CN107304214B - 水溶性银杏内酯b氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
水溶性银杏内酯b氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107304214B CN107304214B CN201610240216.4A CN201610240216A CN107304214B CN 107304214 B CN107304214 B CN 107304214B CN 201610240216 A CN201610240216 A CN 201610240216A CN 107304214 B CN107304214 B CN 107304214B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ginkgolide
- carbamate
- isocyanate
- preparation
- carbamate derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 title claims abstract 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SQNBLZUUQXAIBW-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC(Br)=C1 SQNBLZUUQXAIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- -1 ginkgolide B carbamate derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-isocyanatobenzene Chemical group BrC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VQVBCZQTXSHJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- SQOJOAFXDQDRGF-ZMVGXLHTSA-N ginkgolide b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-ZMVGXLHTSA-N 0.000 description 56
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229930063422 Bilobalide A Natural products 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 5
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 2
- 241000218628 Ginkgo Species 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N bilobalide Chemical compound O([C@H]1OC2=O)C(=O)[C@H](O)[C@@]11[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]3[C@@]21CC(=O)O3 MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N 0.000 description 2
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethoxybenzidine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C(N)=CC=2)=C1 JRBJSXQPQWSCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开了一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物及其制备方法，它是1摩尔银杏内酯B和1‑2摩尔的异氰酸酯在有机溶剂中反应，反应位点是银杏内酯B的10号为羟基，反应温度为50‑110℃，反应时间为8‑15小时，柱层析分离得到银杏内酯B氨基甲酸酯。所用的异氰酸酯中，与N相连的基团有苯环，取代的苯环，1‑8个碳的烷烃、卤素取代的烷烃、环烷烃等。本发明通过简单易行的方法制备银杏内酯B氨基甲酸酯，产物水溶性大大提高，其临床疗效提高。该合成工艺方法安全、经济且易放大，提供了一类银杏内酯B的衍生物，对银杏内酯B的研究和市场化开发有重要作用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法，尤其涉及一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，PAF是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。
银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水，增加了制成口服制剂和注射剂的难度，同时，银杏内酯B的内酯结构在生理环境中容易被破坏，从而影响其在肠道中的吸收，降低口服给药的生物利用度。
专利CN 101323621 B对银杏内酯B进行了结构改造，将三级胺通过醚化接到银杏内酯B的10位羟基上，进一步制成甲磺酸盐，大大改善了水溶性，同时改造后的衍生物抗PAF活性保持，可制成甲磺酸胺银杏内酯B注射液。但其结构是甲磺酸胺盐，水溶性虽然好，但脂溶性低，在体内无法通过血脑屏障，对于治疗脑卒中等病症，无法有效到达治疗部位。
专利CN 1919848 B将银杏内酯B在碱性溶剂中处理，主要得到C-3位羟基还原为双键的产物，并定义其为银杏内酯K，可以成盐改善水溶性，制成注射液，但其需与金属成盐，引入的金属增加了质量风险，而且从活性成分分析，与银杏内酯B有所不同。
因此，提高银杏内酯B的水溶性，是提高银杏内酯B临床疗效的关键，也是目前医药界关注的重点。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种水溶性银杏内酯B衍生物及其制备方法。
本发明提供了一种化合物B，即为本发明化合物银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物，其是在化合物A(即银杏内酯B)的10位碳上羟基酯化后得到的衍生物。其中，R是苯基、取代的苯基、1-8个碳的烷烃基、卤素取代的1-8个碳烷烃基、1-8个碳的环烷烃基中的任一基团。
其中，10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B，10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B具有更好的药理活性，临床开发价值更大。
另外，本发明还提供了一种化合物B的制备方法，其由银杏内酯B与异氰酸酯在有机溶剂中加热反应得到，优选的反应条件为使用甲苯作为溶剂，反应12小时，产物通过柱层析分离纯化。
技术方案：银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的合成路线如下：
其中，异氰酸酯选自对甲基异氰酸苯酯，或间溴异氰酸苯酯，或环己基异氰酸酯，或2-氯-乙基异氰酸酯中的一种；
反应中，银杏内酯B投料量为1摩尔当量，异氰酸酯投料量为1-2摩尔当量。
在上述反应中使用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、二甲苯、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物，优选甲苯。
温度太低，反应速度很慢或不反应，温度过高则副反应增加，故氨基甲酸酯化的反应温度为50-110℃；优选80℃。
氨基甲酸酯化的反应时间为8-15小时；优选反应12小时。
最后，柱层析分离得到银杏内酯B氨基甲酸酯。
本发明取得如下有益效果：
1、本发明提供了一类银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物；相比银杏内酯B，银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物具有更好的水溶性，其水溶性为5-80mg/ml，具备制备成口服制剂或注射剂的潜力；且由于化合物B的水溶性增加，其抗PAF作用增强，通过斑马鱼模型的药效实验，证明了10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B，10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B等银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物在抗血栓活性上明显优于银杏内酯B。
2、本发明提供了银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的制备方法，该制备方法采用银杏内酯B和异氰酸酯为原料，除溶剂外无需使用任何其他试剂，所用的溶剂均为常见有机溶剂(优选甲苯)，反应温度较为温和(优选80℃)，反应体系对设备无特殊要求，操作安全简便，适合工业化生产；另外，该制备方法反应产率良好(65-85％)，产物纯度高(＞98％)，副反应少。
具体实施方式
以下通过若干具体实例所代表的实施方式对本发明的上述内容做进一步的详细说明，不应理解为本发明的主题范围仅局限于下述具体实施例。
实施例1 10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B的制备
4.24g(10mmol)银杏内酯B和间溴异氰酸苯酯2.37g(12mmol)溶于30mL甲苯中，80℃反应12小时，蒸除溶剂，残余物柱层析分离，得到4.79g10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B，收率77％。产物结构经核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱确证无误，纯度＞98％。
反应路线：
实施例2 10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B的制备
4.24g(10mmol)银杏内酯B和环己基异氰酸酯1.50g(12mmol)溶于30mL甲苯中，80℃反应12小时，蒸除溶剂，残余物柱层析分离，得到4.56g10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B，收率83％。产物结构经核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱确证无误，纯度＞98％。
反应路线：
实施例3 衍生物水溶性测定
控制水温25±0.5℃，将银杏内酯B及其氨基甲酸酯衍生物定量加于500ml纯化水之中，超声使化合物溶解完全，测定其溶解性。实验结果见表1。
表1.银杏内酯B及部分衍生物在25℃水中的溶解性
| 化合物 | 溶解度(mg/mL) |
| 银杏内酯B | ＜0.2 |
| 10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B | 30-35 |
| 10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B | 55-60 |
实施例4 应用斑马鱼模型分别评价了银杏内酯B和两种优选的银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的抗血栓作用
用花生四烯酸诱导斑马鱼血栓模型，银杏内酯B，10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B，10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B选择10uM、30uM和100uM三个浓度，实验选用Albino品系斑马鱼，受试物处理结束后，用邻联茴香胺对斑马鱼进行染色，利用解剖显微镜拍照，定性评价斑马鱼尾静脉血栓形成，并对斑马鱼的心脏红细胞进行定量分析(实验结果见表2)。
实验结果表明，GB在浓度10uM和30uM时，有良好的抗血栓作用，且有浓度依赖性，但在高浓度(100uM)时抗血栓作用不明显。10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B和10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B在10uM、30uM和100uM浓度均有抗血栓作用，且效果优于GB。
表2.斑马鱼模型银杏内酯B及部分衍生物抗血栓效率
实施例5 应用斑马鱼模型分别评价了银杏内酯B和两种优选的银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的外周Axon损伤的保护作用
用乙醇诱导斑马鱼外周Axon损伤模型，银杏内酯B，10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B，10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B选择10uM、30uM和100uM三个浓度，采用免疫组化的方法，定量评价GB对外周Axon损伤的保护作用(实验结果见表3)。
实验结果表明，GB、10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B和10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B在100uM浓度对斑马鱼外周Axon损伤有保护作用，且两个GB衍生物的效果优于GB。
表3.斑马鱼模型银杏内酯B及部分衍生物对外周Axon损伤的保护效率
Claims (6)
1.一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物，其特征是银杏内酯B的10位碳上羟基酯化后得到的衍生物，结构式如下：
其中，R代表环己基或间溴苯基，即银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物为10-O-(间溴苯基氨基甲酸酯)银杏内酯B或10-O-(环己基氨基甲酸酯)银杏内酯B中的任一种。
2.一种如权利要求1所述的银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的制备方法，其特征是银杏内酯B与异氰酸酯在反应温度为50-110℃，反应时间为8-15小时下反应，所述异氰酸酯为间溴异氰酸苯酯或环己基异氰酸酯。
3.如权利要求2所述的一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的制备方法，银杏内酯B与异氰酸酯的投料摩尔比为1:1-1:2。
4.如权利要求2所述的一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的制备方法，所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷、二甲苯、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物。
5.如权利要求2所述的一种银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物的制备方法，所述反应温度为80℃，反应时间为12小时。
6.如权利要求1所述的银杏内酯B氨基甲酸酯衍生物在制备抗血栓药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610240216.4A CN107304214B (zh) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | 水溶性银杏内酯b氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610240216.4A CN107304214B (zh) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | 水溶性银杏内酯b氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107304214A CN107304214A (zh) | 2017-10-31 |
| CN107304214B true CN107304214B (zh) | 2021-04-06 |
Family
ID=60152029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610240216.4A Active CN107304214B (zh) | 2016-04-18 | 2016-04-18 | 水溶性银杏内酯b氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107304214B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115109068B (zh) * | 2021-03-19 | 2024-05-24 | 澳门科技大学 | 用于预防或治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| CN1837212A (zh) * | 2006-04-26 | 2006-09-27 | 秦引林 | 银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用 |
| CN1837213A (zh) * | 2006-04-26 | 2006-09-27 | 秦引林 | 银杏内酯a衍生物及其在制药中的应用 |
| CN104098584A (zh) * | 2013-04-03 | 2014-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN105367582A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
-
2016
- 2016-04-18 CN CN201610240216.4A patent/CN107304214B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005021496A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide c |
| CN1837212A (zh) * | 2006-04-26 | 2006-09-27 | 秦引林 | 银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用 |
| CN1837213A (zh) * | 2006-04-26 | 2006-09-27 | 秦引林 | 银杏内酯a衍生物及其在制药中的应用 |
| CN104098584A (zh) * | 2013-04-03 | 2014-10-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
| CN105367582A (zh) * | 2014-08-11 | 2016-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 银杏内酯b衍生物及其在药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 银杏内酯类化合物的结构修饰与构效关系研究进展;常玉等;《中药材》;20130331;第36卷(第3期);第497-501页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107304214A (zh) | 2017-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60201890T2 (de) | Synthese von beta-lapachone und entsprechender zwischenprodukte | |
| DE69530592T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (+/-) calanolide a und zwischenprodukte dafür | |
| JP2009545594A (ja) | 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン | |
| EP0656353A1 (de) | Aminochinolin-Derivate mit einer Wirksamkeit gegen Malariaerreger | |
| CN100358899C (zh) | 一类抗血小板活化因子化合物 | |
| DE3623300A1 (de) | 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CN107304214B (zh) | 水溶性银杏内酯b氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| DE2650845A1 (de) | Neue spiro-(1,3-dioxolan-4,3')- quinuclidine | |
| DE2311131B2 (de) | Amidinopenicillansäureester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE60012750T2 (de) | Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| EP0315009A2 (de) | Chromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstelllung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0736535B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydroartemisinin-hemisuccinat | |
| DE1802162A1 (de) | Neue N-Pyridylmethyliden-homocystein-thiolacton-Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN104860847B (zh) | 利凡斯的明和咖啡酸、阿魏酸的二聚体,其制备方法及其药物组合物 | |
| DE69819340T2 (de) | Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3512629C2 (de) | s-Triazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CN101973938B (zh) | C环氢化青藤碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| DE3625738A1 (de) | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE602005005308T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2h-1-benzopyran-2-on und seinen salzen und hydraten | |
| DE60113278T2 (de) | Cumarin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| DE2748466A1 (de) | 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine | |
| DE60132981T2 (de) | Duale moleküle enthaltend ein peroxydderivat,deren synthese und deren verwendung als heilmittel | |
| DE112020006237T5 (de) | Deuterierte Analoga von Selenophenochromenen, deren Synthese und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel | |
| CN107602518B (zh) | 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法 | |
| CN1900082A (zh) | 抗血小板活化因子的药物化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Water soluble ginkgolide B carbamate derivatives and their preparation methods and applications Effective date of registration: 20221024 Granted publication date: 20210406 Pledgee: Bank of China Limited Lanxi Sub-branch Pledgor: ZHEJIANG CONBA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980019363 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20210406 Pledgee: Bank of China Limited Lanxi Sub-branch Pledgor: ZHEJIANG CONBA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980019363 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |