JP7474744B2 - 置換ピラゾール類化合物、その調製方法、医薬組成物及び用途 - Google Patents

置換ピラゾール類化合物、その調製方法、医薬組成物及び用途 Download PDF

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Description

本発明は、置換ピラゾール類化合物、その調製方法、医薬組成物及び用途に関するものである。
脳血管疾患は、高発症率、高後遺障害率、高致死率及び高再発率などの「４高」として知られている。中国は脳血管疾患の発症率が高い国であり、そのうち最も主要な臨床脳血管疾患が脳卒中（又は脳梗塞と呼ばれる）である。『中国脳卒中予防報告－２０１５』の統計によれば、中国における脳卒中患者は７００万人に達しており、脳卒中による死亡数は毎年１３０万人を上回り、中国での死因第１位となっている。さらに、中国における脳卒中の新規患者は毎年２００万人を超え、毎年９％程度の増加を続けており、現時点で世界における中国人男性の脳卒中発症率は世界第３位、女性の脳卒中発症率は世界第２位に急上昇している（参考文献：国家衛生与計画生育委員会防治工程委員会．中国脳卒中流行報告２０１５．北京：中国協和医科大学出版社，２０１５；Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ Ｓｔｒｏｋｅ ｉｎ Ｃｈｉｎａ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ Ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－Ｂａｓｅｄ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ４８０，６８７ Ａｄｕｌｔｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１７；１３５：７５９－７７１）。
脳卒中の病理機序は、脳部血管が突然破裂するか又は血管が詰まることによって血液が大脳に流れなくなり、脳組織に損傷を起こす一種の疾患であり、虚血性と出血性の脳卒中が含まれる。脳卒中は死亡率が高いだけでなく、中国における成人の身体障碍の主要な原因ともなっている。脳卒中の後遺症及び治療後の障害に至る病理学的機序については、脳虚血後に血液が再灌流する際、脳部病巣の周囲に大量の活性酸素やフリーラジカルが産生され、これらのフリーラジカルが細胞膜障害、タンパク質障害、核酸／ＤＮＡ損傷、及び各種炎症仲介物質の産生誘導などの形で神経細胞、脳細胞に対して不可逆的な傷害を形成し、最終的に神経細胞又は脳細胞を死に至らせる（参考文献：活性酸素と虚血性脳卒中，中国中医薬咨訊，２０１０；（１０）２１０－２１１； Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｔｒｏｋｅ： ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，Ｊｕｎ，１１（５） ５０１－５０６）。そのため、脳卒中の臨床治療において、静脈又は動脈の溶解療法だけを強調しても、フリーラジカルによる神経障害が患者にもたらす後遺症や障害の問題及び潜在的な危険を徹底的に解決したり予防することは困難である。
脳卒中と類似する、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）もまた神経細胞が損傷を受けて萎縮及び死滅することを病理学的特徴とする疾患である。ＡＬＳの発症機序自体は現在のところ定説がないが、この疾患にスーパーオキシドディスムターゼ（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）が少なからず関わっていることが生物学的に証明されている。ＳＯＤは、生体内に広く存在する金属酵素であり、そのうちＳＯＤ１は、不均化反応によりミトコンドリア内のフリーラジカルなどの有害物質を酸化させて水に分解することで解毒作用を果たしている。現在、科学界では総じてＳＯＤ１スーパーオキシドディスムターゼの突然変異が筋萎縮性側索硬化症を形成する一因であると考えられている（参考文献：Ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１６，１２（９）：５２６-３８．）。
ミトコンドリア脳筋症は、ミトコンドリア遺伝子又は核ＤＮＡの欠失又は突然変異によってミトコンドリアの構造に異常が生じ、脳部及び横紋筋に機能異常をきたす疾患である。この疾患は、臨床ではてんかん、脳梗塞、脳炎及び脳形成異常などの症状と類似し、患者の健康及び声明に重大な影響を及ぼす疾患である。ミトコンドリアは、各種損傷に対して最も敏感な細胞小器官の１つであり、ミトコンドリアが活性酸素の攻撃を受けると機能異常をきたし、中枢神経系を巻き添えにしてミトコンドリア脳筋症が形成されることが病理学研究により明らかになっている（参考文献：ミトコンドリア脳筋症影像研究の進展，西北国防医学雑誌，２０１１年第３２巻第２期）。
中国の国家衛生健康委員会、科学技術部、工業情報化部、国家薬品監督管理局及び国家中医薬管理局が共同で発布した『第１弾希少疾患目録の公布に関する通知』（国衛医発［２０１８］１０号）では、筋萎縮性側索硬化症、ミトコンドリア脳筋症が中国における希少疾患若しくは「みなしご病」として明確に規定されている。希少疾患とされるＡＬＳは発症率が低いものの、中国は人口基盤が大きく、不完全な統計によると、中国における当該疾患の患者数は約１０万～２０万人であり、現在のところ当該疾患を根治可能な医薬品の開発には成功していない。ミトコンドリア脳筋症については、成人における発症率は１／４３００ほどであり、児童における発症率は１／２０００である。従って、こうした希少疾患に対して患者の病状を改善し得る治療薬を開発することは、中国乃至は全世界の生物医学分野の科学者が共に奮闘する目標であり、中国の医薬・衛生分野が攻略すべき重大な課題でもある。（参考文献：『筋萎縮性側索硬化症の臨床診断における進展』［楊瓊 樊東昇．中国現代神経疾病雑誌 ２０１２．６ 第１２巻第３期］；筋萎縮性側索硬化症流行病学における研究の現状［Ｊ］．中華神経科雑誌，２０１５，４８（６）：５４２～５４４）
本発明者は、神経細胞の損傷を効果的に予防及び／又は治療し得る、新型の置換ピラゾール類化合物を開発した。
本発明者は、式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物を提供する。
Figure 0007474744000001
そのうち：
Ｒ１は水素又はアルキル基を表し、
Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＨ－を表し、
Figure 0007474744000002
は二重結合を表し、ＡはＯであり、
Ｒ２はＨ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換された非芳香ヘテロ環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたアラルキル基、又は任意に置換されたヘテロアラルキル基を表し、
「任意に置換された」とは、非置換であるか、又は１つ以上の置換基により置換されていることを指し、置換基は、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、ハロゲン、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、非置換又はアルキル基により置換されたアミノ基から選択され、
又は、
Figure 0007474744000003
は単結合を表し、式（Ｉ）中の下記式（ｉ）部分
Figure 0007474744000004
は下記式（ｉｉ）が示す基を形成し、
Figure 0007474744000005
式（ｉｉ）中、ｎは１又は２であり、ｍは１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、互いに独立な水酸基、ヒドロキシメチル基、アルカノイルオキシ基（好適にはアセトキシ基）、任意にハロゲンに置換されたベンゾイルオキシ基（好適にはベンゾイルオキシ基、ｐ－クロロベンゾイルオキシ基）、アルカノイルオキシメチル基（好適にはアセトキシメチル基）、任意にハロゲンに置換されたベンゾイルオキシメチル基（好適にはベンゾイルオキシメチル基、ｐ－クロロベンゾイルオキシメチル基）、アルコキシ基、アルコキシメチル基、又は非置換若しくはアルキル基、アルカノイル基（好適にはアセチル基）、任意にハロゲンに置換されたベンゾイル基（好適にはベンゾイル基、ｐ－クロロベンゾイル基）から選択される基、単置換又は二置換されたアミノ基である。
選択的に、「アルキル基」、及び「アラルキル基」、「ヘテロアラルキル基」、「アルコキシ基」、「アリールアルコキシ基」、「アルカノイルオキシ基」、「アルコキシカルボニルオキシ基」、「アルカノイルオキシメチル基」中のアルキル基部分は、各々独立なＣ１～２０直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、選択的に、Ｃ１～１７直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、選択的に、Ｃ１～８直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、選択的に、Ｃ１～６直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、選択的に、Ｃ１～４直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、選択的に、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、又はヘキサデシル基である。
選択的に、「シクロアルキル基」はＣ３～８シクロアルキル基であり、選択的に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。
選択的に、「非芳香ヘテロ環基」はＯ、Ｎ、Ｓから選択される１～２個のヘテロ原子を含む非芳香Ｃ３～８ヘテロ環基であり、選択的に、エチレンオキシド基、トリメチレンオキシド基、テトラヒドロフラン基、ピロリジン基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である。
選択的に、「アリール基」、「アラルキル基」中のアリール基はフェニル基、又はナフチル基である。
選択的に、「ヘテロアリール基」、及び「ヘテロアラルキル基」中のヘテロアリール基部分は、各々独立な、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１～２個のヘテロ原子の５員環～１０員環の単環又は縮合二環系芳香ヘテロ環基であり、選択的に、ピロリル基、フラン基、ピペリジル基、ピペラジニル基、又はピリミジニル基である。
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中、
Ｒ１は水素又はメチル基を表し、
Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－を表し、
Figure 0007474744000006
は二重結合を表し、ＡはＯであり、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１７の分岐鎖又は直鎖アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、フェニルＣ１～Ｃ６シクロアルキル基、ピペリジル基、任意に水酸基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシ基又は－ＮＲ′Ｒ′′から選択される１つ以上の基により置換されたフェニル基であり、そのうち、Ｒ′Ｒ′′は各々独立なＣ１～Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
又は、
Figure 0007474744000007
は単結合を表し、式（Ｉ）中の式（ｉ）部分は式（ｉｉ）が示す基を形成し、
式（ｉｉ）中、ｎは１又は２であり、ｍは２、３又は４であり、
各Ｒ３は、互いに独立な水酸基、ヒドロキシメチル基、又は非置換若しくはＣ１～６アルカノイル基により単置換されたアミノ基である。
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中、式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物は、下記式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶが示す化合物である。
Figure 0007474744000008
そのうち、Ｒ２の定義は上述の通りである。
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中、式（Ｉ）中の式（ｉ）部分は、下記式（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）が示す基を形成する。
Figure 0007474744000009
そのうち、Ｒ′１は水素原子、ヒドロキシメチル基、Ｃ１～４アルカノイルオキシメチル基であり、Ｒ′２は水酸基又はＣ１～４アルカノイルオキシ基であり、Ｒ′３は水素、水酸基、Ｃ１～４アルカノイルオキシ基、アミノ基、又はＣ１～４アルカノイルアミノ基である。
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中、式（Ｉ）中の式（ｉ）部分は、下記式が示す基を形成する。
Figure 0007474744000010
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中、式（Ｉ）が示す化合物は、以下の化合物から選択される。
Figure 0007474744000011
Figure 0007474744000012

Figure 0007474744000013

Figure 0007474744000014
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物は、各種の光学異性体の形態でよい。グリコシド化合物については、α配置又はβ配置でよい。例えば、上述の化合物３３～４０は、α配置又はβ配置でよい。
別の態様として、本発明者は、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物の調製方法を提供するが、それには式（Ａ）化合物とエダラボンをアルカリ性の条件下で反応させる工程を含む。
Figure 0007474744000015
式中、Ｒ１、Ｘ、Ａ、Ｒ２、 の定義は上述の通りであり、Ｙはハロゲンであり、好適にはＣｌ又はＢｒである。
選択的に、上述の調製方法中、
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）が示す化合物であり、調製方法の合成経路は以下の通りである。
Figure 0007474744000016
上述の調製方法は、
１）式（Ｃ）の化合物を触媒の存在下でアセトアルデヒドと反応させて、式（Ｂ）の化合物を得る。
２）式（Ｂ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
選択的に、式（Ｃ）の調製方法には、式（Ｄ）の化合物を塩化チオニルと反応させることを含む。
Figure 0007474744000017
又は、
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）が示す化合物であり、調製方法の合成経路は以下の通りである。
Figure 0007474744000018
上述の調製方法は、
１）式（Ｄ）の化合物をクロロ硫酸クロロメチルと反応させて、式（Ｅ）の化合物を得る。
２）式（Ｅ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含む。
又は、
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）が示す化合物であり、調製方法の合成経路は以下の通りである。
Figure 0007474744000019
上述の調製方法は、
１）式（Ｈ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｇ）の化合物を得る。
２）式（Ｇ）の化合物をＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３と反応させて、式（Ｆ）の化合物を得る。
３）式（Ｆ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む。
又は、
式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｖ）が示す化合物であり、調製方法の合成経路は以下の通りである。
Figure 0007474744000020
式中、ＹはＣｌ又はＢｒであり、
上述の調製方法は、式（Ｍ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得ることを含み、
上述の構造式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎの定義は上述の通りである。
選択的に、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物の各種の光学異性体の形態は、様々な方法によって合成するか、又は分離によって得ることができる。上述の化合物のα配置及びβ配置、例えば化合物３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０のα配置又はβ配置などは、様々な合成方法によって得るか、又は分離によって得ることができる。
別の態様として、本発明者は医薬組成物を提供するが、医薬組成物は、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中の１種類以上及び任意の薬学的に許容される担体を含む。
上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物の投与方法は、非経口投与、経口、吸入などを含み、少なくとも１種類のこうした化合物を単独で使用するか、又は医薬用担体、佐薬、媒介物、賦形剤、希釈剤などと混用することができる。医薬組成物の剤形は、例えば注射剤、カプセル、散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、シロップ、乳剤、懸濁液、溶液などでよく、常套の方法に従って調製することができる。
非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射又は点滴を含む。注射用蒸留水又は油含有懸濁液などの注射製剤は、既知の方法に従い、適当な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて調製することができる。無菌注射製剤も、注射用蒸留水、懸濁液又は無菌性の凍結乾燥注射剤でよく、そのうち、非経口投与用無毒希釈剤又は水溶液などの溶媒が用いられる。使用可能な相応しい担体又は溶媒は、水、リンガー液及び等張食塩水を含む。また、滅菌不揮発性油も溶媒又は懸濁媒体とすることができる。これには、合成又は半合成の脂肪油若しくは脂肪酸、及び天然、合成又は半合成のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリドを含む、様々なタイプの滅菌不揮発性油又は脂肪酸を使用することができる。
経口投与用の固形剤形は、上述の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤及びカプセルを含む。これらの固形剤形中、活性化合物は、サッカロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、マルトース、デキストリン、でんぷん、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサンオリゴ糖、ペクチン、アキョウ、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン及び合成又は半合成のポリマー若しくはグリセリドなどの少なくとも１種類の添加剤を混用することができる。これらの剤形はさらに、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、パラベン類（Ｐａｒａｂｅｎｓ）及びソルビトールなどの防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール及びシステインなどの酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香料及び着香剤など、不活性担体以外の他の物質を含み得る。錠剤及び丸剤はさらにトップコートを加えて製造してもよい。
経口投与用の液体剤形は、医薬用乳剤、シロップ、懸濁剤、溶液を含み、水などの従来技術において常用の希釈剤を含有する。
別の態様として、本発明者は、脳卒中、脳塞栓、脳卒中後遺症、脳卒中運動機能障害、ミトコンドリア脳筋症、筋萎縮性側索硬化症などの疾患を予防又は治療する医薬品の調製に用いられる、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物、若しくは上述の医薬組成物の用途を提供する。
別の態様として、本発明者は、脳卒中、脳塞栓、脳卒中後遺症、脳卒中運動機能障害、ミトコンドリア脳筋症、及び／又は筋萎縮性側索硬化症などの疾患の予防又は治療に用いられる、上述の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物、若しくは上述の医薬組成物の用途を提供する。
如何なる特定の病人であれ、実際の用量は各種の要素によって決定され、それには使用する化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、飲食、服薬期間、服用方法、分泌速度、医薬品の組成及び実際の病状が含まれる。用量は、治療を受ける疾患、症状、対象及び投与経路に伴って変化するが、成人の治療に用いられる場合、経口での１日投与量は１～３００ｍｇ又は静脈注射で１～１００ｍｇ、２～３回に分けて投薬する。例えば、虚血性脳卒中の治療に用いる場合には、約１０～２００ｍｇ／回の内服、又は静脈注射を約５～１００ｍｇ／回、毎日２又は３回で等用量に分けるなど、有効成分を適当量で使用する。
本発明の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物は、神経細胞の損傷を効果的に予防治療することができる。
１つの態様として、式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物は、優れた安定性を具備する。
別の態様として、式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物は、優れた水溶性を具備する。
式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物は、細胞毒性が低い。
別の態様として、式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物は、顕著な神経保護作用を具備しており、脳卒中、脳塞栓、脳卒中後遺症、脳卒中運動機能障害、ミトコンドリア脳筋症、及び／又は筋萎縮性側索硬化症を予防又は治療するのに効果的に用いることができる。
各ＡＬＳマウス群のロータロッド試験における落下潜時曲線である。 各ＡＬＳマウス群のワイヤーハンギング試験における落下潜時曲線である。
以下、実施例を通して本発明を例示的に説明するが、提供する実施例は本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
本発明における代表的な化合物を表１に列挙した。
Figure 0007474744000021
Figure 0007474744000022

Figure 0007474744000023

Figure 0007474744000024

Figure 0007474744000025

Figure 0007474744000026

Figure 0007474744000027
略語
ＴＢＴＵ：Ｏ－ベンゾトリアゾリル－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤ：エダラボン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＳＯＤ：スーパーオキシドディスムターゼ
ＭＣＡＯ：中大脳動脈閉塞再灌流モデル
ＡＬＳ：筋萎縮性側索硬化症
実施例１～１２
合成経路１：
Figure 0007474744000028
そのうち、開始原料の塩化アセチルは、相応しいカルボン酸により調製することができ、経路は以下の通りである。
Figure 0007474744000029
汎用の合成方法１：
第１工程：０℃下で無水アセトアルデヒドと触媒量の無水塩化亜鉛を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解してから、化合物（Ｃ）をゆっくり加え、滴下完了後に５０℃まで加熱して、２．５ｈ反応させる。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合併する。有機相を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｂ）を得る。
第２工程：エダラボン（３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、４５℃の条件下で１０ｍｉｎ攪拌する。次に乾燥ＤＭＦ中に化合物（Ｂ）（３．３ｍｍｏｌ）を加えて溶解し、４５℃の条件下で１ｈ攪拌する。反応完了後、オイルポンプで大部分の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで２回抽出して、有機層を合併する。有機相を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物を半分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、且つ凍結乾燥機で凍結乾燥させて目標生成物の化合物（ＩＩ）を得る。
塩化アセチルの調製方法：０℃下で塩化チオニルを化合物（Ｄ）中にゆっくり滴下し、８０℃で２ｈ還流する。反応完了後、ポンプで反応液中の余剰の塩化チオニルを取り除き、残留物を適量の乾燥ジクロロメタン中に溶解して、そのまま次の工程で使用する。
実施例３のイソ酪酸－１－（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシエチルの調製
Figure 0007474744000030
汎用の合成方法１を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：３１．１７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６８ - ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２８９．２０
実施例４のトリメチル酢酸－１－（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシエチルの調製
Figure 0007474744000031
汎用の合成方法１を用いて調製し、白色固体物を得た（収率：３４．２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３０３．３０
実施例５のオクタン酸－１－（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシエチルの調製
Figure 0007474744000032
汎用の合成方法１を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：２８．９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ - ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ - ２．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ - １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３ - １．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９２ - ０．８４ （ｍ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３４５．１９
実施例７の安息香酸－１－（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシエチルの調製
Figure 0007474744000033
汎用の合成方法１を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：３３．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ - ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ - ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ - ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ - ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ - ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３２３．１９
実施例９のフェニル酪酸－１－（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシエチルの調製
Figure 0007474744000034
汎用の合成方法１を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：２９．８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６７ - ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ - ７．１１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ - １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３６５．２５
実施例１、２、６、８、１０、１１、１２
汎用の合成方法１を用いて化合物１、２、６、８、１０、１１、１２を得た。
実施例１３～３２
合成経路２：
Figure 0007474744000035
汎用の合成方法２：
第１工程：
室温条件下で化合物（Ｄ）（５．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（１７ｍＬ）の混合溶液中に溶解し、激しく攪拌する条件下で炭酸水素ナトリウム（２８．４５ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、０℃下でクロロ硫酸クロロメチル（８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２４ｈ攪拌する。反応完了後、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併する。有機相を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ｅ）を得る。
第２工程：
エダラボン（２．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中に溶解し、５０℃の条件下で２０ ｍｉｎ攪拌する。第１工程で得られた化合物（Ｅ）（２．９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中に溶解し、且つ上述の溶液中に加え、５０℃の条件下で３ｈ攪拌する。反応完了後、反応液中に酢酸エチル（又はジクロロメタン）を１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチル（又はジクロロメタン）で抽出して、有機層を合併する。有機相を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目標生成物の化合物（ＩＩＩ）を得る。
実施例１３の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチルトリメチル酢酸エステルの調製
Figure 0007474744000036
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：５４．６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ - ５．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２８９．２２
実施例１４の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチルイソ酪酸エステルの調製
Figure 0007474744000037
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：５３．３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２７５．１８
実施例１５の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチルオクタン酸エステルの調製
Figure 0007474744000038
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色油状液体を得た（収率：６０．２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ - ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ - １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３３１．２４
実施例１６の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチルフェニル酪酸エステルの調製
Figure 0007474744000039
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色油状液体１．２０ｇを得た（収率：５９．７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ - ７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ - １．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３５１．１３
実施例１７の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチルニコチン酸エステルの調製
Figure 0007474744000040
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色固体物０．６２ｇを得た（収率：４３．２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ - ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３１０．１５
実施例１８の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000041
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色油状液体０．９９ｇを得た（収率：５６．２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ - ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ - ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ - ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ - ７．２０（ｍ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３０９．１７
実施例１９の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ヒドロキシ）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000042
（１）（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ベンジルオキシ）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000043
汎用の合成方法２を用いて調製し、黄色固体物０．３７ｇを得た（収率：４８．９３％）。
（２）（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ヒドロキシ）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000044
（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ベンジルオキシ）安息香酸エステルを５ｍＬのメタノール中に溶解し、触媒量（１％）のパラジウム／炭素（１０％）を加え、水素ガス環境において室温で１．５ｈ攪拌した。反応完了後、珪藻土で反応液を濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）、黄色油状液体０．２４ｇを得た（収率：８２．７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ - ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．２０６（ｍ， １Ｈ）， ７．０４ - ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ - ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３２５．０１
実施例２０の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチルアセチルサリチル酸エステルの調製
Figure 0007474744000045
汎用の合成方法２を用いて調製し、淡黄色固体物０．４８ｇを得た（収率：５９．７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ - ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３６７．１８
実施例２１の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－エトキシカルボニルオキシ）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000046
室温条件下で実施例１９の生成物（０．５０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．４７ｍＬ）を加えた後、クロロギ酸エチル（０．３５ｍＬ）をゆっくり加えて、室温で２．５ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）、淡黄色油状液体０．５４ｇを得た（収率：８８．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ - ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ - ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３９７．１８
実施例２２の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－イソブチリルオキシ）安息香酸の調製
Figure 0007474744000047
室温条件下で実施例１９の生成物（０．５０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．３９ｍＬ）を加えた後、塩化イソブチリル（０．３２ｍＬ）をゆっくり加えて、室温で２．５ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）、淡黄色油状液体０．４８ｇを得た（収率：７９．４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．００ - ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３９５．２１
実施例２３の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ヒドロキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000048
（１）２－ヒドロキシ－３－アミノ安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0007474744000049
２－ヒドロキシ－３－アミノ安息香酸（８．０ｇ）を無水メタノール（８０ｍＬ）中に加え、０℃条件下で塩化チオニル（１５ｍＬ）をゆっくり加え、６０℃条件下で２４ｈ反応させた。反応完了後、溶媒を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にｐＨ調整した後、反応液中に１００ｍＬのジクロロメタンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物７．４ｇを得た（収率：８５．１％）。
（２）２－ヒドロキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0007474744000050
室温条件下で２－ヒドロキシ－３アミノ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド溶液（６ｍＬ）を加え、さらに酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、低温条件下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７２ｇ）をゆっくり加え、室温条件下で２ｈ反応させた。反応完了後、ロータリーエバポレーターで溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して乾燥させ、生成物２．１ｇを得た（収率：８５．８％）。
（３）２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0007474744000051
２－ヒドロキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．２５ｇ）を加え、室温下で臭化ベンジル（１．８３ｍＬ）を加えて、９０℃条件下で３ｈ反応させた。反応完了後、オイルポンプで大量の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して（２×２５ｍＬ）、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１５／１）、生成物２．８４ｇを得た（収率：４５．５５％）。
（４）２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸の調製
Figure 0007474744000052
２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、（１Ｎ）水酸化ナトリウム溶液（２４ｍＬ）を加え、８０℃条件下で２ｈ反応させて、反応完了後、ロータリーエバポレーターで余剰のメタノール溶媒を除去し、塩酸で固体が析出するまでｐＨ調整した。適量の蒸留水を加え、水層中に目標生成物が含まれなくなるまでジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮して乾燥させて、黄色固体物１．６７ｇを得た（収率：８７．７２％）
（５）クロロメチル－（２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000053
室温条件下で２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸（１．０ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液中に溶解し、激しい攪拌下で炭酸水素ナトリウム（１．２４ｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．１１ｇ）をゆっくり加えた後、０℃下で５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中にクロロ硫酸クロロメチル（０．７３ｍＬ）を滴下して溶解し、室温で２４ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１５／１）、淡黄色固体物０．５５ｇを得た（収率：４６．３１％）。
（６）（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000054
エダラボン（０．２４ｇ）、炭酸カリウム（０．７１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．３４ｇ）を乾燥ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中に溶解し、５０℃の条件下で２０ｍｉｎ攪拌する。クロロメチル－（２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステル（０．５５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）中に溶解し、且つ上述の溶液中に加えて、４５℃条件下で３ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して（２×２５ｍＬ）、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１５／１）、生成物０．２２ｇを得た（収率：２７．８７％）。
（７）（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ヒドロキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000055
（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシメチル－（２－ベンジルオキシ－３－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステル（０．２２ｇ）を５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、触媒量（１％）のパラジウム／炭素（１０％）を加え、水素ガス環境において室温で１．５ｈ攪拌した。反応完了後、珪藻土で反応液を濾過し、減圧濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）、黄色固体物０．１７ｇを得た（収率：７９．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３６８．１９
実施例２４の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ヒドロキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000056
（１）２－ヒドロキシ－５－アミノ安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0007474744000057
ｐ－アミノサリチル酸（８．０ｇ）を無水メタノール（８０ｍＬ）中に加え、０℃条件下で塩化チオニル（１５ｍＬ）をゆっくり加え、６０℃条件下で２４ｈ反応させた。反応完了後、ロータリーエバポレーターで余剰のメタノールを除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中性にｐＨ調整した後、反応液中に１００ｍＬのジクロロメタンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、固体生成物７．５０ｇを得た（収率：８５．９１％）。
（２）２－ヒドロキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0007474744000058
室温条件下で２－ヒドロキシ－５アミノ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、それに４０％ホルムアルデヒド溶液（６ｍＬ）を加え、さらに酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、低温下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７２ｇ）をゆっくり加え、室温で２ｈ反応させた。反応完了後、ロータリーエバポレーターでメタノール溶媒を除去し、残留物を１５０ｍＬの酢酸エチルで溶解し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、生成物２．０ｇを得た（収率：８５．４７％）。
（３）２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
Figure 0007474744000059
２－ヒドロキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．２５ｇ）を加え、室温下で臭化ベンジル（１．８３ｍＬ）を加えて、９０℃条件下で３ｈ反応させた。反応完了後、オイルポンプで大量の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して（２×２５ｍＬ）、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１５／１）、生成物２．８４ｇを得た（収率：４５．５５％）。
（４）２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸の調製
Figure 0007474744000060
２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２４ｍＬ）を加え、８０℃条件下で２ｈ反応させ、反応完了後、ロータリーエバポレーターで余剰のメタノール溶媒を除去し、塩酸で固体が析出するまでｐＨ調整し、適量の蒸留水を加え、水層中に目標生成物が含まれなくなるまでジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮して黄色固体物１．６７ｇを得た（収率：８７．７２％）。
（５）クロロメチル－（２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000061
室温条件下で２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル安息香酸（１．０ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液中に溶解し、激しい攪拌条件下で炭酸水素ナトリウム（１．２４ｇ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．１１ｇ）をゆっくり加えた後、０℃下で５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中にクロロ硫酸クロロメチル（０．７３ｍＬ）を滴下して溶解し、室温で２４ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１５／１）、淡黄色固体物０．５５ｇを得た（収率：４６．３１％）。
（６） （３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000062
エダラボン（０．２４ｇ）、炭酸カリウム（０．７１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．３４ｇ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、５０℃の条件下で２０ｍｉｎ攪拌する。クロロメチル－（２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステル（０．５５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、且つ上述の溶液中に加えて、４５℃条件下で３ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して（２×２５ｍＬ）、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：１５／１）、生成物０．２２ｇを得た（収率：２７．８７％）。
（７） （３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－ヒドロキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステルの調製
Figure 0007474744000063
（３－メチル－１－フェニルピラゾール）オキシメチル－（２－ベンジルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸エステル（０．２２ｇ）を５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、触媒量のパラジウム／炭素（１０％）を加え、水素ガス環境において室温で１．５ｈ攪拌した。反応完了後、珪藻土で反応液を濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）、黄色固体物０．１７ｇを得た（収率：７９．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３６８．２２
実施例２５の（３－メチル－１－フェニルピラゾール－５－）オキシメチル－（２－エトキシカルボニルオキシ－５－Ｎ，Ｎ－ジメチル）安息香酸の調製
Figure 0007474744000064
室温条件下で実施例２４の生成物（０．１ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた後、クロロギ酸エチル（０．０８ｍＬ）をゆっくり加えて、室温で２．５ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水の順に使用して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた油状液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）、淡黄色油状液体０．１１ｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ - ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１（ｍ， ２Ｈ），１．２９（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ４４０．２１
実施例２６～３２
汎用の合成経路２を用いて化合物２６～３２を調製した。
実施例３３ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000065
調製方法１：
（１） １，２，３，４，６－Ｏ－ペンタアセチル－Ｄ－グルコースの調製
Figure 0007474744000066
室温条件下で結晶水を含まないグルコース（４．５ｇ）及び酢酸カリウム（４．９ｇ）を無水酢酸（２５ｍＬ）中に溶解した後、９０℃下で４ｈ攪拌した。反応完了後、室温まで冷却し、オイルポンプで溶媒を取り除いた。反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物６．３ｇを得た（収率：６５％）。
（２） ２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－アセトブロモグルコースの調製
Figure 0007474744000067
１，２，３，４，６－Ｏ－ペンタアセチル－Ｄ－グルコース（２．５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解した後、適量の酢酸溶液に３３％の臭化水素水溶液を２．５ｍＬ加え、０℃下でそれを上述のジクロロメタン溶液中に加えて、室温条件下で２ｈ攪拌し、反応させた。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合併した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：３／１）、生成物１．７ｇを得た（収率：６４．６％）。
（３） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－グルコシド）ピラゾールの調製
Figure 0007474744000068
エダラボン（０．３５ｇ）、炭酸セシウム（０．７９ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、室温下で２０ｍｉｎ攪拌した。次に２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－アセトブロモグルコース（１．０ｇ）を加えて、室温で２４ｈ攪拌した。反応完了後、オイルポンプで大量の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）、生成物０．６８ｇを得た（収率：５５．４％）。
（４） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000069
１－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－グルコシド）ピラゾール（０．２ｇ）を３ｍＬのメタノール中に溶解し、炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加えて、室温条件下で１ｈ攪拌した。反応完了後、得られた粗生成物を半分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、且つ凍結乾燥機で凍結乾燥させて白色固体の生成物０．１１ｇを得た（収率：７９％）。（この方法により調製した化合物３３を以下の試験例に用いた）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．６０- ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ - ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ - ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３３７．１５
調製方法２：
（１） ２，３，４，６－Ｏ－テトラベンジル－１－Ｏ－トリクロロイミドイル－Ｄ－グルコースの調製
Figure 0007474744000070
２，３，４，６－Ｏ－テトラベンジル－Ｄ－グルコース（１２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、攪拌下でトリクロロアセトニトリル（１１ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２ｈ反応させて、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル５：１）が反応完了を示した。減圧濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル１０：１）、無色油状物１１ｇを得て、そのまま次の工程で用いた。
（２） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラベンジル－Ｄ－グルコシド）ピラゾールの調製
Figure 0007474744000071
エダラボン（２．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、２，３，４，６－Ｏ－テトラベンジル－１－Ｏ－トリクロロイミドイル－Ｄ－グルコース（１１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブをジクロロメタン中に加え、攪拌下でＴＭＳＯＴｆ（１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１ｈ攪拌し、ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）が反応完了を示した。減圧して溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル５：１）、淡黄色固体生成物８．４ｇを得た。
（３） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000072
１－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラベンジル－Ｄ－グルコシド）ピラゾール（５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えて、４０℃で６ｈ水素化反応をさせて、濾過し、減圧して溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル／メタノール１：１：０．１）、白色固体物１．３ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．５４５－７．４１９（ｍ， ５Ｈ）， ５．９５０（ｓ， １Ｈ）， ５．５９９（ｍ， １Ｈ）， ３．６８３－３．６２３（ｍ， ４Ｈ）， ３．４８３－３．３４８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２３３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３３７．１５
実施例３４ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000073
（１）１，２，３，４，６－Ｏ－ペンタアセチル－Ｄ－マンノースの調製
Figure 0007474744000074
室温条件下でマンノース（４．５ｇ）及び酢酸カリウム（４．９ｇ）を無水酢酸（２５ｍＬ）中に溶解した後、９０℃下で４ｈ攪拌した。反応完了後、室温に戻し、オイルポンプで溶媒を取り除いた。反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エタノールで再結晶を行い、生成物６．３ｇを得た（収率：６３％）。
（２） ２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－アセトブロモマンノースの調製
Figure 0007474744000075
１，２，３，４，６－Ｏ－ペンタアセチル－Ｄ－マンノース（１．８４ｇ）を乾燥ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中に溶解した後、適量の酢酸溶液に３３％の臭化水素水溶液を１．５ｍＬ加え、０℃下でそれを上述のジクロロメタン溶液中に加えて、室温条件下で３．５ｈ攪拌し、反応させた。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合併した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）、生成物１．１９ｇを得た（収率：６１．３１％）。
（３） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－マンノシド）ピラゾールの調製
Figure 0007474744000076
エダラボン（０．３５ｇ）、炭酸セシウム（０．７９ｇ）を乾燥ＤＭＦ（３．５０ｍＬ）中に溶解し、室温下で２０ｍｉｎ攪拌した。次に２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－アセトブロモマンノース（１．０ｇ）を加えて、室温で２４ｈ攪拌した。反応完了後、オイルポンプで大量の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）、生成物０．６４ｇを得た（収率：５２．１４％）。
（４） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－マンノシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000077
１－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－マンノシド）ピラゾール（０．２ｇ）を３ｍＬのメタノール中に溶解し、炭酸カリウム（０．２８ｇ）を加えて、室温条件下で１ｈ攪拌した。反応完了後、得られた粗生成物を半分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、且つ凍結乾燥機で凍結乾燥させて白色固体の生成物０．１３ｇを得た（収率：７７．２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．５８ - ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ - ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ - ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ - ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ - ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３３７．１４
実施例３５ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－ガラクトシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000078
１，２，３，４，６－Ｏ－ペンタアセチル－Ｄ－ガラクトースの調製
Figure 0007474744000079
室温条件下でガラクトース（９．０ｇ）及び酢酸カリウム（９．８ｇ）を無水酢酸（５０ｍＬ）中に溶解した後、９０℃下で４ｈ攪拌した。反応完了後、室温に戻し、オイルポンプで溶媒を取り除いた。反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エタノールで再結晶を行い、生成物１１．０ｇを得た（収率：６２％）。
２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－アセトブロモガラクトースの調製
Figure 0007474744000080
１，２，３，４，６－Ｏ－ペンタアセチル－Ｄ－ガラクトース（２．７２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（９ｍＬ）中に溶解した後、適量の酢酸溶液に３３％の臭化水素水溶液を３ｍＬ加え、０℃下でそれを上述のジクロロメタン溶液中に加えて、室温条件下で３．５ｈ攪拌し、反応させた。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合併した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）、生成物１．５４ｇを得た（収率：５４．４７％）。
（３） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－ガラクトシド）ピラゾールの調製
Figure 0007474744000081
エダラボン（０．３５ｇ）、炭酸セシウム（０．７９ｇ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、室温下で２０ｍｉｎ攪拌した。次に２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－アセトブロモガラクトース（１．０ｇ）を加えて、室温で２４ｈ攪拌した。反応完了後、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えてから、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）、生成物０．９９ｇを得た（収率：７５．２０％）。
（４） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－ガラクトシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000082
１－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（２，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－ガラクトシド）ピラゾール（０．２ｇ）を３ｍＬのメタノール中に溶解し、炭酸カリウム（０．２８ｇ）を加えて、室温条件下で１ｈ攪拌した。反応完了後、得られた粗生成物を半分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、且つ凍結乾燥機で凍結乾燥させて白色固体の生成物０．１１ｇを得た（収率：７９．３６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．５１ - ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｍ，１Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ - ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３３７．１７
実施例３６ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－（２－デオキシ）グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000083
（１） １，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－（２－デオキシ）グルコースの調製
Figure 0007474744000084
２－デオキシグルコース（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に分散させ、６５℃条件下で酢酸カリウム（０．９９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、７０℃で３．５ｈ攪拌して反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出した。反応液を５０℃に冷却し、減圧して溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体物１．２ｇを得た（収率：５９％）。
（２） ３，４，６－Ｏ－トリアセチル－Ｄ－ブロモ－（２－デオキシ）グルコースの調製
Figure 0007474744000085
１，３，４，６－Ｏ－テトラアセチル－Ｄ－（２－デオキシ）グルコース（２．５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解した後、適量の酢酸溶液に３３％の臭化水素水溶液を２．９ｍＬ加え、０℃下でそれを上述のジクロロメタン溶液中に加えて、室温条件下で２ｈ攪拌し、反応させた。反応完了後、反応液中にジクロロメタンを１００ｍＬ加えてから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出して、有機層を合併した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、生成物１．７９ｇを得た（収率：６７．４３％）。
（３） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（３，４，６－Ｏ－トリアセチル－Ｄ－（２－デオキシ）グルコシド）ピラゾールの調製
Figure 0007474744000086
エダラボン（４．９３ｇ）、炭酸セシウム（１．３４ｇ）を乾燥ＤＭＦ中に溶解し、室温下で２０ｍｉｎ攪拌した。次に３，４，６－Ｏ－トリアセチル－Ｄ－ブロモ－（２－デオキシ）グルコース（１．０ｇ）を加えて、室温で２４ｈ攪拌した。反応完了後、オイルポンプで大量の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出して、有機層を合併した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（石油エーテル／酢酸エチル：４／１）、生成物１．０７ｇを得た（収率：８４．２７％）。
（４） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－（２－デオキシ）グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000087
１－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－（３，４，６－Ｏ－トリアセチル－Ｄ－（２－デオキシ）グルコシド）ピラゾール（１．０ｇ）を１５ｍＬのメタノール中に溶解し、炭酸カリウム（１．５５ｇ）を加えて、室温条件下で１．５ｈ攪拌した。反応完了後、得られた粗生成物を半分取高速液体クロマトグラフィーで分離し、且つ凍結乾燥機で凍結乾燥させて白色固体の生成物０．６８ｇを得た（収率：９４．１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ - ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ - ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ - ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３２１．２０
実施例３７ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－（２－アミノ－２－デオキシ）グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000088
（１） ２－アセチルアミノ－１，３，４，６－テトラアセトキシ－２－デオキシグルコースの調製
Figure 0007474744000089
２－アミノ－２－デオキシグルコース塩酸塩（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却し、無水酢酸（９．４ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で一晩攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、５％の希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、残留物をジクロロメタン／エチルエーテルで再結晶させて、３．３ｇの白色固体生成物を得た。
（２） ２－アセチルアミノ－３，４，６－トリアセトキシ－２－デオキシブロモグルコースの調製
Figure 0007474744000090
２－アセチルアミノ－１，３，４，６－テトラアセトキシ－２－デオキシグルコース（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、臭化水素酢酸溶液（１．６ｍＬ、３３％ ｉｎ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）をゆっくり加え、室温で３ｈ反応させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶媒を除去して、残留物をそのまま次の工程で使用した。
（３） ５－（２－アセチルアミノ－３，４，６－トリアセトキシ－２－デオキシグルコシド）－３－メチル－１－フェニル－１Ｈピラゾールの調製
Figure 0007474744000091
エダラボン（４５２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０ｍｉｎ攪拌して、０℃まで冷却した。２－アセチルアミノ－３，４，６－トリアセトキシ－２－デオキシブロモグルコースを少量のジクロロメタンに溶解し、反応液中にゆっくり滴下して、室温で３ｈ攪拌して反応を継続させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶媒を除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／１）で精製し、得られた白色固体の粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
（4） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－（２－アミノ－２－デオキシ）グルコシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000092
前工程の粗生成物をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ攪拌して反応させ、酢酸で中性にｐＨ調整し、半分取（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／３）で分離して、ピンクホワイト色の固体物３００ｍｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ ７．３４－７．４３（ｍ，５Ｈ）；５．８７（ｓ， １Ｈ）；４．９７（ｍ， １Ｈ）；３．７０－３．８８（ｍ， ３Ｈ）；３．４２－３．５２（ｍ， ３Ｈ）；２．１５（ｓ， ３Ｈ）；１．６５（ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３７８．１９
実施例３８ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－キシロピラノシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000093
（１） １，２，３，４－Ｏ－アセチル－Ｄ－キシロピラノースの調製
Figure 0007474744000094
キシロース（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃下で無水酢酸（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、一晩攪拌して反応させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、５％の希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で回転蒸発により濃縮して得られた４ｇの生成物をそのまま次の工程で使用した。
（２） ２，３，４－トリアセトキシ－Ｄ－ブロモキシロピラノースの調製
Figure 0007474744000095
１，２，３，４－アセチル－Ｄ－キシロピラノース（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、臭化水素酢酸溶液（３３ｗｔ％、８．５ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で３０ｍｉｎ反応させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶媒を除去して、残留物をエチルエーテル及びｎ－ヘキサンで再結晶して、生成物２．４３ｇを得た。
（３） ５－（２，３，４－トリアセトキシ－Ｄ－キシロピラノシド）－３－メチル－１－フェニル－１Ｈピラゾール
Figure 0007474744000096
エダラボン（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（２８４ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）をゆっくり加え、室温で２０ｍｉｎ攪拌し、２，３，４－トリアセトキシ－Ｄ－ブロモキシロピラノース（２．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ攪拌して反応を継続させ、酢酸エチル及び水分層を加えて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で回転蒸発により濃縮して得られた粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
（４） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－キシロピラノシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000097
前工程の粗生成物をメタノール中に溶解し、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１ｈ攪拌して反応させ、酢酸を加えてｐＨを７前後に調整し、溶媒を回転蒸発して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／１）にかけて８００ｍｇの生成物を得た。
１Ｈ ＭＮＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ７．６２－７．６４（ｍ， ２Ｈ）；７．４２－７．４５（ｍ， ２Ｈ）；７．２９－７．３１（ｍ， １Ｈ）；５．８１（ｓ， １Ｈ）；４．９６－４．９７（ｍ， １Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３－３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．３５－３．４２（ｍ， ３Ｈ）；２．２３（ｓ， ３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３０７．１８
実施例３９ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－リボシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000098
（１） １－メトキシ－Ｄ－リボースの調製
Figure 0007474744000099
Ｄ－リボース（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で濃硫酸（０．５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、６０℃まで昇温して一晩反応させ、アンモニア水でｐＨを９に調整し、濾過し、減圧して溶媒を除去して得られた５ｇの粗生成物をそのまま次の工程で使用した。
（２） １－メトキシ－２，３，４－トリベンゾイル－Ｄ－リボースの調製
Figure 0007474744000100
１－メトキシ－Ｄ－リボース（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、塩化ベンゾイル（８ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で一晩攪拌して反応させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、５％の希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）にかけて４ｇの油状生成物を得た。
（３） ２，３，４－トリベンゾイル－Ｄ－ブロモリボースの調製
Figure 0007474744000101
１－メトキシ－２，３，４－トリベンゾイル－Ｄ－リボース（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、臭化水素酢酸溶液（３３ｗｔ％、８ｍＬ）をゆっくり加え、室温で２ｈ反応させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶媒を除去して、残留物をそのまま次の工程で使用した。
（４） ５－（２，３，４－トリベンゾイルオキシ－Ｄ－リボシド）－３－メチル－１－フェニル－１Ｈピラゾールの調製
Figure 0007474744000102
エダラボン（８７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０ｍｉｎ攪拌し、少量のアセトニトリルで２，３，４－トリベンゾイル－Ｄ－ブロモリボースを溶解し、ゆっくり滴下して、反応液を１ｈ攪拌して反応を継続させ、酢酸エチル及び水分層を加えて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）にかけて１ｇの白色固体生成物を得た。
（５） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－リボシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000103
５－（２，３，４－トリベンゾイルオキシ－Ｄ－リボシド）－３－メチル－１－フェニル－１Ｈピラゾール（３０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３０％、０．２５ｍＬ）を加え、室温で２ｈ反応させ、酢酸でｐＨを７前後に調整し、減圧して溶媒を除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／２）にかけて５０ｍｇの白色固体生成物を得た。
１Ｈ ＭＮＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ ７．５３－７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．４１－７．４７（ｍ， ２Ｈ）；７．２８－７．３３（ｍ， １Ｈ）；５．８０（ｓ， １Ｈ）；５．４９（ｓ， １Ｈ）；４．０３－４．１６（ｍ， ３Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）；２．２３（ｓ ， ３Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３０７．０４
実施例４０ １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－（２－デオキシ）リボシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000104
（１） ５－（３，５－ジ－Ｐ－クロロベンゾイル－２－Ｄ－デオキシリボシド）－３－メチル－１－フェニル－１Ｈピラゾールの調製
Figure 0007474744000105
エダラボン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ）をゆっくり加え、室温で２０分間攪拌し、３，５－ジ－Ｐ－クロロベンゾイル－２－Ｄ－デオキシクロロリボース（１．２５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ攪拌して反応を継続させ、酢酸エチル及び水分層を加えて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：５／１）にかけて４５０ｍｇの粗生成物を得た。
（２） １－フェニル－３－メチル－５－Ｏ－Ｄ－（２－デオキシ）リボシド－ピラゾールの調製
Figure 0007474744000106
５－（３，５－ジ－Ｐ－クロロベンゾイル－２－Ｄ－デオキシリボシド）－３－メチル－１－フェニル－１Ｈピラゾール（４５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール及びジクロロメタン（１：１、１０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３０％、０．２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ反応させ、酢酸でｐＨを７前後に調整し、減圧して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１／１．５）にかけて１００ｍｇの白色固体生成物を得た。
１Ｈ ＭＮＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）；５．８２（ｍ， １Ｈ）；５．８０（ｓ， １Ｈ）；４．３５（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）；３．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）；３．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）；３．４５（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）；２．４３（ｄｄ，Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ２．２２－２．２６（ｍ， ４Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２９１．１７
実施例４１～５２
合成経路４：
Figure 0007474744000107
汎用の合成方法４：
第１工程：
式（Ｈ）の化合物（５．６２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．６６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ Ｈ２Ｏ／ジオキサン（１：３ ｖ／ｖ）混合溶液に溶解し、上述の混合溶液中にホルムアルデヒド（３５％水溶液、８．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７０℃で５ｍｉｎ反応させた後、２５℃まで冷却して一晩攪拌した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に調整し、減圧濃縮した。残留物をアセトンで溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、得られた式（Ｇ）の化合物をそのまま次の工程で使用した。
第２工程：
式（Ｇ）の化合物（３．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＰＯＣｌ３に溶解し、加熱還流し、ＰＣｌ５（６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて慎重に加え、還流して２．５ｈ反応させ、ＴＬＣで反応完了を検出した。室温まで冷却し、反応液を２００ｍＬの氷水中に入れ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中性にｐＨ調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、式（Ｆ）の化合物を得た。
第３工程：
エダラボン（３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、４５℃の条件下で１０ ｍｉｎ攪拌した。次に式（Ｆ）の化合物（３．３ｍｍｏｌ）を加えたＤＭＦ溶液を４５℃の条件下で１ｈ攪拌した。反応完了後、オイルポンプで大量の溶媒を取り除いてから、反応液中に酢酸エチルを１００ｍＬ加えて、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで２回抽出して、有機層を合併した。有機相を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目標生成物を得た。
実施例４１ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルアセトアミドの調製
Figure 0007474744000108
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４３．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ - ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ - ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２４６．１０
実施例４２ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルプロパンアミドの調製
Figure 0007474744000109
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ - ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２６０．１７
実施例４３ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルイソブチルアミドの調製
Figure 0007474744000110
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４０．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ - ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ - ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２７４．１６
実施例４４ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルトリメチルアセトアミドの調製
Figure 0007474744000111
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４３．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２８８．１２
実施例４５ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルシクロプロパンカルボキサミドの調製
Figure 0007474744000112
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：３８．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ - ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄｄ， Ｊ＝４．４２， ２．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ２．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ２７２．１５
実施例４６ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルシクロペンタンカルボキサミドの調製
Figure 0007474744000113
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：３９．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ - ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３００．２３
実施例４７ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルシクロヘキサンカルボキサミドの調製
Figure 0007474744000114
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４０．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３１４．２４
実施例４８ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルベンズアミドの調製
Figure 0007474744000115
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４５．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ - ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ - ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ - ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３０８．１６
実施例４９ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルベンゼンアセトアミドの調製
Figure 0007474744000116
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４３．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．２０ （ｍ，６Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３２２．２０
実施例５０ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルベンゼンブタンアミドの調製
Figure 0007474744000117
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色油状物を得た（収率：４０．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ - １．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３５０．１１
実施例５１ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルオクタンアミドの調製
Figure 0007474744000118
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色固体物を得た（収率：３８．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ - ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ - ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ - １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ - １．２５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ３３０．１８
実施例５２ Ｎ－（（１－フェニル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）メチルステアリン酸アミドの調製
Figure 0007474744000119
汎用の合成方法４を用いて調製し、黄色固体物を得た（収率：３２．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ - ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ - ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ - ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ - １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ - １．２５ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ）： ［Ｍ］＋ ４７０．３０
試験例
試験例１：安定性研究
高湿度（２５℃±２℃、９０％±５ＲＨ）、光照射（２５℃±２℃、６０％±５ＲＨ、４５００±５００ＬＸ）、高温（６０℃±２℃、６０％±５ＲＨ）の各条件下において一部の実施例試料の安定性を考察し、試料は特定条件下の安定性試験器内に７日間放置して、物質及び含有量に関して検査したが、結果は表２の通りである。
Figure 0007474744000120
結論：エダラボンは光照射条件下での含有量が顕著に低下し、中国特許出願公開第１０７４０００８９号明細書が開示するエダラボンとエステル結合により直接結合した化合物は、高湿度（２５℃±２℃、９０％±５ＲＨ）、光照射（２５℃±２℃、６０％±５ＲＨ、４５００±５００ＬＸ）及び高温（６０℃±２℃、６０％±５ＲＨ）の各試験条件下で分解が生じた。本発明中の上述の化合物は、上述の薬学的な安定性標準試験条件下においていずれもエダラボン及び中国特許出願公開第１０７４０００８９号明細書が開示する化合物より優れていた。
試験例２：溶解性試験
実験方法：５ｍＬのＥＰチューブで蒸留水を約０．５ｍＬ取り、乾燥した化合物を溶解しなくなる（２５℃の超音波振とうでも混濁が生じる）までゆっくり加えた。溶液を別の清潔且つ秤量済みのＥＰチューブ（５ｍＬ）中に濾過し、再び秤量し、溶液の重量を計算した。濾過液を凍結乾燥し、残った固体の溶質質量を秤量し計算して、溶媒の質量を計算し、これにより化合物の水への溶解性を計算した。
Figure 0007474744000121
結論：本発明における上述の化合物の水への溶解性は、上市薬であるエダラボンよりもはるかに大きく、水溶性を何倍乃至は何十倍にも向上し得る。
試験例３ 細胞毒性の考察
１、試験方法
ＰＣ１２細胞を培養した後、１０％のウマ血清及び５％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地を使用して、３７℃、５％ＣＯ２の環境下で２週間培養し、液を１日おきに１回交換した。培地で化合物を希釈して、それぞれ１２．５、２５、５０、１００、２００、３００μＭの溶液として用意した。ＰＣ１２細胞を１．２×１０４個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で２４ｈ培養した後、液を捨て、それぞれに上述の一連の濃度の化合物溶液を加えて供試液とし、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で４８ｈ培養を続けた。
培養完了後、ウェル内に２０μＬ、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を加え、３７℃の条件下で４ｈ培養した後、上層の培地を慎重に吸引除去し、１５０μＬのＤＭＳＯを加え、マイクロプレートリーダー内に置き、５ｍｉｎ振とうして、４９０ｎｍの波長の吸光度値Ａ供試液を検出した。細胞なしのブランクウェルにＤＭＳＯを加えてから測定した吸光度値Ａブランクをブランクとし、非薬品処理のウェルを同じ方法で測定した吸光度値Ａ対照を対照として、細胞生存率（％）＝（Ａ供試液－Ａブランク）／（Ａ対照－Ａブランク）×１００％により各ウェルの細胞生存率を計算した。
２、試験結果
Figure 0007474744000122
結論：１００μＭ濃度下における化合物の検出では、いずれも顕著な毒性は観察されなかった。
試験例４：ｉｎ ｖｉｖｏ神経保護作用－Ｉ
１、試験方法
試料の調製
すべての測定対象試料をＤＭＳＯで調製して６０ｍＭ母液とし、細胞培地で２００倍に希釈して終濃度が３００μＭになるようにした。その後、細胞培地で希釈して様々な濃度勾配の試料溶液を用意した。
試験群分け：
対照群：細胞を通常通り敷き、他の測定対象細胞群と同様に培地だけを加え、２４ｈ培養した後に液を捨て、再び培地だけを添加して２４ｈ培養を続け、化合物及び過酸化水素処理は行わなかった。その他の操作は試料群と同じである。
ブランク群：細胞を敷かず、培地だけを添加した。その他の操作は試料群と同じである。
試料試験：
ＰＣ１２細胞を培養した後、１０％のウマ血清及び５％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地を使用して、３７℃、５％ＣＯ２の環境下で２週間培養し、液を１日おきに１回交換した。培地で化合物を希釈して、それぞれ０、１２．５、２５、５０、１００、２００、３００μＭの溶液として用意した。ＰＣ１２細胞を８０００個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で２４ｈ培養した後、液を捨て、それぞれに上述の一連の濃度の化合物溶液を加えて供試液とし、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で２４ｈ培養を続けた。培養後、ブランク群及び対照群以外の他の各ウェル（０μＭの投与群を含む）に培地を溶解した終濃度が２００μＭのＨ２Ｏ２（過酸化水素）溶液を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ内で２４ｈ培養を続けた。
培養完了後、ウェル内に２０μＬ、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を加え、３７℃の条件下で４ｈ培養した後、上層の培地を慎重に吸引除去し、１５０μＬのＤＭＳＯを加え、マイクロプレートリーダー内に置き、５ｍｉｎ振とうして、４９０ｎｍの波長の吸光度値Ａ供試液を検出した。細胞なしのブランクウェルにＤＭＳＯを加えてから測定した吸光度値Ａブランクをブランクとし、化合物及び過酸化水素の処理を加えていない対照群を同じ方法で操作して測定した吸光度値Ａ対照を対照として、細胞生存率（％）＝（Ａ供試液－Ａブランク）／（Ａ対照－Ａブランク）×１００％により各ウェルの細胞生存率を計算した。
２、試験結果
Figure 0007474744000123
結論：上述の実験結果は、本発明の置換ピラゾール類化合物が神経細胞に対し、過酸化物、即ち活性酸素による障害から神経細胞を効果的に保護する作用を有することを示している。フリーラジカルによる脳神経細胞、ミトコンドリアなどの障害は、脳卒中、脳塞栓、脳卒中後遺症、脳卒中運動機能障害、ミトコンドリア脳筋症、及び／又は筋萎縮性側索硬化症の病理機序として公知である。フリーラジカルによる障害に対して有効な薬品を上述の疾患患者に対する臨床治療において選択及び使用することは、現在のところ主要な予防治療手段の一つである。
試験例５：ｉｎ ｖｉｖｏ薬効試験ＭＣＡＯモデル
１、試験方法
（１）モデルの調製
ＳＤラット、夜間絶食、水は自由摂取とした。実験の当日、イソフルランガスで麻酔し、これを維持した。仰臥位で固定し、皮膚を頸部正中線に沿って切開し、右側総頚動脈を露出させ、総頚動脈の分岐点から頭蓋底の血管まで、周囲の神経及び筋膜を慎重に分離し、外頸動脈の分岐である、後頭動脈、上甲状腺動脈、舌動脈及び上顎動脈を分離し、結紮して切断した。外頸動脈の自由端に直径０．２６０ｍｍのナイロン糸を挿入して、外頸動脈の遠端からナイロン糸を内頸動脈に導入し、ウィリス動脈輪の中大脳動脈部まで挿入して、中大脳動脈を有効に遮断し、挿入したナイロン糸の長さは総頚動脈の分岐点から１８～２０ｍｍであった。次に外頸動脈の自由端を腔内のナイロン糸と一緒に結紮した。皮下の筋膜及び皮膚を層毎に縫合して、感染を防ぐためにペニシリンを筋肉に注射した。偽手術群の動物は内頸動脈だけを分離した。
ＭＣＡＯの２ｈ後、内頸動脈血管腔内のナイロン糸を慎重に抜いて、内頸動脈の血流を再灌流させて、１０ｍｉｎ後に神経学的欠損スコアを評価し、神経機能の欠損が顕著なもの（＞８点）をモデリング成功とした。
（2）投与群分け
モデリングに成功した動物を選び、乱数表でランダムに群分けし、各群１０匹とした。それぞれモデル対照群、試薬投与群、対照エダラボン群とし、別に１０匹を偽手術群とした。
尾静脈を用いた輸液方式で投与し、投与時間はいずれも３０ｍｉｎとした。偽手術群とモデル対照群には等体積の生理食塩水を与えた。
（３）神経機能に対する影響
治療前、治療から２４ｈ後のそれぞれにおいて、表６のスコア基準に従い、盲検法で動物の神経機能欠損スコアを評価して、神経機能の障害レベル評価に使用した。合計スコアは１６点とし、点数が高いほど動物の神経機能欠損レベルがより重大であることを示している。群毎のスコアをモデル対照群と比較し、減少したパーセントは化合物の神経機能欠損に対する改善レベルを示している。即ち、神経機能改善（％）＝（モデル対照群－試薬投与群又はエダラボン群）／モデル対照群×１００％である。結果は表7を参照されたい。
Figure 0007474744000124
（４）脳梗塞の範囲測定
事件終了後に脳を取り出し、冠状面に沿って厚さ２ｍｍの切片にスライスし、一つおきに取った上述の半分の脳切片を２％ＴＴＣ染色液に入れ、遮光して３７℃で１０ｍｉｎ温めて培養して染色を行い、デジタルカメラ撮像システムでデジタル画像をコンピュータに保存し、画像解析システムｖ４．０のソフトウェアを用いて梗塞領域及び全脳面積を測定し、脳梗塞範囲を計算した（梗塞領域面積が全脳面積を占める百分比率）。
（５）統計学的処理
すべてのデータはいずれも
Figure 0007474744000125
により表しており、一元配置分散分析で群間のばらつきを比較し、２つの群間の比較にはＬＳＤ法を用いており、Ｐ＜０．０５は統計学的な有意差があることを示している。
２、試験結果
Figure 0007474744000126
結論：ラットの中大脳動脈虚血再灌流が引き起こした局所脳梗塞障害モデルにおいて、本発明の上述の化合物を静脈輸液、単回投与治療することには様々な治療効果があり、その効果は様々なレベルで損傷を受けた神経機能を改善し得ること、また様々なレベルで脳梗塞範囲を減少させ、脳浮腫レベルを軽減し得ることが示された。
試験例６：ｉｎ ｖｉｖｏ薬効試験ＩＩ－ＡＬＳモデル
１、試験方法：
Ｂ６ＳＪＬ－Ｔｇ （ＳＯＤ１＊Ｇ９３Ａ）マウスを使用し、腹腔内単回投与で毎日１回投与し、連続４週間投与して、投与前と投与後のマウスの体重を週２回秤量し、またロータロッド試験装置、ワイヤーハンギング試験によりマウスの運動機能を評価し、さらに投与前と投与から４週間後の２つの時点で血漿を採取し、ＥＬＩＳＡ法によりマウス血漿のＳＯＤレベルを検査した。上述の指標により実施例化合物のＡＬＳマウスモデルに対する薬効作用を評価し、マウスの生存期間及び運動機能に対する実施例化合物の改善作用を観察した。
（１）試験群分け及び投与方法
動物をＳＰＦ動物飼育施設に送り、１週間以上順応させた。試験の５日前から毎日１回のロータロッドの練習を開始して、マウスがロータロッドの運動に慣れるようにした。試験開始日に、マウスの体重に従ってランダムに群分けし、各群８匹とした。そのうち、溶媒群には毎日同じ容量の溶媒（生理食塩水）を投与した。
（２）投与容量
投与容量は１０ｍＬ／ｋｇとした。
（３）投与方法及び期間
毎日１回の腹腔内投与を連続４週間投与した。
（４）指標評価
指標評価の期限：試験開始から全ての動物が死亡するまでとした。
１）ＡＬＳ発症時間：連続２日間観察し、尾懸垂状態で肢体の震え及び（又は）肢体の脱力が出現した時点で発症と判断した。
肢体の脱力の判断方法：試験マウスを直径３．５ｃｍのロータロッド試験装置に置き、回転速度を１５ｒｐｍに調整し、落下の最大潜時を記録し、４２０秒を境界値として、４２０秒未満を肢体の脱力と判断した。
２）ロータロッド試験：試験マウスを直径３．５ｃｍのロータロッド試験装置に置き、回転速度を１２ｒｐｍに調整し、落下の最大潜時を記録し、１８０秒を境界値として、１８０秒を上回る場合は１８０秒で記録し、１８０秒未満の場合は実際の時間を記録した。各ＡＬＳマウス群のロータロッド試験における落下潜時の比較結果は図１を参照されたい。
３）ワイヤーハンギング試験：試験マウスを常用のマウスケージ蓋上に置き、マウスケージ蓋を軽く振動させて試験マウスがマウスケージ蓋をしっかり掴むよう促した後、速やかにマウスケージ蓋を反転させて、後足がケージ蓋から離れる最長時間を記録し、９０秒を境界値として、９０秒を上回る場合は９０秒で記録し、９０秒未満の場合は実際の時間を記録した。試験毎に３回繰り返し、最も良い成績を選んで記録した。各ＡＬＳマウス群のワイヤーハンギング試験における落下潜時の比較結果は図２を参照されたい。
４）マウスの死亡時間：マウスを仰臥位にして置き、２０秒以内に寝返りを打って伏臥位になれなかった場合、死亡と判断した。
５）血漿ＳＯＤ濃度：投与前と投与から４週間後の１つの時点で、ヘパリンを含有するＥＰチューブで採血し、十分に混合して、１０００ｇ×１０ｍｉｎで遠心分離にかけ、血漿を収集し、小分けした後に－７０℃の冷凍庫に入れた。ＥＬＩＳＡ試薬キットで血漿のＳＯＤレベルを検査した。
２、試験結果
Figure 0007474744000127
結論：
２８日間の医薬品介入を通して：（１）溶媒群と比べて、各ＡＬＳマウス群の発症時間が様々なレベルで遅らすことができた。（２）ロータロッド試験及びワイヤーハンギング試験の結果では、各投与群の落下潜時が延長され、且つ実施例２４、３３群の効果は上市薬のエダラボンよりも優れており、顕著な薬効を有することが示された。（３）各投与群のＡＬＳマウスの生存期間が顕著に延長された。（４）血漿のＳＯＤの結果では、投与から２８日間後、投与群マウスの血漿のＳＯＤレベルが溶媒群マウスの血漿のＳＯＤレベルよりも顕著に高くなっており、化合物の投与がＳＯＤ値の下降を抑制していることが示された。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物であって、

    そのうち：
    Ｒ１は水素又はアルキル基を表し、
    Ｘは－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＨ－を表し、

    は二重結合を表し、ＡはＯであり、
    Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換された非芳香ヘテロ環基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたアラルキル基、又は任意に置換されたヘテロアラルキル基を表し、
    前記「任意に置換された」とは、非置換であるか、又は１つ以上の置換基により置換されていることを指し、前記置換基は、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、ハロゲン、アルカノイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、非置換又はアルキル基により置換されたアミノ基から選択され、
    又は、

    は単結合を表し、式（Ｉ）中の下記式（ｉ）部分は

    下記式（ｉｉ）が示す基を形成し、

    前記式（ｉｉ）中、ｎは１又は２であり、ｍは１、２、３又は４であり、
    各Ｒ３は、互いに独立な水酸基、ヒドロキシメチル基、アルカノイルオキシ基、任意にハロゲンに置換されたベンゾイルオキシ基、アルカノイルオキシメチル基、任意にハロゲンに置換されたベンゾイルオキシメチル基、アルコキシ基、アルコキシメチル基、又は非置換若しくはアルキル基、アルカノイル基、任意にハロゲンに置換されたベンゾイル基から選択される基で単置換又は二置換されたアミノ基であり、
    前記「アルキル基」、及び前記「アラルキル基」、前記「ヘテロアラルキル基」、前記「アルコキシ基」、前記「アリールアルコキシ基」、前記「アルカノイルオキシ基」、前記「アルコキシカルボニルオキシ基」、前記「アルカノイルオキシメチル基」中のアルキル基部分は、各々独立なＣ１～２０直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
    前記「シクロアルキル基」はＣ３～８シクロアルキル基であり、前記「非芳香ヘテロ環基」はＯ、Ｎ、Ｓから選択される１～２個のヘテロ原子を含む非芳香Ｃ３～８ヘテロ環基であり、
    前記「アリール基」、「アラルキル基」中のアリール基はフェニル基、又はナフチル基であり、
    前記「ヘテロアリール基」、及び前記「ヘテロアラルキル基」中のヘテロアリール基部分は、各々独立な、Ｏ、Ｎ、Ｓから選択される１～２個のヘテロ原子の５員環～１０員環の単環又は縮合二環系芳香ヘテロ環基である、置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物。
  2. Ｒ１は水素又はメチル基を表し、
    Ｘは－Ｏ－又は－ＮＨ－を表し、

    は二重結合を表し、ＡはＯであり、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ１７の分岐鎖又は直鎖アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、フェニルＣ１～Ｃ６シクロアルキル基、ピペリジル基、任意に水酸基、Ｃ１～６アルカノイルオキシ基、Ｃ１～６アルコキシカルボニルオキシ基又は－ＮＲ′Ｒ′′から選択される１つ以上の基により置換されたフェニル基であり、そのうち、Ｒ′Ｒ′′は各々独立なＣ１～Ｃ６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
    又は、

    は単結合を表し、前記式（Ｉ）中の前記式（ｉ）部分は前記式（ｉｉ）が示す基を形成し、
    前記式（ｉｉ）中、ｎは１又は２であり、ｍは２、３又は４であり、
    各Ｒ３は、互いに独立な水酸基、ヒドロキシメチル基、又は非置換若しくはＣ１～６アルカノイル基により単置換されたアミノ基である、請求項１に記載の（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物。
  3. 前記式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物は、下記式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶが示す化合物であり、

    そのうち、Ｒ２は請求項１又は２中の定義の通りである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物。
  4. 前記式（Ｉ）中の式（ｉ）部分は下記式（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）が示す基を形成し、

    そのうち、Ｒ′１は水素原子、ヒドロキシメチル基、Ｃ１～４アルカノイルオキシメチル基であり、Ｒ′２は水酸基又はＣ１～４アルカノイルオキシ基であり、Ｒ′３は水素、水酸基、Ｃ１～４アルカノイルオキシ基、アミノ基、又はＣ１～４アルカノイルアミノ基である、請求項１に記載の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物。
  5. 前記式（Ｉ）中の式（ｉ）部分は下記式が示す基を形成する、

    請求項４に記載の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物。
  6. 前記式（Ｉ）が示す化合物は、以下の化合物から選択される、




    請求項１に記載の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物。
  7. 式（Ａ）化合物とエダラボンをアルカリ性の条件下で反応させる工程を含み、

    式中、Ｒ１、Ｘ、Ａ、Ｒ２、

    の定義は、請求項１又は２に記載の通りであり、Ｙはハロゲンである、請求項１～３及び６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物の調製方法。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）が示す化合物であり、前記調製方法の合成経路は以下の通りであり、

    前記調製方法は、
    １）式（Ｃ）の化合物を触媒の存在下でアセトアルデヒドと反応させて、式（Ｂ）の化合物を得ること、及び
    ２）前記式（Ｂ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、前記式（ＩＩ）の化合物を得ることを含み、
    前記式（Ｃ）の調製方法は、式（Ｄ）の化合物を塩化チオニルと反応させることを含み、

    又は、
    前記式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）が示す化合物であり、前記調製方法の合成経路は以下の通りであり、

    前記調製方法は、
    １）前記式（Ｄ）の化合物をクロロ硫酸クロロメチルと反応させて、式（Ｅ）の化合物を得ること、及び
    ２）前記式（Ｅ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含むか、
    又は、
    前記式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）が示す化合物であり、前記調製方法の合成経路は以下の通りであり、

    前記調製方法は、
    １）式（Ｈ）の化合物をホルムアルデヒドと反応させて、式（Ｇ）の化合物を得ること、
    ２）前記式（Ｇ）の化合物をＰＣｌ５／ＰＯＣｌ３と反応させて、式（Ｆ）の化合物を得ること、及び
    ３）前記式（Ｆ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、前記式（ＩＶ）の化合物を得ることを含み、上述の構造式中、Ｒ２の定義は請求項１又は２に記載の通りである、請求項７に記載の調製方法。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｖ）が示す化合物であり、前記調製方法の合成経路は以下の通りであり、

    式中、ＹはＣｌ又はＢｒであり、
    前記調製方法は、式（Ｍ）の化合物をアルカリ性の条件下でエダラボンと反応させて、前記式（Ｖ）の化合物を得ることを含み、
    上述の構造式中、Ｒ３、ｍ、ｎの定義は請求項１又は２に記載の通りである、請求項１、２及び４～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物の調製方法。
  10. 請求項１～６のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物中の１種類以上及び任意の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 脳卒中、脳塞栓、脳卒中後遺症、脳卒中運動機能障害、ミトコンドリア脳筋症、筋萎縮性側索硬化症を予防又は治療する医薬品の調製方法であって、前記医薬品の調整に請求項１～６のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）が示す置換ピラゾール類化合物又はその薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物を用いる、医薬品の調製方法。
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