JP2021532165A - S1p1受容体アゴニストの付加塩およびその結晶形態、ならびに薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において、「1-{2-フルオロ-4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-3-アゼチジンカルボン酸」なる用語および「式Aによって表される化合物」なる用語は交換可能である。
本明細書において、「1-{2-フルオロ-4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-3-アゼチジンカルボン酸のナトリウム塩」なる用語および「式Aによって表される化合物のナトリウム塩」なる用語は交換可能である。
1)本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩の結晶多形は明らかでない。
2)本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩は、25℃の水中で10mg/mLの溶解度を有する。式Aで表される化合物の公知の遊離状態と比較して、ナトリウム塩は明らかに改善された水溶性およびより良いバイオアベイラビリティを有する。
3)本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩は、25℃の水中で10mg/mLの溶解度を有する。式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物の塩酸塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、および式Aで表される化合物のリン酸塩などの通常の塩形態と比較して、ナトリウム塩は有意に改善された水溶性およびより良いバイオアベイラビリティを有する。
4)式Aで表される化合物の遊離状態と比較して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩の結晶形態は水性系において安定であり、したがって湿式造粒または懸濁製剤においてより実用的な価値を有する。
5)本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩の結晶形態は、室温および相対湿度10%〜90%の条件下で4ヶ月間貯蔵した後に、外観、XRPDパターンおよび融点が未変化のままである。本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩およびその結晶形態は、良好な貯蔵安定性を有し、かつ薬物製造および/または貯蔵中の活性成分自体および式Aで表される化合物のナトリウム塩またはその結晶形態を含む製剤の品質、安全性および安定性の問題など、例えば、不純物結晶形態および溶解性の差などを回避する上で良好であり得ることが示される。
本明細書において、「1-{2-フルオロ-4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-3-アゼチジンカルボン酸の硫酸塩」なる用語および「式Aによって表される化合物の硫酸塩」なる用語は交換可能である。
1)本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩の結晶多形は明らかでない。
2)本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩は、25℃の水中で19μg/mLの溶解度を有する。式Aで表される化合物の公知の遊離状態と比較して、硫酸塩は明らかに改善された水溶性およびより良いバイオアベイラビリティを有する。
3)本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩は、25℃の水中で19μg/mLの溶解度を有する。式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物の塩酸塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、および式Aで表される化合物のリン酸塩などの通常の塩形態と比較して、硫酸塩は有意に改善された水溶性およびより良いバイオアベイラビリティを有する。
4)本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩は、20%〜80%の相対湿度で重量が0.7%増加する。式Aで表される化合物のカリウム塩、式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物の塩酸塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、および式Aで表される化合物のリン酸塩などの通常の塩形態と比較して、硫酸塩は吸湿性の重量増加が低く、したがって貯蔵安定性が良好である。
5)本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩の結晶形態は水性系において安定であり、したがって湿式造粒または懸濁製剤においてより実用的な価値を有する。
6)本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩の結晶形態は、通常の高温(60℃)および促進条件(40℃-相対湿度75%)下で1ヶ月間貯蔵した後に、外観、XRPDパターンおよび融点が未変化のままである。本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩およびその結晶形態は、良好な貯蔵安定性を有し、かつ薬物製造および/または貯蔵中の活性成分自体および式Aで表される化合物の硫酸塩またはその結晶形態を含む製剤の品質、安全性および安定性の問題など、例えば、不純物結晶形態および溶解性の差などを回避する上で良好であり得ることが示される。
本明細書において、「1-{2-フルオロ-4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-3-アゼチジンカルボン酸のマレイン酸塩」なる用語および「式Aによって表される化合物のマレイン酸塩」なる用語は交換可能である。
1)本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩の結晶多形は明らかでない。
2)本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩は、25℃の水中で16μg/mLの溶解度を有する。式Aで表される化合物の公知の遊離状態と比較して、マレイン酸塩は明らかに改善された水溶性およびより良いバイオアベイラビリティを有する。
3)本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩は、25℃の水中で16μg/mLの溶解度を有する。式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物の塩酸塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、および式Aで表される化合物のリン酸塩などの通常の塩形態と比較して、マレイン酸塩は有意に改善された水溶性およびより良いバイオアベイラビリティを有する。
4)本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩は、20%〜80%の相対湿度で重量が0.4%増加する。式Aで表される化合物のカリウム塩、式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物の塩酸塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、および式Aで表される化合物のリン酸塩などの通常の塩形態と比較して、マレイン酸塩は吸湿性の重量増加が低く、したがって貯蔵安定性が良好である。
5)本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩の結晶形態は水性系において安定であり、したがって湿式造粒または懸濁製剤においてより実用的な価値を有する。
6)本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩の結晶形態は、通常の高温(60℃)および促進条件(40℃-相対湿度75%)下で1ヶ月間貯蔵した後に、外観、XRPDパターンおよび融点が未変化のままである。本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩およびその結晶形態は、良好な貯蔵安定性を有し、かつ薬物製造および/または貯蔵中の活性成分自体および式Aで表される化合物のマレイン酸塩またはその結晶形態を含む製剤の品質、安全性および安定性の問題など、例えば、不純物結晶形態および溶解性の差などを回避する上で良好であり得ることが示される。
以下の実施例は、本出願のさらなる理解を促進することになり、本出願を限定するために使用されることはない。
X線粉末回折(XPRD):機器はBruker D8 Advance回折計であった。試料を室温で試験した。検出条件は以下の通りであった:角度範囲:3〜40°2θ;ステップサイズ:0.02°2θ;速度:0.2秒/ステップ。
式Aで表される化合物を、特許文献CN103450171Aの実施例2に記載の調製法に従って調製することができる。
2.1 塩スクリーニング
式Aで表される化合物の構造に従い、12のI型酸および3つのI型アルカリを塩スクリーニング実験のために選択した。実験の設定および結果を表1に示した。
アセトンおよび水を反応溶媒として選択し、式Aで表される化合物の遊離状態および対イオンをモル比1:1.2で塩形成に用い、形成した塩における比をICを用いて検出した。式Aで表される化合物のクエン酸塩、式Aで表される化合物のリン酸塩、式Aで表される化合物の塩酸塩、式Aで表される化合物のカリウム塩、および式Aで表される化合物のカルシウム塩を調製した。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物14.50mgを秤量して、0.5mLのメタノール中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。水酸化ナトリウム溶液(1.75mgの水酸化ナトリウムを0.45mLのメタノール中に加えた)を、メタノール中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で約10分間撹拌して清澄溶液を得、これをさらに3時間撹拌した。次いで、溶媒を溶液から室温で窒素吹き込みにより除去して、0.2mLの無色透明清澄溶液を得、これを5℃まで冷却して懸濁液を得た。遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、室温で16時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物40.71mgを秤量して、0.4mLのメタノール中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。水酸化ナトリウム溶液(4.0mgの水酸化ナトリウムを2.8mLのメタノール中に加えた)を、メタノール中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で約1時間撹拌して清澄溶液を得た。溶液をさらに2時間撹拌し、次いでろ過し、溶媒をろ液から室温で揮発により除去して、0.2mLの懸濁液を得た。遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、室温で24時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム4.9mgを秤量して1.0mLの水中に加え、超音波処理をして清澄溶液を得た。清澄溶液を、調製実施例1で調製した式Aで表される化合物40.7mgに滴加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から60℃で窒素吹き込みにより除去して、0.2mLの淡黄色透明清澄溶液を得た。溶液を室温まで冷却して固体を沈澱させ、次いで遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、40℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム3.5mgを秤量して1.0mLのアセトン:水(4:1)中に加え、超音波処理をして清澄溶液を得た。清澄溶液を、調製実施例1で調製した式Aで表される化合物29.2mgに滴加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、40℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物5.05mgを秤量して、0.2mLのジエチルエーテル:エタノール(4:1)中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。水酸化ナトリウム溶液(0.65mgの水酸化ナトリウムを0.3mLのジエチルエーテル:エタノール(体積比4:1)中に加えた)を、ジエチルエーテル:エタノール中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から60℃で揮発により除去した。得られた固体を0.2mLのジエチルエーテルで1時間スラリー化し、次いで遠心分離を実施し、遠心分離後に得られた固体を減圧下、室温で19時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物8.02mgを秤量した。8.0mLのn-ブタノール:メチルtert-ブチルエーテル(1:1)および2.5mgの水酸化ナトリウムを化合物に加え、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から60℃でロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体を0.2mLのn-ブタノール:メチルtert-ブチルエーテル(1:1)で1時間スラリー化し、次いで遠心分離を実施し、遠心分離後に得られた固体を減圧下、40℃で48時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物45.01mgを秤量した。0.9mLのブタノン:n-プロパノール(2:1)および19.5mgの水酸化ナトリウムを化合物に加え、得られた混合物を60℃で48時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から室温でロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体を0.2mLのブタノン:n-プロパノール(2:1)で1時間スラリー化し、次いで遠心分離を実施し、遠心分離後に得られた固体を減圧下、60℃で40時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
水酸化ナトリウム4.69mgを秤量して1.0mLの水中に加え、超音波処理をして清澄溶液を得た。清澄溶液を、調製実施例1で調製した式Aで表される化合物38.77mgに滴加し、次いで14.0mLの水を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から50℃で窒素吹き込みにより除去して、0.2mLの淡黄色透明清澄溶液を得た。溶液を5℃まで冷却して固体を沈澱させ、次いで遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、40℃で24時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物6.15mgを秤量した。3.0mLのメタノール:イソプロピルエーテル(1:1)および1.3mgの水酸化ナトリウム固体を化合物に加え、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から50℃でロータリーエバポレーションにより除去した。得られた固体を0.1mLのメタノール:イソプロピルエーテル(1:1)で1時間スラリー化し、次いで遠心分離を実施し、遠心分離後に得られた固体を減圧下、25℃で24時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物35.62mgを秤量した。1.2mLのアセトニトリルおよび8.7mgの水酸化ナトリウム固体を化合物に加え、得られた混合物を35℃で3時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から室温でロータリーエバポレーションにより除去して、0.2mLの無色透明清澄溶液を得た。溶液を5℃まで冷却して固体を沈澱させ、次いで遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、40℃で30時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物76.02mgを秤量して5.2mLのメタノール中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。硫酸溶液(7.3mgの98%硫酸を7.6mLのメタノール中に加えた)を、メタノール中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌して懸濁液を得た。5.0mLのメタノールを加えた後、懸濁液をさらに1時間撹拌し、次いでろ過を行い、溶媒をろ液から室温で窒素吹き込みにより除去して、1.0mLの懸濁液を得た。ろ過を行い、得られた固体を減圧下、室温で20時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物34.41mgを秤量して1.0mLのエタノール中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。24.82mgの98%硫酸を、エタノール中の式Aで表される化合物の懸濁液中に加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、40℃で10時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物4.63mgを秤量して0.2mLのn-プロパノール中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。硫酸溶液(8.79mgの98%硫酸を0.3mLのn-プロパノール中に加えた)を、n-プロパノール中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から室温で窒素吹き込みにより除去して、油性物質を得た。水を油性物質に加え、超音波処理を行って懸濁液を得た。遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、室温で24時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物10.02mgを秤量して1.0mLの水中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。7.88mgの98%硫酸を、水中の式Aで表される化合物の懸濁液中に加え、得られた混合物を40℃で24時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、60℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物34.4mgを秤量して1.0mLの水中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。硫酸溶液(25.0mgの98%硫酸を0.5mLの水中に加えた)を、水中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、40℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物10.25mgを秤量して0.2mLの水中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。8.25mgの98%硫酸および1.0mLのアセトンを、水中の式Aで表される化合物の懸濁液中に逐次加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌して清澄溶液を得た。ろ過を行い、次いで溶媒をろ液から室温で窒素吹き込みにより除去し、得られた固体を減圧下、室温で24時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物10.40mgを秤量した。0.2mLの水、7.92mgの98%硫酸および1.0mLのテトラヒドロフランを、式Aで表される化合物に逐次加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌して清澄溶液を得た。ろ過を行い、溶媒をろ液から60℃で窒素吹き込みにより除去して、0.3mLの懸濁液を得た。遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、40℃で20時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物4.15mgを秤量して0.2mLの水:アセトニトリル(1:4)中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。硫酸溶液(3.2mgの98%硫酸を0.3mLの水:アセトニトリル(1:4)中に加えた)を、水:アセトニトリル(1:4)中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から室温で窒素吹き込みにより除去して、0.1mLの懸濁液を得た。遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、50℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物5.0mgを秤量した。5.0mLのs-ブタノール:ブタノン(1:4)および10.3mgの98%硫酸を化合物に加え、得られた混合物を-10℃で30時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から40℃で窒素吹き込みにより除去して、0.1mLの懸濁液を得た。遠心分離を実施し、得られた固体を減圧下、60℃で10時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物40.0mgを秤量して0.4mLの1,4-ジオキサン:水(1:1)中に加え、得られた混合物を撹拌して懸濁液を得た。硫酸溶液(96.7mgの98%硫酸を0.4mLの1,4-ジオキサン:水(1:1)中に加えた)を、1,4-ジオキサン:水(1:1)中の式Aで表される化合物の懸濁液中に滴加し、得られた混合物を60℃で72時間撹拌した。ろ過を行い、溶媒をろ液から60℃で窒素吹き込みにより除去した。得られた固体を0.2mLの1,4-ジオキサン:水(1:1)で1時間スラリー化し、次いで遠心分離を実施し、遠心分離後に得られた固体を減圧下、40℃で48時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物51.7mgを秤量して1.0mLのアセトン中に加えた。マレイン酸溶液(17.7mgのマレイン酸を1.0mLのアセトン中に加えた)を、アセトン中の式Aで表される化合物の系に撹拌下で滴加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、減圧下、40℃で16時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物10.37mgを秤量した。マレイン酸溶液(3.91mgのマレイン酸を1.0mLのエタノール中に加えた)を化合物に滴加し、得られた混合物を室温で10時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、25℃で20時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物7.63mgを秤量した。マレイン酸溶液(4.47mgのマレイン酸を1.0mLの水中に加えた)を化合物に滴加し、得られた混合物を40℃で24時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、40℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物10.70mgを秤量した。3.52mgのマレイン酸および1.0mLのジエチルエーテルを化合物に加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、10℃で24時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物13.33mgを秤量して1.5mLの酢酸エチル中に加えた。マレイン酸溶液(5.14mgのマレイン酸を1.0mLの酢酸エチル中に加えた)を、酢酸エチル中の式Aで表される化合物の系に撹拌下で滴加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、40℃で1時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物6.04mgを秤量して1.0mLの1,4-ジオキサン中に加えた。マレイン酸溶液(4.4mgのマレイン酸を0.4mLの1,4-ジオキサン中に加えた)を、1,4-ジオキサン中の式Aで表される化合物の系に撹拌下で滴加し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過ケークを減圧下、50℃で24時間乾燥して、34.3mgの本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物5.0mgを秤量した。4.7mgのマレイン酸および5.0mLのブタノン:ギ酸メチル(2:1)を化合物に加え、得られた混合物を60℃で30時間撹拌した。ろ過を行い、減圧下、56℃で37時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物40.5mgを秤量して0.6mLのメタノール:メチルtert-ブチルエーテル(1:1)中に加えた。マレイン酸溶液(11.5mgのマレイン酸を0.4mLのメタノール:メチルtert-ブチルエーテル(1:1)中に加えた)を、メタノール:メチルtert-ブチルエーテル(1:1)中の式Aで表される化合物の系に撹拌下で滴加し、得られた混合物を45℃で48時間撹拌した。ろ過を行い、減圧下、40℃で48時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
調製実施例1で調製した式Aで表される化合物50.0mgを秤量して0.5mLのn-ブタノール:酢酸イソプロピル(3:1)中に加えた。マレイン酸溶液(70.9mgのマレイン酸を0.5mLのn-ブタノール:酢酸イソプロピル(3:1)中に加えた)を、n-ブタノール:酢酸イソプロピル(3:1)中の式Aで表される化合物の系に撹拌下で滴加し、得られた混合物を-10℃で72時間撹拌した。ろ過を行い、減圧下、60℃で30時間乾燥して、本出願の式Aで表される化合物のマレイン酸塩を得た。
本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩を取って、水中での溶解実験を行なった。具体的な操作は以下の通りであった:本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩5mgを取り、20mlガラス瓶に入れ、脱イオン水を瓶に25℃で徐々に加え、超音波処理を行って清澄溶液を得た。水中での試料の溶解度を算出した。
本出願の式Aで表される化合物のナトリウム塩および通常の塩(式Aで表される化合物のクエン酸塩、式Aで表される化合物のリン酸塩および式Aで表される化合物の塩酸塩)を取って、DSCおよびTGA検定を行い、各塩形態の融点および分解温度データを得た。
式Aで表される化合物の公知の遊離状態、通常の塩(式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、式Aで表される化合物のリン酸塩、および式Aで表される化合物の塩酸塩)、ならびに本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩および式Aで表される化合物のマレイン酸塩を取って、水中での溶解実験を行った。具体的な操作は以下の通りであった:式Aで表される化合物の公知の遊離状態、通常の塩(式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、式Aで表される化合物のリン酸塩、および式Aで表される化合物の塩酸塩)、ならびに調製した本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩および式Aで表される化合物のマレイン酸塩5mgを取り、それぞれ20mlガラス瓶に入れ、15mlの脱イオン水を各瓶に加え、25℃で2時間撹拌した。次いで、試料を取ってろ過し、濃度をHPLCで検出した。各試料中の活性成分の水中での溶解度を算出した。
本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩および式Aで表される化合物のマレイン酸塩、ならびに通常の塩(式Aで表される化合物のカリウム塩、式Aで表される化合物のカルシウム塩、式Aで表される化合物のクエン酸塩、式Aで表される化合物のリン酸塩、および式Aで表される化合物の塩酸塩)を取ってDVS検定を行い、各塩形態の吸湿性データを得た。
本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩の結晶形態および式Aで表される化合物のマレイン酸塩の結晶形態を取って安定性実験を行った。具体的な操作は以下の通りであった:本出願の式Aで表される化合物の硫酸塩の結晶形態および式Aで表される化合物のマレイン酸塩の結晶形態の試料60mgを取り、それぞれ通常の条件(密封し、25℃の暗所に置いた)、高温条件(密封し、60℃の暗所に置いた)および促進条件(開放し、40℃-相対湿度75%の暗所に置いた)下に30日間置いて、結晶形態の安定性を試験した。
式Aで表される化合物のナトリウム塩の結晶形態、式Aで表される化合物の硫酸塩の結晶形態および式Aで表される化合物のマレイン酸塩の結晶形態をそれぞれ取って、表7に示す溶媒中の懸濁液を生成し、この懸濁液を室温で3日間撹拌した。結晶形態の安定性を試験し、得られた結果を特許文献CN105315266Aの比較実施例1の結果と比較した。
[本発明1001]
以下の式で表される構造を有する、式Aで表される化合物のナトリウム塩:
。
[本発明1002]
実質的に結晶状態であり、好ましくは、無水物、水和物、または非溶媒和物である、本発明1001のナトリウム塩。
[本発明1003]
Cu-Kα線により、4.4±0.2°、6.6±0.2°、14.7±0.2、および17.2±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有する、本発明1001または1002のナトリウム塩の結晶形態。
[本発明1004]
以下の位置に以下の相対強度の特徴的なピークを有する、角度2θによって表されるX線粉末回折パターンを有し
好ましくは、図2に示すX線粉末回折パターンを有する、本発明1003の結晶形態。
[本発明1005]
波数1560cm -1 、1505cm -1 、1476cm -1 、1417cm -1 、1365cm -1 、1276cm -1 、885cm -1 、849cm -1 、および756cm -1 に特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルを有する、本発明1003または1004の結晶形態。
[本発明1006]
本発明1001〜1005のいずれかのナトリウム塩または結晶形態を調製するための方法であって、
反応のために、式Aで表される化合物および水酸化ナトリウムを、C 1 -C 4 アルコール、C 3 -C 4 ケトン、C 4 -C 6 エーテル、水、アセトニトリル、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中、1:1〜1:5のモル比で混合する段階;
反応が完了した後に溶媒を除去する段階;ならびに
乾燥を行う段階
を含み、
好ましくは、溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、水、アセトニトリル、またはその混合物からなる群より選択され;
好ましくは、式Aで表される化合物対水酸化ナトリウムのモル比が、1:1.0〜1:1.3であり;
好ましくは、反応を10〜60℃、より好ましくは室温で実施し;
好ましくは、反応を撹拌下で実施し、撹拌時間が1〜48時間、より好ましくは3〜24時間であり;
好ましくは、乾燥を減圧下で実施し、乾燥温度が10〜60℃、より好ましくは10〜40℃であり;
好ましくは、乾燥時間が1〜48時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、該方法における式Aで表される化合物の質量対溶媒の体積の比が、1mg:1mL〜50mg:1mL、より好ましくは2.5mg:1mL〜41mg:1mLである、
方法。
[本発明1007]
以下の式で表される構造を有する、式Aで表される化合物の硫酸塩:
。
[本発明1008]
実質的に結晶状態であり、好ましくは、無水物、水和物、または非溶媒和物である、本発明1007の硫酸塩。
[本発明1009]
Cu-Kα線により、5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°、および18.3±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有する、本発明1007または1008の硫酸塩の結晶形態。
[本発明1010]
5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.7±0.2°、18.3±0.2°、21.0±0.2°、22.0±0.2°、22.9±0.2°、25.2±0.2°、および26.3±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有し;
好ましくは、以下の位置に以下の相対強度の特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有し
より好ましくは、図6に示すX線粉末回折パターンを有する、本発明1009の結晶形態。
[本発明1011]
波数1733cm -1 、1438cm -1 、1346cm -1 、1230cm -1 、1184cm -1 、1109cm -1 、1063cm -1 、1009cm -1 、885cm -1 、854cm -1 、および758cm -1 に特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルを有する、本発明1009または1010の結晶形態。
[本発明1012]
本発明1007〜1011のいずれかの硫酸塩または結晶形態を調製するための方法であって、
それぞれC 1 -C 4 アルコール、C 3 -C 4 ケトン、環状エーテル、アセトニトリル、水、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中の、式Aで表される化合物の懸濁液または溶液および硫酸の懸濁液または溶液を生成する段階;
反応のために、該懸濁液または溶液を、式Aで表される化合物対硫酸のモル比1:0.4〜1:10で混合する段階;
反応が完了した後に溶媒を除去する段階;ならびに
乾燥を行う段階
を含み、
好ましくは、溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、またはその混合物からなる群より選択され;
好ましくは、式Aで表される化合物対硫酸のモル比が、1:0.4〜1:7.9であり;
好ましくは、反応を-10〜60℃、より好ましくは10〜40℃で実施し;好ましくは、反応を撹拌下で実施し、撹拌時間が1〜72時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、乾燥温度が10〜60℃、より好ましくは10〜40℃であり;
好ましくは、乾燥時間が1〜48時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、該方法における式Aで表される化合物の質量対溶媒の体積の比が、1mg:1mL〜50mg:1mL、より好ましくは4mg:1mL〜35mg:1mLである、
方法。
[本発明1013]
以下の式で表される構造を有する、式Aで表される化合物のマレイン酸塩:
。
[本発明1014]
実質的に結晶状態であり、好ましくは、無水物、水和物、または非溶媒和物である、本発明1013のマレイン酸塩。
[本発明1015]
Cu-Kα線により、10.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、および26.9±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有する、本発明1013または1014のマレイン酸塩の結晶形態。
[本発明1016]
7.0±0.2°、10.6±0.2°、13.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、21.5±0.2°、24.5±0.2°、および26.9±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有し;
好ましくは、以下の位置に以下の相対強度の特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有し
より好ましくは、図10に示すX線粉末回折パターンを有する、本発明1015の結晶形態。
[本発明1017]
波数1734cm -1 、1574cm -1 、1485cm -1 、1439cm -1 、1364cm -1 、1346cm -1 、1080cm -1 、1003cm -1 、893cm -1 、871cm -1 、757cm -1 、および729cm -1 に特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルを有する、本発明1015または1016の結晶形態。
[本発明1018]
本発明1013〜1017のいずれかのマレイン酸塩または結晶形態を調製するための方法であって、
それぞれC 1 -C 4 アルコール、C 3 -C 4 ケトン、C 4 -C 6 エーテル、C 2 -C 5 エステル、水、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中の、式Aで表される化合物の懸濁液または溶液およびマレイン酸の懸濁液または溶液を生成する段階;
反応のために、該懸濁液または溶液を、式Aで表される化合物対マレイン酸のモル比1:1〜1:5で混合する段階;
反応が完了した後に溶媒を除去する段階;ならびに
乾燥を行う段階
を含み、
好ましくは、溶媒が、エタノール、アセトン、エーテル、水、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、またはその混合物からなる群より選択され;
好ましくは、式Aで表される化合物対マレイン酸のモル比が、1:1.0〜1:2.6であり;
好ましくは、反応を-10〜60℃、より好ましくは10〜40℃で実施し;好ましくは、反応を撹拌下で実施し、撹拌時間が10〜72時間、より好ましくは10〜24時間であり;
好ましくは、乾燥温度が10〜60℃、より好ましくは10〜40℃であり;
好ましくは、乾燥時間が1〜48時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、該方法における式Aで表される化合物の質量対溶媒の体積の比が、1mg:1mL〜50mg:1mL、より好ましくは4mg:1mL〜26mg:1mLである、
方法。
[本発明1019]
本発明1001〜1004のいずれかのナトリウム塩または結晶形態、本発明1006〜1011のいずれかの硫酸塩または結晶形態、および本発明1013〜1017のいずれかのマレイン酸塩または結晶形態からなる群より選択される1つまたは複数の、治療的および/または予防的有効量、ならびに
任意に、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1020]
S1P1受容体媒介性疾患または状態を処置および/または予防するための医薬の製造における、本発明1001〜1004のいずれかのナトリウム塩または結晶形態、本発明1006〜1011のいずれかの硫酸塩または結晶形態、および本発明1013〜1017のいずれかのマレイン酸塩または結晶形態の使用。
[本発明1021]
S1P1受容体媒介性疾患または状態の処置法および/または予防法であって、
それを必要としている対象に本発明1001〜1004のいずれかのナトリウム塩もしくは結晶形態、本発明1006〜1011のいずれかの硫酸塩もしくは結晶形態、本発明1013〜1017のいずれかのマレイン酸塩もしくは結晶形態、または本発明1019の薬学的組成物を投与する段階を含み、
好ましくは、対象が哺乳動物であり、より好ましくは、対象がヒトである、方法。
Claims (21)
- 実質的に結晶状態であり、好ましくは、無水物、水和物、または非溶媒和物である、請求項1記載のナトリウム塩。
- Cu-Kα線により、4.4±0.2°、6.6±0.2°、14.7±0.2、および17.2±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有する、請求項1または2記載のナトリウム塩の結晶形態。
- 波数1560cm-1、1505cm-1、1476cm-1、1417cm-1、1365cm-1、1276cm-1、885cm-1、849cm-1、および756cm-1に特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルを有する、請求項3または4記載の結晶形態。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載のナトリウム塩または結晶形態を調製するための方法であって、
反応のために、式Aで表される化合物および水酸化ナトリウムを、C1-C4アルコール、C3-C4ケトン、C4-C6エーテル、水、アセトニトリル、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中、1:1〜1:5のモル比で混合する段階;
反応が完了した後に溶媒を除去する段階;ならびに
乾燥を行う段階
を含み、
好ましくは、溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、ジエチルエーテル、水、アセトニトリル、またはその混合物からなる群より選択され;
好ましくは、式Aで表される化合物対水酸化ナトリウムのモル比が、1:1.0〜1:1.3であり;
好ましくは、反応を10〜60℃、より好ましくは室温で実施し;
好ましくは、反応を撹拌下で実施し、撹拌時間が1〜48時間、より好ましくは3〜24時間であり;
好ましくは、乾燥を減圧下で実施し、乾燥温度が10〜60℃、より好ましくは10〜40℃であり;
好ましくは、乾燥時間が1〜48時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、該方法における式Aで表される化合物の質量対溶媒の体積の比が、1mg:1mL〜50mg:1mL、より好ましくは2.5mg:1mL〜41mg:1mLである、
方法。 - 実質的に結晶状態であり、好ましくは、無水物、水和物、または非溶媒和物である、請求項7記載の硫酸塩。
- Cu-Kα線により、5.4±0.2°、8.1±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°、および18.3±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有する、請求項7または8記載の硫酸塩の結晶形態。
- 波数1733cm-1、1438cm-1、1346cm-1、1230cm-1、1184cm-1、1109cm-1、1063cm-1、1009cm-1、885cm-1、854cm-1、および758cm-1に特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルを有する、請求項9または10記載の結晶形態。
- 請求項7〜11のいずれか一項記載の硫酸塩または結晶形態を調製するための方法であって、
それぞれC1-C4アルコール、C3-C4ケトン、環状エーテル、アセトニトリル、水、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中の、式Aで表される化合物の懸濁液または溶液および硫酸の懸濁液または溶液を生成する段階;
反応のために、該懸濁液または溶液を、式Aで表される化合物対硫酸のモル比1:0.4〜1:10で混合する段階;
反応が完了した後に溶媒を除去する段階;ならびに
乾燥を行う段階
を含み、
好ましくは、溶媒が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、またはその混合物からなる群より選択され;
好ましくは、式Aで表される化合物対硫酸のモル比が、1:0.4〜1:7.9であり;
好ましくは、反応を-10〜60℃、より好ましくは10〜40℃で実施し;好ましくは、反応を撹拌下で実施し、撹拌時間が1〜72時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、乾燥温度が10〜60℃、より好ましくは10〜40℃であり;
好ましくは、乾燥時間が1〜48時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、該方法における式Aで表される化合物の質量対溶媒の体積の比が、1mg:1mL〜50mg:1mL、より好ましくは4mg:1mL〜35mg:1mLである、
方法。 - 実質的に結晶状態であり、好ましくは、無水物、水和物、または非溶媒和物である、請求項13記載のマレイン酸塩。
- Cu-Kα線により、10.6±0.2°、16.3±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、および26.9±0.2°の位置に特徴的なピークを有する、角度2θによって特徴づけられるX線粉末回折パターンを有する、請求項13または14記載のマレイン酸塩の結晶形態。
- 波数1734cm-1、1574cm-1、1485cm-1、1439cm-1、1364cm-1、1346cm-1、1080cm-1、1003cm-1、893cm-1、871cm-1、757cm-1、および729cm-1に特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外スペクトルを有する、請求項15または16記載の結晶形態。
- 請求項13〜17のいずれか一項記載のマレイン酸塩または結晶形態を調製するための方法であって、
それぞれC1-C4アルコール、C3-C4ケトン、C4-C6エーテル、C2-C5エステル、水、またはその混合物からなる群より選択される溶媒中の、式Aで表される化合物の懸濁液または溶液およびマレイン酸の懸濁液または溶液を生成する段階;
反応のために、該懸濁液または溶液を、式Aで表される化合物対マレイン酸のモル比1:1〜1:5で混合する段階;
反応が完了した後に溶媒を除去する段階;ならびに
乾燥を行う段階
を含み、
好ましくは、溶媒が、エタノール、アセトン、エーテル、水、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、またはその混合物からなる群より選択され;
好ましくは、式Aで表される化合物対マレイン酸のモル比が、1:1.0〜1:2.6であり;
好ましくは、反応を-10〜60℃、より好ましくは10〜40℃で実施し;好ましくは、反応を撹拌下で実施し、撹拌時間が10〜72時間、より好ましくは10〜24時間であり;
好ましくは、乾燥温度が10〜60℃、より好ましくは10〜40℃であり;
好ましくは、乾燥時間が1〜48時間、より好ましくは1〜24時間であり;
好ましくは、該方法における式Aで表される化合物の質量対溶媒の体積の比が、1mg:1mL〜50mg:1mL、より好ましくは4mg:1mL〜26mg:1mLである、
方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載のナトリウム塩または結晶形態、請求項6〜11のいずれか一項記載の硫酸塩または結晶形態、および請求項13〜17のいずれか一項記載のマレイン酸塩または結晶形態からなる群より選択される1つまたは複数の、治療的および/または予防的有効量、ならびに
任意に、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む、薬学的組成物。 - S1P1受容体媒介性疾患または状態を処置および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか一項記載のナトリウム塩または結晶形態、請求項6〜11のいずれか一項記載の硫酸塩または結晶形態、および請求項13〜17のいずれか一項記載のマレイン酸塩または結晶形態の使用。
- S1P1受容体媒介性疾患または状態の処置法および/または予防法であって、
それを必要としている対象に請求項1〜4のいずれか一項記載のナトリウム塩もしくは結晶形態、請求項6〜11のいずれか一項記載の硫酸塩もしくは結晶形態、請求項13〜17のいずれか一項記載のマレイン酸塩もしくは結晶形態、または請求項19記載の薬学的組成物を投与する段階を含み、
好ましくは、対象が哺乳動物であり、より好ましくは、対象がヒトである、方法。
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