CN1325502C - 岩白菜素五乙酰化物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成的岩白菜素五乙酰化物{化学名称为(2R，3R，4R，4aS，10bS)-2-(acetoxymethyl)-9-methoxy-6-oxo-2，3，4，4a，6，10b-hexahydropyrano[3，2-c]isochromene-3，4，8，10-tetrayl tetraacetate}，它以岩白菜素为先导化合物，利用乙酰化反应，封闭母体的羟基，使其亲脂性增强，由于改变了油水分配系数，有利于肠道吸收，因而提高了疗效，与原料药岩白菜素相比，动物实验表明具有明显的药效增强作用，所述岩白菜素五乙酰化物在用于制备治疗镇咳平喘、消炎祛痰药物中，能有效克服岩白菜素的镇咳平喘作用不强及口服吸收差的缺点；本发明进一步提供含有岩白菜素五乙酰化物的复方制剂，该复方制剂含有岩白菜素五乙酰化物和马来酸氯苯那敏，优选的复方制剂是每单位剂量含岩白菜素五乙酰化物125mg，马来酸氯苯那敏2mg。
Description
技术领域
本发明涉及岩白菜素五乙酰化物在镇咳、平喘、消炎、祛痰治疗中的应用，属药物领域。
背景技术
岩白菜素(Bergeninum)又称矮地茶素、矮茶素、虎耳草素、佛手配质等。在虎耳草科和紫金牛科许多植物中有广泛的分布，而且含量较高，中华人民共和国药典1990版一部即收载岩白菜素为镇咳药，用于慢性支气管炎的治疗。现代药理研究证明岩白菜素对咳嗽中枢有显著的选择性抑制作用，动物实验发现连续给药23天也无耐受性产生，且对小鼠生长发育和各个主要器官均无毒性作用。近年来有报道岩白菜素有抗炎、护肝、抗HIV病毒及提高免疫作用，但现代药理实验也表明岩白菜素也有镇咳作用不强(仅相当于可待因的1/4-1/7)，口服吸收差(口服1小时后尿中可见原形药物)，抗感染能力弱等缺点。
发明内容：
本发明提供一种合成的岩白菜素五乙酰化物{化学名称为(2R，3R，4R，4aS，10bS)-2-(acetoxymethyl)-9-methoxy-6-oxo-2，3，4，4a，6，10b-hexahydropyrano[3，2-c]isochromene-3，4，8，10-tetrayl tetraacetate}，它以岩白菜素为先导化合物，利用乙酰化反应，封闭母体的羟基，使其亲脂性增强，由于改变了油水分配系数，有利于肠道吸收，因而提高了疗效。反应式为：
本发明得到的岩白菜素五乙酰化物镇咳平喘的用途，与原料药岩白菜素相比，动物实验表明具有明显的药效增强作用，所述岩白菜素五乙酰化物在制备治疗用于镇咳平喘、消炎祛痰药物中，能有效克服岩白菜素的镇咳平喘作用不强及口服吸收差的缺点。
本发明还提出一种所述岩白菜素五乙酰化物的制备方法，包括以下步骤：将先导化合物岩白菜素与1～5倍量的乙酸钠溶于反应溶剂醋酐中，利用乙酰化反应，在5-100℃加热搅拌，反应1～5小时，按反应液与蒸馏水为1∶(2～5)的比例，将反应液倒入蒸馏水中，4℃冰箱放置过夜，有白色固体析出，沉淀用水洗至中性，用体积比为5∶1的氯仿∶石油醚重结晶，得到岩白菜素五乙酰化物纯品。反应溶剂醋酐用量为本领域常规使用的溶剂量，溶剂醋酐的使用量不影响本发明技术方案的实施效果。
本发明进一步提供含有岩白菜素五乙酰化物的复方制剂，该复方制剂含有岩白菜素五乙酰化物和马来酸氯苯那敏。优选的复方制剂是每单位剂量含岩白菜素五乙酰化物125mg，马来酸氯苯那敏2mg。
具体实施方式
实施例1：称取岩白菜素5g置于250ml反应瓶中，加入乙酸钠18g，醋酐100ml，60℃加热搅拌，反应3小时后，将反应液倒入500ml蒸馏水中，4℃冰箱放置过夜，有白色固体析出，沉淀用水洗至中性，用体积比为5∶1的氯仿-石油醚重结晶，得到约5g的白色颗粒状结晶，得率约80％，mp：203-205℃，本品易溶于氯仿、丙酮、乙醚，在甲醇、乙醇中溶解度较小。
EI-MS：538(5)[M+]，496(100)，454(10)，412(15)，376(65)，292(90)，274(65)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.06(1H，s，H-4)，4.93(1H，d，J＝10.4，H-1’)，4.15(1H，m，H-2’)，4.10(1H，m，H-6a’)，3.88(3H，s，OCH3)，3.85(1H，t，J＝9.0，H-3’)，3.75(1H，m，H-6b’)，3.65(1H，m，H-5’)，3.52(1H，t，J＝9.0，H-4’)，2.10-1.95(15H，m，COCH3X5)。
13C-NMR(CDCl3，100MHz)：165.7(s，C-2)，119.4(s，C-3)，111.5(d，C-4)，153.5(s，C-5)，142.4(s，C-6)，150.7(s，C-7)，117.5(s，C-8)，74.6(d，C-1’)，81.6(d，C-2’)，77.6(d，C-3’)，72.3(d，C-4’)，82.8(d，C-5’)，65.2(t，C-6’)，56.5(s，OCH3)，195.6(COCH3)，197.8(COCH3)，200.3(COCH3)，200.5(COCH3)，205.1(COCH3)
实施例2：称取岩白菜素10g置于500ml反应瓶中，加入乙酸钠30g，醋酐250ml，90℃加热搅拌，反应5小时后，将反应液倒入1000ml蒸馏水中，4℃冰箱放置过夜，有白色固体析出，沉淀用水洗至中性，用体积比为5∶1的氯仿-石油醚重结晶，得到约9g的白色颗粒状结晶，得率约75％。
实施例3：称取岩白菜素1g置于50ml反应瓶中，加入乙酸钠3g，醋酐50ml，55℃加热搅拌，反应1.5小时后，将反应液倒入100ml蒸馏水中，4℃冰箱放置过夜，有白色固体析出，沉淀用水洗至中性，用体积比为5∶1的氯仿-石油醚重结晶，得到约0.8g的白色颗粒状结晶，得率约80％。
岩白菜素五乙酰化物在镇咳平喘方面的作用是通过动物实验得到证实的。
实验1.岩白菜素五乙酰化物对豚鼠枸橼酸喷雾引咳的影响
动物：健康豚鼠(体重200-250克)雌雄各半，由昆明医学院动物科提供；仪器：WH-2000超声波雾化器，由汕头市粤华医疗器械厂生产。
方法：豚鼠随机分五组(n＝10，雌雄各半)，设10％二甲亚砜(DMSO)生理盐水做对照组；岩白菜素组，岩白菜素五乙酰化物两个样品组。剂量62.5mg/kg，腹腔注射给药半小时后，喷入17.5％枸橼酸溶液，喷雾60秒钟，记录豚鼠咳嗽的潜伏期，以喷雾开始到第一次咳嗽的时间为潜伏期，观察豚鼠在喷雾开始后5分钟时间内的咳嗽次数。给药组与对照组比较，进行统计学处理(t检验)。
结果：实验结果见下表，岩白菜素及其五乙酰化物能明显延长豚鼠喷雾枸橼酸咳嗽潜伏期，岩白菜素和岩白菜素五乙酰化物能明显减少豚鼠喷雾枸橼酸咳嗽次数，其中岩白菜素五乙酰化物对豚鼠喷雾枸橼酸引咳较岩白菜素抑制作用更显著。
岩白菜素五乙酰化物对豚鼠的止咳平喘实验(X2检验，n＝10)
| 组别 | 剂量 | 给药途径 | 咳嗽潜伏期(s) | 咳嗽次数/5min |
| 溶媒对照组 | 等体积 | ip | 50.3+34.6 | 20.9+11.39 |
| 岩白菜素 | 62.5mg/kg | ip | 79.6+27.0* | 12.3+5.12* |
| 岩白菜素五乙酰化物 | 62.5mg/kg | ip | 123.6+95.6* | 7.6+5.9** |
注：n＝10，X+S，与对照组比较，*P的值是0.042，**P的值是0.0085。所以*P＜0.05，有显著性差异，**P＜0.01，有非常显著性差异。
实验2.清除DPPH(1，1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)自由基实验
结果：岩白菜素及岩白菜素五乙酰化物均有一定的清除自由基的活性，两者无显著性差异。
结论：动物实验1研究表明，与原料药岩白菜素相比，岩白菜素五乙酰化物在镇咳平喘药效方面具有明显的增强作用。动物实验2表明，经乙酰化后得到的岩白菜素五乙酰化物并不影响岩白菜素母体的清除自由基方面的功能。
Claims (5)
1、具有下述结构式(I)的岩白菜素五乙酰化物
2、一种权利要求1所述的岩白菜素五乙酰化物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将先导化合物岩白菜素与1～5倍量的乙酸钠溶于反应溶剂醋酐中，利用乙酰化反应，在50～100℃加热搅拌，反应1～5小时，按反应液与蒸馏水为1∶(2～5)的比例，将反应液倒入蒸馏水中，4℃冰箱放置过夜，有白色固体析出，沉淀用水洗至中性，用体积比为5∶1的氯仿∶石油醚重结晶，得到岩白菜素五乙酰化物纯品。
3、含有权利要求1所述岩白菜素五乙酰化物的复方制剂，其特征是该复方制剂含有白菜素五乙酰化物和马来酸氯苯那敏。
4、如权利要求3所述的复方制剂，其特征是每单位剂量含岩白菜素五乙酰化物125mg，马来酸氯苯那敏2mg。
5、如权利要求1所述的岩白菜素五乙酰化物在制备治疗用于镇咳平喘、消炎祛痰药物中的应用。
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