수용해도를 나타냈다. 뚜렷한 조해가 ~75% 상대 습도 스트레스에서 관찰되지 않았지만, 염이 오일성이 되었고 이는 염의 흡습성을 시사한다.

라이신 염 후보물질은 XRPD 및 용액 ¹H NMR 분광법에 의하여 특성규명되었다. 전체적으로, 물질에 대한 데이터가 결정질의 다소 무질서한 ~1:1 비율의 라이신 대 API를 가지는 4'-(OH)-DADFT-PE의 라이신 염에 부합한다. XRPD는 4'-(OH)-DADFT-PE의 라이신 A 염에 부합하는 약간의 무질서를 가지는 결정질 물질을 나타내는 피크의 분리를 보인다 (도 13).

용액 ¹H-NMR 데이터는 ~8.0 ppm를 중심으로 하는 피크, ~3.2 ppm 및 ~2.7 ppm의 피크 및 라이신에서 기인하는 ~1.8 - 1.3 ppm의 범위에 기초하여 4'-(OH)-DADFT-PE의 라이신 염에 부합한다. 적분 값은 염이 1 몰의 4'-(OH)-DADFT-PE당 대략 1 몰의 라이신을 포함함을 시사한다. ~2.50 ppm의 피크는 부분적으로 중수소화된 DMSO와 관련된다.

실시예 15

(S)-4'-( OH )- DADFT - PE 의 마그네슘 염

API가 ACN:물(4:1)에 용해되고, 고체 염기가 첨가되고, 생성된 슬러리가 37℃에서 하룻밤 동안 초음파 처리되었다. 고체가 진공 여과를 통하여 수집되고, 여과액이 ~55 내지 ~80℃에서 최전 증발을 통하여 감소되었다. 생성된 마그네슘 염 후보물질이 4'-(OH)-DADFT-PE 염의 비정질 또는 중간상(mesophasic) 일수화물에 부합한다. 상기 물질은 상당한 수용해도(~60 mg/mL)를 나타냈다. ~75% RH 스트레스에서 뚜렷한 조해가 관찰되지 않았지만, 염이 상당한 상대 습도를 ~5%로부터 ~95% RH로 증가시킬 때 물 흡수를 나타냈고 (~42.7 wt%), 이는 염의 흡습성을 시사한다.

마그네슘 염 후보물질이 1:1 비율의 마그네슘 하이드록사이드 대 4'-(OH)-DADFT-PE를 이용하여 제조되었다. 이는 XRPD, 열중량법(TG), 시차 주사 열량계법(DSC), 수분 흡착 분석 및 ¹H NMR 분광법에 의하여 특성규명되었다. 전체적으로, 상기 물질에 대한 데이터가 가능하게는 수화되거나 물을 포함하는, 4'-(OH)-DADFT-PE의 비정질 또는 중간상 염에 부합한다. 염은 상대 습도를 ~5%로부터 ~95% RH로 증가시킬 때 상당한 물 흡수를 나타냈고 (~42.7 wt%), 이는 염의 흡습성을 시사한다.

XRPD 데이터는 마그네슘 A 염에 부합하는 무질서한 패턴을 나타냈다. 패턴은 비정질 또는 중간상 물질을 시사하는 단일 저각 피크를 나타냈다.

용액 ¹H NMR 데이터는 스펙트럼 전반에 걸친 현저한 변화에 기초하여 4'-(OH)-DADFT-PE 염의 형성에 부합한다. 상당한 피크 이동이 ~8 - 6 ppm, ~4.2 - 3.0 ppm, 및 ~1.6 - 1.3 ppm 범위에서 관찰된 한편, 유리 4'-(OH)-DADFT-PE와 비교하여 ~14-12 ppm 범위에서 피크가 검출되지 않았다. 아마도 식별되지 않은 불순물로 인한 추가적인 작은 피크(~6.6 ppm, ~2.3 ppm, ~1.9 ppm 및 ~1.6-1.5 ppm.)가 관찰되었다. 스펙트럼은 또한 ~3.34 ppm에서 물과 관련된 피크를 나타냈다. ~2.50 ppm의 피크는 부분적으로 중수소화된 DMSO와 관련된다. 중수소화되지 않은 DMSO로 인한 ~2.54 ppm의 작은 피크가 관찰되었다.

열 데이터는 용매화된 물질 또는 용매를 포함하는 물질에 부합한다. TG 데이터는 ~36 내지 ~137℃에서 ~4.0% 중량 손실을 나타냈다. 중량 손실은 제조 조건 및 ¹H NMR 데이터에 기초하여 아마도 API 몰당 대략 1 몰의 물의 손실에 기인한다. 에탄올:물(1:1) 혼합물에서 제조된 물질의 ¹H NMR 스펙트럼은 에탄올과 관련된 피크를 나타내지 않은 반면, 물에 기인하는 피크가 검출되었다. ~137℃ 내지 ~195℃의 더 적은 ~1.6% 손실에 이어, 아마도 분해로 인한 ~280℃에서의 급격한 중량 손실 (개시)이 관찰되었다.

시차 주사 열량계법(DSC) 곡선이 ~85.0℃에서 피크 최대치를 가지는 ~39.2℃ 내지 ~133.6℃의 넓은 흡열선을 나타냈다. 사건이 ~4.0% TG 손실에 수반하여 관찰되었고, 아마도 탈용매화와 관련된다. ~161.2℃에서의 광폭 흡열선에 이어 ~173.7℃에서의 작은 흡열 사건(피크 최고점)이 아마도 물질의 분해를 동반하는 용융으로 인하여 검출되었다 (도 15).

수분 흡착 데이터는 ~5% RH에서 평형시 ~0.7 wt% 손실을 나타냈다. 상당한 ~22.0 wt% 획득이 ~85% RH 아래에서 관찰되었고, 그 위에서는 획득된 물질이 추가로 ~20.2 wt%를 획득하여 총 획득이 ~42.7 wt%였다. ~85% 내지 ~95% RH에서 평형에 도달하지 않았으며, 이는 더 많은 수분 흡수가 가능함을 나타낸다. ~5%로 상대 습도 감소시 작은 히스테리시스를 가지는 부분 탈착이 일어났다 (~95% 내지 ~5% RH에서 ~41.2 wt% 손실).

실시예 16

(S)-4'-( OH )- DADFT - PE 의 N- 메틸 -D- 글루카민 ( NMG ) 염

API의 에탄올 용액이 염기에 첨가된 다음, 초음파 처리되어 투명한 용액을 제공했다. 느린 증발이 점착성 물질을 산출했고, 이는 N₂(g)를 취입하여 건조되었다. MeOH가 첨가되었다. 초음파 처리 후, EtOAc의 첨가가 약간의 침전물을 산출했다. ~5.5 시간 동안의 슬러리화가 점성 물질을 제공했고, 이는 EtOAc로 세척되고, 진공 여과를 통하여 분리되었다. NMG 염 후보물질이 ~1:1 비율의 NMG 대 API를 가지는 4'-(OH)-DADFT-PE의 무질서한 비용매화 NMG 염에 부합한다. 상기 물질은 상당한 수용해도(~60 mg/mL)를 나타냈다. 뚜렷한 조해가 ~75% RH 스트레스에서 관찰되지 않았지만, 염이 오일성이 되었다. 염은 또한 상대 습도가 ~5%로부터 ~95% RH로 증가할 때 상당한 물 흡수(~61.7 wt%)를 나타냈고, 이는 염의 흡습성을 시사한다.

상기 물질은 소량의 유리 N-메틸-D-글루카민을 포함했다. 염은 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량법(TG), 시차 주사 열량계법(DSC), 수분 흡착 분석 및 ¹H NMR 분광법에 의하여 특성규명되었다. 염은 ~5%로부터 ~95% RH로 상대 습도 증가시 상당한 물 흡수(~61.7 wt%)를 나타냈고, 이는 염의 흡습성을 시사한다.

XRPD 패턴은 4'-(OH)-DADFT-PE의 NMG A 염에 부합하는 무질서한 물질을 나타내는 피크의 분해를 나타냈다 (도 13). 샘플의 XRPD 패턴이 또한 유리 NMG에 관련된 추가적인 피크를 나타냈다.

¹H-NMR 데이터는 ~3.9 - 3.8 ppm 및 ~3.0 - 2.8 ppm 범위의 피크, ~4.7 ppm를 중심으로 하는 피크 그리고 NMG에 기인하는 ~3.10 ppm 및 ~2.48 ppm의 피크에 기초하여 4'-(OH)-DADFT-PE의 NMG 염에 부합한다. 적분 값은 염이 1 몰의 4'-(OH)-DADFT-PE당 대략 1 몰의 N-메틸-D-글루카민을 포함함을 시사한다. ~1.9 ppm에서 식별되지 않은 불순물로 인한 추가의 작은 피크가 또한 관찰되었다. ~2.50 ppm의 피크는 부분적으로 중수소화된 DMSO와 관련된다.

열 데이터가 비용매화 물질에 부합한다. TG 데이터는 ~222℃ 위에서 무시할 만한 중량 손실을 증명했다. 아마도 분해로 인한 ~222℃에서의 급격한 중량 손실(개시)가 관찰되었다. DSC 곡선은 ~92.3℃에서의 작은 흡열선에 이어 ~109.5℃에서의 흡열선(피크 최고점)을 나타냈다. 연속적인 두 사건이 염의 용융과 이에 즉시 뒤따르는 용융 및/또는 염에 존재하는 유리 N-메틸-D-글루카민의 용융과 함께 가능한 재결정화에 관련될 수 있다. 아마도 분해로 인한, ~180℃에서 시작되는 열 변동이 관찰되었다 (도 17).

수분 흡착 데이터는 ~5% RH에서 평형시 ~0.5 wt% 손실을 나타냈다. 상당한 ~34.7 wt% 획득이 ~85% RH 아래에서 관찰되었고, 그 위에서는 물질이 추가로 ~27.0 wt%를 획득하여 총 획득이 ~61.7 wt%였다. ~65% 내지 ~95% RH에서 평형에 도달하지 않았고, 이는 더욱 더 많은 수분 흡수가 가능함을 나타낸다. 부분 탈착이 ~5%로 상대 습도 감소시(~95% 내지 ~5% RH에서 ~60.6 wt% 손실) 작은 히스테리시스와 함께 일어났다.

실시예 17

(S)-4'-( OH )- DADFT - PE 의 트로메타민 염

염기가 API의 에탄올 용액에 첨가되었다. 실온에서 ~3 hr 동안 교반하여 투명한 용액이 수득되었다. 용액의 빠른 증발이 API의 트로메타민 염을 산출했다. 트로메타민 염 후보물질이 트로메타민 대 API의 ~1:1 비율을 가지는 4'-(OH)-DADFT-PE의 결정질 비용매화 트로메타민 염과 일치한다. 염은 상당한 수용해도(~124 mg/mL 초과)를 나타냈고, ~75% RH 스트레스시 명백한 조해를 보이지 않았다. 염이 ~65% RH 아래에서 소량의 물 흡수(~1.5 wt%)를 나타냈고, 그 위에서 ~50.3 wt%를 획득했으며 이는 마그네슘 및 NMG 염 후보물질에 비하여 더 낮은 흡습성을 나타낸다.

염이 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량법(TG), 시차 주사 열량계법(DSC), 수분 흡착 분석 및 ¹H NMR 분광법에 의하여 특성규명되었다. 두 샘플의 XRPD 패턴이 4'-(OH)-DADFT-PE의 트로메타민 A 염과 일치하는 결정질 물질을 지시하는 피크의 분해를 나타냈다.

¹H-NMR 데이터는 트로메타민에 기인한, ~3.42 ppm를 중심으로 하는 추가적인 피크에 기초하여 4'-(OH)-DADFT-PE의 트로메타민 염에 부합한다. 적분 값은 염이 1 몰의 API당 대략 1 몰의 트로메타민을 포함함을 시사한다. 아마도 식별되지 않은 불순물로 인한 ~1.9 ppm에서의 추가적인 작은 피크가 관찰되었다. 스펙트럼은 또한 각각 물 및 부분적으로 중수소화된 DMSO에서 기인하는 ~3.33 ppm 및 ~2.50 ppm에서의 피크를 나타냈다.

열 데이터는 비용매화 물질에 부합한다. DSC 곡선은 아마도 용융으로 인한 흡열선 전의 작은 어깨와 함께 ~110.1℃에서의 뾰족한 비대칭 흡열선(피크 최고점)을 나타낸다. ~203.5℃에서의 광폭 흡열선은 아마도 물질의 분해와 관련된다 (도 19).

수분 흡착 데이터는 ~5% RH에서의 평형시 ~0.7 wt%의 작은 손실을 나타냈다. 적은 ~1.5 wt% 획득이 ~65% RH 아래에서 관찰되었고, 이 위에서 물질이 ~50.3 wt%를 획득하여 총 획득이 ~51.8 wt% 였다. ~75% RH 위에서 평형에 도달하지 않았으며, 이는 더 많은 수분 흡수가 가능함을 나타낸다. 부분 탈착이 ~5%로 상대 습도 감소시(~95% 내지 ~5% RH에서 ~48.4 wt% 손실) 작은 히스테리시스와 함께 일어났다.

수화된 형태의 트로메타민 염을 제조하기 위한 시도에서, 추가적인 실험이 수행되었다. 트로메타민 A 염 후보물질이 1일 상대 습도 스트레스를 거쳤다. 이 물질은 상승된 온도에서 ~75 % RH 스트레스시 오일성이 되는 것으로 나타났다. 그러나 건조제를 사용한 한 시간 건조가 트로메타민 A 염에 부합하는 결정질 물질을 생성했다.

실시예 18

다양한 용매에서의 염의 용해도

시각적 검사에 기초하여, 용액을 제공하기 위하여 사용된 총 용매를 기준으로 대략적인 용해도가 계산된다. 적은 분취량의 용매가 계량된 샘플에 교반되며 첨가된다. 실제 용해도는 사용된 용매 부분의 부피 및 또는 용해의 느린 속도로 인하여 더 클 수 있다. 용해도가 표 16에서 가장 근접한 mg/mL까지 기록된다.

(S)-4'- OH - DADFT 의 잠재적 염	용매	용해도
칼슘 A	물	<0.5
	물에 섞인 0.1 N HCl	3
라이신 A	물	<0.5
마그네슘 A	물	60
NMG A	물	60
트로메타민 A	물	>24
	물	>124

실시예 19

DADFT 폴리에테르의 염의 철분 제거 효율

검은머리카푸친(Cebus apella) 원숭이가 World Wide Primates(Miami, FL)로부터 입수되었다. 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트가 Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis, IN)로부터 조달되었다. 초고순도 염이 Johnson Matthey Electronics(Royston, UK)로부터 입수되었다. 모든 혈액학적 및 생화학적 연구가 Antech Diagnostics(Tampa, FL)에 의하여 수행되었다.

비-철분-과다 래트에서 담관의 삽관. 삽관(cannulation)은 이전에 Bergeron, RJ et al., Blood 1993, 81, 2166-2173 및 Bergeron, RJ et al., Ann . N.Y Acad . Sci . 1990, 612, 378-393에서 설명되었다. 담즙 샘플이 수컷 스프라그-돌리 래트(400-450 g)로부터 3 시간 간격으로 24 시간 동안 수집되었다. 오줌 샘플이 24 시간에 획득되었다. 샘플 수집 및 취급은 이전에 설명된 바와 같다.57'58

약물 제조 및 투여. 철분 제거 실험에서 래트는 단일 50, 150, 또는 300 mol/kg 용량의 약물을 po 및/또는 sc 제공받았다. 화합물은 물에 섞인 용액으로서, 오직 300 mol/kg 용량으로 또는 (2) (당량의 NaOH에 유리 산을 첨가하여 제조된) 관심 화합물의 모노소듐 염으로서 투여되었다. 킬레이터가 150 tmol/kg의 용량으로 원숭이에게 po 및 sc로 제공되었다. 약물이 래트를 위하여 준비되었고; 2 마리가 물에 섞인 용액으로서 po 및 sc로 제공받았다.

철분 킬레이터 효율의 계산. ICE가 주어진 화합물에 의하여 제거된 철분의 실제 양을 제어되어야 하는 이론적인 양으로 나누어 계산된다. 킬레이터의 이론적 철분 배출이 2:1 리간드:이온 착화합물을 기초로 산출되었다. 래트 및 원숭이에서의 효율이 Bergeron, RJ et al., J. Med . Chem . 1999, 42, 2432-2440에 제시된 바와 같이 계산되었다. 데이터는 평균 + 평균의 표준 오차로서 나타나고; p-값이 한쪽 꼬리 스튜던트 l-검정(one-tailed Student's 1-test)를 통하여 산출되었고, 여기서 분산의 비상등성이 가정되었으며; 0.05 미만의 (<0.05) p-값은 상당한 것으로 간주되었다.

킬레이터 -유발된 철분 제거 및 비-철분-과다 설치류에서의 철분 제거 효율: 용량 반응 연구. 임의의 주어진 시간에 동물 내에서 킬레이트화 가능한 철분의 양이 제한되므로, 철분 제거, 그리고 이에 따른 리간드의 철분-제거 효율이 포화될 수 있다. 이러한 현상을 취급하는 핵심은 철분역동학(ferrokinetics) 및 리간드의 용량-반응 특성에서 발견될 수 있다. 이러한 점에서, po로 주어진 각 화합물의 대응하는 철분역동학 이외에 용량-반응이 비-철분-과다의 담관-삽관된 설치류 모델에서 평가되었다. 결과가 아래의 표 17에 나타난다.

화합물	동물 수	용량, μmol/ kg	철분-제거 효율 (%)
데페리트린	8	300	1.1 ±0.8
데페리트린	5	150	1.5 + 1.7
(S)-4'-HO-DADFT	5	300	5.5 ± 1.9
(S)-4'-HO-DADFT	4	150	11.2 ± 4.2
(S)-4'-HO-DADFT	3	50	21.7 ± 3.5
(S)-3'-HO-DADFT	4	300	10.6 + 4.4
(S)-3'-HO-DADFT	4	150	18.7 ± 2.9
(S)-3'-HO-DADFT	3	50	20.7 ± 4.4

비-철분-과다 설치류 및 철분-부하 영장류에서의 철분-제거 효율: 경구 대 피하 투여. 종에 걸친 화합물의 효과를 비교하기 위하여 유사한 프로토콜이 수행되었다. 그룹당 3-8 마리의 검은머리카푸친 원숭이 및 수컷 스프라그-돌리 래트가 사용되었다. 결과가 아래의 표 18에 나타난다.

화합물	경로	설치류 ICE @ 300 μ mol / kg	영장류 ICE @ 150 μ mol / kg
데페리트린	po	1.1 ± 0.8%	16.8 ± 7.2%
데페리트린	sc	1.1 ± 0.6%	15.9 ± 2.7%
(S)-4'-HO-DADFT	po	5.5 ± 1.9%	25.4 ± 74%
(S)-4'-HO-DADFT	sc	8.7 ± 2.6%	30.4 ± 7.2%
(S)-3'-HO-DADFT	po	10.6 ± 4.4%	23.0 ± 4.1%
(S)-3'-HO-DADFT	sc	13.4 ± 4.5%	21.5 ± 3.2%

상기 프로토콜 및 데이터를 Bergeron, RJ et al., "Design, Synthesis, and Testing of Non-Nephrotoxic Desazadesferrithiocin Polyether Analogues" J Med Chem. 2008, 51(13), 3913-23에서 구한다. 조직 분포, 독성, 및 약동학에 관한 추가적인 데이터를 이 간행물에서 찾을 수 있다.

실시예 20

란타나이드 및 악티나이드 킬레이트화제로서의 DADFT 폴리에테르의 염

란타나이드 및 악티나이드의 킬레이터로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성을 확인하기 위하여, Rao L, Choppin GR, and Bergeron RJ, Radiochim . Acta . 88, 851 -856 (2000)에서 사용된 프로토콜이 당업자에게 자명한 개조와 함께 사용될 수 있다. 화학식 1의 염 및 다형체가 이 검사에서 효능을 나타낼 것으로 예상된다.

다음의 화합물은 일반적으로 당해 분야에 공지인 방법 및 앞에서 설명한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물이 제조될 때 상기 실시예에서 제조된 것과 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.

아래의 표현에는 의도적으로 이온성의 배정이 없다; 염은 염기와 짝지은 산 화합물로서 나타난다. 이러한 방식으로, 각 구조가 예를 들어, 수용액에서와 같이 주어진 조건의 세트하에 형성될 대응하는 이온을 나타내도록 의도된다. 전형적으로, 염기는 하나 이상의 화합물의 카복실기(들)과 이온성으로 결합할 것이고, 하나 이상의 몰당량의 물을 방출할 것이다. 특정한 상황하에서, 질소가 산 염 형성의 부위일 수 있다. 당업자가 이해할 것과 같이, 1:1, 2:1, 및 3:1을 포함하는 여러 상이한 비율의 반대이온이 각 이온의 유리한 산화 상태, 염 형성 조건 (용매 포함) 등에 기초하여 안정한 배열 및 고체 형태를 형성할 수 있다. 이러한 모든 형태가 여기서 고려된다.

앞의 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고 본 발명의 핵심적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하게 하기 위하여 본 발명을 다양하게 변화 및 변형할 수 있다.

Claims (59)

1. 화학식 I의 고체 조성물:
   

   

   I
   여기서:
   R¹, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 수소, 하이드록시, 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 및 CH₃O((CH₂)_n-O)_m-에서 독립적으로 선택되고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있고;
   R⁶, R⁷, 및 R⁸는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 및 저급 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
   m은 0 내지 8의 정수이고;
   n은 0 내지 8의 정수이며;
   X는 반대이온임;
   또는 이의 다형체.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 X는 베타인, 콜린 하이드록사이드, 디에탄올아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 하이드록시에틸 모폴린, 하이드록시에틸 피롤리딘, 이미다졸, N-메틸-d-글루카민(NMG), N,N'-디벤질-에틸렌디아민, N,N'-디에틸-에탄올아민, 피페라진, 트리에탄올아민, 트로메타민, Ca(OH)₂, L-라이신, L-아르기닌, Mg(OH)₂, 마그네슘 아세테이트, KOH, NaOH, Zn(OH)₂, 징크 아세테이트, Zn(OH)₂/Mg(OH)₂, EDA, L-히스티딘, 4-(2-하이드록시에틸 모폴린), 1-(2-하이드록시에틸 피롤리딘), 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘, 포타슘 2-에틸헥사노에이트, NaOAc, 소듐 2-에틸헥사노에이트, 1,2-EDSA, HCl, H₂SO₄, MSA, 및 p-TSA 일수화물에서 선택되는 고체 조성물.
3. 청구항 2에 있어서, 상기 반대이온 X는 라이신, N-메틸-D-글루카민(NMG), 트로메타민, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크, 및 피페라진에서 선택되는 고체 조성물.
4. 청구항 3에 있어서, 상기 R⁸는 수소 및 메틸에서 선택되는 고체 조성물.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 R⁶ 및 R⁷은 수소 및 메톡시에서 독립적으로 선택되는 고체 조성물.
6. 청구항 5에 있어서, 상기 R¹은 하이드록시인 고체 조성물.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 R², R³, R⁴, 및 R⁵는 수소 및 CH₃O((CH₂)_n-O)_m-에서 독립적으로 선택되는 고체 조성물.
8. 청구항 7에 있어서, 다음 구조식 II를 가지는 고체 조성물:
   

   

   II.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 반대이온 X는 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크, 및 피페라진에서 선택되는 고체 조성물.
10. 청구항 9에 있어서, 상기 m은 2이고, n은 3인 고체 조성물.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 반대이온은 마그네슘 염, 또는 이의 다형체인 고체 조성물.
12. 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드 또는 이의 다형체.
13. 청구항 12에 있어서, 상기 다형체는 형태 A인 다형체.
14. 청구항 13에 있어서, 상기 형태 A는 도 7에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 다형체.
15. 청구항 12에 있어서, 상기 다형체는 형태 B인 다형체.
16. 청구항 15에 있어서, 상기 형태 B는 도 8에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 다형체.
17. 청구항 12에 있어서, 도 10에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 시차 주사 열량계법(DSC) 열분석도를 가지는 고체 조성물.
18. 청구항 17에 있어서, 도 11에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 동적 증기 흡착/탈착(DVS) 스펙트럼을 가지는 고체 조성물.
19. 청구항 12에 있어서, 상기 다형체는 형태 C인 다형체.
20. 청구항 19에 있어서, 상기 형태 C는 도 9에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 다형체.
21. 청구항 12에 있어서, 염의 비정질 형태.
22. 청구항 21에 있어서, 도 7에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 X-선 분말 회절 패턴에 의하여 특성규명되는 비정질 형태.
23. 청구항 12에 있어서, 거의 생리적인 pH에서 0.3mg/ml 내지 70mg/ml의 수용해도를 가지는 고체 조성물.
24. 청구항 23에 있어서, 거의 생리적인 pH에서 40 mg/ml 이상의 수용해도를 가지는 고체 조성물.
25. 청구항 24에 있어서, 거의 생리적인 pH에서 50 mg/ml 이상의 수용해도를 가지는 고체 조성물.
26. 청구항 12에 있어서, 모의 위 pH에서 0.05mg/ml - 250mg/ml의 수용해도를 가지는 고체 조성물.
27. 청구항 12에 있어서, 거의 생리적인 pH에서 0.3mg/ml 내지 70mg/ml의 수용해도를 가지고 모의 위 pH에서 0.05mg/ml - 250mg/ml의 수용해도를 가지는 고체 조성물.
28. 청구항 7에 있어서, 다음 구조식 III을 가지는 고체 조성물:
    

    

    III.
29. 청구항 28에 있어서, 상기 반대이온 X는 라이신, NMG, 트로메타민, 칼슘, 마그네슘에서 선택되는 고체 조성물.
30. 청구항 28에 있어서, m은 2이고, n은 3인 고체 조성물.
31. 청구항 28에 있어서, 상기 다형체는 소듐 염의 화학량론적 수화물인 염의 다형체.
32. 청구항 31에 있어서, 상기 다형체는 일수화물인 다형체.
33. 청구항 31에 있어서, 상기 다형체는 이수화물인 다형체.
34. 트로메타민 4'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드, 또는 이의 다형체.
35. 청구항 34에 있어서, 도 13에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 고체 조성물.
36. 청구항 34에 있어서, 도 19에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 시차 주사 열량계법 열분석도를 가지는 고체 조성물.
37. 청구항 34에 있어서, 도 20에 나타난 것과 적어도 80% 동일한 동적 증기 흡착/탈착(DVS) 스펙트럼에 의하여 특성규명되는 고체 조성물.
38. 청구항 28에 있어서, 거의 생리적인 pH에서 0.3 mg/ml 내지 150 mg/ml의 수용해도를 가지는 고체 조성물.
39. 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 청구항 1에 인용된 고체 조성물을 함께 포함하는 제약학적 조성물.
40. 청구항 39에 있어서, 고체 조성물이 다음 구조식 II을 가지는 제약학적 조성물:
    

    

    II
    여기서
    m은 2이고 n은 3이며;
    X는 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 징크, 및 피페라진에서 선택됨.
41. 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 마그네슘 3'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드, 또는 이의 다형체를 포함하는 제약학적 조성물.
42. 청구항 41에 있어서, 고체 조성물은 구조식 III을 가지는 제약학적 조성물:
    

    

    III
    여기서
    m은 2이고 n은 3이며;
    X는 라이신, NMG, 트로메타민, 칼슘, 마그네슘에서 선택됨.
43. 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 트로메타민 4'-데스아자데스페리티오신 폴리에테르 하이드록사이드 또는 이의 다형체를 포함하는 제약학적 조성물.
44. 청구항 1에 인용된 치료적 유효량의 고체 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 3가 금속의 킬레이트화, 격리, 또는 제거에 반응하는 대상에서의 병리적 증상을 치료하는 방법.
45. 청구항 44에 있어서, 상기 3가 금속은 철인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
46. 청구항 45에 있어서, 상기 병리적 증상은 철분 과다인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
47. 청구항 45에 있어서, 상기 병리적 증상은 신체에서의 철분의 이상분포 또는 재분포의 결과인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
48. 청구항 47에 있어서, 상기 병리적 증상은 무트란스페린혈증(atransferrinemia), 무세룰로플라스민혈증(aceruloplasminemia), 및 프리드라이히 운동실조(Fredreich's ataxia)에서 선택되는, 병리적 증상을 치료하는 방법.
49. 청구항 45에 있어서, 상기 병리적 증상은 수혈성 철분 과다의 결과인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
50. 청구항 49에 있어서, 상기 병리적 증상은 중증성 및 중간성 베타 지중해빈혈, 겸형 적혈구 빈혈, 다이아몬드-블랙판 빈혈, 철적모구성 빈혈, 만성 용혈성 빈혈, 치료 종료 후 백혈병, 골수 이식 및 골수이형성 증후군에서 선택되는, 병리적 증상을 치료하는 방법.
51. 청구항 45에 있어서, 상기 병리적 증상은 식이 철분의 과도한 흡수를 야기하는 유전성 증상인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
52. 청구항 51에 있어서, 상기 병리적 증상은 유전성 혈색소증 및 만발성 피부 포르피린증에서 선택되는, 병리적 증상을 치료하는 방법.
53. 청구항 45에 있어서, 상기 병리적 증상은 당뇨병인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
54. 청구항 44에 있어서, 상기 병리적 증상은 과도한 식이 철분 흡수를 야기하는 후천적 질환인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
55. 청구항 54에 있어서, 상기 병리적 증상은 간 질환인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
56. 청구항 55에 있어서, 상기 질환은 간염인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
57. 청구항 44에 있어서, 상기 병리적 증상은 란타나이드 또는 악티나이드 과다인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
58. 청구항 44에 있어서, 철 또는 다른 3가 금속의 신체 배설을 유도하는 청구항 1에 인용된 고체 조성물의 치료적 유효량이 대상에서 0.2 mg/kg/d 초과인, 병리적 증상을 치료하는 방법.
59. 청구항 44에 있어서, 청구항 1에 인용된 치료적 유효량의 고체 조성물은 콩팥, 골수, 흉선, 간, 지라, 심장 또는 부신에 대한 임상적으로 명백한 독성 효과 없이 적어도 10mg/kg/d의 용량으로 주어질 수 있는, 병리적 증상을 치료하는 방법.

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