CN100358899C - 一类抗血小板活化因子化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类抗血小板活化因子化合物，以下图所示结构式为特征的一类化合物及其相应的有机酸或无机酸盐，其结构特征是在银杏内酯B的10位羟基上连接有各种含氮基团，见右下式，其中，X为含1-8个碳原子的连接骨架，R1和R2为H或者碳数为1-8的烃基；本发明具有能够提高水溶性、生物利用度好并有利于充分发挥药效等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用的药物，尤其涉及一种抗血小板活化因子的药物化合物。
背景技术
银杏作为药用植物由来已久，公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GBE)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。
银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。近年研究还发现，有较强的抗炎作用。在炎症反应中，中性白细胞膜磷脂经活化磷脂酶A2的LPA作用，水解成花生四烯酸(AA)。AA在5-脂氧酶(5-LO)的作用下进一步代谢为白三烯(LTs)和羟基二十碳四烯酸(HETEs)等产物，其中，某些产物是重要的炎症介质，而磷脂酶A2的活化需要细胞内钙参与。银杏内酯B具有影响大鼠中性白细胞花生四烯酸代谢酶及细胞内游离钙的作用。其抗炎作用可能与其抑制中性白细胞溶酶体酶的释放、超氧阴离子的产生以及细胞内钙水平的升高有关。
但是银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，刚性结构，不溶于水，生物利用度差，致使药效的充分发挥受到限制，影响临床应用效果。
发明内容
本发明提供一种能够提高水溶性、生物利用度好并有利于充分发挥药效的一类抗血小板活化因子化合物。
本发明采用如下技术方案：
一类抗血小板活化因子化合物，以下图所示结构式为特征的一类化合物及其相应的有机酸或无机酸盐，其结构特征是在银杏内酯B的10位羟基上连接有各种含氮基团，
其中，X为含1-8个碳原子的连接骨架，R1和R2为H或者碳数为1-8的烃基。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明是以银杏内酯B为母体，经结构修饰，成为银杏内酯B的含氮衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效；尤其是在其成盐后，其水溶性、生物利用度及疗效均有大幅度提高和增强。
具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可用于缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病预防及临床治疗。
(1)银杏内酯B的结构修饰前后的谱图分析如下：
银杏内酯B(即结构修饰前)的质谱(MS)及氢谱(1H-NMR)图谱解析：
MS：424(分子离子峰)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.01(s，9H，t-Bu)，1.09(d，3H，14-Me)，1.70(dd，1H，8-H)，1.91(ddd，1H，7α-H)，2.12(dd，1H，7β-H)，2.83(q，1H，14-H)，4.02(dd，1H，1-H)，4.63(d，1H，2-H)，4.90(d，1H，1-OH)，5.00(d，1H，10-H)，5.29(d，1H，6-H)，6.06(s，1H，12-H)，6.47(s，1H，3-OH)，7.46(d，1H，10-OH)
10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B(即结构修饰后)的质谱(MS)及氢谱(1H-NMR)图谱分析
MS：495(分子离子峰，2.49)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.03(s，9H，t-Bu)，1.08(d，3H，14-Me)，1.74(dd，1H，8-H)，1.85(ddd，1H，7α-H)，2.14(dd，1H，7β-H)，2.18(s，6H，N(CH3)2)，2.29，2.62，3.56，4.38(d×2，t×2，1H×4，NCH2CH2O)，2.82(q，1H，14-H)，4.08(d，1H，1-H)，4.55(d，1H，2-H)，5.14(s，1H，10-H)，5.31(d，1H，6-H)，6.14(s，1H，12-H)，6.40(s，1H，3-OH)，7.22(s，1H，1-OH)
分析说明：
a.质谱的分子离子峰以及的总氢数可见在原分子结构中引入了一分子二甲基胺基乙基基团，取代了原分子结构中的一个氢原子。
b.1H-NMR谱中，10-H的峰型由底物的双重峰，在产物中变成单峰，说明以上基团与10-位羟基成醚。
c.1-位羟基上的氢与引入基团上的氮原子会存在氢键的可能，因此化学位移为7.22的单峰归宿为1-位羟基氢。
(2)结构修饰前后的化合物水溶性比较
将结构修饰前后化合物水溶性进行简单的对比，同样取15mg的样品加水1ml，观察溶解状况。
| 化合物 | 银杏内酯B | 10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B | 10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B盐酸盐 | 10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B硫酸盐 |
| 溶解性 | 不溶 | 溶解 | 全部溶解 | 全部溶解 |
说明通过结构修饰后，银杏内酯B衍生物及其相应的盐水溶性能够改变原银杏内酯B水溶性差的性状。
(3)结构修饰前后抗血小板聚集活性比较
血小板聚集反应与体内血栓形成、动脉粥样硬化等发病机制密切相关。这类疾病是当前危害人类健康，导致死亡率最高的祸首之一。而防治血栓栓塞性疾病药物，包括①抗凝剂②抗血小板药③溶血栓剂等的药理作用均与抑制血小板聚集反应有关。
血小板聚集实验系采用比浊法，观察药物对ADP(或凝血酶、花生四烯酸、胶原)诱导的大鼠血小板聚集反应的作用，以抑制聚集百分率为指标，评价药物的抗血小板聚集作用。模型名称：血小板聚集测定法；实验动物：SD大鼠；测试体系：体外。
| 化合物 | 银杏内酯A | 银杏内酯B | 10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B | 10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B盐酸盐 |
| 抑制率％ | 46 | 71 | 80 | 84 |
评判： ＜30％ 无效
30-55％ 弱效
55-70％ 显效
＞70％ 强效
说明银杏内酯B通过结构修饰后的产物，改变水溶性后，药物活性也随之大大增加。
附图说明
图1是银杏内酯B的H谱图。
图2是银杏内酯B的质谱图。
图3是10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的H谱图。
图4是10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的质谱图。
具体实施方式
本发明是通过对银杏内酯B的结构修饰，获得一类新的母体结构不变的含氮衍生物，将其制成相应的有机酸或者无机酸盐，可提高水溶性，克服银杏内酯B不溶于水的不利因素等缺陷。本发明在制备时，可以将600mg银杏内酯B溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入等摩尔卤代含氮化合物和10倍摩尔量碳酸钾，加热回流2小时，反应基本完全。停止加热，冷却，过滤，滤饼丙酮洗涤数次，合并滤液，减压浓缩得淡黄色固体，该固体柱层析，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得目标化合物，收率30-40％。
实施例1
一类抗血小板活化因子化合物，其特征在于该药物化合物是在银杏内酯B的10位羟基上连接有含氮基团，其结构式如下：
其中，X为含1-8个碳原子的连接骨架，R1和R2为H或者碳数为1-8的烃基，为进一步改善了水溶性，提高生物利用度，增强疗效，本实施例可将上述修饰有含氮基团的银杏内酯B成盐，即：药物化合物是10位羟基上连接有含氮基团的银杏内酯B的有机酸盐，该有机酸盐为枸橼酸盐或乙酰水杨酸盐；上述药物化合物也可以是10位羟基上连接有含氮基团的银杏内酯B的无机酸盐，该无机酸盐为硫酸盐或盐酸盐。本发明可以根据临床需要，制成各种药物制剂，口服制剂如片剂、胶囊、颗粒、软胶囊、口服液等，注射剂如注射液、粉针、输液等。
实施例2、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B及其盐酸盐的制备工艺流程
经过中国科学院上海科技查新咨询中心查新，报告称：在所检索的文献范围和时限内，未见与该化合物10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B结构完全相同的物质报道，证明该化合物具有新颖性，该化合物的结构发现。
实施例3 10-O-(对二甲胺基苯甲基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例4 10-O-(间二甲胺基苯甲基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例5 10-O-(邻二甲胺基苯甲基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例6 10-O-(对二甲胺基苯甲基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例7 10-O-(1-吡嗪基乙基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例8、10-O-(氨基乙基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例9、10-O-(甲胺基乙基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例10、10-O-(3-二甲胺基烯丙基)银杏内酯B及制备工艺流程
实施例11、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐及制备工艺流程
实施例12、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B枸橼酸盐及制备工艺流程
Claims (7)
1、一类抗血小板活化因子化合物，以下图所示结构式为特征的一类化合物及其相应的有机酸盐或无机酸盐，其结构特征是在银杏内酯B的10位上的氧原子上连接有二甲氨基乙基，
2、根据权利要求1所述的一种抗血小板活化因子化合物，其是相应的有机酸或无机酸盐。
3、根据权利要求2所述的一种抗血小板活化因子化合物，其特征是有机酸盐为枸橼酸盐或乙酰水杨酸盐。
4、根据权利要求2所述的一种抗血小板活化因子化合物，其特征是无机酸盐为硫酸盐或盐酸盐。
5、根据权利要求1所述的一种抗血小板活化因子化合物在制备用于预防及临床治疗与PAF因子相关的疾病的药物中的用途。
6、根据权利要求1所述的一种抗血小板活化因子化合物在制备用于预防及临床治疗缺血性中风、炎症、哮喘的药物中的用途。
7、根据权利要求1所述的一类抗血小板活化因子化合物制成的临床需要的口服制剂或注射剂。
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