ES2978392T3 - Sal de adición del agonista del receptor S1P1 y forma cristalina de la misma, y composición farmacéutica - Google Patents
Sal de adición del agonista del receptor S1P1 y forma cristalina de la misma, y composición farmacéutica Download PDFInfo
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Abstract
En la presente invención se describen una forma de sal y una forma de cristal de un fármaco para tratar una enfermedad o un síntoma mediado por el receptor S1P1, el ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencil}-3-azetidincarboxílico (fórmula A). En la presente invención también se describen un método de preparación para la forma de sal o la forma de cristal, una composición farmacéutica de la forma de sal o la forma de cristal y el uso de la forma de sal o la forma de cristal en la preparación de un fármaco para tratar y/o prevenir una enfermedad o un síntoma mediado por el receptor S1P1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sal de adición del agonista del receptor S1P1 y forma cristalina de la misma, y composición farmacéutica
Campo técnico
La presente solicitud pertenece al campo técnico de la preparación química y cristalización de un medicamento. En particular, se refiere a una forma salina de un medicamento para una enfermedad o afección mediada por un receptor S1P1 y una forma cristalina de la misma, y además se refiere a un método para preparar la forma salina o la forma cristalina, y una composición farmacéutica y el uso de la forma salina o la forma cristalina.
Antecedentes de la invención
La fórmula química del ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico es C23H24FN3O3, tiene un peso molecular de 409,45, y una estructura química representada por la siguiente fórmula A.
En el presente documento, el término “ácido 1 -{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico” y el término “compuesto representado por la fórmula A” son intercambiables.
El compuesto representado por la fórmula A tiene actividad agonista sobre y especificidad de selección para el receptor S1P1, y tiene una semivida in vivo significativamente acortada, de modo que es un excelente agonista del receptor S1P1 de segunda generación. Un gran número de estudios han mostrado que hay muchos tipos de agonistas del receptor S1P1, que se pueden unir a receptores homólogos expresados en linfocitos, producir internalización del receptor S1P1, y a su vez prevenir que los linfocitos se exporten. Por tanto, los agonistas del receptor S1P1 pueden reducir la capacidad del cuerpo humano para iniciar la respuesta inmunitaria bloqueando el transporte de linfocitos, de modo que se pueden usar como inmunosupresores en el tratamiento de varias enfermedades autoinmunitarias.
Teóricamente, una sal se puede formar por el compuesto representado por la fórmula A y uno o más compuestos ácidos representados por la fórmula XmHn, en la que H es un ion hidrógeno disociativo, X es un anión farmacéuticamente aceptable, y m y n son números naturales. También se puede formar una sal por el compuesto representado por la fórmula A y uno o más cationes farmacéuticamente aceptables, tal como iones metálicos alcalinos u otros cationes orgánicos farmacéuticamente aceptables.
La identificación, preparación, una composición y el uso del compuesto representado por la fórmula A se divulgan en el documento de patente CN103450171A (que se incorpora al presente documento mediante referencia en su totalidad). Específicamente, un método para preparar el compuesto se divulga en el ejemplo 2. Se divulgan 12 formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula A en el documento de patente CN105315266A (que se incorpora al presente documento mediante referencia en su totalidad). Sin embargo, estudios por los presentes inventores encontraron que, esos álcalis libres tenían solubilidad en agua muy baja, teniendo una solubilidad de 1,1 pg/ml en agua a 25°C, y presentaban diferentes formas estables en diferentes entornos de solvente. Por ejemplo, la forma cristalina más estable en agua era la forma cristalina I, mientras la forma cristalina más estable en un solvente orgánico era la forma cristalina IV. Por tanto, las limitaciones del compuesto incluyen que los álcalis libres del compuesto son insolubles en agua y tienen un polimorfismo cristalino evidente. Por tanto, es de gran significación práctica estudiar formas salinas del compuesto representado por la fórmula A, para mejorar ciertas propiedades fisicoquímicas o biofarmacéuticas indeseables del medicamento, tal como la solubilidad o disolución del medicamento y el fenómeno polimorfo, y similares, por la sal del compuesto representado por la fórmula A formada.
Compendio de la invención
El ámbito de la invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a sales diferentes de la forma cristalina de la sal maleato del compuesto de fórmula A como se define en la reivindicación 1 son para fines comparativos solo y están fuera del ámbito de la invención.
En vista de los defectos del estado de la técnica, la forma salina de un compuesto representado por la fórmula A y una forma cristalina de la misma se divulgan en el presente documento. La forma salina del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina de la misma tienen una o más propiedades mejoradas, especialmente en términos de polimorfismo, solubilidad, estabilidad de la forma cristalina y estabilidad química, y similares. Por ejemplo, comparada con otras formas salinas convencionales, tal como sal de potasio, sal de calcio, clorhidrato, citrato y fosfato, la forma salina del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una o más propiedades mejoradas en higroscopicidad, solubilidad y estabilidad térmica (punto de fusión y temperatura de descomposición).
Además, un método para preparar la forma salina del compuesto representado por la fórmula A se divulga en el presente documento. Puesto que el compuesto representado por la fórmula A tiene una baja solubilidad en la mayoría de los solventes y la temperatura no tiene un efecto obvio en mejorar la solubilidad, es difícil formar una sal usando una reacción de mezclado solución-solución convencional. El método para preparar la forma salina según la presente solicitud adopta una variedad de modos incluyendo reacciones de mezclado suspensión-solución, sólido-solución, sólido-sólido-solvente, suspensión-suspensión y sólido-suspensión para formar una sal, usa un método de detección de forma cristalina para seguir la compleción de la formación de sal, y adopta cromatografía iónica para confirmar la proporción entre el compuesto representado por la fórmula A y un contraión. Comparado con otros métodos de formación de sal convencionales, el método para preparar la forma salina del compuesto representado por la fórmula A tiene buena controlabilidad en la formación de sal del compuesto de baja solubilidad.
Un objeto de la presente solicitud es proporcionar una composición farmacéutica de la forma salina del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina, y el uso de la misma.
Además, en el presente documento se divulga una sal de sodio del ácido 1 -{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico, que es un compuesto formado por el compuesto representado por la fórmula A y un ion sodio en una proporción molar de 1:1, que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula:
En el presente documento, el término “sal de sodio del ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico” y el término “sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A” son intercambiables.
La sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A como se divulga en el presente documento sustancialmente está en un estado cristalino, y preferiblemente es un anhidrato, un hidrato, o un no solvato. Más preferiblemente, según los objetos de la presente solicitud, la presente solicitud proporciona una forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A. La forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 4,4±0,2°, 6,6±0,2°, 14,7±0,2°, y 17,2±0,2°.
Más preferiblemente, la presente divulgación proporciona una forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A. La forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones con intensidades relativas como sigue:
20 Intensidad relativa %
4,4±0,2° 100
6,6±0,2° 80,8
14,7±0,2° 11,5
15,4±0,2° 2,6
17,2±0,2° 8,6
Sin limitación, un ejemplo típico de la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) como se ilustra en la figura 2. Más preferiblemente, la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A tiene un espectro infrarrojo de transformada de Fourier que tiene picos característicos en los números de onda 1560 cm-1, 1505 c irr1, 1476 cirr1, 1417 cirr1, 1365 cm-1, 1276 cm'1, 885 cirr1, 849 cirr1, y 756 cirr1.
La presente divulgación proporciona un método para preparar la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A o la forma cristalina de la misma. El método incluye las siguientes etapas: mezclar el compuesto representado por la fórmula A e hidróxido de sodio en una proporción molar de 1:1-1:5 en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un éter, agua, un nitrilo, o una mezcla de los mismos para reacción, eliminar el solvente después de que la reacción se complete, y realizar un secado.
Según variantes particulares de la presente divulgación, para la preparación de una forma salina, en la operación de eliminar el solvente después de completar la reacción, parte del solvente se puede eliminar en primer lugar, después se realiza centrifugación después de enfriar, y el sólido obtenido se seca; o todo el solvente se elimina después de completar la reacción, se añade un solvente al sólido obtenido de nuevo para preparar una suspensión, después se realiza centrifugación, y el sólido obtenido se seca.
Según variantes particulares de la presente divulgación, para la preparación de la forma cristalina, en la operación de eliminar el solvente después de completar la reacción, parte del solvente se puede eliminar en primer lugar, después se realiza refrigeración (por ejemplo, a temperatura ambiente) para precipitar un sólido, y el sólido obtenido se seca.
Preferiblemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, éter dietílico, agua, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Preferiblemente, la proporción molar del compuesto representado por la fórmula A respecto a hidróxido de sodio es 1:1,0-1:1,3.
Preferiblemente, la reacción se realiza a 10-60°C, más preferiblemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, la reacción se realiza con agitación, y el tiempo de agitación es 1-48 h, más preferiblemente 3-24 h.
Preferiblemente, el secado se realiza al vacío, y la temperatura de secado es 10-60°C, más preferiblemente 10-40°C.
Preferiblemente, el tiempo de secado es 1-48 h, más preferiblemente 1-24 h.
Preferiblemente, la proporción de masa del compuesto representado por la fórmula A respecto al volumen de solvente en el método es 1 mg:1 ml-50 mg:1 ml, más preferiblemente 2,5 mg:1 ml-41 mg:1 ml.
El “eliminar el solvente” se puede realizar usando medios técnicos convencionales en la técnica, por ejemplo, filtración, volatilización, centrifugación, inyección de nitrógeno, o secado por centrifugación. Preferiblemente, el solvente se elimina mediante inyección de nitrógeno, volatilización o filtración. Preferiblemente, el “eliminar el solvente” se realiza a una temperatura experimental de 10-60°C.
La sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina de la misma tienen los siguientes efectos beneficiosos:
1) El polimorfismo cristalino de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud no es evidente.
2) La sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una solubilidad de 10 mg/ml en agua a 25°C. Comparada con el estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A, la sal de sodio tiene solubilidad obviamente mejorada en agua y mejor biodisponibilidad.
3) La sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una solubilidad de 10 mg/ml en agua a 25°C. Comparada con formas salinas convencionales tal como sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, y fosfato del compuesto representado por la fórmula A etc., la sal de sodio tiene solubilidad significativamente mejorada en agua y mejor biodisponibilidad.
4) Comparada con el estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud es estable en sistemas acuosos, de modo que tiene un mejor valor práctico en formulación de granulación húmeda o suspensión. 5) La forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud permanece sin cambiar en aspecto, patrón de XRPD y punto de fusión después de ser almacenada durante 4 meses en condiciones de temperatura ambiente y humedad relativa del 10%-90%. Se indica que la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina de la misma según la presente solicitud tienen buena estabilidad de almacenamiento, y pueden ser mejores en evitar problemas de calidad, seguridad y estabilidad del principio activo mismo y preparaciones que contienen la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A o la forma cristalina de la misma durante la fabricación y/o almacenamiento de fármaco, etc., por ejemplo, formas cristalinas de impurezas y diferencia en solubilidad etc.
La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina de la misma, y opcionalmente al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona además el uso de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina de la misma e la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por receptor S1P1.
Se divulga, pero no reivindica, un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por receptor S1P1, que incluye administrar a un sujeto en necesidad de ello la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina de la misma proporcionadas por la presente solicitud. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, más preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
La presente solicitud divulga un sulfato del ácido 1 -{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico, que es un compuesto formado por el compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1, que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula:
En el presente documento, el término “sulfato del ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico” y el término “sulfato del compuesto representado por la fórmula A” son intercambiables.
El sulfato del compuesto representado por la fórmula A como se divulga en el presente documento sustancialmente está en un estado cristalino, y preferiblemente es un anhidrato, un hidrato, o un no solvato. Más preferiblemente, según los objetos de la presente solicitud, la presente solicitud proporciona una forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A. Con radiación de Cu-Ka, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 5,4±0,2°, 8,1±0,2°, 14,8±0,2°, 16,7±0,2°, y 18,3±0,2°
Más preferiblemente, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A como se divulga en el presente documento tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 5,4±0,2°, 8,1±0,2°, 14,8±0,2°, 15,6±0,2°, 16,7±0,2°, l8,3±0,2°, 21,0±0,2°, 22,0±0,2°, 22,9±0,2°, 25,2±0,2°, y 26,2±0,2°
Más preferiblemente, la presente divulgación proporciona una forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A. La forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones con intensidades relativas como sigue:
20 Intensidad relativa %
5,4±0,2° 62,3
8,1±0,2° 47,3
10,9±0,2° 9,9
14,8±0,2° 100
15,6±0,2° 12,5
16,7±0,2° 58,6
18,3±0,2° 18,2
19,7±0,2° 15,5
20,5±0,2° 10,1
21,0±0,2° 17,4
22,0±0,2° 18,1
22,9±0,2° 39,3
25,2±0,2° 37,4
26,2±0,2° 36,5
Sin limitación, un ejemplo típico de la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) como se ilustra en la figura 6.
La forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A como se divulga en el presente documento tiene un espectro infrarrojo de transformada de Fourier que tiene picos característicos en los números de onda 1733 cm-1, 1438 cm-1, 1346 cm-1, 1230 cm-1, 1184 cm-1, 1109 cm-1, 1063 cm-1, 1009 cm-1, 885 cm-1, 854 cm-1, y 758 cm-1.
Según los objetos de la presente divulgación, la divulgación proporciona un método para preparar el sulfato del compuesto representado por la fórmula A o la forma cristalina del mismo. El método incluye las siguientes etapas: formar una suspensión o solución del compuesto representado por la fórmula A y una suspensión o solución de ácido sulfúrico en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un éter cíclico, un nitrilo, agua, o una mezcla de los mismos respectivamente, mezclar la suspensión o solución en una proporción molar de 1:0,4-1:10 del compuesto representado por la fórmula A respecto a ácido sulfúrico para reacción, eliminar el solvente después de que la reacción se complete, y realizar secado.
Según variantes particulares de la presente divulgación, para la preparación de la forma salina, en la operación de eliminar el solvente después de completar la reacción, parte del solvente se puede eliminar en primer lugar, después se realiza refrigeración o centrifugación, y el sólido obtenido se seca; o todo el solvente se elimina después de completar la reacción, se añade un solvente opcionalmente al sólido obtenido de nuevo para preparar una suspensión, después se realiza centrifugación, y el sólido obtenido se seca.
Según variantes particulares de la presente divulgación, para la preparación de la forma cristalina, en la operación de eliminar el solvente después de completar la reacción, todo el solvente se puede eliminar en primer lugar, después se añade agua para ultrasonicación, se realiza centrifugación, y el sólido obtenido se seca.
Preferiblemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, acetona, tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Preferiblemente, la proporción molar del compuesto representado por la fórmula A respecto a ácido sulfúrico es 1:0,4-1:7,9.
Preferiblemente, la reacción se realiza a -10-60°C, más preferiblemente a 10-40°C. Preferiblemente, la reacción se realiza con agitación, y el tiempo de agitación es 1-72 h, más preferiblemente 1-24 h.
Preferiblemente, la temperatura de secado es 10-60°C, más preferiblemente 10-40°C.
Preferiblemente, el tiempo de secado es 1-48 h, más preferiblemente 1-24 h.
Preferiblemente, la proporción de masa del compuesto representado por la fórmula A respecto al volumen de solvente en el método es 1 mg:1 ml-50 mg:1 ml, más preferiblemente 4 mg:1 ml-35 mg:1 ml.
El “eliminar el solvente” se puede realizar usando medios técnicos convencionales en la técnica, por ejemplo, filtración, volatilización, centrifugación, inyección de nitrógeno, o secado por centrifugación. Preferiblemente, el solvente se elimina mediante inyección de nitrógeno, volatilización o filtración. Preferiblemente, el eliminar el solvente se realiza a una temperatura experimental de 10-60°C.
El “ácido sulfúrico” se refiere a ácido sulfúrico concentrado, que tiene una concentración del 98% (% en peso) y está comercialmente disponible.
El sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del mismo tienen los siguientes efectos beneficiosos:
1) El polimorfismo cristalino del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud no es evidente.
2) El sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una solubilidad de 19 |jg/ml en agua a 25°C. Comparado con el estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A, el sulfato tiene solubilidad obviamente mejorada en agua y mejor biodisponibilidad.
3) El sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una solubilidad de 19 jg/m l en agua a 25°C. Comparado con formas salinas convencionales tal como sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, y fosfato del compuesto representado por la fórmula A etc., el sulfato tiene solubilidad significativamente mejorada en agua y mejor biodisponibilidad.
4) El sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una ganancia de peso del 0,7% a humedad relativa del 20%-80%. Comparado con formas salinas convencionales tal como sal de potasio del compuesto representado por la fórmula A, sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, y fosfato del compuesto representado por la fórmula A etc., el sulfato tiene una menor ganancia de peso higroscópico y por tanto mejor estabilidad de almacenamiento.
5) La forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud es estable en sistemas acuosos, de modo que tiene un mejor valor práctico en formulación de granulación húmeda o suspensión.
6) La forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud permanece sin cambiar en aspecto, patrón de XRPD y punto de fusión después de ser almacenada durante 1 mes en condiciones convencionales, de alta temperatura (60°C) y aceleradas (40°C-humedad relativa del 75%). Se indica que el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del mismo según la presente solicitud tienen buena estabilidad de almacenamiento, y pueden ser mejores en evitar problemas de calidad, seguridad y estabilidad del principio activo mismo y preparaciones que contienen el sulfato del compuesto representado por la fórmula A o la forma cristalina del mismo durante la fabricación y/o almacenamiento de fármaco, etc., por ejemplo, formas cristalinas de impurezas y diferencia en solubilidad etc.
La presente divulgación proporciona además una composición farmacéutica que comprende el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina del mismo, y opcionalmente al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación además proporciona el uso del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir un enfermedad o afección mediada por S1P1.
Se divulga, pero no reivindica, un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por receptor S1P1, que incluye administrar a un sujeto en necesidad de ello el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina del mismo proporcionados por la presente solicitud. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, más preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
Según los objetos de la presente solicitud, la presente solicitud proporciona un maleato del ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico, que es un compuesto formado por el compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1, que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula:
En el presente documento, el término “maleato del ácido 1 -{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico” y el término “maleato del compuesto representado por la fórmula A” son intercambiables.
El maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud sustancialmente está en un estado cristalino, y preferiblemente es un anhidrato, un hidrato, o un no solvato. Más preferiblemente, según los objetos de la presente invención, la presente invención proporciona una forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A. Con radiación de Cu-Ka, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 10,6±0,2°, 16,3±0,2°, 19,5±0,2°, 21,5±0,2°, y 26,9±0,2°
Más preferiblemente, la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 7,0±0,2°, 10,6±0,2°, 13,6±0,2°, 16,3±0,2°, 19,5±0,2°, 20,1±0,2°, 21,5±0,2°, 24,5±0,2°, y 26,9±0,2°
Más preferiblemente, la presente invención proporciona una forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A. La forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X caracterizado por un ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones con intensidades relativas como sigue:
20 Intensidad relativa %
5,3±0,2° 3,4
7,0±0,2° 5,8
10,6±0,2° 100
13,6±0,2° 6,6
14,5±0,2° 3,2
16,3±0,2° 12,2
19,5±0,2° 37,7
20,1±0,2° 8,6
20,7±0,2° 2,8
21,5±0,2° 18,3
24,5±0,2° 11,4
24,7±0,2° 9,6
25,3±0,2° 1,8
26,1±0,2° 1,9
26,9±0,2° 34,5
28,7±0,2° 2,2
Sin limitación, un ejemplo típico de la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) como se ilustra en la figura 10.
La forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A tiene un espectro infrarrojo de transformada de Fourier que tiene picos característicos en los números de onda 1734 cm-1, 1574 cm-1, 1485 cm-1, 1439 cm-1,1364 cm-1, 1346 cm-1, 1080 cm-1, 1003 cm-1, 893 cm-1, 871 cm-1, 757 cm-1, y 729 cm-1.
Según los objetos de la presente invención, la invención proporciona un método para preparar el maleato del compuesto representado por la fórmula A o la forma cristalina del mismo. El método incluye las siguientes etapas: formar una suspensión o solución del compuesto representado por la fórmula A y una suspensión o solución de ácido maleico en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol, una cetona, un éter (incluyendo un éter cíclico), un éster, agua, o una mezcla de los mismos respectivamente, mezclar la suspensión o solución en una proporción molar de 1:1-1:5 del compuesto representado por la fórmula A respecto a ácido maleico para reacción, eliminar el solvente después de que la reacción se complete, y realizar secado.
Preferiblemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, acetona, éter dietílico, agua, acetato de etilo, 1,4-dioxano, o una mezcla de los mismos.
Preferiblemente, la proporción molar del compuesto representado por la fórmula A respecto a ácido maleico es 1:1,0-1:2,6.
Preferiblemente, la reacción se realiza a -10-60°C, más preferiblemente a 10-40°C. Preferiblemente, la reacción se realiza con agitación, y el tiempo de agitación es 10-72 h, más preferiblemente 10-24 h.
Preferiblemente la temperatura de secado es 10-60°C, más preferiblemente 10-40°C.
Preferiblemente, el tiempo de secado es 1-48 h, más preferiblemente 1-24 h.
Preferiblemente, la proporción de masa del compuesto representado por la fórmula A respecto al volumen de solvente en el método es 1 mg:1 ml-50 mg:1 ml, más preferiblemente 4 mg:1 ml-26 mg:1 ml.
El maleato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del mismo tienen los siguientes efectos beneficiosos:
1) El polimorfismo cristalino del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención no es evidente.
2) El maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención tiene una solubilidad de 16 |jg/ml en agua a 25°C. Comparado con el estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A, el maleato tiene solubilidad obviamente mejorada en agua y mejor biodisponibilidad.
3) El maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención tiene una solubilidad de 16 jg/m l en agua a 25°C. Comparado con formas salinas convencionales tal como sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, y fosfato del compuesto representado por la fórmula A etc., el maleato tiene solubilidad significativamente mejorada en agua y mejor biodisponibilidad.
4) El maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención tiene una ganancia de peso del 0,4% a humedad relativa del 20%-80%. Comparado con formas salinas convencionales tal como sal de potasio del compuesto representado por la fórmula A, sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, y fosfato del compuesto representado por la fórmula A etc., el maleato tiene una menor ganancia de peso higroscópico y por tanto mejor estabilidad de almacenamiento.
5) La forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención es estable en sistemas acuosos, de modo que tiene un mejor valor práctico en formulación de granulación húmeda o suspensión.
6) La forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención permanece sin cambiar en aspecto, patrón de XRPD y punto de fusión después de ser almacenada durante 1 mes en condiciones convencionales, de alta temperatura (60°C) y aceleradas (40°C-humedad relativa del 75%). Se indica que el maleato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del mismo según la presente solicitud tienen buena estabilidad de almacenamiento, y pueden ser mejores en evitar problemas de calidad, seguridad y estabilidad del principio activo mismo y preparaciones que contienen el maleato del compuesto representado por la fórmula A o la forma cristalina del mismo durante la fabricación y/o almacenamiento de fármaco, etc., por ejemplo, formas cristalinas de impurezas y diferencia en solubilidad etc.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el maleato del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina del mismo, y opcionalmente al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además proporciona el uso del maleato del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir un enfermedad o afección mediada por S1P1.
La presente solicitud además proporciona un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por receptor S1P1, que incluye administrar a un sujeto en necesidad de ello el maleato del compuesto representado por la fórmula A y/o la forma cristalina del mismo proporcionados por la presente solicitud. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, más preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
En cualquier método para preparar la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A, el maleato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente invención:
A menos que se especifique otra cosa, “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura de aproximadamente 10-30°C.
El “éter cíclico” puede ser tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.
La “agitación” se puede realizar usando un método convencional en la técnica. Por ejemplo, la agitación incluye agitación magnética y agitación mecánica; y la velocidad de agitación es 50-1800 rpm, preferiblemente 300-900 rpm.
El “eliminar el solvente” se puede realizar usando un método convencional en la técnica, tal como filtración, volatilización, centrifugación, inyección de nitrógeno o secado por centrifugación. La “filtración” en general se refiere a filtración por succión realizada a temperatura ambiente a presión menor de presión atmosférica, preferiblemente a presión menor de 0,09 MPa. El “secado por centrifugación” en general se refiere a una evaporación giratoria a presión menor de presión atmosférica, preferiblemente a presión menor de 0,09 MPa. La “inyección de nitrógeno” en general se refiere a alimentar nitrógeno a través de un instrumento de inyección de nitrógeno y un líquido se volatiliza a sequedad por el rápido flujo del nitrógeno alimentado. La operación específica de “centrifugación” es como sigue: una muestra que se va a separar se coloca en un tubo de centrífuga y se centrifuga, por ejemplo, a la velocidad de 600 rpm hasta que el sólido se asienta por completo en el fondo del tubo de centrífuga. La operación específica de “volatilización” es como sigue: una solución de muestra colocada en un envase abierto se volatiliza a diferentes temperaturas hasta que el solvente se seca. El “eliminar el solvente” se realiza a una temperatura experimental de preferiblemente 10-60°C.
El “secado” se puede realizar usando medios técnicos convencionales en la técnica, tal como secado a temperatura ambiente, secado por inyección de aire o secado a presión reducida. Se puede realizar a presión reducida o presión atmosférica, preferiblemente a presión menor de 0,09 MPa. El instrumento y método de secado no están limitados. El instrumento de secado puede ser un ventilador, un horno de secado por inyección de aire, un secador por rociado, un secador de lecho fluido, o un horno de vacío; y el secado se puede realizar a presión reducida o presión no reducida, preferiblemente a presión menor de 0,09 MPa.
La “forma cristalina” en la presente solicitud significa que el compuesto tiene una organización o configuración molecular única y ordenada en rejilla, como se demuestra por la caracterización del patrón de difracción de polvo de rayos X ilustrada. Como saben bien los expertos en la materia, puede haber errores experimentales dependiendo de las condiciones del instrumento, preparación de la muestra y pureza de la muestra. El ángulo 20 del pico en el patrón de XRD habitualmente varía ligeramente con el instrumento y la muestra. Según los diferentes instrumentos y diferentes muestras y similares, la diferencia del ángulo del pico puede ser 1°, 0,8°, 0,5°, 0,3°, 0,1°, etc., y habitualmente se permite un error de ±0,2°; por tanto, la diferencia de los ángulos del pico no se puede usar como el único estándar. La intensidad relativa del pico puede variar con la muestra, preparación de la muestra y otras condiciones experimentales, de modo que el orden de las intensidades de pico no se puede usar como el único o decisivo factor. La influencia debida a la altura de la muestra y otros factores experimentales puede producir un desplazamiento global de los ángulos de pico, y habitualmente se permite un cierto grado de desplazamiento. Por tanto, los expertos en la materia pueden entender que cualquier forma cristalina con los mismos o similares picos característicos que esos en el patrón de difracción de polvo de rayos X proporcionado en la presente solicitud pertenecen al ámbito de la presente solicitud. “Forma monocristalina” se refiere a una forma monocristalina detectada por difracción de polvo de rayos X.
La nueva forma salina del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud es sustancialmente pura y única, y sustancialmente no está mezclada con ninguna otra forma cristalina o estado amorfo. “Sustancialmente pura” en la presente solicitud, cuando se usa para referirse a una nueva forma cristalina, significa que la nueva forma cristalina representa al menos el 80% (en peso) del compuesto, además al menos el 90% (en peso), especialmente al menos el 95% (en peso), y en particular al menos el 99% (en peso).
El material de partida en la presente solicitud, es decir, el compuesto representado por la fórmula A, se puede preparar según el método de preparación divulgado en el documento de patente CN103450171A.
Además, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste en las formas salinas o las formas cristalinas y formas amorfas de las mismas según la presente solicitud, o las formas salinas y/o las formas cristalinas y las formas amorfas de las mismas preparadas por el método según la presente solicitud, y opcionalmente al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las formas salinas del compuesto representado por la fórmula A y las formas cristalinas de las mismas incluyen la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, el sulfato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A, el maleato del compuesto representado por la fórmula A, y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A. Asimismo, la composición farmacéutica puede además comprender otras sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por la fórmula A, formas cristales de las sales o formas amorfas de las sales.
La composición farmacéutica anterior se puede preparar en ciertas formas posológicas, preferiblemente en formas posológicas por administración oral, administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), administración rectal, administración transdérmica, administración yugal y administración nasal, incluyendo, pero no limitadas a, forma posológica sólida, forma posológica líquida, forma posológica semilíquida, aerosol o supositorio, etc. Por ejemplo, las formas posológicas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvo, píldoras, polvos, pastillas, jarabes o suspensiones; las formas posológicas adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones o emulsiones acuosas o no acuosas; las formas posológicas adecuadas para la administración rectal incluyen supositorios usando soportes hidrofílicos o hidrofóbicos; las formas posológicas adecuadas para la administración transdérmica incluyen pomadas y cremas; las formas posológicas adecuadas para la administración nasal incluyen aerosoles y espráis. Según sea necesario, las formas posológicas anteriores se pueden adaptar para la liberación rápida, liberación retrasada o liberación regulada de los principios activos.
Los soportes farmacéuticamente aceptables en la presente solicitud incluyen soportes sólidos, que específicamente incluyen, pero no limitados a, diluyentes, tal como almidón, almidón pregelatinizado, lactosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio, fosfato tricálcico, manitol, sorbitol, y azúcar; y similares; aglutinantes, tal como goma arábiga, goma guar, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polietilenglicol, y similares; disgregantes, tal como almidón, dihidroxiacetato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, povidona entrecruzada, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, y sílice coloidal, y similares; lubricantes, tal como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc, benzoato de sodio, y acetato de sodio, y similares; ayudas de flujo, tal como sílice coloidal, y similares; agentes formadores de complejos, tal como varias calidades de ciclodextrinas y resinas; agentes de control de la velocidad de liberación, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, metacrilato de metilo, y cera, y similares. Los soportes farmacéuticamente aceptables en la presente solicitud además incluyen soportes líquidos, que específicamente incluyen, pero no limitados a, solventes de solución acuosa, oleaginosa o alcohólica, tal como agua estéril, solución salina normal, solución de glucosa, solución de manitol, aceite vegetal, aceite de hígado de bacalao, etanol, propanol, y glicerina, y similares. Además, otros soportes tal como polietilenglicol y polipropilenglicol, y similares, se pueden usar. Otros soportes farmacéuticamente aceptables también se pueden seleccionar según diferentes formas posológicas, por ejemplo, incluyendo, pero no limitados a, agentes formadores de película, plastificantes, colorantes, agentes saborizantes, reguladores de viscosidad, conservantes, antioxidantes, penetrantes, tampones, etc. Cada soporte debe ser aceptable, compatible con otros ingredientes en la formulación e inocuos para los pacientes.
La composición farmacéutica se puede preparar usando un método que conocen bien los expertos en la materia. Cuando la composición farmacéutica se prepara, la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, el sulfato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A, el maleato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A o una combinación de los mismos se mezcla con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente se mezcla con uno o más otros ingredientes farmacéuticos activos. Las preparaciones sólidas se pueden preparar por procesos tal como mezclado y granulación, etc., mientras las formas líquidas o semilíquidas se pueden preparar por procesos tales como mezclar, disolver, dispersar y emulsionar, etc.
Además, la presente solicitud proporciona el uso de la forma salina y/o la forma cristalina y forma amorfa de la misma según la presente solicitud, o la forma salina y/o la forma cristalina y forma amorfa de la misma obtenidas usando el método de preparación según la presente solicitud en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por el receptor S1P1. La forma salina y la forma cristalina y la forma amorfa de la misma incluyen la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, el sulfato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A, el maleato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A o una combinación de las mismas. La enfermedad o afección mediada por el receptor S1P1 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enteritis inflamatoria, enfermedades autoinmunitaria, enfermedades inflamatorias crónicas, asma, neuropatía inflamatoria, artritis, trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, lesión de isquemia-reperfusión, tumores sólidos, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades vasculares, síntomas de dolor, enfermedades víricas agudas, enfermedades intestinales inflamatorias, diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente de insulina y otras enfermedades inmunitarias relacionadas. Preferiblemente, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria y psoriasis.
Además, se divulga, pero no reivindica, un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por el receptor S1P1, que incluye administrar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de la sal y/o la forma cristalina de la misma o una combinación de las mismas o la composición farmacéutica según la presente solicitud. La sal y la forma cristalina y la forma amorfa de la misma incluyen la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, el sulfato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A, el maleato del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A o una combinación de las mismas. La enfermedad o afección mediada por el receptor S1P1 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enteritis inflamatoria, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias crónicas, asma, neuropatía inflamatoria, artritis, trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, lesión de isquemia-reperfusión, tumores sólidos, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades vasculares, síntomas de dolor, enfermedades víricas agudas, enfermedades intestinales inflamatorias, diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente de insulina y otras enfermedades inmunitarias relacionadas. Preferiblemente, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria y psoriasis. El sujeto incluye, pero no está limitado a, mamíferos. La forma cristalina y la forma amorfa o la combinación de las mismas o la composición farmacéutica proporcionada por la presente solicitud se puede usar junto con otras terapias o agentes terapéuticos. Además, la dosis del compuesto o la composición farmacéutica requerida para el tratamiento, prevención o alivio etc., en general depende del compuesto específico administrado, el paciente, la enfermedad o afección específica y la gravedad de la misma, vía y frecuencia de administración, y necesidades que debe determinar el médico según situaciones específicas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un patrón de IR de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 3 de la presente solicitud.
La figura 2 es un patrón de XRPD de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 3 de la presente solicitud.
La figura 3 es un patrón de TGA de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 3 de la presente solicitud.
La figura 4 es un patrón de DSC de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 3 de la presente solicitud.
La figura 5 es un patrón de IR del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 13 de la presente solicitud.
La figura 6 es un patrón de XRPD del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 13 de la presente solicitud.
La figura 7 es un patrón de TGA del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 13 de la presente solicitud.
La figura 8 es un patrón de DSC del sulfato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 13 de la presente solicitud.
La figura 9 es un patrón de IR del maleato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 21 de la presente solicitud.
La figura 10 es un patrón de XRPD del maleato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 21 de la presente solicitud.
La figura 11 es un patrón de TGA del maleato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 21 de la presente solicitud.
La figura 12 es un patrón de DSC del maleato del compuesto representado por la fórmula A según el ejemplo 21 de la presente solicitud.
Descripción detallada de formas de realización preferidas
Los siguientes ejemplos facilitarán un entendimiento adicional de la presente solicitud, y no se usan para limitar la presente solicitud.
Instrumentos y métodos de detección:
Difracción de polvo de rayos X (XPRD): el instrumento fue el difractómetro Brucker D8 Advance. Las muestras se ensayaron a temperatura ambiente. Las condiciones de detección fueron como sigue: intervalo de ángulo: 3-40° 20; tamaño de paso: 0,02° 20; velocidad: 0,2 segundo/paso.
Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se recogieron con TA Instruments Q200 MDSC. El método de detección usado fue como sigue: se colocaron 1-10 mg de una muestra en un crisol de aluminio con un pequeño agujero hermético, y la temperatura de la muestra se aumentó desde temperatura ambiente a 250°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min con la protección de N2 anhidro 40 ml/min.
Los datos del análisis termogravimétrico (TGA) se recogieron con TA Instruments Q500 TGA. El método de detección usado fue como sigue: se colocaron 5-15 mg de una muestra en un crisol de platino, y se adoptó un método de detección de alta resolución segmentado en el que la temperatura de la muestra se aumentó desde temperatura ambiente a 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min con la protección de N2 anhidro 40 ml/min.
Los datos de resonancia magnética nuclear 1H (1HRMN) se obtuvieron con un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Brucker Avance II DMX 400 MHZ. Se pesaron 1-5 mg de una muestra y se disolvieron en aproximadamente 0,5 ml de reactivo deuterado en un tubo de muestra para resonancia magnética nuclear, y se detectó.
Los datos de espectroscopia infrarroja (IR) se recogieron con Brucker Tensor 27. Tanto el software de control del instrumento como el software de análisis de los datos eran OPUS. El espectro de absorción infrarrojo en un intervalo de 600-400 cirr1 se recogió con equipo ATR en general.
Los datos de sorción dinámica de vapor (DVS) y los datos de análisis de sorción isotérmica se recogieron con TA Instruments Q5000 TGA. El método de detección usado fue como sigue: se colocaron 1-10 mg de una muestra en un crisol de platino, y se detectó el cambio en peso con el cambio de humedad relativa del 20% al 80%.
Los datos de solubilidad de HPLC se recogieron con cromatógrafo líquido de alta resolución Agilent 1260. La columna cromatográfica usada fue Poroshell 120 EC-C18 (2,7*50 mm, 4,6 pm), la longitud de onda de detección fue 254 nm, la temperatura de la columna para la detección fue 40°C, la velocidad de flujo fue 1,5 ml/min, y el volumen de la muestra fue 5 pl. Una muestra se disolvió en la fase móvil B para preparar una solución de muestra de una concentración de aproximadamente 0,45 mg/ml, y la detección por HPLC se realizó según el siguiente modo de elución en gradiente para obtener concentración en la muestra
Tiempo (min) % fase móvil A % fase móvil B 0 95 5
0,2 95 5 Gradiente<3,7 5 95>
6 5 95
6,01 95 5
9,0 95 5
Fase móvil A Agua:ácido trifluoroacético = 1000:0,5
Fase móvil B Acenonitrilo:ácido trifluoroacético = 1000:0,5
Los datos de cromatografía iónica (IC) se recogieron con Dionex ICS-900. Tanto la zona de trabajo como el software de análisis eran Chromeleon Console. La detección del contenido iónico se realizó usando el método de estándar externo.
Las operaciones de ultrasonicación descritas en los ejemplos pueden facilitar la disolución de las muestras. El equipo fue un limpiador ultrasónico, y la ultrasonicación se realizó durante 15 min a potencia de 40 kHz.
Ejemplo de preparación 1: preparación del compuesto representado por la fórmula A
El compuesto representado por la fórmula Ase puede preparar según el método de preparación descrito en el ejemplo 2 del documento de patente CN103450171A.
Específicamente, a temperatura ambiente, una solución de 2-fluoro-4-[5(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-benzaldehído (9,0 g, 27,8 mmol), ácido acetidina-3-carboxílico (2,8 g, 27,8 mmol) y ácido acético (10 ml) en metanoltetrahidrofurano (200 ml/200 ml) se agitó durante 2 h. Después se añadió una solución (600 ml) de cianoborohidrato de sodio (10,3 g, 163,5 mmol) en metanol (600 ml) a la mezcla de reacción y después la mezcla resultante se agitó durante 16 h adicionales a temperatura ambiente. Se realizó filtración para obtener una torta de filtro, y la torta de filtro se lavó con metanol (100 ml), y se secó para obtener 2,0 g de producto sólido blanco.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,13 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,68 (t, J=8,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 2,61 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 0,94 (d, J=7,2 Hz, 6H) indicó que el producto era el compuesto representado por la fórmula A ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico.
Ejemplo de preparación 2: cribado y preparación de formas salinas del compuesto representado por la fórmula A 2.1. Cribado de sales
Según la estructura del compuesto representado por la fórmula A, se seleccionaron 12 ácidos de tipo I y 3 álcalis de tipo I para un experimento de cribado de sales. La organización y resultados del experimento se mostraron en la tabla 1.
Tabla 1. Organización y resultados del experimento de cribado de sales
2.2 Preparación de algunas sales
Se seleccionaron acetona y agua como los solventes de reacción, estado libre del compuesto representado por la fórmula A y contraiones en una proporción molar de 1:1,2 se usaron para la formación de sales, y la proporción en la sal formada se detectó usando I<c>. Se prepararon un citrato del compuesto representado por la fórmula A, un fosfato del compuesto representado por la fórmula A, un clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A, una sal de potasio del compuesto representado por la fórmula A y una sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A.
Ejemplo 1: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 14,50 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,5 ml de metanol, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de hidróxido de sodio (se añadieron 1,75 mg de hidróxido de sodio a 0,45 ml de metanol) en la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en metanol, y la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 10 min a temperatura ambiente para formar una solución transparente, que se agitó durante 3 h adicionales. Después el solvente se eliminó de la solución por inyección de nitrógeno a temperatura ambiente, para obtener 0,2 ml de una solución clara transparente incolora, que se enfrió a 5°C para obtener una suspensión. Se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 16 h a temperatura ambiente al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 2: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 40,71 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,4 ml de metanol, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de hidróxido de sodio (se añadieron 4,0 mg de hidróxido de sodio a 2,8 ml de metanol) en la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en metanol, y la mezcla obtenida se agitó durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente para formar una solución transparente. La solución se agitó durante 2 h adicionales, después se realizó filtración, y el solvente se eliminó del filtrado mediante volatilización a temperatura ambiente, para obtener 0,2 ml de una suspensión. Se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 24 h a temperatura ambiente al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 3: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 4,9 mg de hidróxido de sodio y se añadieron a 1,0 ml de agua, y se realizó ultrasonicación para obtener una solución transparente. La solución transparente se dejó caer en 40,7 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y el solvente se eliminó del filtrado por inyección de nitrógeno a 60°C para obtener 0,2 ml de una solución clara transparente amarilla clara. La solución se enfrió a temperatura ambiente para precipitar un sólido, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 1 h a 40°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Un patrón de IR de la sal de sodio era como se ilustra en la figura 1.
Un patrón de XRD de la sal de sodio era como se ilustra en la figura 2.
Un patrón de TGA de la sal de sodio era como se ilustra en la figura 3.
Un patrón de DSC de la sal de sodio era como se ilustra en la figura 4.
Ejemplo 4: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 3,5 mg de hidróxido de sodio y se añadieron a 1,0 ml de acetona:agua (4:1), y se realizó ultrasonicación para obtener una solución transparente. La solución transparente se dejó caer en 29,2 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1, y la mezcla obtenida se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 1 h a 40°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 5: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 5,05 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,2 ml de éter dietílico:etanol (4:1), y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de hidróxido de sodio (se añadieron 0,65 mg de hidróxido de sodio a 0,3 ml de éter dietílico:etanol (4:1 en volumen)) en la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en éter dietílico:etanol, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado mediante volatilización a 60°C. El sólido obtenido se dispersó con 0,2 ml de éter dietílico durante 1 h, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido después de la centrifugación se secó durante 19 h a temperatura ambiente al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 6: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 8,02 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 8,0 ml de n-butanol:metil tert-butil éter (1:1) y 25 mg de hidróxido de sodio al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 1 h a 60°C. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado mediante evaporación rotatoria a 60°C. El sólido obtenido se dispersó con 0,2 ml de n-butanol:metil tert-butil éter (1:1) durante 1 h, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido después de la centrifugación se secó durante 48 h a 40°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 7: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 45,01 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 0,9 ml de butanona:n-propanol (2:1) y 19,5 mg de hidróxido de sodio al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 48 h a 60°C. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado mediante evaporación rotatoria a temperatura ambiente. El sólido obtenido se dispersó con 0,2 ml de butanona:n-propanol (2:1) durante 1 h, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido después de la centrifugación se secó durante 40 h a 60°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 8: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 4,69 mg de hidróxido de sodio y se añadieron a 1,0 ml de agua, y se realizó ultrasonicación para obtener una solución transparente. La solución transparente se dejó caer en 38,77 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1, después se añadieron 14,0 ml de agua, y la mezcla obtenida se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y el solvente se eliminó del filtrado por inyección de nitrógeno a 50°C para obtener 0,2 ml de una solución clara transparente amarilla clara. La solución se enfrió a 5°C para precipitar un sólido, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 24 h a 40°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 9: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 6,15 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 3,0 ml de metanol:éter isopropílico (1:1) y 1,3 mg de hidróxido de sodio sólido al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 1 h a 40°C. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado mediante evaporación rotatoria a 50°C. El sólido obtenido se dispersó con 0,1 ml de metanol:éter isopropílico (1:1) durante 1 h, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido después de la centrifugación se secó durante 24 h a 25°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 10: preparación de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 35,62 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 1,2 ml de acetonitrilo y 8,7 mg de hidróxido de sodio sólido al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 3 h a 35°C. Se realizó filtración, y el solvente se eliminó del filtrado mediante evaporación rotatoria a temperatura ambiente para obtener 0,2 ml de una solución clara transparente incolora. La solución se enfrió a 5°C para precipitar un sólido, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 30 h a 40°C al vacío para obtener una sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A e ion sodio en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 11: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la invención)
Se pesaron 76,02 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 5,2 ml de metanol, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de ácido sulfúrico (se añadieron 7,3 mg de ácido sulfúrico al 98% a 7,6 ml de metanol) a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en metanol, y la mezcla obtenida se agitó durante 5 h a temperatura ambiente para obtener una suspensión. La suspensión se agitó durante 1 h adicional después de la adición de 5,0 ml de metanol, después se realizó filtración, y el solvente se eliminó del filtrado por inyección de nitrógeno a temperatura ambiente para obtener 1,0 ml de una suspensión. Se realizó filtración, y el sólido obtenido se secó durante 20 h a temperatura ambiente al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 12: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 34,41 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 1,0 ml de etanol, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se añadieron 24,82 mg de ácido sulfúrico al 98% a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en etanol, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 10 h a 40°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 13: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 4,63 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,2 ml de n-propanol, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de ácido sulfúrico (se añadieron 8,79 mg de ácido sulfúrico al 98% a 0,3 ml de n-propanol) a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en n-propanol, y la mezcla obtenida se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y el solvente se eliminó del filtrado por inyección de nitrógeno a temperatura ambiente para obtener una sustancia oleaginosa. Se añadió agua a la sustancia oleaginosa, y se realizó ultrasonicación para formar una suspensión. Se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 24 h a temperatura ambiente al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Un patrón de IR del sulfato era como se ilustra en la figura 5.
Un patrón de XRD del sulfato era como se ilustra en la figura 6.
Un patrón de TGA del sulfato era como se ilustra en la figura 7.
Un patrón de DSC del sulfato era como se ilustra en la figura 8.
Ejemplo 14: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 10,02 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 1,0 ml de agua, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se añadieron 7,88 mg de ácido sulfúrico al 98% a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en agua, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a 40°C. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 1 h a 60°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 15: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 34,4 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 1, ml de agua, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de ácido sulfúrico (se añadieron 25,0 mg de ácido sulfúrico al 98% a 0,5 ml de agua) a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en agua, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 1 h a 40°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 16: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 10,25 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,2 ml de agua, y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se añadieron 8,25 mg de ácido sulfúrico al 98% y 1,0 ml de acetona secuencialmente a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en agua, y la mezcla obtenida se agitó durante 1 h a temperatura ambiente para obtener una solución transparente. Se realizó filtración, después los solventes se eliminaron del filtrado por inyección de nitrógeno a temperatura ambiente, y el sólido obtenido se secó durante 24 h a temperatura ambiente al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 17: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 10,40 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 0,2 ml de agua, 7,92 mg de ácido sulfúrico al 98% y 1,0 ml de tetrahidrofurano secuencialmente al compuesto representado por la fórmula A, y la mezcla obtenida se agitó durante 3 h a temperatura ambiente para obtener una solución transparente. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado por inyección de nitrógeno a 60°C para obtener 3,0 ml de una suspensión. Se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 20 h a 40°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 18: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 4,15 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,2 ml de agua:acetonitrilo (1:4), y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de ácido sulfúrico (se añadieron 3,2 mg de ácido sulfúrico al 98% en 0,3 ml de agua:acetonitrilo (1:4)) a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en agua:acetonitrilo (1:4), y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado por inyección de nitrógeno a temperatura ambiente para obtener 0,1 ml de una suspensión. Se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 1 h a 50°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 19: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención) Se pesaron 5,0 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 5,0 ml de s-butanol:butanona (1:4) y 10,3 mg de ácido sulfúrico al 98% al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 30 h a -10°C. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado por inyección de nitrógeno a 40°C para obtener 0,1 ml de una suspensión. Se realizó centrifugación, y el sólido obtenido se secó durante 10 h a 60°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 20: preparación de sulfato del compuesto representado por la fórmula A (no según la presente invención)
Se pesaron 40,0 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,4 ml de 1,4-dioxano:agua (1:1), y la mezcla obtenida se agitó para formar una suspensión. Se dejó caer una solución de ácido sulfúrico (se añadieron 96,7 mg de ácido sulfúrico al 98% a 0,4 ml de 1,4-dioxano:agua (1:1)) a la suspensión del compuesto representado por la fórmula A en 1,4-dioxano:agua (1:1), y la mezcla obtenida se agitó durante 72 h a 60°C. Se realizó filtración, y los solventes se eliminaron del filtrado por inyección de nitrógeno a 60°C. El sólido obtenido se dispersó con 0,2 ml de 1,4-diioxano:agua (1:1) durante 1 h, después se realizó centrifugación, y el sólido obtenido después de la centrifugación se secó durante 48 h a 40°C al vacío para obtener un sulfato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el sulfato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido sulfúrico en una proporción molar de 2:1.
Ejemplo 21: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 51,7 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,1 ml de acetona. Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 17,7 mg de ácido maleico a 1,0 ml de acetona) al sistema del compuesto representado por la fórmula A en acetona con agitación, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y se realizó secado durante 16 h a 40°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Un patrón de IR del maleato era como se ilustra en la figura 9.
Un patrón de XRD del maleato era como se ilustra en la figura 10.
Un patrón de TGA del maleato era como se ilustra en la figura 11.
Un patrón de DSC del maleato era como se ilustra en la figura 12.
Ejemplo 22: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 10,37 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 3,91 mg de ácido maleico a 1,0 ml de etanol) al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 20 h a 25°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 23: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 7,63 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 4,47 mg de ácido maleico a 1,0 ml de agua) al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a 40°C. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 1 h a 40°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 24: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 10,70 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 3,52 mg de ácido maleico y 1,0 ml de éter dietílico al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 24 h a 10°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 25: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 13,33 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 1,5 ml de acetato de etilo. Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 5,14 mg de ácido maleico a 1,0 ml de acetato de etilo) al sistema del compuesto representado por la fórmula A en acetato de etilo con agitación, y la mezcla obtenida se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 1 h a 40°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 26: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 6,04 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 1,0 ml de 1,4-dioxano. Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 4,4 mg de ácido maleico a 0,4 ml de 1,4-dioxano) al sistema del compuesto representado por la fórmula A en 1,4-dioxano con agitación, y la mezcla obtenida se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Se realizó filtración, y la torta de filtro obtenida se secó durante 24 h a 50°C al vacío para obtener 34,3 mg de un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 27: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 5,0mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1. Se añadieron 4,7 mg de ácido maleico y 5,0 ml de butanona:formiato de metilo (2:1) al compuesto, y la mezcla obtenida se agitó durante 30 h a 60°C. Se realizó filtración, y se realizó secado durante 37 h a 56°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 28: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 40,5 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,6 ml de metanol:metil tert-butil éter (1:1). Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 11,5 mg de ácido maleico a 0,4 ml de metanol:metil tert-butil éter (1:1)) al sistema del compuesto representado por la fórmula A en metanol:metil tert-butil éter (1:1) con agitación, y la mezcla obtenida se agitó durante 48 h a 45°C. Se realizó filtración, y se realizó secado durante 48 h a 40°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo 29: preparación de maleato del compuesto representado por la fórmula A
Se pesaron 50,0 mg del compuesto representado por la fórmula A preparado en el ejemplo de preparación 1 y se añadieron a 0,5 ml de n-butanol:acetato de isopropilo (3:1). Se dejó caer una solución de ácido maleico (se añadieron 70,9 mg de ácido maleico a 0,5 ml de n-butanol:acetato de isopropilo (3:1)) al sistema del compuesto representado por la fórmula A en n-butanol:acetato de isopropilo (3:1) con agitación, y la mezcla obtenida se agitó durante 72 h a -10°C. Se realizó filtración, y se realizó secado durante 30 h a 60°C al vacío para obtener un maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud.
La caracterización por IC mostró que se formó el maleato del compuesto representado por la fórmula A mediante la reacción del compuesto representado por la fórmula A y ácido maleico en una proporción molar de 1:1.
Ejemplo comparativo 1: solubilidad de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A
La sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud se tomó para realizar un experimento de solubilidad en agua. La operación específica fue como sigue: 5 mg de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud se tomaron y pusieron en una botella de vidrio de 20 ml, y se añadió gradualmente agua desionizada a 25°C a la botella, y se realizó ultrasonicación para obtener una solución transparente. Se calculó la solubilidad de la muestra en agua.
Tabla 2. Solubilidad de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud en agua
Se puede ver de la tabla 2 que la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene una alta solubilidad, de modo que tiene una mejor biodisponibilidad.
Ejemplo comparativo 2: comparación de la estabilidad térmica de las formas salinas del compuesto representado por la fórmula A
La sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud y sales convencionales (citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A) se tomaron para realizar ensayos de DSC y TGA, y se obtuvieron los datos del punto de fusión y la temperatura de descomposición de cada forma salina.
Tabla 3. Datos del punto de fusión de la sal de sodio y otras sales convencionales del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud
Se puede ver de la tabla 3 que, comparada con las sales convencionales (citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A), la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tiene un punto de fusión y una temperatura de descomposición muy altos, de modo que tiene mejor estabilidad térmica.
Ejemplo comparativo 3: comparación de la solubilidad de las formas salinas del compuesto representado por la fórmula A
El estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A, sales convencionales (sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A), y el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y el maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud se tomaron para realizar un experimento de solubilidad en agua. La operación específica fue como sigue: 5 mg del estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A, sales convencionales (sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A), y el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y el maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud preparados se tomaron y pusieron en botellas de vidrio de 2o ml respectivamente, y se añadieron 15 ml de agua desionizada en cada una de las botellas y se agitó durante 2 h a 25°C. Después las muestras se tomaron y filtraron y las concentraciones se detectaron por HPLC. La solubilidad del principio activo en cada una de las muestras se calculó.
Tabla 4. Solubilidad del estado libre y formas salinas del compuesto representado por la fórmula A en agua
Se puede ver de la tabla 4 que, la solubilidad del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y el maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud en agua a 25°C es aproximadamente 10-20 veces mayor que la del estado libre conocido del compuesto representado por la fórmula A; y es aproximadamente 3-8 veces mayor que la de las otras sales convencionales (sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A), de modo que el sulfato y el maleato tienen una mejor solubilidad, y una mejor biodisponibilidad.
Ejemplo comparativo 4: comparación de la higroscopicidad de las formas salinas del compuesto representado por la fórmula A
El sulfato del compuesto representado por la fórmula A y el maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud, y sales convencionales (sal de potasio del del compuesto representado por la fórmula A, sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A) se tomaron para realizar un ensayo DVS, y se obtuvieron los datos de higroscopicidad de cada forma salina.
Tabla 5. Datos de higroscopicidad del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y el maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud, y otras sales convencionales
Se puede ver de la tabla 5 que, comparados con sales convencionales (sal de potasio del del compuesto representado por la fórmula A, sal de calcio del compuesto representado por la fórmula A, citrato del compuesto representado por la fórmula A, fosfato del compuesto representado por la fórmula A y clorhidrato del compuesto representado por la fórmula A), el sulfato del compuesto representado por la fórmula A y el maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tienen una menor ganancia de peso higroscópico, por tanto tienen mejor estabilidad de almacenamiento, y pueden ser mejores en evitar problemas de calidad, seguridad y estabilidad durante la fabricación y/o almacenamiento de fármaco, etc.
Ejemplo comparativo 5: comparación de la estabilidad de las formas cristalinas de sales del compuesto representado por la fórmula A
La forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud se tomaron para realizar un experimento de estabilidad. La operación específica fue como sigue: se tomaron 60 mg de la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud y se colocaron durante 30 días respectivamente en condición convencional (sellado y colocado en un lugar oscuro a 25°C), condición de alta temperatura (sellado y colocado en un lugar oscuro a 60°C) y condición acelerada (abierto y colocado en lugar oscuro a 40°C-humedad relativa del 75%) para estudiar la estabilidad de las formas cristalinas.
Tabla 6. Resultados de la prueba de estabilidad de la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud
Se puede ver de la tabla 6 que, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud tienen buena estabilidad, que es beneficioso para adaptarse a varias condiciones medioambientales durante la fabricación, almacenamiento y transporte.
Ejemplo comparativo 6: comparación de la estabilidad de las formas cristalinas de sales del compuesto representado por la fórmula A
La forma cristalina de la sal de sodio del compuesto representado por la fórmula A, la forma cristalina del sulfato del compuesto representado por la fórmula A y la forma cristalina del maleato del compuesto representado por la fórmula A respectivamente se tomaron para formar suspensiones en solventes como se muestra en la tabla 7, y las suspensiones se agitaron durante 3 días a temperatura ambiente. Se estudió la estabilidad de las formas cristalinas, y los resultados obtenidos se compararon con los resultados en el ejemplo comparativo 1 en el documento de patente CN105315266A.
Tabla 7. Resultados de la prueba de estabilidad de las formas cristalinas del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud y el estado libre del compuesto representado por la fórmula A en solventes
Se puede ver de la tabla 7 que, el estado libre del compuesto representado por la fórmula A está presente en varias formas cristalinas finales en diferentes solventes, lo que indica que el estado libre del compuesto representado por la fórmula A es propenso a problemas que se forman cristales mixtos y la forma cristalina es difícil de controlar durante la preparación de fármaco. En contraste, la forma cristalina de cada forma salina del compuesto representado por la fórmula A según la presente solicitud es relativamente única, la selección de solventes que se van a usar en la producción es más flexible, y la forma cristalina es más estable.
Las que se han descritos anteriormente son solo formas de realización particulares de la presente invención y el ámbito de protección de la presente invención no está limitado a las mismas. Cualquier cambio o sustitución que puedan concebir los expertos en la materia en el ámbito técnico de las reivindicaciones adjuntas sin ningún trabajo inventivo estará cubierto en el ámbito de protección de la presente invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Una forma cristalina de un maleato que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula:en donde con radiación de Cu-Ka, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos Xcaracterizado porun ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 10,6±0,2°, 16,3±0,2°, 19,5±0,2°, 21,5±0,2°, y 26,9±0,2° 2. La forma cristalina según la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos Xcaracterizado porun ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones: 7,0±0,2°, 10,6±0,2°, 13,6±0,2°, 16,3±0,2°, 19,5±0,2°, 20,1±0,2°, 21,5±0,2°, 24,5±0,2°, y 26,9±0,2° 3. La forma cristalina según la reivindicación 2, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos Xcaracterizado porun ángulo 20 que tiene picos característicos en las siguientes posiciones con intensidades relativas como sigue:4. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma cristalina tiene un espectro infrarrojo por transformada de Fourier que tiene picos característicos en los números de onda 1734 cm-1, 1574 cm-1, 1485 cm-1, 1439 cm-1, 1364 cm-1, 1346 cm-1, 1080 cm-1, 1003 cm-1, 893 cm-1, 871 cm-1, 757 cm-1, y 729 cm-1. 5. Un método para preparar la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que incluye las siguientes etapas: formar una suspensión o solución del ácido 1-{2-fluoro-4-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-bencil}-3-acetidinacarboxílico (el compuesto representado por la fórmula A) y una suspensión o solución de ácido maleico en un solvente seleccionado del grupo que consiste en un alcohol de C<1>-C<4>, una cetona de C<3>-C<4>, un éter de C<4>-C<6>, un éster de C<2>-C<5>, agua, o una mezcla de los mismos respectivamente, mezclar la suspensión o solución en una proporción molar de 1:1-1:5 del compuesto representado por la fórmula A respecto a ácido maleico para la reacción, eliminar el solvente después de que la reacción esté completa, y realizar secado. 6. El método según la reivindicación 5, en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste en etanol, acetona, éter, agua, acetato de etilo, 1,4-dioxano, o una mezcla de los mismos. 7. El método según la reivindicación 5 o 6, en donde i) la proporción molar del compuesto representado por la fórmula A respecto a ácido maleico es 1:1,0-1:2,6 y/o ii) la reacción se realiza a -10-60°C o iii) la reacción se realiza a 10-40°C y/o iv) la reacción se realiza con agitación, y el tiempo de agitación es 10-72 h o v) la reacción se realiza con agitación, y el tiempo de agitación es 10-24 h y/o vi) la temperatura de secado es 10-60°C o vii) la temperatura de secado es 10-40°C y/o viii) el tiempo de secado es 1-48 h o ix) el tiempo de secado es 1-24 h. 8. El método según la reivindicación 5 o 6, en donde la proporción de masa del compuesto representado por la fórmula A respecto al volumen del solvente en el método es 1 mg:1 ml-50 mg:1 ml. 9. El método según la reivindicación 5 o 6, en donde la proporción de masa del compuesto representado por la fórmula A respecto al volumen del solvente en el método es 4 mg:1 ml-26 mg:1 ml. 10. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz de la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y opcionalmente al menos un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. 11. La forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso o una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para uso en un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por un receptor S1P1, que incluye administrar a un sujeto en necesidad de ello la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o administrar a un sujeto en necesidad de ello la composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde la enfermedad o afección mediada por un receptor S1P1 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enteritis inflamatoria, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias crónicas, asma, neuropatía inflamatoria, artritis, trasplante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, lesión de isquemia-reperfusión, tumores sólidos, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades vasculares, síntomas de dolor, enfermedades víricas agudas, enfermedades intestinales inflamatorias, diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente de insulina y otras enfermedades inmunitarias relacionadas. 12. La forma cristalina para uso o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11, en donde el sujeto es un mamífero. 13. La forma cristalina para uso o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11 o 12, en donde el sujeto es un ser humano. 14. La forma cristalina para uso o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11 o 12, en donde la enfermedad o afección mediada por un receptor S1P1 se selecciona del grupo que consiste en esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria y psoriasis. 15. La forma cristalina para uso o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 11 o 12, en donde la enfermedad o afección mediada por un receptor S1P1 es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
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